Синтез, свойства и биологическая активность N - замещенных антраниловых кислот и их амидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Шакирова, Анжелика Борисовна

• Шакирова, Анжелика Борисовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Шакирова, Анжелика Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (литературный обзор).

1.1 Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства.

1.2 Распространение в природе и биологическая активность производных антраниловой кислоты.

1.3 Синтез N-замещенных антраниловых кислот.

1.4 Получение амидов N-замещенных антраниловых кислот.

Глава 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ N-ЗАМЕЩЕННЫХ

АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ И ИХ АМИДОВ.

2.1 Получение N-ацилантраниловых кислот.

2.2 Синтез ^ацил-М-алкенилантраниловых кислот.

2.3 Получение амидов N-алкенилантраниловых кислот.

2.4 Синтез амидов №ацил-№-алкенилантраниловых кислот.

2.5 Получение амидов №этоксиоксалил(К-оксамоил)-антраниловой кислоты.

2.6 Ариламиды N-замещенных антраниловых кислот и их N-ацилпроизводные.

Экспериментальная часть.

Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ

N-ЗАМЕЩЕННОЙ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ.

3.1 Противовоспалительная активность.

3.2 Анальгетическая активность.

3.3 Острая токсичность соединений.

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА СОЕДИНЕНИЙ, ПЕРСПЕКТИВНЫХ

ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ ПРАКТИКУ.

4.1 Амид N-аллилантраниловой кислоты.

4.2 Амид К-(3/-хлорбутен-2/-ил)антраниловой кислоты.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность N - замещенных антраниловых кислот и их амидов»

Актуальность проблемы. Поиск биологически активных веществ среди производных антраниловой кислоты имеет важное значение. Эти соединения широко распространены в природе, они встречаются в составе эфирных масел и алкалоидов некоторых растений, являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, в ряде живых организмов антраниловая кислота и ее производные участвуют в метаболизме.

Благодаря наличию широкого спектра фармакологического действия, который обусловлен различной структурной модификацией, производные антраниловой кислоты нашли применение в медицинской практике и встречаются в различных фармакотерапевтических группах.

Основой для пополнения арсенала лекарственных препаратов является синтез веществ, обладающих высокой активностью и малой токсичностью. Поиск, изучение и внедрение в клиническую практику относительно безвредных препаратов является одной из основных задач фармацевтической химии. В этом направлении особый интерес представляют производные N-замещенной антраниловой кислоты, в связи с их низкой токсичностью и многогранностью биологических эффектов, а именно, наличии противовоспалительного и анальгетического действия.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 4 от 23 декабря 1999 года.

Цель исследования. Целью исследования явился синтез новых биологически активных соединений в ряду производных N-замещенных антраниловых кислот и поиск перспективных веществ для получения эффективных лекарственных средств с противовоспалительным, анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать препаративные методики синтеза N-замещенных антраниловых кислот и их амидов;

2. Установить структуру и изучить физико-химические свойства полученных соединений;

3. Провести анализ качественной зависимости биологической активности соединений от, их структуры на основании результатов фармакологических исследований и выявить наиболее перспективные соединения;

4. Разработать лабораторный регламент синтеза двух соединений, предложенных фармакологами для углубленного исследования с целью внедрения их в медицинскую практику.

Научная новизна исследования. Разработаны препаративные методики синтеза соединений из рядов N-ацил и М-ацил-N-алкенилантраниловых кислот, амидов N-алкенил и К-ацил-N-алкенилантраниловых кислот, а также амидов Ы-этоксиоксалил(К-оксамоил)-антраниловой кислоты.

Предложен новый метод синтеза амидов N-алкенилантраниловых кислот путем алкилирования амида антраниловой кислоты при комнатной температуре в водной среде.

Проведен анализ результатов исследования биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами и установлена закономерность зависимости биологический активности от характера заместителей и структурных .особенностей молекулу.

Обнаружены соединения, обладающие высоким

Прртиров<^адательным и анальгетическим эффектами, являясь при этом практически нетоксичными или относительно безвредными веществами по классификации К.К. Сидорова.

Практическая значимость работы. Из 60 синтезированных соединений противовоспалительной активностью обладают 49 соединений, анальгетическим действием - 20 соединений, у 15 соединений определена острая токсичность. Выявлено 33 вещества с выраженной противовоспалительной активностью, представляющих интерес для дальнейшего их изучения.

Фармакологический скрининг позволил выявить два наиболее активных вещества - амид N-аллилантраниловой кислоты и амид N-(3;-хлорбутен-2/-ил)-антраниловой кислоты, на которые разработаны лабораторные регламенты синтеза и установлены их физико-химические константы для предложения внедрения их в медицинскую практику в качестве противовоспалительных средств.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертации докладывались на научных конференциях профессорско-преподавательского состава ПГФА с 1999 по 2009 гг., а также на международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» в Санкт-Петербурге в 1999 году; на международной научной межвузовской конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» в Перми в 2001 году и на Украинской научно-практической конференции «Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций» в Харькове в 2009 году.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 12. печатных работах, из которых - 5 статей, 3 тезисов и 4 патента.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы (146 наименований). Объем диссертации составляет 120 страниц машинописного текста.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Шакирова, Анжелика Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методики синтеза соединений из рядов N-ацил и Ы-ацил-Ы-алкенилантраниловых кислот, амидов N-алкенил и N-ацил-Ы-алкенилантраниловых кислот, а также амидов N-этоксиоксалил(Д-оксамоил)антраниловой кислоты. Структура полученных соединений подтверждена ИК-, ЯМР 'Н-, УФ-спектроскопией.

2. Предложен новый метод синтеза амидов N-алкенилантраниловых кислот путем алкилирования амида антраниловой кислоты при комнатной температуре в водной среде.

3. Фармакологические скрининговые исследования 52 соединений показали, что выраженной противовоспалительной активностью обладают 33 вещества, анальгетическим действием - 20 соединений. В ходе определения острой токсичности 15 наиболее активных соединений установлено, что они являются практически нетоксичными или относительно безвредными веществами по классификации К.К.Сидорова.

4. Проведен анализ качественной зависимости биологической активности веществ от их структуры. Выявлено, что замена карбоксильной группы на амидную в структуре рассматриваемых производных антраниловой кислоты приводит к увеличению числа веществ с выраженным биологическим эффектом и уменьшению острой токсичности соединений.

5. Фармакологический скрининг позволил выявить два наиболее активных вещества — амид N-аллилантраниловой кислоты и амид N-(37-хлорбутен-2/-ил)-антраниловой кислоты, на которые разработаны лабораторные регламенты синтеза и установлены их физико-химические константы для предложения внедрения их в медицинскую практику в качестве противовоспалительных средств.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди производных N-замещенных антраниловых кислот и их амидов.

2. Для проведения углубленных исследований рекомендуются: амид N-аллилантраниловой кислоты и амид Ы-(3/-хлорбутен-2/-ил)-антраниловой кислоты, с целью последующего внедрения их в медицинскую практику в качестве действующей основы противовоспалительных лекарственных средств.

101

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Шакирова, Анжелика Борисовна, 2009 год

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: практическое пособие. В 2 т. Т.2 / М.Д. Машковский. 14 изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2000. - С 480, 608.

2. Регистр лекарственных средств России — 2003. С. 441, 549, 884, 1066

3. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман. М. : Медицина, 1988. - 240 с.

4. Pat. Л> 05140585. Preparation of N-substituted anthranilic acid derivatives as flavoring substances and perfumes / Kawanobe T. // № 91/331566 ; appl. 21.11.91 ; publ. 08.06.93.-Chem. Absrt. 119:225693d.

5. Pat. JP 07144470. Thermal recordin materials providing durable image / H. Kawakami, N. Yanaginihara, Y. Saeki // № 93/295503 ; appl. 25.11.93 ; publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242090e.

6. Pat. JP 07144469. Thermal recordin materials providing durable image / H. Kawakami, N. Yanaginihara, Y. Saeki // № 93/295504 ; appl. 25.11.93 ; publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242089m.

7. Pat. Л> 07144471. Thermal recordin materials providing durable image / H. Kawakami, N. Yanaginihara, Y. Saeki // № 93/295504 ; appl. 25.11.93 ; publ. 08.06.95. Chem. Absrt. 123:242091f.

8. Pat. ЛР 07205544. Thermal recordin materials containing N-substituted anthranilic acid derivatives and UV adsorber / H. Kawakami, Y. Saeki // № 94/909 ; appl. 10.01.94 ; publ. 08.08.95. Chem. Absrt. 123:325797s.

9. Pat. US 5200330. Method for the preparation of methyl anhranilate / P.U. Gregory, F.J. Mohamed // № 582829 ; appl. 14.09.90 ; publ. 06.04.93. -Реф. журн.: Вып. свод. т. 1993. - 17Н 57П.

10. Bauer, К. Common fragrance and flavor materials / K.Bauer, D.Garbe, H. Surburg // Edn. VCH Verlagsges.-Weinheim, Germany, 1990.

11. Алколоиды Delphinium cuneatum / Э.Д. Хайритдинова, E.M. Цыринна, JI.B. Спирихин и др. // Химия и технология растительных веществ: материалы П Всерос. конф. Казань, 2002. - С. 52.

12. N-Arachidylanthranilic acid, a new derivative from Ononis natrix / S. Al-Khalil, M. Amneh, A. Shtaywy et al. // J. Natur. Prod.- 1995. -№ 58. P. 760-763.

13. NP-101 A, antifungal antibiotic from Streptomyces aurantiogriaeus NPO-101 / P. Nyunt, Y. Hiroshi, H Takakao et al. // J. Antibiot. 1996. - Vol. 49, № 7.-P. 703-705.

14. N115501A, a novel anthranilamide derivative from a marine fungus Penicillium sp. / H. Onuki, H. Miyashige, H. Hasegawa, S. Yamashita // J. Antibiot. 1998. - Vol.51, № 4. -P. 442-444.

15. Luckner, M. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals // 3rd Edn. Springer-Verlag, Fisher, Jena, Germany, 563p. 1990. - P.341-342, 340-341.

16. Рудзит, В.К. Превращение триптофана в кинуренин и его метаболиты // Триптофан. JI.: Медицина, 1979. - С. 15-36.

17. Рудзит, В.К. Содержание кинуренина в крови при сахарном диабете. // Биохимическая характеристика патологических процессов. — Рига, 1980.-С. 74-78.

18. Капланский, С.Я. Адаптивные изменения обмена триптофана в организме животных / С.Я. Капланский, Ж.И. Акопян // Вопр. мед. химии. 1964. - Т. 10, вып.5. - С. 452-460.

19. Лапин, И.П. Влияние кинуренина и его метаболитов на концентрацию Н-оксикортикостероидов в плазме крови крыс / И.П. Лапин, И.Б. Прахье, Р.А. Хаунина // Вопр. мед. химии. 1976. - Т.22, № 4. - С. 600602.

20. Лапин, И.П. Влияние кинуренина и его метаболитов на сосудистые эффекты серотонина, норадреналина, ацетилхолина / И.П. Лапин, Л.Т. Урманская // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины — 1980. Т.89, № 6. -С. 704-706.

21. Biaryl acids: novel non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase types 1 and 2 / J. Milton, M.J. Slater, A.J. Bird et al. // Bioorg. Med. Chem. Let. 1998. - No. 19. - P. 2623-2628.

22. Unsymmetric nonpepdidic HIV protease inhibitors containing anthranilamide as a P2' ligand / R.S. Randad, L. Lubkowska, M.A. Eissenstat et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - No 8. - P. 35373542.

23. A succinylanthranilic acid ester and other bioactive constituents of Jolyna laminarioides / Atta-Ur-Rahman, M.I. Choudhary, A. Majeed et al. // Phytochemistry. 1997. - Vol.46,No. 7. -P. 1215-1218.

24. Pat. UK 2305177. Fungicidal amides / B.A. Moloney, P.J. West, P.D. Riodron // № 96244157 ; заявл. 13.09.96.; опубл. 02.04.97. Реф. журн. : Вып. свод. т. - 1998. - 90 394П.

25. Secoiridoid glycosides and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica / R.X. Tan, L.D. Kong, H.X. Weit et al. // Phytochemistry. 1998. - Vol.47, No. 7. - P. 1223-1226.

26. Anthranylamides: new antimicroalgal active substances from a marine Streptomyces sp. / M.A. Biabani, M. Baake, B. Lovisetto et al. // J. Antibiot. (Tokyo). 1998 - Vol.51, № 3. - P. 333-340.

27. Pat. US 5399691. Substituted benzoylurea derivatives of their salts / K. Kon, H. Okada, S. Ishihara // № 3-360431 ; appl. 07.12.92 ; publ. 21.03.95 ; prior. 05.12.91. Реф. журн. : Вып. свод. т. - 1997. - ЗО 57П.

28. Avenanthramides in oats (Avena sativa L.) and structure-antioxidant activity relationships / K. Bratt, K. Sunnerheim, S. Bryngelsson et al. // J. Agric. Food Chem. 2003. - Vol.51, No. 3. - P. 594-600.

29. Pat. WO 0170671. Preparation of insecticidal anthranilamides / G.P Lahm., B.J. Myers, T.P. Selby, T.M. Stevenson // № 9338 ; appl. 20.03.01 ; prior. 27.09.01. Chem. Absrt. 135:272754.

30. Pat. WO 0315519. Arthropodical anthranilamides / G.P. Lahm, T.P. Selby, T.M. Stevenson // prior. 27.02.03. Chem. Absrt. 138:200332q.

31. Pat. WO 0315518. Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds / G.P. Lahm, S.F. McCann, K.M. Patel, T.P. Selby, T.M. Stevenson // prior. 27.02.03. Chem. Absrt. 138:200331р.

32. Pat. US 4873232. Novel use for carbamoyl benzoates / A. Krants, J.M. Young // № 924246 ; appl. 29.10.86 ; publ. 10.10.89. Реф. журн. : Вып. свод. т. — 1992. - бО 15П.

33. Novel naphthalene derivatives as inhibitors of human immunoglobuline antibody production / M, Hasegawa, K. Takenouchi, K. Takahashi et al. II J. Medicinal Chem. 1997. - Vol.40, No. 4. - P: 395-407.

34. Pat. WO 9719910: Preparation and formulation of phenylacetamidobenzoic acid derivatives as inhibitors of IgE production / Mi Hasegawa, T. Takeyasu,

35. N. Tsuchiya et al. // № 96-JP3456 ; appl. 11.26.96 ; prior. 05.06.97. -Chem. Absrt. 127:81253.

36. Syntheses and structure-activity relationship of diarylamide derivatives as selective inhibitors of proliferation of human coronary artery smooth muscle cells / H. Ogita, Y. Tsobe, H. Takaku et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2001.4.-P 549-551.

37. Pat. ЕР 1193246. Aminobenzoic acid derivatives / H. Wada H., Asanuma, T. Takayama et al. // № 009409277 ; appl. 03.07.00 ; publ. 03.04.02. Реф. журн. : Вып. свод. т. - 2002. - 190 44П.

38. Pat. WO 0102344. Preparation of aminobenzoic acid derivatives as VEGF receptor antagonists / H. Wada, H. Asanuma, T. Takayama et al. // № 188272; appl. 01.07.99; publ. 11.01.01.-Chem. Absrt. 134:100643r.

39. Pat US 6046239. Anthranilic acid analogs / J.R. Lennox, S.A. Antane, J.A. Butera // No 09/128493 ; appl. 03.08.98 ; publ. 04.04.00. Реф. журн. : Вып. свод. т. - 2001. - 190 94П.

40. Pat. US 6096770. Anthranilic acid analogs / J.R. Lennox, S.A. Antane, J.A. Butera // № 09/128492 ; appl. 03.08.98 ; publ. 01.08.00. Реф. журн. : Вып. свод. т. - 2001. - 190 55П.f