Синтез, биологическая активность и установление количественных соотношений структура - противовоспалительная активность в ряду N-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Долженко, Анна Владимировна

• Долженко, Анна Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Долженко, Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ

СООТНОШЕНИЯ «СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы).

1.1. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства.

1.2. Получение N-ацилзамещенных антраниловых кислот.

1.3. Получение N-ацилантраниламидов.

1.4. Биологическая активность производных N-ацилзамещенных антраниловых кислот.

1.5. Количественные соотношения «структура - активность» среди производных антраниловой кислоты.

Глава 2. СИНТЕЗ N-АЦИЛ-б-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ.

2.1. Синтез 5-галогенантраниловых кислот.

2.2. Получение N-ацил-б-бромантраниловых кислот.

2.3. Синтез N-ацил-б-йодантраниловых кислот.

Экспериментальная часть.

Глава 3. СИНТЕЗ N-АЦИЛ-б-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛАМИДОВ.

3.1. Синтез 5-галогенантранил амидов.

3.2. Получение N-ацил-б-хлорантраниламидов.

3.3. Синтез N-ацил-б-бромантраниламидов.

3.4.Получение арил(бензил) амидов М-ацил-5-галогенантраниловых кислот. 78 Экспериментальная часть.

Глава 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 1М-АЦИЛ-5

ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ.

4.1. Противовоспалительная активность производных М-ацил-5-галоген-антраниловых кислот.

4.2. Исследование анальгетической активности и острой токсичности амида

М-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты.

4.3. Противомикробное действие производных М-ацил-5-галоген-антраниловых кислот.

Глава 5. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ «СТРУКТУРА

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ».

Квантово-химические расчеты и их использование в прогнозировании противовоспалительной активности.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, биологическая активность и установление количественных соотношений структура - противовоспалительная активность в ряду N-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов»

Актуальность темы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых биологически активных соединений. Поскольку для производных антраниловой кислоты характерно наличие разнообразных биологических эффектов, прежде всего, противовоспалительного и противомикробного, наш выбор остановился на этом классе соединений.

Установление количественной зависимости биологического действия от структуры химического соединения приобретает особую значимость на современном этапе развития фармацевтической химии, так как позволяет значительно снизить финансовые затраты на разработку новых лекарственных средств. Поэтому, установление количественных соотношений между квантово-химическими параметрами и противовоспалительной активностью М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов подчеркивает актуальность работы.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол №5 от 25 января 2001 г.

Цель работы. Целью исследования явился синтез и поиск новых биологически активных соединений с противовоспалительным и противомикробным эффектом в ряду М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов, установление количественных соотношений «структура - противовоспалительная активность».

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Получить М-ацил-5-галогенантраниловые кислоты и их амиды. Установить структуру соединений на основании спектральных данных.

2. Выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных соединений на основании проведенных исследований противовоспалительной и противомикробной активности.

3. Провести обоснованный выбор некоторых рассчитанных квантово-химических параметров для получения уравнений регрессии.

4. Рассчитать регрессионные уравнения, количественно описывающие зависимость противовоспалительного эффекта от выбранных предикторов и позволяющие прогнозировать противовоспалительное действие гипотетической молекулы. Научная новизна исследования.

1. Синтезировано 71 соединение, из которых 54 новых неописанных в литературе 1М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов. Структура полученных веществ установлена на основании спектральных данных.

2. Определены некоторые качественные характеристики зависимости противомикробного и противовоспалительного эффекта от структуры соединений.

3. Предложена гипотеза о роли атомных зарядов ключевых фрагментов молекул во взаимодействии с ответственными за противовоспалительное действие структурами, что обусловило выбор квантово-химических параметров.

4. Установлены количественные соотношения между противовоспалительной активностью и выбранными дескрипторами.

Практическая значимость работы. Синтезировано 71 соединение, в том числе 54 веществ ряда М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов, неописанных ранее в литературе. Проведен скрининг противовоспалительной и антимикробной активности среди полученных соединений. Некоторые синтезированные вещества проявили противовоспалительное и противомикробное действия, превышающие эффекты применяемых в медицине препаратов. Для доклинических испытаний в качестве потенциальных противовоспалительных средств предлагаются амид М-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты и фениламид М-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, М-(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота - как соединение, обладающее выраженным антибактериальным и противовоспалительным действием.

Установлена количественная связь между противовоспалительной активностью синтезированных соединений и такими квантово-химическими параметрами, как заряд на атоме кислорода карбонильной группы и атоме азота антраноильного фрагмента. Результаты работы могут быть использованы в дальнейшем целенаправленном синтезе и поиске новых биологически активных соединений.

Апробация работы. Основные фрагменты работы докладывались и обсуждались на конференциях и конгрессах различного уровня: научно-практических конференциях Пермской государственной фармацевтической академии 2001-2003гг.; областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья - 2002»; IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на котором в рамках конкурса научных работ молодых ученых по специальности «Провизор» получен диплом за второе место; III Международной научно-практической конференции молодых ученых "Санкт-Петербургский научный форум - 2003" - диплом за второе место.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 3 статьях, 12 тезисах. По результатам работы подана заявка на патент (№2003114552 от 15.05.2003).

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 142 страницах, состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы (194 наименования), содержит 22 схемы синтеза, 23 таблицы, 3 рисунка и 7 регрессионных уравнений.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Долженко, Анна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Проведен синтез М-ацил-5-бромантраниловых кислот, N-ацил-б-йодантраниловых кислот, амидов N-ацил-б-бромантраниловых кислот и арил(бензил)амидов N-ацил-б-галогенантраниловых кислот, в том числе 54 соединений, неописанных ранее в литературе.

2. При исследовании противовоспалительного эффекта 43 синтезированных соединений у 30 веществ обнаружена выраженная активность. Установлено, что амиды М-ацил-5-галогенантраниловых кислот значительно активнее соответствующих кислот. Изучено противомикробное действие 46 соединений. Этот вид биологической активности характерен для N-ацил-б-галогенантраниловых кислот.

3. Предложена гипотеза, описывающая взаимодействие синтезированных производных N-ацил-б-галоген антраниловых кислот с элементом биологической системы, ответственного за воспалительную реакцию.

4. Установлены количественные соотношения «структура -противовоспалительная активность» для производных N-ацил-б-галогенантраниловых кислот.

5. Получены уравнения регрессии, позволяющие с высокой точностью прогнозировать противовоспалительный эффект соединений, близких по структуре с синтезированными производными.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди амидов М-ацил-5-галогенантраниловых кислот.

2. Для доклинических испытаний в качестве потенциальных противовоспалительных средств рекомендуются амид М-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты и фениламид 1М-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты.

3. Для доклинических исследований рекомендуется 1М-(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота, проявившая наряду с выраженным противовоспалительным эффектом (49,0%) антибактериальное действие, в 30 раз превышающее активность диоксидина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Долженко, Анна Владимировна, 2004 год

1. Авт. свид. СССР 1467052 (1987). Безуглый П. О., Трескач В. И., Украинец И. В. Способ получения этилового эфира М-(2-карбоксифенил) амида малоновой кислоты // №4255743/31-04; заявл. 02.08.87., опубл. 23.03.87. Бюл. №11. - РЖ Химия 1Н 34П.

2. Безуглый П. О., Украинец И. В., Трескач В. И. и др. Антраниловая кислота и ее ацильные производные, синтез свойства и химические превращения / Харьк. гос. фармац. ин-т Харьков, 1989. - 49 е.: ил. - Деп. в Укр ИНИТИ 21.09.89, №2066.

3. Безуглий П. О., Трюкач В. Й., УкраТнець I. В. и др. Пошук нейролептичних засоб|"в серед noxiflHix р-1\1-аренсульфопдразид1в 2-карбоксифентамиду малоновоТ кислот! // Фармацевтичний журнал. -1988. №2. - С.37-40.

4. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул // Москва. 1971. - Мир. -318с.

5. Беркенгейм А. М. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам II Москва. 1942. - Госхимиздат. - 164с.

6. Вейхман Г. А., Коркодинова Л. М., Загребина М. В. Количественные соотношения структура-активность в ряду производных антраниловой кислоты // Человек и лекарство: Тез. докл. V рос. нац. конгр., Москва, 21-25 апр. -1998 г.-М., 1998.-С.551-552.

7. Гайдукевич А. Н., Жукова Т. В., Свечникова Е. Н. Аналггчж можливост1 i шькгсш сшввщношения «структура-бюлопчна активнють» сулфамотьных похщних фентантрантовоТ кислоти // Вюн. Фармацм. -1996. №1-2. - С.61-65.

8. Гайдукевич А. Н., Свечникова Е. Н., Зупанец И. А., Сим Г. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот // Хим. фарм. журнал.- 1996,- Т.ЗО. - № 12.- С.43-45.

9. Гайдукевич А. Н., Свечникова Е. Н., Костина Т. А. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловой кислоты II Хим. фарм. журнал.-1992. -Т.26. - № 1.- С.87-88.

10. Глориозова Т. А., Филимонов Д. А., Лагунин А. А., Поройков В. В. Тестирование компьютерной системы для предсказания биологической активности PASS на выборке новых химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 1998- Т.32. №12. - С.32-39.

11. Даниленко Г. И., Мохорт Н. А., Тринус Ф. П. Синтез и биологическая активность адамантана. II. М-(Адамантоил-1)антраниловые кислоты // Хим.-фарм. журнал. -1973. Т.7 - №10. - С.15-17.

12. Долженко-Подчезерцева А. В., Коркодинова Л. М., Василюк М. В., Котегов В. П. Синтез и противовоспалительная активность амидов N-ацилзамещенной 5бромантраниловой кислоты //Хим.-фарм. журнал. 2002. - Т.Зб. - №12. - С.12-13.

13. Долженко-Подчезерцевой А. В., Коркодиновой Л. М., Визгуновой О. Л., Котегова В. П., Василюк М. В. Новые М-ацил-5-бромантраниламиды, проявляющие противовоспалительную активность // Хим.-фарм. журнал. -2004. Т.38. - регистрационный №6603, в печати.

14. Долженко-Подчезерцева А. В., Новикова В. В., Коркодинова Л. М., Одегова Т. Ф. Противомикробная активность амидов N-ацил-б-бромантраниловой кислоты // Хим.-фарм. журнал. 2004. - Т.38. - регистрационный №10603, в печати.

15. Жунгиету Г. И., Рехтер М. А. под ред. к.х.н. Томчина А. Б. Изатин и его производные II Кишинев. 1977. - Штиница. - 228с.

16. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии // Москва. -1974.-Мир.-176с.

17. Завьялов С. И., Завозин А. Г., Ежова Г. И., Куликова Л. Б., Кравченко Н. Е. Синтез N-ациламинобензойных кислот и эфиров //Хим.-фарм. журнал. 1995. - Т.29. - № 5. - С.46-47.

18. Заявка Япония 61-221163 (1986). Сато Т., Мацумото М., Какэгава X. К. Производные антраниловой кислоты // № 60-61003; заявл. 27.03.85; опубл. 01.10.86. РЖ Химия - 30 38П. -1988.

19. Заявка Япония 62-96456 (1987). Сато Т., Мацумото М., Какэгава X. К. Способ получения производных антраниловой кислоты // № 60-46499; заявл. 11.03.85; опубл. 02.05.87. РЖ Химия - 80 42П. - 1988.

20. Заявка Япония 2304054 (1990). Йоситака У., Масандо Н., Хироси К. Новые анилиды и их получение II № 1-125972; заявл. 18.05.89; опубл. 17.12.90. РЖ Химия 20 22П-1993.

21. Заявка Япония 2264716 (1990). Ямамото Т., Сибасаки Я., Адзисава Ю. и др. Водные растворы траниласта // № 64-85521; заявл. 04.04.89; опубл. 29.10.90. -РЖ Химия 60 233П. 1992.

22. Заявка Япония 399045 (1991). Сатору М., Юкихиро И. Получение N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты // №1-236324; заявл. 12.09.89; опубл. 24.04.91. РЖ Химия 30 17П. - 1993.

23. Казицына Л. А., Куплетская Н. Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и МАСС-спектроскопии в органической химии // Москва. 1979. - Моек ун-тет. - 240с.

24. Колямшин О. А., Васильева С. Ю., Кольцов Н. И. Синтез N-бутоксифениламидов // Журн. Орг. Хим. 2001. - Т.37. - №11. - С.1687-1988.

25. Коркодинова Л. М. Теоретическое и экспериментальное исследование зависимости между строением и биологической активностью производных антраниловой кислоты и хиназолина // Дис.докт. фармацевт, наук. / Перм. гос. фармацевт, акад. Москва, 1993. - 70с.

26. Коркодинова Л. М., Визгунова О. Л., Саттарова О. Е., Марданова Л. Г. Поиск новых противовоспалительных веществ в ряду производных антраниловой кислоты / Перм. гос. фармацевт, акад. Пермь, 1992. - 7с.: ил. - Деп. в ВИНИТИ 16.0392, №876-В92.

27. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel // Киев. 2000. -Морион. - 320с.

28. Машковский М. Д. Лекарственные средства: Практическое пособие в 2 т. Т.2.-14 изд., перераб., испр. и доп. // Москва. 2000. - Новая волна. - 608, 480с.

29. Падейская Е. Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции //Инф. и антимикроб, терап. 2001.-Т.З. - №5.- С.150-155.

30. Пат. Россия 2043621 (1994). Коркодинова Л. М., Марданова Л. Г. Способ отбора противовоспалительных средств // № от 18.07.94 г.,.

31. Пат. Россия 2170726 (1999). Коркодинова Л. М. Васильева М. Ю., Марданова Л. Г. М-Аллил(3-хлорбутен-2-ил)- антраниловые кислоты, проявляющие противовоспалительную активность // № 99126206/04; заявл. 14.12.99; опубл. 20.07.99. РЖ Химия 01.22 -190.56П.

32. Пат. Россия 99108789/14 (2001). Еити И., Икуо Т., Сусуми О., Татсуро С. Ингибитор субэпителиального помутнения роговицы // № 127839; заявл. 24.09.97; опубл. 27.02.01. РЖ Химия 01.14 - 190.71 П.

33. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Реакции магнезиламинов. I. Синтез и свойства арил(алкил)амидов антраниловой кислоты // Журн. общ. химии. -1960. №6. - С.2028-2030.

34. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Реакции магнезиламинов. III. Синтез и свойства ариламидов М-арил(алкил)- и N-ацил- замещенных антраниловых кислот // Журн. общ. хим. 1960. - №8. - С.2453-2457.

35. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Химия гетероциклов. ХХХЖСинтез 2-метил-3-(2-толил)хиназол-4-она и некоторых его галогенсодержащих производных // Биол. актив, соед. (АН СССР) 1965. - С. 152-155.

36. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Химия гетероциклов. XLII. Ариламиды N-хлорацетилантраниловой кислоты и их превращения в хиназолоновые соединения // Хим. гетероцикл. соед., сб. 1: Азотсодержащие гетероциклы. -1967. С.415-418.

37. Прозоровский В. Б., Прозоровская М. П., Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки II Фармакол. токсикол. -1978. Т.41. - №4. - С.497-502.

38. Регистр лекарственных средств России 2001, сс.549, 884, 1066.

39. Регистр лекарственных средств России 2003, С.441.

40. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Москва. -2000. Бионт. - сс.238, 264-273, 375376.

41. Свечникова Е. Н., Гайдукевич А. Н., Микитенко Е. Е. Исследование липофильных свойств производных 5-нитроантраниловой кислоты и 4-хлор-5-нитрофенилантраниловой кислоты II Хим.-фарм. журнал. 1994. - Т.28. - № 6.- С.59-60.

42. Сернов Л. Н., Гацура В. В. Элементы экспериментальной фармакологии // Москва. 2000. - Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. - сс.311-312.

43. Сигидин Я. А., Шварц Г. Я., Арзамасцев А. П., Либерман С. С.-М. Лекарственная терапия воспалительного процесса // Москва. 1988. -Медицина - 240с.

44. Ткач А. А., Исаев С. Г., Сальникова Е. Н. Синтез, строение, N-ацильных производных 3,5-дихлорантраниловых кислот, изучение их химических и биологических свойств // BicH. Фармаци. 1998. - №1. - С.22-23.

45. Ткач А. А., Исаев С. Г., Зупанец И. А., Минько Л. Н. Синтез, строение, свойства и биологическая активность солей и металлокомплексов Ы-(К-бензоил)-3,5-дихлорантраниловых кислот//Фармаком. -1998. №5. - С.58-61.

46. Тринус Ф. П., Клебанов Б. М., Кондратюк В. И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ II Москва. 1971. -Минздрав СССР. -С.16.

47. Тюрина А. А., Кадыров Ч. Ш., Симонов В. Д. II Итоги науки и техники ВИНИТИ.- 1989. -Т.18. С.1-156.

48. Хенч К. Об использовании количественных соотношений структура -активность (КССА) при конструировании // Хим.-фарм. Журнал. 1980. - Т. 14.- №4.-С. 15-30.

49. Черних В. П., Вошко Т. В., Серпенко О. М. и др. Синтез, ф'13ико-х1м'1Чн'| властивостиЬ д1уретична та антиппоксична активнють aMifliB 2-карбоксифумарантово1 кислоти // BicH. Фармаци. 2000. - №3. - С.4-6.

50. Шакирова А. Б., Подчезерцева А. В., Коркодинова Л. М. и др. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активности некоторых ариламидов N-замещенных антраниловых кислот II Хим.-фарм. журнал. 2001. - Т.35. -№4.-С. 17-19.

51. Шиппо Худа, Эль-Аллали Закария, Вейхман Г. А., Коркодинова Л. М. Изучение взаимосвязи «структура-активность» в ряду амидов N-ацилантраниловых кислот // Актуальные проблемы медицины и фармации: Сб. науч. тр./ Курск.: КГМУ, 1997. -С.261.

52. Abdel-Hafez А. А. Ал efficient, convenient synthesis of novel medium-sized 13h-dibenzod,h.[1,3,7]oxadiazecine-8,14-dione macrolides as anticipated antineoplastic agents // Bioorg. Med. Chem. 2002. - No.10. - P.2297-2302.

53. Abdel-Hamide S. G. Synthesis and chemistry of some novel 3-heteroaryl-quinazolin-4-one derivatives and their antimicrobial effects // J. Indian Chem. Soc. -1997. Vol.74. -№8. - P.619-623.

54. Adams R. and Snyder H. R. Stereochemistry of. biphenyls. XLIII. The effect of substituents in the 4-position of 2-nitro-6-carboxy-2'-methoxybiphenyl II J. Amer. Chem. Soc. -1938. Vol.60. - No.6. - P.1411-1415.

55. Al-Khalil S., Amneh M., Shtaywy A. et al. N-Arachidylanthranilic acid, a new derivative from Ononis natrix // J. Natur. Prod. 1995. - No.58. - P.760-763.

56. Amine M. A., Osman A. N., Aziza M. A., El-Hakim A. E. Reaction of 6-bromo-2-cyanomethyl-3,1-benzoxazin-4-one with amines // Egypt. J. Chem. 1995. - Vol.38. . №4. - P.427-434.

57. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B. Discrimination between drugs and nondrugs by prediction of activity spectra for substances (PASS) // J. Med. Chem. 2001. -Vol.44. - No. 15. - P.2432-2437.

58. Atta-Ur-Rahman, Choudhary M. I., Majeed A. et al. A succinylanthranilic acid ester and other bioactive constituents of Jolyna laminarioides // Phytochemistry. 1997. -Vol.46.-N0.7.-P.1215-1218.

59. Azuma H., Banno K., Yoshimura T. Pharmacological properties of N-(3',4'-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid (N-5')f a new anti-atopic agent II Br. J. Pharmacol. -1976. No.4. - P.483-488.

60. Balasubramaniyan V., Argade N.P. Reactions of cyclic anhydrides XVI. A novel approach to angular oxygenated pyrrolobenzoxazines // Tetrahedron. 1989. -Vol.45. - No. 3. - P.835-842.

61. Balasubramaniyan V., Argade N. P. Ring closure reactions of carboxymaleanilic acids. Revision of structural assignment // J. Prakt. Chem. 1988. - Vol.330. -№4.- P.626-628.

62. Ban M., Taguchi H., Katsushima T. et al. Novell antiallergic and antiinflammatory agents. Part I: Synthesis and pharmacology of glycolic amide derivatives // Bioorg. Med. Chem. -1998. Vol.6. - No.7. - P. 1069-1076.

63. Bauer K., Garbe D., Surburg H. Common fragrance and flavor materials / 2nd Edn. VCH Verlagsges. Weinheim, Germany, 1990.

64. Biabani M. A., Baake M., Lovisetto B. et al. Anthranylamides: new antimicroalgal active substances from a marine Streptomyces sp. // J. Antibiot. (Tokyo). 1998 -Vol.51. -№3. - P.333-340.

65. Bieganowska M. L. Relationships between biological activity of N-phenylamides of benzoylacetic acid and their capacity ratios in reversed-phase systems // J. Liquid Chromatography. 1982. - Vol.5. - No.1. - P.39-48.

66. Bratt K., Sunnerheim K., Bryngelsson S. et al. Avenanthramides in oats (Avena sativa L.) and structure-antioxidant activity relationships // J. Agric. Food Chem. -2003. Vol.51. - No.3. - P.594-600.

67. Burkartsmaier A., Mutschler E. Potential analgesics. Part 8 // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). -1978. Vol.311. - No.2. - P. 161-170.

68. Burkartsmaier A., Mutschler E. Potential analgesics. Part 9. Synthesis and pharmacological test of derivatives of N-(piperidine-4-yl)anthranilic acid // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). -1978. Vol.311. - No.10. - P.843-848.

69. Chou Y. L., Davey D. D., Eagen K. A. et al. Structure-Activity relationships of substituted benzothiophene-anthranilamide factor Xa inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol.13. - No.3. - P.507-511.

70. Church M. K. and Gradidge C. F. The activity of sodium cromoglycate analogs in human lung in vitro: a comparison with rat passive cutaneous anaphylaxis and clinical efficacy// British J. Pharmacology. -1980. Vol.70. - No.2. - P.307-311.

71. Cramer R. D., Patterson D. E., Bunce J. D. //J. Am. Chem. Soc. 1988. - No.110.- P.5959-5967.

72. Dearden J. C. and Duffy J. C. QSAR study of anti-inflammatory activity of series of N-arylanthranilic acids // J. Pharm. Pharmacol. 1993. - Vol.45. - No.2. - P.1142-1146.

73. Desai D. R., Patel V. S., Patel S. R. Reactivity of aryl substituted 4H-3.1-benzoxazones. I. Synthesis of 2-methyl- and 2-phenyl-6 (and 7)-chloro-4-oxoquinazolines //J. Indian Chem. Soc. 1966. - Vol.43. - №5. - P.351-355.

74. Duffy J. C., Dearden J. C., Rostron C. A. QSAR study of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids II J. Pharm. Pharmacol. -1996. Vol.48. - No.9. - P.883-886.

75. El-Naser O. A. R., El-Sayed B. S. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 3-(p-sulfamoylphenyl)-4(3H)-quinazolinones //Arzneimittel-Forschung. 1994. -Vol.44.-№8.-P.915-919.

76. El-Sherbeny M. A. Adamantane derivatives, part II: Synthesis DNA binding and antitumor evaluation // Med. Chem. Res. 2002. - Vol. 11. - No.2. - P.74-86.

77. Felix A. M., Cryzewski L. В., Winter D. P., Fryer R. I. The syntheses and diuretic properties of some N-alkylaminocarbonyl- and N-pyrrolylcarbonylanthranilic acid derivatives // J. Med. Chem. -1969. Vol.12. - No.3. - P.384-387.

78. Gaberc-Porekar V, Didek-Brumec M, Socic H. Accumulation of anthranilic acid by claviceps purpurea recombinant strains // Acta Pharm. 1993. - Vol.43. - No.2. -P.91-98.

79. Giuliani E., Lembo S., Sasso V. et al. Synthesis, biological data and correlation analysis in a set of analgesic drugs // Farmaco (Ed. Sci). -1983. Vol.38. - No. 11. -P.847-864.

80. Golbraikh A., Bernard P., Chretien J. R. Validation of protein-based alignment in 3D quantitative structure-activity relationships with CoMFA models II Eur. Med. Chem. 2000. - Vol.35. - No.1. - P.123-136.

81. Hansch С., Maloney P. P., Fujita Т., Muir R. M. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients // Nature. 1962. - Vol.194. - P. 178-180.

82. Hansch C. Drug research or the luck of the draw II J. Chem. Educ. 1974. - 51. -№6. - P.360-365.

83. Hansch C., Leo A., Ungers H. "Aromatic" substituent constants for structure activity correlations//J. Med. Chem. -1973. Vol.16. - № 11. - P.1207-1216.

84. Hartleb I. and Seifert K. A novel anthranilic acid derivatives from Isatis tinctoria // Planta Med. 1994. - Vol.60. - No.6. - P.578-579.

85. Hasegawa M.p Takenouchi K., Takahashi K., et al. Novel naphthalene derivatives as inhibitors of human immunoglobuline antibody production // J. Medicinal Chem. -1997. Vol40. - No.4. - P.395-407.

86. Hayao S., Havera H. J., Strycker W. G. Hypotensive, antiadrenergic and antihistaminic 3-substituted 2-methyl- (or 2-phenyl-) 4(3H)-quinazolones // J. Med. Chem. 1969. - No.5. - P.236-238

87. Heindel N. D., Fives W. P., Lemke T. F., Carrano R. A. Synthesis and selected pharmacology of anthranilamides // J. Pharm. Sci. -1971. Vol.60. - No.5. - P.703-707.

88. Ishihara A., Ohtsua Y., Iwamuraa H. Biosynthesis of oat avenanthramide phytoalexins // Phytochemistry. 1999. - Vol.50. - No.4. - P.237-242.

89. Ismail M. F., Moemon A., El-Khamry A. et al. The role of steric and electronic factors on the mode of reaction of amines with 2-substituted 6,8-dibromo-3,1-benzoxazin-4-ones // Egypt. J. Chem. -1991. No.6. - P.651-660.

90. Kaltenbron J. S., Scherrer R. A., Short F. W. et al. Structure-activity relationships in a series of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids //Arzneim. Forsch. 1983(4a). -Vol.33. -P.621-627.

91. Kaplan G. Potential of thalidomide and thalidomide analogues as immunomodulatory drugs in leprosy and leprosy reactions // Lepr. Rev. 2000. -Vol.71.-N0.12.-S.117-20.

92. Klaubert D. H., Sellstedt J. H., Guinosso C. J. et al.5-Tetrazolecarboxamides and their salts: New orally active antiallergy agents II J. Med. Chem. 1981. - No.6. -P.748-752.

93. Klemme C. J. and Hunter J. H. Synthesis of iodohippuric acids. I. 2,5-, 3,5- and 3,4-diiodohippuric acids / J. Org. Chem. 1940. - Vol.5. - No.1. - P.227-232.

94. Kotler-Brajtburg J., Swirska A., Raczka A. Studies on the chemistry of radiopaque compounds. V. On N,N'-adipylbis(aminobenzoic) acids // Roczniki Chem. 1962. -No.36. - P.763-766.

95. Laszlo T. QSAR study of a class of N-arylanthranilic acids // Rev. Chem. 1999. -No. 12. - P.864-874.

96. Leo A., Tov P. V., Silipo C., Hansch C. Calculations of hydrophobic constant (log) form and constant//J. Med. Chem. 1975. - Vol.18. - №19. - P.865-868.

97. Li W. Y. and Lien E. J. Quantitative structure-activity relationship in x-ray contrast media: iodinated acylaminobenzoic acids II Acta Pharmaceutica Jugoslavia. -1983. Vol33. - No.1. - P.1-6.

98. Luckner M. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals II 3rd Edn. Springer-Verlag, Fisher, Jena, Germany, 563p. 1990. - P.341-342, 340-341.

99. Maarse H., Visscher C. A., Willemsens L. C. et al. Volatile compounds in food // 6th Edn, Suppl. 5. TNO, Zeist, The Netherlands, 1994

100. Marshall G. R. in: 3D QSAR in drug design // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. -1993.-80-116pp.

101. Milton J., Slater M. J., Bird A. J. et al Biaryl acids: novel non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase types 1 and 2 // Bioorg. Med. Chem. Let. 1998. - No. 19. - P.2623-2628.

102. Mistry P., Stewart A.J., Dangerfield W. et al. In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR 9576 II Cancer Res. - 2001. - Vol.61. - No.2. - P.749-758.

103. Moreira A. L., Friedlander D. R„ Shif В., Kaplan G., Zagzag D. Thalidomide and a thalidomide analogue inhibit endothelial cell proliferation in vitro // J. Neurooncol. -1999. Vol.43. - No.2. - S.109-114.

104. NCI Working group. Bioassay of anthranilic acid for possible carcinogenicity // TA:National Cancer Institute Carcinogenesis Technical Report Series. 1978. -Vol.36. - RISKLINE/1986090009.

105. Niemann G. J„ Liem J., Van K.-V.H.A., Nissen W. M. Phytoalexins, benzoxazinones, N-aroylanthranilates and N-aroylanilines, from Fusariuminfected carnation stems II Phytochemistry. 1992. - Vol.31. - No.11. - P.3761-3767.

106. Niemann G. J. The anthranilamide phytoalexins of the caryophyllaceae and related compounds // Phytochemistry. 1993. - Vol.34. - No.2. - P.319-328.

107. Nyunt P., Hiroshi Y., Takako H. et al. NP-101A, antifungal antibiotic from Streptomyces aurantiogriseus NPO-101 II J. Antibiot. 1996. - Vol.49. - No.7. -P.703-705.

108. Ogita H., Isobe Y., Takaku H. et al Syntheses and structure-activity relationship of diarylamide derivatives as selective inhibitors of proliferation of human coronary artery smooth muscle cells // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - №4. - P.549-551.

109. Onuki H., Miyashige H., Hasegawa H., Yamashita S. NI15501A, a novel anthranilamide derivative from a marine fungus Penicillium sp. // J. Antibiot. 1998. -Vol.51. - №4.-P.442-444.

110. Parada F., Krajewski D., Duque C. et al. 1-O-p-D-glucopyranosyl anthranilate from Pinuela (Bromelia plumieri) fruit. II Phytochemistry. 1996. - No.42.-P.871-873.

111. Patel D. R., Satpanthi P. S., Trivedi J. J. Studies in bisquinazolinones. Part II. Synthesis of 2,2,-dialkyl-3,3'-arylenebis-4(3H)-quinazolinones//J. Institution Chem. (fnd.). 1979. - Vol.51. - №5. - P.184-185.

112. Pat. EP 64878 (1982). Tominaga M., Yang Y. H., Ogawa H., Nakagawa K. Aniline derivatives and cardiotonic compositions containing them // № 82-302381; Appl. 10.05.98; Prior. 17.11.82. Chem. Absrt. 98:143457.

113. Pat. EP 1193246 (2002). Wada H., Asanuma H„ Takayama T. et al. Aminobenzoic acid derivatives II № 009409277; Appl. 03.07.00; Publ. 03.04.02. РЖ Химия 02.15-190.44П.

114. Pat. FR 1575562 (1969). Robert A. Composes N-Salicylantraniliques II Appl. 25.01.68; Prior. 16.06.69. РЖ Химия - 18H 357П -1970.

115. Pat. FR 2763334 (1998). Moinet G., Batton G., Paterau G. et al. Derives anthraniliques II № 9705849; Appl. 13.05.97; Publ. 20.11.98. РЖ Химия 230 109П.- 1999.

116. Pat. JP 6310777 (1988). Ito J., Kato H., Etsuche E., Ogawa N. Yoshida T. Preparation of piperazineacetamide derivatives for the treatment of pollakiuria // № 86/152653; Appl. 01.07.86; Publ. 18.01.88. Chem. Absrt. 110:23895z.

117. Pat JP 55076852 (1980). Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Anthranilic acid derivatives // № 78-149200; Appl. 01.12.78; Prior. 10.06.80. Chem. Absrt. 94:174666.

118. Pat. JP 2218654 (1990). Fukushima D. A., Okuyama S. H., Miyamoto T. S. Preparation of (acylamino)benzoic acid derivatives as reverse transcriptase inhibitors // №88/256668; Appl. 12.10.88; Prior. 31.09.90. Chem. Absrt. 114:81259р.

119. Pat. JP 04224549 (1992). Sato T. Acylation of anthranilic acids II № 90/412984; Appl. 25.12.90; Prior. 13.08.92. Chem. Absrt. 118:6743w.

120. Pat. JP 05140585 (1993). Kawanobe T.Preparation of N-substituted anthranilic acid derivatives as flavoring substances and perfumes // № 91/331566; Appl. 21.11.91; Publ. 08.06.93. Chem. Absrt. 119:225693d.

121. Pat. JP 07144470 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N., Saeki Y. Thermal recordin materials providing durable image II № 93/295503; Appl. 25.11.93; Publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242090e.

122. Pat. JP 5356620 (1997). Yamamoto Т., Ajisawa Y., Yamamoto R., Kinishita Y. Pharmaceutical composition containing N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid // № 680786; Appl. 04.04.89; Prior. 03.04.91; Publ. 18.10.97. РЖ Химия 10 195П. -1996.

123. Pat. JP 10259129 (1998). Harada H., Isaji M., Kusama H. et al Inhibitors of blood vessel development// № 98-39508; Appl. 14.01.98; Prior. 29.09.98. Chem. Absrt. 129:321163.

124. Pat. JP 07144469 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N., Saeki Y. Thermal recordin material II № 93/295504; Appl. 25.11.93; Publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242089m.

125. Pat. JP 07144470 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N. Saeki Y. Thermal recordin materials providing durable image // № 93/295503; Appl. 25.11.93; Publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242090.

126. Pat. JP 07144471 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N. Saeki Y. Thermal recordin materials providing durable image II № 93/295504; Appl. 25.11.93; Publ. 08.06.95. Chem. Absrt. 123:242091f.

127. Pat. JP 07205544 (1995). Kawakami H., Saeki Y. Thermal recordin materials containing N-substituted anthranilic acid derivatives and UV adsorber II № 94/909; Appl. 10.01.94; Publ. 08.08.95. Chem. Absrt. 123:325797s.

128. Pat. JP 10306024 (1998). Harada H., Kusama H., Nonaka Y., Kamata K., Fotei Y. Acylaminobenzamide derivatives for prevention and treatment of glomerular diseases // № 98-96567; Appl. 05.03.98; Prior. 17.11.98. Chem. Absrt. 130:47477.

129. Pat. JP 10330254 (1998). Harada H., Isaji M., Miyata H. et al. Acylaminobenzamide derivatives for inhibiting cornea pterygium progress and preventing its relapse // № 19981215; Appl. 31.03.98; Prior. 15.12.98. Chem. Absrt. 130:105331.

130. Pat JP 11302291 (1999). Sakai Y., Miyata K., Kawamura K„ Tsuda Y., Inoue Y. Preparation of phosphonic acid diester derivatives for the treatment of diabetes II № 98-115536; Appl. 24.04.98; Prior. 02.11.99. Chem. Absrt. 131:310730.

131. Pat. HU 47078 (1989). Toth G., Szabo S. I., Moricz В. M. et al. Preparation of N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid as allergy inhibitor // № 3076; Appl. 08.06.87; Prior. 30.01.89. Chem. Absrt. 111:96857u.

132. Pat NL 01 N37/22 (1994). Blaakmeer A., van Веек T. A., de Groot A. et al. Preporetion of N-acelanthranilic acids as insecticides // № 9202078; Appl. 30.11.92; Prior. 16.06.94.-Chem. Absrt. 121:1512951.

133. Pat. UK 2305177 (1997). Moloney B. A., West P. J., Riodron P. D. Fungicidal amides // № 96244157; заявл. 13.09.96., опубл. 02.04.97. РЖ Химия 90 394П. -1998.

134. Pat. US 03636094 (1972). Yonan P., Grove M. Norbornanecarboxylic acid amides of anthranilic acid II № 845042; Appl. 25.07.69; Prior. 18.01.72.

135. Pat. US 3657436 (1972). Berger L„ Grunberg E., Stempel A., Sternhach L. H. Anthranilic acid derivatives for combating viral infections caused by Col-SK II № 7010037; Appl. 09.02.70; Publ. 18.04.72. Chem. Absrt. 77:52347.

136. Pat. US 3966965 (1977). Sellstedt J. H., Guinosso, Charles J.; Begany, Albert J. 1 H-Tetrazole-5-carboxamides // № 4044144; Appl. 23.03.76; Prior. 23.08.77. -Chem. Absrt. 87:168044.

137. Pat. US 4873232 (1989). Krants A., Young J. M. Novel use for carbamoyl benzoates II № 924246; Appl. 29.10.86; Publ. 10.10.89. РЖ Химия 60 15П. -1992.

138. Pat. US 5189210 (1993). Wright T. L., Orvik J. A. Process for the preparation of 3-and/or 5-substituted anthranilic acids // №92-876651; Appl. 30.04.92; Publ. 23.02.93. Chem. Abstr. 119:27831.

139. Pat. US 5200330 (1993). Gregory P. U., Mohamed F. J. Method for the preparation of methyl anhranilate II № 582829; Appl. 14.09.90; Publ. 06.04.93. РЖ Химия 17Н-57П.

140. Pat. US 5223639 (1993). Satou M. Process for producing N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid II № 684936; Appl. 05.11.90; Prior. 29.06.93. -РЖ Химия 90 23П.-1995.

141. Pat. US 5399691 (1995). Коп K., Okada H., Ishihara S. Substituted benzoylurea derivatives of their salts II № 3-360431; Appl. 07.12.92; Publ. 21.03.95; Prior. 05.12.91. РЖ Химия 30 57П. -1997.

142. Pat US 6046239 (2000). Lennox J. R., Antane S. A., Butera J. A. Anthranilic acid analogs II № 09/128493; Appl. 03.08.98; Publ. 04.04.00. РЖ Химия 01.07190.94 П.

143. Pat. US 6096770 (2000). Lennox J. R„ Antane S. A., Butera J. A. Anthranilic acid analogs // №09/128492; Appl. 03.08.98; Publ. 01.08.00. РЖ Химия 01.18-190.55 П.

144. Pat. WO 9719910 (1997). Hasegawa M., Takeyasu Т., Tsuchiya N. et al. Preparation and formulation of phenylacetamidobenzoic acid derivatives as inhibitors of IgE production II № 96-JP3456; Appl. 11.26.96; Prior. 05.06.97. -Chem. Absrt. 127:81253.

145. Pat. WO 9964407 (1999). Moinet G., Batton G., Paterau G. et al. Preparation of a-(l-piperazinyl)acetamido arenecarboxylic acid derivatives as antidiabetic agents II № 98-EP3431; Appl. 08.06.98; Publ. 16.12.99. Chem. Absrt. 132:35719.

146. Pat. WO 0055144 (2000). Cai S.X., Wang Y., Weber E. et al. Preparation of substituted 2-aminobenzamides as caspase inhibitors // № 15886; Appl. 12.10.99; Prior. 21.09.00. Chem. Absrt. 133:238327b.

147. Pat. WO 0102344 (2001). Wada H., Asanuma H., Takayama T. et al. Preparation of aminobenzoic acid derivatives as VEGF receptor antagonists // № 188272; Appl. 01.07.99; Publ. 11.01.01.-Chem. Absrt. 134:100643r.

148. Pat. WO 0170671 (2001). Lahm G. P., Myers B. J., Selby T. P., Stevenson Т. M. Preparation of insecticidal anthranilamides // № 9338; Appl. 20.03.01. Prior. 27.09.01. Chem. Absrt. 135:272754.

149. Pat. WO 0315519 (2003). Lahm G. P., Selby T. P., Stevenson Т. M. Arthropodical anthranilamides II Prior. 27.02.03. Chem. Absrt. 138:200332q.

150. Pat. WO 0315518 (2003). Lahm G. P., McCann S. F., Patel К. M., Selby T. P., Stevenson Т. M. Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds // Prior. 27.02.03. Chem. Absrt. 138:200331р.

151. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? II SAR and QSAR in environmental research. -2001. Vol.12. - No.4. - P.327-344.

152. Piccirilli R. M. and Popp F. D. The reaction of isatin with cycloalkylaminanes II J. Heteroc. Chem. 1973. - Vol.10. - No.4. - P.671-673.

153. Randad R. S., Lubkowska L., Eissenstat M. A. et al. Unsymmetric nonpepdidic HIV protease inhibitors containing anthranilamide as a P2' ligand // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - No.8. - P.3537-3542.

154. Roe M., Folkers A., Ashworth P., et al. Reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by novel anthranilamide derivatives II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - No.9. - P.595-600.

155. Rosenthale M. E., Begany A. J., Dervinis A. et al. Immunopharmacologic properties of WY-16,922, a new orally effective antiallergic agent // J. Pharm. Exp. Therapeutics. -1976. Vol.197. - No.1. - P. 153-162.

156. Rosenthale M.E., Begany A.J., Dervinis A. et al. Immunopharmacologic properties of WY-16,922, a new orally effective antiallergic agent // J. Pharm. Exp. Therapeutics. -1976. Vol.197. - No.3.- P.725-733.

157. Ryznerski Z., Gorczyca M., Krupinska J., Cebo B. Synthesis and antiinflammatory properties of N-(2-carboxyphenyl)phenoxyacetamides II Acta Polon. Pharm. -1979. Vol.36. - No.2. - P.161-166.

158. Staiger R. P., Wagner E. C. Isatoic anhydride. II. Reactions of isatoic anhydride with ammonia //J. Org. Chem. 1948. - Vol.13. - No.3. - P.347-352.

159. Staiger R. P., Wagner E. C. Isatoic anhydride. III. Reactions with primary and secondary amines // J. Org. Chem. 1953. - Vol.18. - No.10. - P.1427-1439.

160. Tan R. X., Kong L. D., Weit H. X. et al. Secoiridoid glycosides and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica II Phytochemistry. 1998. - Vol.47. -No.7.-P. 1223-1226.

161. Trujillo-Ferrara J., Santillan R., Beltran H. I. et al. 1H and 13C NMR spectra for a series of arylmaleamic acids, arylmaleimides, arylsuccinamic acids and arylsuccinimides II Magn. Reson. Chem. -1999. Vol.37. - No.3. - P 682-686.

162. Wermuth C. G. (ed.) Trends in QSAR and Molecular Modeling 92. Escom. Leiden. -1993. P.101-108.

163. Wheeler A. S. and Oats W. M. Bromination of anthranilic acid // J. Am. Chem. Soc. 1910. - No.32. - P.770-773.

164. Wold S., Johansson E., Cocci M. in: 3D QSAR in drug design / Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. -523-563pp.

165. Yee Y. K., Tebbe A. L., Linebarger J. H. et al.N2-Aroylanthranilamide inhibitors of human factor Xa //J. Med. Chem. -2000. Vol.43. - No. 12. - P.873-882.

166. Zoni G., Molinari M. L., Banfi S. Antiarthritic activity of some anthranilic acid derivatives and corresponding OH-indazoles // Farmaco Ed. Sci. -1971. Vol. 26. -No.3. - P.191-216.