Синтез, свойства и биологическая активность моно(ди)бромзамещенных производных антраниловой кислоты, изучение связи строения с действием с использованием констант ионизации и квантово-химических расчет тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Андрюков, Константин Вячеславович

• Андрюков, Константин Вячеславович
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Андрюков, Константин Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ.♦.

ГЛАВА L Производные антраннловой кислоты: синтез, биологическая активность н количественные соотношения структура - активность» (обзор литературы).

I, I Производные антраннловой кислоты как лекарственные средства.„.

1.2 Получение производных антраниловой кислоты.

1.3 Биологическая активность производных антраннловой кислоты.

1.4 Количественные соотношения «структура - активность» среди производных антраннловой кислоты.

ГЛАВА 2. Синтез н свойства моно (ди) бромзамешенных производных антраннловой кислоты

2J N - Ацнлзамещёниые производные 5-бром

3,5-днбром) антраниловых кислот и их натриевые соли

2.2 6-Бром (6,8-днбром) - 2-замешенные -3,1-бен$оксазин-4(311)-оиы и 6-6ром (6,8 -дибром) - 2,3 - дизамешСнные производные хннаэолии-4(ЗН>-она.„

2.3 Замененные амнды N - ацил - 5 - бромантраннловых кислот

2.4 Гидразиды N - ацил - 5- бромантраниловых кислот.

2.5 Замещённые амиды и гндразиды N - ацил - 3,5 - дибром антраниловых кислот.

2.6 Сложные эфнры N - ацилзамешённых производных

5 - бром (3,5-дибром) антраниловых кислот

2.7 Экспериментальная часть.

ГЛАВА 3. Биологическая активность моно (ди) бромзамешенных производных антраннловой кислоты.

3.1 Противовоспалительная активность моно (ди) бром замещённых производных антраниловой кислоты.

3.2 Гемостатическая активность натриевых солей N- ацил - 5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот.

3.3 Противомикробная активность моно (ди) бром замещённых производных антраниловой кислоты.

3.4 Анальгетическая активность замещённых амидов и гидразида

N- ацил-3,5-дибромантраниловых кислот.

3.5 Результаты биологических испытаний.

ГЛАВА 4. Количественные соотношения «структура -противовоспалительная активность» и прогнозирование констант ионизации с использованием квантово-химических расчётов в ряду замещённых амидов и гидразидов N- ацил-5-бром

3,5-дибром) антраниловых кислот.

4.1. Исследование связи констант ионизации с противовоспалительным действием.

4.2 Количественная зависимость констант кислотности (рКа) и основности (рКЬ) от квантово-химических параметров.

4.3 Прогнозирование противовоспалительной активности в ряду замещённых амидов и гидразидов N- ацил -5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот с использованием рассчитанных констант ионизации.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность моно(ди)бромзамещенных производных антраниловой кислоты, изучение связи строения с действием с использованием констант ионизации и квантово-химических расчет»

Актуальность темы. Синтез мокр (ли) бромзамещ&няых производных антраниловой кислоты и изучение зависимости между структурой и их биологической активностью дает возможность приблизиться к целенаправленному синтезу биологически активных веществ.

Исследование количественных соотношений между фармакологической активностью и физнко - химическими свойствами молекул веществ, позволяет значительно снизить финансовые затраты на разработку новых лекарственных средств и подчеркивает актуальность работы.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Минздрава России (номер государственной регистрации 01. 9, 50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии» протокол № 4 от 29 января 2004 г.

Цель работы. Целыо исследования явился синтез и поиск новых эффективных моею (ди) бромзамещелных производных антраниловой кислоты с противовоспалительным, анальгетическим и гемостатичсским эффектом, а также исследование количественных соотношений «структура - противовоспалительная активность».

Задачи исследовании. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи: I. Осуществить синтез натриевых солей, замещённых амидов, гидразндов и сложных зфиров N-ацил - 5-бром (3,.5-днбром) антраннловых кислот.

6-бром (6,8-дибром) - 2,3-дизамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и 6-бром (6,8- дибром)- 2-замещённых -3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов.

2. Изучить структуру и физико-химические свойства полученных соединений.

3. Выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных моно (ди) бромзамещенных производных антранило-вых кислот.

4. Экспериментально определить константы ионизации исследуемых соединений для получения уравнений регрессии и составить регрессионные уравнения, количественно описывающие зависимость противовоспалительного эффекта от констант ионизации гипотетической молекулы.

5. Найти многопараметровые уравнения описывающие зависимость констант кислотности (рКа) и основности (рКЬ) от квантово-химических параметров молекул.

6. Определить прогнозируемую противовоспалительную активность на основе теоретически рассчитанных констант ионизации.

Научная новизна исследования. Синтезировано 91 соединение, из которых 80 неописанных ранее в литературе N-ацил - 5-бром (3,5-дибром) ан-траниловых кислот, их натриевых солей, замещённых амидов, гидразидов и сложных эфиров, 6- бром (6,8-дибром) - 2,3-дизамещённых хиназолин-4(ЗН) - онов и 6-бром (6,8- дибром) - 2-замещённых -3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов. Проведён скрининг противовоспалительной, анальгетической, гемостатиче-ской и противомикробной активностей среди полученных соединений. Некоторые синтезированные соединения проявили противовоспалительное и ге-мостатическое действия, превышающие эффекты применяемых в медицине препаратов. Для углублённых исследований в качестве потенциального противовоспалительного средства предлагается аллиламид N-фенилацетил -3,5 - дибромантраниловой кислоты (68,9 %) и натриевая соль N- хлорацетил

- 5 - бромантран иловой кислоты, которая проявляет гсмостатнчсскос действие (20,9 %) (получено положительное решение по патенту от 05. 07. 06).

Найдены многопараметровые уравнения, описывающие зависимость констант кислотности (рКа) и основности (рКЬ) от квантово~химнческнх параметров молекул. Установлена количественная связь между ГШ А синтезированных соединений и, как экспериментально найденными, так и теоретически рассчитанными константами ионизации. Проведено сопоставление полученных расчетных данных с экспериментально определёнными значениями противовоспалительного действия. Результаты работы используются в ИТХ УрО РАН при поиске новых биологически активных соединений в ряду производных антраннловой кислоты и в учебном процессе.

Апробация работы- Основные фрагменты работы докладывались и обсуждались на конференциях и конгрессах различного уровня: научно-практической конференции а Пермской государственной фармацевтической академии в 2003 г.; областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья - 2004 и 2005»; Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации». IS - 19 мая 2005г.» Новосибирск; II Всероссийском съезде фармацевтических работников 5-7 июня 2005 г,; 61-й региональной конференции по фармации и фармакологии, январь - 2005г., г. Пятигорск; 11-й Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» 9*12 ноября 2005 г; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006 года, г. Моек* ва,

Публикации. Материалы диссертации отражены а 4 статьях, 7 тезисах. Получено положительное решение на выдачу патента № 2005123563/04 (026544) от 5 июля 2006 гола.

Объем и структура лнесертаинн. Робота изложена на 163 страницах, состоит Hi введения, четырёх г л а я, выводов м списка литераторы (113 наименований), содержит 15 схем реакций, 38 таблиц, 9 рисунков и 18 регрессионных уравнений.

В первой главе (обзор литературы) рассмотрены методы получения, биологическая активность и возможности установления количественных соотношений «структура - противовоспалительная активность» среди производных антраниловой кислоты.

Вторая глава посвящено синтезу моно (ди) бромзамешенных производных антраниловых кислот; N-ацнл - 5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот, их натриевых солсй, сложных эфиров, замененных амидов и гидразидов; 6-бром (6,8-дкбром) -2,3'Днзамсшенных хинаэолии-4(3 Иванов и 6-бром (6,8-дибром) -2-замещённых - 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов.

Третья глава включает результаты биологических исследований синтезированных соединений.

В четвёртой главе установлена количественная связь между противовоспалительной активностью синтезированных соединений и константами ионизации. Составлены регрессионные уравнения, количественно описывающие зависимость противовоспалительного эффекта от констант ионизации гипотетической молекулы. Найдены многопараметровые уравнения, описывающие зависимость консгант кислотности (рКа) и основности (рКЬ) от квантово-химических параметров молекул. Установлена количественная связь между противовоспалительной активностью синтезирован них соединений н как экспериментально найденными, гак и теоретически рассчитанными константами ионизации.

На защиту выносятся.

1. Синтез N-ацип - 5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот, их натриевых солей, сложных эфиров, замещённых амидов и гидразидов, 6-бром (6,8- дибром) - 2,3- дизамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и 6-бром (6,8-дибром) - 2- замещённых - 3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов и установление структуры полученных соединений на основании данных ИК, 'Н ЯМР — спектроскопии.

2. Результаты биологических исследований полученных соединений на противовоспалительную, анальгетнческую, гемостатическую и противо-микробную активности.

3. Роль констант ионизации во взаимодействии с ответственными за противовоспалительную активность структурами. Установление количественной зависимости противовоспалительного эффекта от констант ионизации.

4. Сравнительный анализ прогнозируемых значений противовоспалительной активности с экспериментально определёнными величинами противовоспалительного действия.

5. Взаимосвязь констант ионизации с квантово - химическими параметрами молекул.

6. Расчет прогнозируемого уровня противовоспалительной активности для синтезированных соединений с помощью уравнений регрессии, в которых используются экспериментально найденные и теоретически рассчитанные константы ионизации.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Андрюков, Константин Вячеславович

1. Разработаны методики синтеза 80 новых соединений из ряда N-ацил-Э бром (3,5-дибром) антраниловых кислот, их натриевых солей, заме щённых амидов, гидразидов и сложных эфиров, 6-бром (6,8- дибром) -

2,3- дизамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и 6-бром (6,8- дибром)-2-

замещённых-3,1 -бензоксазин-4(ЗН)-онов.2. Осуществлён синтез 91 соединения, в том числе 80 неописанных ранее в литературе К-ацил-5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот, их на триевых солей, замещённых амидов, гидразидов и сложных эфиров, 6-

бром (6,8- дибром) -2,3-дизамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и 6-бром (6,8- дибром)-2- замещённых-3,1-бензоксазин-4(ЗН)-онов.3. При исследовании противовоспалительного действия 39 синтезирован ных соединений у 17 веществ (42,6%) обнаружен выраженный эффект.Установлено, что замещённые амиды М-ацил-3,5- дибромантранило вых кислот значительно активнее 5- бромзамещённых производных.Изучено противомикробное действие 62 соединений. У 10 веществ изучено гемостатическое действие и у 8 анальгетическое, выраженную анальгетическую активность проявили 3 вещества из исследованных

4. Экспериментально определены константы ионизации исследуемых со единений и получены регрессионные уравнения связи констант иони зации с ПВА: замещённые амиды и гидразид N-ацетил - 3,5- дибро мантраниловой кислоты - выбрано уравнение 1§ПВД= • 0,57+0,088хрКа+0,12*рКЬ и для замещённых амидов и гидразидов N-

(2'-фураноил)-5-бромантраниловых кислот - 1§ПВД=1,87+0,046хрКа -0,043 хрКЬ позволяющие проводить прогноз ПВА соединений с точ ностью S= 1,89-3,41 %.5. Проведены квантово-химические расчёты 11 соединений, параметры которых отражают физико-химические и биологические свойства каж дой молекулы вещества и выявлено, что для констант кислотности

(рКа), такие параметры как полная тепловая энергия (Е-щш), заряды на атомах водорода (qH), кислорода (qO) и азота (qN) в NH-ацильной группе и констант основности (рКЬ): заряды на атомах водорода (qH), кислорода (qO) и углерода (qC) в амидной группе, энергия Хартри Фока (EHF)> дипольный момент (р) - связаны с константами ионизации и влияют на противовоспалительную активность.6. Получены многопараметровые уравнения, описывающие зависимость констант кислотности (рКа) и основности (рКЬ) от квантово химических параметров молекул, из которых для каждого ряда было выбрано по одному уравнению, имеющему наибольший коэффициент корреляции и наименьший доверительный интервал, позволяющие с высокой точностью прогнозировать константы ионизации.7. Составлены уравнения связывающие рассчитанные константы кислот ности и основности с биологической активностью, которые являются наиболее экономически выгодными в прогнозе уровня ПВА исследо ванных соединений.РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалитель ной активностью среди замещённых амидов и гидразидов N-ацил 3,5- дибромантран иловых кислот.2. Соединение аллиламид К-фенилацетил-3,5- дибромантраниловой ки слоты рекомендуется для проведения углублённых исследований с це лью внедрения в качестве противовоспалительного средства.3. Использовать для целенаправленного синтеза близких по структуре со единений с противовоспалительным действием найденные уравнения, связывающие противовоспалительную активность и теоретически рас считанные константы ионизации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Андрюков, Константин Вячеславович, 2006 год

1. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт, Е. Сержент. - М. : Химия, 1964. - 180 с.

2. А. с. 427016 Способ получения 2-(4-аминофенил)-6-амино-3,1- бензоксазин-4(ЗН)-она / Гитис, А. Немлева : - № 429061 ; заявл. 17. 02. 72; опубл. 15. 01. 75 (СССР), Бюл. № 1.

3. А. с. 1467052 Способ получения этилового эфира N-(2- карбоксифенил) амида малоновой кислоты / П. О. Безуглий, В. И. Трескач, И. В. Украинец - № 4255743/31 - 04 ; заявл. 02. 08. 87 (СССР) ; опубл. 23. 08. 87, Бюл. № 11.

4. Ахмеджанов, Р. Р. Фермент- субстратные комплексы производных ди- фенила с микросомальным цитохромом Р-450. Электронные спектры и константы диссоциации / Р. Р. Ахмеджанов, А. И. Хлебников // Хим.-фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 3. - 51 - 53.

5. Безуглий, П. А. Ацилирование орто- (пара) - замещённых ароматических аминов производными малоновой кислоты / П. А. Безуглий, В. И. Трескан, И. В. Украинец и др.. // Журн. орган, химии. - 1991. - Т. 27, № 7. - 1410-1413.

6. Беллами, Л. Новые данные по ИК - спектрам сложных молекул / Л. Беллами.-М. : Мир, 1971.-318 с.

7. Гайдукевич, А. Н. Синтез и биологическая активность производных N- фенилантраниловой кислоты / А. Н. Гайдукевич, Е. А. Левитин, А. А. Кравченко и др.. // Хим.-фармац. журн. - 1985. - Т . 19, № 3. - С . 165- 168.

8. Гончаренко, Б. Константы ионизации лекарственных препаратов амиридина и текрина и их аналогов / Б. Гончаренко, М. М. Качанский, Ю. М. Портиков и др.. // Хим.-фармац. журн. - 1992. - Т. 26, № 9 - 10. - С . 83-85.

9. Горбунов, М. Количественное соотношение структура - активность замешенных о-аминометилфенолов / М. Горбунов, Ш. М. Якубов, Н. В. Молодых // Хим.-фармац. журн. - 1988. - Т. 22, № 9. - 1101 - 1104.

10. Государственная фармакопея СССР. - Вып. 1: Общие методы анализа МЗСССР.- 11-е изд., доп. - М . , 1987.-С. 114, 124-126.

11. Долженко-Подчезерцева, А. В. Синтез и противомикробная активность амидов N - ацил - 5 -бромантраниловой кислоты / А. В. Долженко- Подчезерцева, В. В. Новикова, Л. М. Коркодинова и др.. // Хим.-фармац. журн.-2005.-Т. 39, № 1.-С. 17-18.

13. Евстратова, К. И. Физическая и коллоидная химия / К. И. Евстратова, Н. А. Кутина, Е. Е. Молокова. - М.: Высш. шк., 1990. - 370 с.

14. Завьялов, И. Синтез N-ациламинобензойных кислот и эфиров / И. Завьялов, А. Г. Завозин, Г. И. Ежова // Хим.-фармац. журн. - 1995. - Т. 29, № 5 . - С . 46-47.

15. Казицина, Л. А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и МАСС- спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицина, Н. Б. Куплетская. - М.: Моск. ун-тет, 1979.-240 с.

16. Кожевников, Ю. В. Синтез и биологическая активность хиназолоно- вых соединений : дис... Д-ра. фармац. наук : 15. 00. 02 / Кожевников Юрий Васильевич. - Пермь, 1976. - 287 с.

17. Коркодинова, Л. М. Константы ионизации амидов N-замещённых ан- траниловых кислот в изучении связи структура - активность / Л. М. Коркодинова, О. Б. Кремлё'ва, О. Ендальцева и др.. // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39, № 1. - 45 - 50.

18. Крешков, А. П. Кислотно-основное титрование в неводных растворах / А. П. Крешков, Л. Н. Быкова, Н. А. Казарян. - М., Химия, 1967. - 146 с.

19. Ландау, М. А. Молекулярный механизм действия физиологически активных соединений. - М. , 1981.-С. 153 - 158.

21. Машковский, М. Д. Лекарственные средства : практ. пособие. В 2 т. Т. 1 // М. Д. Машковский. - 14-е изд. , перераб. , испр. и доп. - М. : Новая волна, 2004.-540 с.

22. Миргородская, Ж. В. Количественные соотношения структура - активность орто-аминометилфенолов и их производных / Ж. В. Миргородская, Н. Молодых, Л. А. Кудрявцева и др.. // Хим.-фармац. журн. - 1993. - Т. 27, № 8 . - С . 27-30.

23. Падейская, Е. Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е. Н. Падейская // Инфекцион. и антимикроб, терапия. - 2001. - Т.3 ,№5.-С. 150-155.

24. Панцуркин, В. И. Зависимость структура -анестезирующая и антиагре- гантная активность в ряду ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты / В. И. Панцуркин, Н. А. Горнова, Б. Я. Сыропятов и др.. // Хим.-фармац. журн. - 1994.-Т.28,№9.-С.41-43.

25. Петюнин, П. А. Ариламиды N-хлорацетилантран иловой кислоты и превращения их в хиназолиновые соединения / П. А. Петюнин, Ю. В. Кожевников//Химия гетероцикл. соединений. - 1967.-Сб. 1.-С. 415-417.

26. Прокопов, А. А. Биологическая активность серебряной соли мефенамо- вой кислоты / А. А. Прокопов, Е. Н. Падейская, Р. Д. Сюбаев и др.. // Хим.- фармац. журн. - 1992. - Т. 26, № 5. - 66 - 69.

27. Противогрибковые вещества // 19 О. Технология орган, лекарств, веществ, ветеринар, препаратов и пестицидов : реф. журн. : вып. свод. т. - 2005. - № 11. - 16. - Реф. на пат. : Пат. 6689782 США, МПК7 А 61 К 31/495, А

28. К 31/33. Fungal efflux pump inhibitors / Watkins William J. , Lemoine Remy. - № 10/334755; заявл. 30. 12. 2002 ; опубл. 10. 02. 2004 . -НПК 514/252.17.

29. Регистр лекарственных средств России : энциклопедия лекарств / ред. Ю. Ф. Крылов. - 8-е изд., перераб. и доп. -М.: РЛС, 2001. - 1503 с.

30. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М. : Бионт, 2000. - 540 с.

31. Сернов, Л. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л. Н. Сер- нов, В. В. Гацура // Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. - Москва. - 2000. - 311 - 312.

32. Стьвдперт, Э. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности / Э. Стьюперт, У. Брюггер, П. Джуре. - М., 1982. - 12 -35.

33. Ткач, А. О. Препаративный синтез, строение и биологическая активность гидразидов 2-М-(К.-бензоил)-3,5-дихлорантраниловой кислоты / А. О. Ткач, Г. Исаев, Л. М. Минько // Фармац. журн. - 1999. - № 5. - 53 - 55.

34. Ткач, А. А. Синтез, строение N-ацильных производных 3,5- дихлоран- траниловых кислот, изучение их биологических свойств / А. А. Ткач, Г. Исаев, И. Сальникова // Вестн. фармации. - 1998. - № 1. - 22 - 23.

36. Шакирова, А. Б. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность некоторых ариламидов N-замещённых антраниловых кислот / А. Б. Шакирова, А. В. Подчезерцева, Л. М. Кокодинова и др.. // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т. 35, № 4. - 17 - 19.

37. Шварц, Г. Л. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : метод, указания по изучению новых нестероидных противовоспалит. препаратов / Г. Л. Шварц, Р. Д. Сю- баев. - М., 2000. - 234 -241.

38. Alagarsamy, V. Synthesis and pharmacological investigation of some novel 2,3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones as analgesic and anti-inflammatory agents / V. Alagarsamy, S. Meena, S. Vijayakumar // Pharmazie. - 2003. - Vol. 58, No. 4. - P . 233-235.

39. Eddy, N. B. Studies of anastetics / N. B. Eddy, D. J. Liembach // Pharm. and Exp. Ther. - 1953. - P. 385 - 393.

40. El - Deen, I. M. Synthesis and some reactions of 3-phenyl (1H, 3H> quinazoline-2-thione-4-one / I. M. El - Deen, EI - Desuky // J. Serb. Chem. Soc. - 1992. - Vol. 57, № 11. - P. 719 - 723.

41. Hamad, M. M. Synthesis and reactions of 2,2-(l,4-phenylene)-di-4H-benz- 3,l-oxazin-4-one / M. M. Hamad, A. Haikai, S. A. Said // Afmidad. - 1998. - Vol. 55, №475.-P. 225-228.

42. Hanch, С Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR / С Hanch // Nature. - 1962. - Vol. 194. - P. 178 - 180.

43. Hauch, Y. "Aromatic" Substituent constants for structure activity correlations / Y. Hauch, A. Leo, H. lingers // J. Med. Chem.- 1973.- Vol. 16, № 11. - P. 1207-1216.

44. Ishihara, A. Biosynthesis of oat avenanthramide phytoalexins / A. Ishihara, Y. Ohtsua, H. Iwamuraa // Phytochemistry. - 1999. - Vol. 50, № 4. - P. 237 - 242.

45. Ismail, M. F. The role of steric and electronic factors on the mode of reaction of amined with 2-substituted-6,8-dibromo-3,l-benzoxazin-4(3H)-ones / M. F. Ismail, A. Moemon, A. El-Khamly // Egypt J. Chem. - 1991. - № 6. - P. 651 - 660.

46. Khajavi, M. S. A new synthesis of 2-substituted-3,l-benzoxazin-4(3H)-ones by cyanuric chloride cyclodehydratation of N-benzoyl- and N-acylanthranilic acids / M. S. Khajavi, M. S. Seyed // Heterocycles. - 2005. - Vol. 65, Ш 5. - P. 1159 - 1165.

47. Leo, A. Calculations of hydropholic constant, (log) form and constant / A. Leo, P. V. Tov, С Silipo // J. Med. Chem. - 1975. - Vol. 18, № 19. - P. 865 - 868.

48. Luckner, M. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals / M. Luckner // 3rd Edn. Springer. - Verlag, Fisher, Jena, Germany, 563p. - 1990. - P. 340-342.

49. Marshall, G. R. In: 3D QSAR in drug design / G. R. Marshall // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. - 1993. - P. 80 - 116.

50. Missha, N. N. Action of grignard reagent and lithium on 3-alkyl-2- styrylquinazolin-4-ones and 2-styryI-3,l-benzoxazin-4-ones / N. N. Missha, N. L. Doss, M. N. Nosscir // Indian J. Chem. - 1973. - Vol. 11, № 8. - P. 738 - 740.

51. Moustafa, H. Y. Synthesis of some new bis-azoles and - azines // H. Y. Moustafa // J. Indian Chem. Soc. - 1996. - Vol. 73, № 8. - P. 435 - 436.

52. Nyunt, P. 101A, antifungal antibiotic from streptomyces aurantiogriseus NPO-101 / P. Nyunt, Y. Hiroshi, H. Takako // J. Antibiot. - 1996. - Vol. 49, № 7. - P . 703-705.

53. Pavlidis, V. H. The synthesis of a novel series of substituted 2-phenyl-3,l- benzoxazin-4(3H)-ones / V. H. Pavlidis, P. J. Perry // Synth. Commun. - 1994. - Vol. 24,№4.-P. 533-548.

54. Rose, U. 2-Aryl-substituted-4H-3,l-benzoxazin-4-ones as novel active substances for the cardiovascular system / U. Rose // J. Heterocycl. Chem. - 1991. - Vol. 28,№8.-P. 2005-2012.

55. Saleh, R. M. Synthesis and reactions of 2-(a-phenylamido-|3-o-chlorphenyl)- vinyl-3,l-benzoxazine-4(3H)-one / R. M. Saleh, H. M. Bakeer, О. E. Mustafa // Rev. Roum. Chim. - 1994. - Vol. 39, JfeS.-P. 567 - 576.

56. Sanz Ferran. Current perspective of information technologies in drug discovery / Ferran Sanz, Gago Federico // J. Comput.-Aided Mol. Des. - 2002. - Vol. 16, № 11 - P . 767-768.

57. Staiger, R. P. Isatoic anhydride. 11. Reactions of isatoic anhydride with ammonia / R. P. Staiger, E. С Wagner // J. Org. Chem. - 1953. - Vol. 13, №. 3. - P. 347-352.

58. Staiger, R. P. Isatoic anhydride. III. Reactions with primary and secondary amines / R. P. Staiger, E. С Wagner // J. Org. Chem. - 1953. - Vol. 18, № 10. - P. 1427-1439.

59. Wheeler, A. S. Bromination of anthranilic acid / A. S. Wheeler, W. M. Oats // J. Am. Chem. Soc. - 1910. - №. 32 - P. 770 - 773.

60. Zentmyer, D. T. Acylanthranile (3, 1 (4H) - benzoxazin-4-ones) reactions with water and aniline / D. T. Zentmyer, E. С Wagner // J. Org. Chem. - 1949. - №14.-P. 967-968.