Синтез, строение и свойства 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранонов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Новиков, Денис Владимирович

• Новиков, Денис Владимирович
• кандидат химических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат химических наук Новиков, Денис Владимирович

1. Введение.

2. Обзор литературы.

3. Обсуждение результатов.

3.1. Реакции ацилизоцианатов с кетеном.

3.1.1. Синтез 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранонов.

3.1.2. Квантово-химическое изучение реакций алкоксикарбонилизоцианатов с кетеном.

3.2.Химические свойства 6-алкоксикарбониламино

4-гидрокси-2-пиранонов.

3.2.1 .Реакции 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранонов с электрофильными реагентами.

3.2.2. Строение продуктов реакций 6-алкоксикар-бониламино-4-гидрокси-2-пиранонов с электрофилами.

3.2.3. Квантово-химическое изучение электрофильных реакций пиранонов.

3.2.4. Взаимодействие 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранонов с нуклеофилами.

3.2.5. Строение продуктов реакций пиранонов с нуклеофилами.

3.3. Взаимодействие 3-формил-4-гидрокси-6-этокси-карбониламино-2-пиранона (IX б) с Ы-нуклеофилами.

3.4. Строение продуктов реакций альдегида (IX б) с Ы-нуклеофилами.

3.5. Биологическая активность 6-алкоксикарбонил-амино-4-гидрокси-2-пиранонов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и свойства 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранонов и их производных»

Актуальность работы. Ненасыщенные 2Н-пиран-2-оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений. Отдельной строкой среди них стоят оксопроизводные, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений. Причем зачастую образуются вещества, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Сами 2Н-пиран-2-оны представляют несомненный интерес как соединения, обладающие широким спектром биологической активности. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой антибактериальной, противогрибковой, противовирусной, противоопухолевой, цитостатической, антигельминтной активностью. Найдены соединения с анальгетическим, седативным, спазмолитическим, миорелаксантным и нейропротективным действием.

Однако некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными. Особенно это касается пиранонов, содержащих в своей структуре аминогруппу. Имеются лишь единичные примеры их получения, не позволяющие судить о границах применения того или иного метода. Не обнаружены сведения и об их реакционной способности.

Таким образом, указанные соединения, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эффективных лекарственных субстанций. Тем более, что недавно было обнаружено ярко выраженное гипотензивное действие

6-этоксикарбониламино-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она, впервые полученного на кафедре органической химии СПХФА.

Цель работы. Экспериментальное и теоретическое изучение реакции алкоксикарбонилизоцианатов с кетеном для установления границ ее протекания и возможности применения в качестве метода получения №замещенных-6-амино-4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов. Исследование их строения и химических свойств, разработка на основе исследованных реакций методов получения новых и труднодоступных гетероциклических и ациклических соединений. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза. Установление взаимосвязи между строением, реакционной способностью и биологической активностью.

Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов, в ходе которого был разработан оригинальный метод синтеза неизвестных ранее веществ класса 2-пиранонов, получены данные об их строении, химических свойствах и биологической активности. Показано, что:

- алкоксикарбонилизоцианаты реагируют с кетеном с образованием 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов. Возможность протекания реакции зависит от структурных и энергетических характеристик исходных изоциантов;

- реакции полученных соединений с электрофильными реагентами, в зависимости от природы последнего, протекают с л замещением протона у С пиранового кольца (бромирование,

3 5 формилирование, азосочетание), у С и С (нитрование), у ОНи 1чГН-групп (метилирование, ацилирование);

- с ТЧ-нуклефилами полученные пираноны реагируют с образованием Ы-замещенных-З-оксопентандиамидов (аммиак, метиламин) и пиразолов (гидразин, фенилгидразин);

- 3-формил-6-адкоксикарбониламино-4-гидрокси-2Н-пиран-2-оны взаимодействуют с Ы-нуклеофилами (фенилгидразин, гидроксиламин, анилин, изониазид) по классической схеме нуклеофильного присоединения к альдегидной группе. Результатом реакции с гидразином является продукт циклизации полученного гидразона с участием С4 и отщеплением молекулы воды;

- полученные соединения проявляют широккий спектр антимикробного действия и слабый антигипоксический эффект при низкой токсичности.

Практическая ценность. Разработан простой препаративный метод получения 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2Н-пиран-2-онов и их производных, среди которых обнаружены вещества, обладающие бактерицидным и фунгицидным эффектом при низкой токсичности. Результаты изучения химических свойств явились основой для разработки эффективных методов получения новых пиразолов и производных 3-оксопентандиовой кислоты.

Апробация работы. Результаты работы доложены на международной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999), Второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999), I международной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии» (Луга, 2001), I международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001). 7

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 4 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части и выводов, содержит 23 таблицы и 3 рисунка. Библиография включает 109 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Новиков, Денис Владимирович

5. ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие алкоксикарбонилизоцианатов с кетеном -новый метод получения 6-алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранонов. На направление реакции и выходы продуктов влияет природа алкильного радикала исходных изоцианатов.

2. Методами ИК, УФ, ЯМР Н1 и С13 спектроскопии, масс-спектрометрии и квантово-химических расчетов установлено, что потенциально таутомерные 4-гидрокси-2-пираноны существуют преимущественно в енольной форме с гидроксилом у атома углерода С4.

3. 6-Алкоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пираноны в реакциях с электрофильными реагентами (бромирование, азосочетание, формилирование, метилирование, ацилирование) образуют продукты замещения протона у атома углерода С3 пиранового кольца, ОН- и Т\ГН-групп. Нитрование 6-алкоксикарбониламино-4~гидрокси-2-пиранонов приводит к продуктам замещения как у атома углерода С3, так и у атома углерода С5.

4. Реакции с нуклеофилами протекают с расщеплением пиранового цикла и приводят, в зависимости от строения нуклеофила, к №замещенных-3-оксопентандиамидам (аммиак, метиламин) или к пиразол ам (гидразин, фенилгидразин).

5. Взаимодействие 3-формил производных пиранонов с И-нуклеофилами в зависимости от строения последних приводит к продуктам нуклеофильного присоединения по альдегидной группе (амины, гидразиды, фенилгидразин,

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 1 1

Спектры ЯМР-Н и С записаны на спектрометре Bruker АМ-500 Подкорытовым И.С. Внутренний стандарт - ГМДС.

ИК-спектры суспензий веществ в вазелиновом масле получены на спектрометре Specord М80 и в таблетках КВг на спектрометре Specord IR-75 Л.Ф. Стрелковой.

Электронные спектры растворов веществ в 96% этаноле и метаноле записаны на спектрофотометре СФ-56 в кварцевых кюветах толщиной 1 см.

Масс-спектры получены на спектрометре MX-1231 Мишаревым А. Д. при ионизирующем излучении 13 и 70 эВ, температура ионизирующей камеры 200°С в режиме прямого ввода.

Квантово-химические расчеты методами MNDO и MINDO/3 выполняли с использованием пакета программ HyperChem for Windows 5.0.

Растворители, используемые для синтетических и спектральных работ очищали и сушили известными методами [3]

Кетен получали пиролизом ацетона в кварцевой трубке с насадкой из битого кварца при 650 - 750 °С. Производительность установки 0.2 - 0.3 моль кетена в час. Ацилизоцианаты получали по методике, описанной в работе [92].

Индивидуальность полученных соединений и контроль за ходом реакций осуществляли с помощью ТСХ на пластинах Silufol-UV254 и Sorbifil, детекция в УФ свете и парами йода. Температуры плавления веществ определяли капиллярным методом и не корректировали. Элементный анализ выполнен в лаборатории микроанализа СПХФА. Данные ТСХ, температуры плавления и результаты элементного анализа представлены в таблице 23.

6-метоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II а). В раствор 4.7 г (46 ммоль) метоксикарбонилизоцианата в 50 мл безводного эфира пропускали при 0 - 5°С 6.3 - 10.5 г (150 - 250 ммоль) кетена. Смесь оставляли на ночь. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-вода (1:1). Получали 2 г пиранона (24 %).

6-этоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II б). Метод А. В раствор 5.5 г (48 ммоль) этоксикарбонилизоцианата в 60 мл безводного эфира пропускали при 7 - 15°С 10.5 г (250 ммоль) кетена. Выпавший осадок отфильтровывали и получали 6.8 г пиранона (73 %).

Метод Б. К суспензии 5 г (56 ммоль) в 20 мл сухого дихлорэтана добавили 4.8 мл (56 ммоль) оксалилхлорида и кипятили до прекращения выделения хлороводорода. Затем разбавляли 40 мл сухого дихлорэтана, охлаждали до 0 - 5 °С и пропускали в раствор ~ 10.5 г (250 ммоль) кетена. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из водного этанола. Выход 48%.

6-пропоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II в). В раствор 3.6 г (28 ммоль) пропоксикарбонилизоцианата в 50 мл безводного эфира пропускали при 5 - 10°С 5.8 г (150 ммоль) кегена. Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из 30 % водного этанола и получали 4.6 г пиранона (78 %).

6-изопропоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II г). В раствор 4.1 г (32 ммоль) изопропоксикарбонилизоцианата в 70 мл безводного эфира пропускали при 5 - 10°С 6.7 г (160 ммоль) кетена. Выпавший осадок отфильтровывали и получали 1.5 г пиранона (22 %).

6-бутилоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II д). В раствор 3 г (21 ммоль) бутилоксикарбонилизоцианата в 40 мл безводного эфира пропускали при 5 - 10°С 4.2 г (100 ммоль) кетена. Выпавший осадок отфильтровывали и получали 3.9 г пиранона (83 %). б-изобутилоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II е). В раствор 2.6 г (18 ммоль) изобутилоксикарбонилизоцианата в 40 мл безводного эфира пропускали при 5 - 10°С 4.2 г (100 ммоль) кетена. Выпавший осадок отфильтровывали и получали 2 г пиранона (49 %).

6-бензилоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II ж). В раствор 2.3 г (13 ммоль) бензилоксикарбонилизоцианата в 40 мл безводного эфира пропускали при 5 - 10°С 3.2 г (75 ммоль) кетена. Выпавший осадок отфильтровывали и получали 1 г пиранона (30 %).

6-циклогексилоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (II з). В раствор 3.1 г (18 ммоль) циклогексилоксикарбонилизоцианата в 50 мл безводного эфира пропускали при 5 - 10°С 3.2 г (75 ммоль) кетена. Реакционную смесь оставляли на ночь. Затем эфир отгоняли под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила. Получали 1 г продукта (21 %).

6-метоксикарбониламино-4-метокси-2-пиранон (IV а). К суспензии 1 г (5.4 ммоль) пиранона (И а) в 7 мл эфира при 0 - 5 °С приливали раствор диазометана в эфире и выдерживали 30 мин. Растворитель отгоняли под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из 20 % водного этанола. Выход 0.7 г (65 %).

6-этоксикарбониламино-4-метокси-2-пиранон (IV б). К суспензии 1 г (5 ммоль) пиранона (II б) в 7 мл эфира при 0 - 5 °С приливали раствор диазометана в эфире и выдерживали 30 мин.

Растворитель отгоняли под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из 20 % водного этанола. Выход 0.6 г (56 %)

6-(К-метил-№метоксикарбонил)амино-4-метокси-2-пиранон (V а). К 1 г (5.4 ммоль) пиранона (II а) приливали раствор диазометана в эфире и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из 30% водного этанола. Выход 0.4 г (34 %).

6-(Ы-метил-М-этоксикарбонил)амино-4-метокси-2-пиранон (V б). К 1 г (5 ммоль) пиранона (И б) приливали раствор диазометана в эфире и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из 30% водного этанола. Выход 0.7 г (61 %). б-(Ы-метил-Ы-пропоксикарбонил)амино-4-метокси-2-пиранон (V в). К 1 г (4.7 ммоль) пиранона (II в) приливали раствор диазометана в эфире и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из 30% водного этанола. Выход 0.6 г (53 %).

6-(1Ч-метил-]Ч-бутилоксикарбонил)амино-4-метокси-2-пиранон (V д). К 1 г (4.4 ммоль) пиранона (II д) приливали раствор диазометана в эфире и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из 30% водного этанола. Выход 0.8 г (71 %).

4-ацетилокси-6-этоксикарбониламино-2-пиранон (VI). 0.5 г (2.5 ммоль) пиранона (II б) нагревали в уксусном ангидриде при температуре 60 - 70 °С в течение 30 мин, а затем смесь выливали на лед. Выделившийся осадок отфильтровывали и сушили над хлористым кальцием. Перекристаллизовывали из водного этанола. Выход 0.3 г (55%).

3-бром-6-этоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (VII б). К суспензии 2 г (10 ммоль) вещества (И б) в 15 мл хлороформа прикапывали при перемешивании 0.79 мл (15 ммоль) брома в 5 мл хлороформа. Смесь перемешивали 1 час и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом, а остаток перекристаллизовывали из метанола. Выход 2.19 г (78 %).

3 -бром-6-бутилоксикарбонил амино-4-гидрокси-2-пиранон (VII д). К суспензии 1 г (4.4 ммоль) пиранона (II д) в 7 мл хлороформа прикапывали при перемешивании 0.23 мл (6.6 ммоль) брома в 2 мл хлороформа. Смесь перемешивали 1 час и оставляли на ночь. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток перекристаллизовывали из метанола. Выход 1.12 г (84 %).

3-фенилазо-6-этоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (VIII). К охлажденному до 0 - 5 °С раствору 1 г (5 ммоль) соединения (II б) в воде при рН ~ 10, добавляли порциями, при перемешивании водный раствор 5 ммоль бензолдиазонийхлорида. Перемешивали 1 ч и отфильтровывали продукт. После двойной перекристаллизации из смеси метанол-вода 4 : 1 получали 0.7 г (50 %) вещества (VIII).

3-формил-б-этоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (IX б). К раствору 1 г (5 ммоль) соединения (II б) в 10 мл сухого диоксана приливали смесь 1.4 мл диметилформамида и 0.6 мл хлорокиси фосфора. Раствор перемешивали 1.5 ч и разбавляли 50 мл воды. Осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из смеси дихлорэтан-этилацетат 4 : 1. Выход 0.6 г (52%).

3-формил-6-пропоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (IX в). К раствору 1 г (4.7 ммоль) соединения (II в) в 10 мл сухого диоксана приливали смесь 1.4 мл диметилформамида и 0.6 мл хлорокиси фосфора. Раствор перемешивали 2 ч и разбавляли 50 мл воды. Осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из хлороформа. Выход 0.82 г (72 %).

3-формил-6-бутилоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон (IX д). К раствору 1 г (4.4 ммоль) соединения (II д) в 10 мл сухого диоксана приливали смесь 1.4 мл диметилформамида и 0.6 мл хлорокиси фосфора. Раствор перемешивали 2 ч и разбавляли 50 мл воды. Осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из хлороформа. Выход 0.93 г (83 %).

5-нитро-6-этоксикарбониламико-4-гидрокси-2-пиранон (X б). К суспензии 1 г (5 ммоль) соединения (II б) в 7 мл хлороформа при 0 -5 °С добавляли 0.3 мл ледяной уксусной кислоты и 0.25 мл (6 ммоль) дымящей азотной кислоты (ё=1.51 г/см ). Перемешивали 1 ч и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом и к остатку добавляли лед. Осадок фильтровали, сушили над хлористым кальцием и дважды перекристаллизовывали из метанола. Выход 0.3 г (24 %).

Смесь5-нитро-6-пропоксикарбониламино-4-гидрокси-2пиранона (X в) и 3-нитро-6-пропоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранон. (XI в). К суспензии 0.75 г (3.5 ммоль) соединения (II в) в 5 мл хлороформа при 0 - 5 °С добавляли 0.24 мл ледяной уксусной кислоты и 0.15 мл (3.7 ммоль) дымящей азотной кислоты (<1=1.51 г/см ). Перемешивали 1.5 ч и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом и к остатку добавляли лед. Осадок фильтровали, сушили над хлористым кальцием, и перекристаллизовывали из метанола. Выход 0.48 г (53 %).

Смесь5-нитро-6-бутилоксикарбониламино-4-гидрокси-2пиранона (X д) и 3-нитро-6-бутилоксикарбониламино-4-гидрокси-2-пиранона (XI д). К суспензии 1 г (4.4 ммоль) соединения (II в) в 15 мл хлороформа при 0 - 5 °С добавляли 0.28 мл ледяной уксусной кислоты и 0.2 мл (4.7 ммоль) дымящей азотной кислоты (<1=1.51 г/см3). Перемешивали 1.5 ч и оставляли на ночь. Растворитель отгоняли под вакуумом и к остатку добавляли лед. Осадок фильтровали, сушили над хлористым кальцием, и перекристаллизовывали из метанола. Выход 0.75 г (63 %).

5-этоксикарбоксамидо-3,5-диоксодентанамид(XVI). К суспензии 0.3 г (1.5 ммоль) соединения (II б) в 5 мл метанола добавили 0.15 мл 25% водного аммиака (2 ммоль) и перемешивали в течение 10 часов, после чего оставили на 4 суток. Затем отогнали растворитель и перекристаллизовали остаток из ацетонитрила. Выход 0.16 г (48%)

М]-метил-5-этоксикарбоксамидо-3,5-диоксопентанамид (XVII б). К суспензии 0.5 г (2.5 ммоль) соединения (II б) в 8 мл метанола добавили 0.31 мл 25% водного раствора метиламина (2.5 ммоль), перемешивали в течение 6 часов и отфильтровывали выделившийся осадок. Получали 0.23 г (39%) вещества (XVII б).

М1-метил-5-пропоксикарбоксамидо-3,5-диоксопентанамид (XVII в). К суспензии 0.3 г (1.4 ммоль) соединения (II в) в 6 мл метанола добавили 0.17 мл 25% водного раствора метиламина (1.5 ммоль), перемешивали в течение 4 часов и отфильтровывали выделившийся осадок. Получали 0.16 г (46%) вещества (XVII в).

N1 -метил-5-бутилоксикарбоксамидо-3,5-диоксопентанамид (XVII д). К суспензии 0.5 г (2.2 ммоль) соединения (И д) в 10 мл метанола добавили 0.34 мл 25% водного раствора метиламина (2.4 ммоль), перемешивали в течение 2.5 часов и отфильтровывали выделившийся осадок. Получали 0.3 г (53%) вещества (XVII д).

2(3 -этоксикарбониламино- 1Н- 5 -пиразолил)уксусная кислота (XVIII). К суспензии 0.5 г (2.5 ммоль) пиранона (II б) в 10 мл метанола добавили 0.1 мл (2.7 ммоль) гидразина, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и оставляли на ночь. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Выход 0.33 г (64 %)

2(3-гидразинокарбониламино- 1Н-5-пиразолил)уксусная кислота (XIX). К суспензии 0.5 г (2.5 ммоль) пиранона (И б) в 10 мл метанола добавили 0.2 мл (5 ммоль) гидразина, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Выход 0.3 г (59 %).

2ГЗ-фенилгидразинокарбониламино-1Н-5-пиразолил) уксусная кислота (XX). К суспензии 0.5 г (2.5 ммоль) пиранона (II б) в 10 мл метанола добавили 0.49 мл (5 ммоль) фенилгидразина, перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Выход 0.49 г (55 %).

4-хлор-6-этоксикарбониламино-2-пиранон (XXIII б). 1 г (5 ммоль) соединения II б прибавили к смеси 1.1 г (5.2 ммоль) PCI5 и 10 мл POCI3 и перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь вылили на лед, отфильтровали выделившийся осадок, и сушили его над окисью фосфора. После перекристаллизации из дихлорэтана получили 0.35 г (32%) вещества (XXIII б). б-бутилоксикарбониламино-4-хлор-2-пиранон (XXIII д). 0.5 г (2.2 ммоль) соединения II д прибавили к смеси 0.5 г (2.4 ммоль) PCI5 и 7 мл POCI3 и перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь вылили на лед, отфильтровали выделившийся осадок, и сушили его над окисью фосфора. После перекристаллизации из дихлорэтана получили 0.41 г (76%) вещества (XXIII д).

4-гидрокси-6-этоксикарбониламино-3-анилиноиминометил-2-пиранон (XXIV). К 0.34 г (1.5 ммоль) соединения VII б в этаноле прибавили 0.17 г (1.6 ммоль) фенилгидразина и перемешивали 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали и получили 0.4 г (86%) фенилгидразона (XXIV).

4-гидрокси-6-этоксикарбониламино-3-фенилиминометил-2-пиранон (XXV). К 0.33 г (1.4 ммоль) соединения (IX б) в этаноле прибавили 0.14 г (1.5 ммоль) анилина и перемешивали 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали и получили 0.37 г (82%) имина (XXV).

4-гидрокси-6-этоксикарбониламино-3-гидроксииминометил-2-пиранон (XXVI). К 0.18 г (0.8 ммоль) соединения VII б в этаноле прибавили этанольный раствор 0.03 г (0.9 ммоль) гидроксиламина и перемешивали 15 мин и оставили на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровали и получили 0.17 г (89%) оксима (XXVI).

Ы-(3-(4-гидрокси-6-этоксикарбониламино-2-пиранил)метилен) изоникотингидразид (XXVII). К суспензии 0.34 г (1.5 ммоль) соединения VII б в воде прибавили раствор 0.21 г (1.6 ммоль) изониазида в воде и перемешивали 15 мин при температуре 40 -50°С. Образовавшийся осадок отфильтровали и получили 0.5 г (96%) продукта (XXVII).

6-этоксикарбониламино-1,4-дигидропирано[3,4-с]пиразол-4-она. (XXVIII) К 0.34 г (1.5 ммоль) соединения VII б в этаноле прибавили 0.05 мл (1.6 ммоль) фенилгидразина и перемешивали 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровали и получили 0.33 г (92%) вещества (XXVIII).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Новиков, Денис Владимирович, 2001 год

1. Андрейчиков Ю.С, Налимова Ю.А., Козлов А.П., Русаков И.А. Химия окасалильных производных метилкетонов. XVI. Кинетика декарбонилирования 5-арилфуран-2,3-дионов. // ЖОрХ. 1978. Т. XIV вып. 11. стр. 2436 2439.

2. A.c. 1637259 СССР. 6-этоксикарбониламино-4-окси-2-пиранон, обладающий гипотензивной активностью // Захс В.Э., Яковлев И.П., Третьяков A.A., Анисимова H.A., Полынская И.В., Ивин Б.А., Пастушенков Л.В. 1988. ДСП.

3. Гордон А., Форд Р. Спутник химика М.: Мир. 1976. - с. 437 -444.

4. Захс В.Э., Яковлев И.П., Третьяков A.A., Гиндин В.А, Препьялов A.B., Ивин Б.А Исследование азинов и азолов LXXVII. О взаимодействии кетена с ацилизоцианатами. // ЖОрХ. 1991. Т.27. № 4. С. 864 872.

5. Колесникова О.Н., Ливанцова Л.И., Шуров С.Н., Зайцева Г.С., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие ароилкетенов с триметилсилилэтоксиацетиленом. // ЖОХ. 1990. Т. 60 вып. 1. стр. 467 468.

6. Калинин В.Н., Шилова О.С., Окладной Д.С., Шмидхаммер X. Синтез 3- и 4-замещенных-2Н-пиран-2-онов палладий-катализируемыми реакциями кросс-сочетания.// Докл. Акад. Наук. 1996. Т. 351. № I.e. 67-69.

7. Локоть И.П., Пашковский Ф.С., Лахвич Ф.А. Синтез 3-ацил(алкил)-6-метил-2,4-пирандионов и их производных. // ЖОрХ. 1999. Т.35. № 5. с. 767 776.

8. Локоть И.П., Пашковский Ф.С., Лахвич Ф.А. Синтез 4-диалкиламино- и 3-галоген-6-метил-4-метокси-2-пиронов и их5,6-дигидропроизводных. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. № 9. с. 1407 -1411.

9. Падейская Е.Н. Фтор-хинолоны и их значение в современной химиотерапии инфекционных заболеваний. // Антибиотики и химиотерапия. 1989. Т. 34. № 7. С. 514 -521.

10. Ю.Реакции и методы исследования органических соединений. / под ред. Кнунянца И.П., Мельникова Н.Н., Симонова В.Д. М. Химия. 1983. с. 6-71.

11. П.Шуров С.Н., Ливанцова Л.И., Павлова Е.Ю., Зайцева Г.С., Колесникова О.Н., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 5-арил-2.3-дигидро-2,3-фурандионов с изопропоксиэтиленом // ЖОХ. 1992. Т. 62. вып. 1. стр. 227 228.

12. Яковлев И.П., Миронова Г.А., Тимошенко М.М., Чижов Ю.В., Ивин Б.А. Изучение взаимодействия 2-арил-4-окси-6-оксо-1,3-тиазинов с реактивом Вильсмайера методами квантовой химии и фотоэлектронной спектроскопии. // ЖОрХ. 1987. Т. 27. № 7. С. 1556- 1560

13. Яковлев И.П. Пути образования, строение и свойства 1,3-оксазин-4,6-дионов и их производных. // Дисс.докт. хим. наук. СПб. 1996.

14. Abramson H.N., Wormser Н.С. Synthesis of Nectriapyrone // J. Heterocyclic Chern. 1981. Vol. 18. № 2. p. 363 366.

15. Akitami I., Kazuo M., Sadao S. Synthesis of Pyrenocine A and B. // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22. № 40. p. 4005 4006.

16. Ayer W.A., Figueroa Villar J.D. Metabolites of Lahnellula fuscosanguinea (Rehm). Part 1. The isolation, structure determination, and synthesis of lachnelluloic acid. //Can. J. Chem. 1985. Vol. 63. № 6. p. 1161-1165.

17. Backhauss C., Kriegstein J. Extract of Kawa {Piper Methysticum) and its methystic constituents protect brain tissue against ischemic damage in rodents. // Eur. J. Pharmacol. 1992. Vol. 215. № 2-3. p. 265 269.

18. Backhauss C., Kriegstein J. Neuroprotective activity of Kawa extract {Piper Methysticum) and its methystic constituents in vivo and in vitro. II Pharmacol. Cereb. Ischemia. 1992. p. 501 507.

19. Balu G., Ila H., Junjappa H. Studies on cycloaddition reactions of 1,3-diphenyl-2-azaaryl lithium and ethyl-(benzylideneamino)acetate anion with a-oxoketene dithioacetals. // Tetrahedron. 1990. Vol. 46. № 19. p. 6771 -6782.

20. Belanger A., Brassard P. Reactions Ketene Acetals. IV. A New Synthesis of a-Pyrones. III. // Can. J. Chem. 1975. Vol. 53. № 2. p. 201 -208.

21. Blaszcyk T., Hamm, Krzyzanowska J., Lamer-Zarawska E. Kawa-kawa als antimykotikum. // Pharmazie. 1997. Bd. 142. № 21. s. 32 -34.

22. Bonsignore L., Cabuddu S., Loy G., Secci D. Novel Reactions of carbon suboxide. IX. Synthesis of 2H-pyran-2-one derivatives. // Heterocycles. 1989. Vol. 29. № 5. p. 913 919.

23. Brady W.T., Agho M.O. Halogenated Ketenes. 37. The Syntheses of Pyranones Utilizing the (4+2) Cycloaddition of Ketenes and Siloxy Dienes. // J. Heterocyclic Chem. 1983. Vol. 20. № 3. p. 501 506

24. Bringmann G., Schneider S. Aufbau und Cyclisierung terminal geschutzer /3-Pentaketone: Erste Synthese des Aloenin-Aglycons. // Liebigs Ann. Chem. 1985. № 4. s. 765 774.

25. Bringmann G., Schneider S. Improved Methods for Dehydration and Hydroxy/Halogen Exchange using Novel Combinations of Triphenylphosphyne and Halogenated Ethanes. // Synthesis. 1983. № 4. p. 139-141.

26. Bu lock J. D., Smith H. G., Pyrones. Part I. Methyl ethers of tautomeric hydroxypyrones. //J. Chem. Soc. 1960. № 2. P. 502 506

27. Cervera M., Moreno-Manas M., Pleixats R. 4-Amino-6-methyl-2H-pyran-2-one. Preparation and reactions with aromatic aldehydes. // Tetrahedron. 1990 Vol. 46. № 23. p. 7885 7892.

28. Chirazi A.M., Brandner A., Kappe Th. Umlagerungen von Heterocyclen, VI. Uber die Umsetzung von Malonestern mit Benzalaceton und Cinnamoylaceton. // Z. Naturforsch. 1977 Bd. 32B No. 7. s. 1189- 1194.

29. Cook L., Ternai B., Ghosh P. Inhibition of Human Sputum Elastase by Substituted 2-Pyrones. // J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. № 6. p. 1017 -1023.

30. Datta A., Ila H., Junjappa H. Reformatsky reaction of aroyl ketene S,N-acetals: a facile route to 4-amino-6-aryl-2H-pyran-2-ones. // Synthesis. 1988. № 3. 248 250.

31. Dhavale D.D., Aiden I.S., Shafique M. Acyl anion equivelents in synthesis of 2H-pyran-2-ones: an efficient synthesis of anibine. // J. Org. Chem. Vol. 54 № 16. p. 3985 3987.

32. Ding J.S., Rich D.H., Ikeda R.A. Substrates and inhibitors of human T-cell leukemia virus type I protease. // Biochemistry. 1998. Vol. 37. p. 17514- 17518.

33. Durakovic S., Susnik I., Galic J., Rajnovic P., Markov K., Pospisil O., Stilinovic L. Antifungal and antiochratoxygenic properties of newsynthesized analogs of dehydroacetic acid. II Mikrob. 1989. Vol. 26 № l.p. 1-13.

34. Effenberger F., Schonwalder K.-H., Stezowski J.J. Ein neuer Weg zu Phloroglucinen Synthese, Struktur und Reaktionen von n.(2,4) Phloroglucinophanen. II Angew. Chem. 1982. Nr. 11. p. 863 - 864.

35. Effenberger F., Ziegler Th., Kesmarsky Th., Bauer B. Die Acylierung von(Trimethylsilyl)enolethern mit Malonyldichlorid Darstellung von 4-Hydroxy-2H-pyran-2-onen. // Chem. Ber. 1986. № 11. s. 3394 -3403.

36. Escudero S., Perez D., Guitian E., Castedo L. 4+2. Cycloaddition between 2-pyrones and benzyne. Application to the synthesis of binaphthyls. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. № 30. p. 5375 5378.

37. Fujimoto H., Sumino M., Nagano J., Natori H., Okuyama E., Yamazahi M. Immunomodulatory constituents from three ascomycetes, Gelasinospora heterospora, G. multiforis and G. longispora. II Chem. Pharm. Bull. 1999. Vol. 47. № 1. p. 71 76.

38. Ger. Offen DE 19540080. Preparation of 3-aryl-5-halopyrans as pesticides and herbicides. (Fischer R., Lieb F., Ruther M., Steter J.P.,

39. Dollinger M., Erdelen C., Menche N., Santer H.J., Turberg A., Wachendorff-Neumann U.) // C.A. 1997. Vol. 127. 17590f.

40. Ger. Offen DE 19750623 Preparation of 62-(l,3-benzodioxol-5-yl)ethyl.-4-alkoxypyran-2-ones and related compounds as anticonvulsants and antiepileptics. (Chattergee S.S., Hauer H.) /! C.A. 2000. Vol. 131. 338018u.

41. Giffin D.A., Leeper F.J., Staunton J. Biomimetic Synthesis of Polyketide Aromatics from Pyrylium Salts. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1984. № 5. 1035 1042.

42. Gleitz J., Beile A., Peters T. (±)-Kawain inhibits veratridine-activated voltage-dependent Na+-cannels in synaptosomes prepared from rat cerebral cortex // Neuropharmacology. 1995. Vol. 34. № 9. p. 1133 -1138.

43. Gleitz J., Beile A., Wilkens P., Ameri A., Peters T. Antithrombotic action of Kawa pyrone (+)-kawain prepared from P. Methysticum on human platelet. // Planta Med. 1997. Vol. 63. № 1. p. 27 30.

44. Groutas W.C., Huang T.L., Stanga M.A., Brubaker M.J., Moi M.K. Substituted 2-Pyrones and 5,6-Dihydropyrones as Inhibitors of the Serine Proteases. // J. Heterocyclic Chem. 1985. Vol. 22. № 2. p. 433 -435.

45. Hua D.H.,Chen Y., Sin H-S., Maroto M.S., Robinson P.D., Perchelett E.M., Perchelett J-P., Biellemann J-F., Chaing P.H. 6,7,8,9-Tetrahydro-3-methyl-lH-pyrano4,3-b.quinoline. // Acta Cryst., Sec. A. 1999. Vol. 55. № 10. p. 1698- 1701.

46. Israili Z.H., Smissman E.E. Synthesis of Kavain, Dihydrokavain, and Analogues. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 26. p. 4070 4074.

47. Ito T., Aoyama T., Shioiri T. The First Example of the 4+2. Cycloaddition Reaction of Silylketenes and 1,3-Dienes: A Convenient Preparation of 2-Pyranones and Isichromenes. // Tetrahedron Lett. 1993. Vol. 34. № 41. p. 6583 6586.

48. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 09 124476 Calcium antagonists containing 4-methoxy-6(2,4-dihydroxy-6-methylphenyl)-2-pyrone and drugs and cosmetics. (Inaoka J., Kishii K.) // C.A. 1997. Vol. 127. 44970m.

49. Jpn. Kokai. Tokkyo Ioko JP 09 67238 UV absorbers and topical preparations containing yangonin. (Matsuda H., Taniguchi K., Iinuma M., Tsujimoto T.) // C.A. 1997. Vol. 126. 282573 h.

50. Kalinin V.N., Shilova O.S., Okladnoy D.S., Schmidhammer H. Palladium-catalyzed synthesis of 3- and 4-substituted-2H-pyran-2-ones. // Mendeleev Commun. 1996. № 6. p. 244 245.

51. Kang G.J., Chan T.H. Chemistry of 4-trimethylsilyl-3-dialkylaminocrotonate esters and the cycloaromatization reactions with enamines. // Can. J. Chem. 1985. Vol. 63. № 11. p. 3102 3110.

52. Kappe Th., Schmidt H. Ketenoide Umlagerung von 2-Pyronen zu Naphtalin-Derivaten. // Chem. Ber. 1979. Bd. 112. No. s. 2756 -2761.

53. Kumar A., Kumar N., Parmar V.S., Errington W. 3-cyano-6-(3-methoxyphenyl)-4-methylthio-2-pyranone. // Acta Chryst. Sec. C. 1996. Vol. C52. № l.p. 127- 129.

54. Küster G., Hoffman R.W. Functionalization of 3,5,6-Trialkyl-4-Hydroxy-2-pyrones in the 6-a Position. // Liebigs Ann. Chem. 1987. № 11. s. 987-990.

55. Lokot I.P., Pashkovsky F.S., Lakhvich F.A. A new approach to the synthesis of 3,6- and 5,6-dialkyl derivatives of 4-hydroxy-2-pyranones. // Tetrahedron. 1999. Vol. 55 № 15. p. 4783 4792.

56. Lokot I.P., Pashkovsky F.S., Lakhvich F.A. Synthesis of racemic germicidin. // Mendeleev Commun. 1999. № 1. p. 22 23.

57. Lyga J.W. Convergent Synthesis of Luteoreticulin and Didemethyiluteoreticulin. // J. Heterocyclic Chem. 1995. Vol. 32. № 2. p. 433 -435.

58. Mingo P., Zhang S., Liebiskind L.S. One-step synthesis of substituted a-pyrones from cyclobutenediones fnd lithiated O-silyl cyanohydrins.// J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. № 6. p. 2141 2148.

59. Mir J., Ahmad N., Razaq S. Synthesis of some new pyrones. // Pakistan J. Sei. Ind. Res. 1971. Vol. 14. № 3. p. 195 196.

60. Moreno-Manas M., Pleixats R. An unusual reaction at C-3 of 4-methoxy-6-methyl-2-pyrone. // J. Heterocyclic Chem. 1991. Vol. 28. №8. p. 2041 -2043.

61. Muente T.F., Heinze HJ., Matrke m., Stitz J. Effects of oxazepam and an extract of Kawa roots {Piper Methysticum) on event-related potetials in a recognition task. // Neuropsychbiology. 1993. Vol. 27. № l.p. 46-53.

62. Narasimhan N.S., Ammanamanchi R.K. Mechanism of Acylation of Dilithium Salts of /?-Keto Esters: An Efficient Synthesis of Anibine. // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. № 22. p. 3945 3947.

63. Ohta S., Tsujimura A., Okamoto M. Use of /2-Ketokarboxylic acids for Synthesis of 6-Substituted-4-hydroxy-2-pyrones and Acyclic fi-Diketones. // Chem. Pharm. Bull. 1981. Vol. 29. № 10. p. 2762 -2768.

64. Osman M.A., Siebl J., Pretsch E. Trimers of Aliphatic Monosubstituted Ketenes from Acid Chlorides. // Helv. Chim. Acta. 1977. Vol. 60. № 8. p. 3007 3011.

65. Pattel P., Pattenden G. Natural polyene <2-pyrones. Synthesis of (+)-Citreoviral // Tetrahedron Lett. 1985. Vol. 26. № 39. p. 4793 4796.

66. PCT Int. Appl. WO 96 30342. Preparation of 2-pyridone compounds as inhibitors of retroviruses. (Rosenstock В., Peyman A., Ruppert D.) II СЛ. 1997. Vol. 126. 7993 e.

67. Pfister J.R. Synthesis of elasnin. // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21. № 14. p. 1281 1284.

68. Poulton G.A., Cyr T.D. Pyrones. IX. Synthetic approaches to the fungal metabolite phacidin and its derivatives. .// Can. J. Chem. 1982. Vol. 60. №22. p. 2821-2829.

69. Poulton G.A., Cyr T.D. Pyrones. VI. The total synthesis of phacidin. // Can. J. Chem. 1980. Vol. 58. № 20. p. 2158 2160.

70. Ram V.J., Verma M. Synthesis and reactions of 6-aryl-3-cyano-4-methylthio-2H-pyran-2-ones. // Ind. J. Chem. 1990. Vol. 29B. № 7. p. 624 627.

71. Ramirez M-l., Garey D., Pena M.R., An approach to substituted 4-hydroxypyran-2-ones. //J. Heterocyclic. Chem. 1995. Vol. 32. № 2. P. 1657-1660.

72. Ray J.A., Harris Th.M. Preparation of enol lactones of 3,5,7-triketo and 3,5,7,9-tetraketo acids by the condensation of 4,6,-dimethoxy-2-pyrone with anions of mono- and diketones. // Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23. № 19. p. 1971 1974.

73. Roedig A., Frank F., Robke G. Synthese und Umlagerung von cis-Pentachlorpentadionen zu Tetrachlorbutadiencarbonsaurechloriden // Liebigs Ann. Chem. 1974. № 4. s. 630 643.

74. Rudorf W.-D., Augustin M. Reaktionen von 2-Benzoyl-3,3-bismethyithio.-acrylnitril mit CH-aciden Verbindungen. // Synthesis. 1980. № 12. p. 1022- 1023.

75. Sartori G., Bigi F., Baraldi D., Maggi R., Casnati G., Tao X. New Direct Synthesis of Persubstituted 4-Hydroxy-2-pyrones. // Synthesis. 1993. №9. p. 851 -852.

76. Schreiber S.L., Satake K. Total synthesis of (i)-Astelotoxin. // J. Am. Chem. Soc. 1984. Vol. 106. № 15. p. 4186-4188

77. Shone R.L., Deason J.R., Miyano M. A Short Synthesis of Elasnin. // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 2. p. 268-270.

78. Somekawa K., Shimo T., Yoshimura H., Suishu T. Photo-cycloaddition reactions of 2-pyrones. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990. Vol. 63. № 12. p. 3456-3461.

79. Speziale A.J., Smith L.P., Fedder J.E. The reaction of oxalyl chloride with amides/ IV Synthesis of acylisocyanates. // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. № 12. P. 4306-4307.

80. Susnik I., Vorkapic-Furac J., Durakovic S., Koprivanac S., Lasinger J. Synthesis of some Shiff bases of 3-Aroyl-6-aryl-4-methylthio-2H-pyran-2-ones. // Monatsh. Chem. 1992. Vol. 123. № 8-9. 817 822.

81. Suzuki B., Katsuragava B., Inoue S. Synthesis of secocitreoviridin. // J. Chem. Res. Synop. 1982 № 8. 224 225.

82. Suzuki E., Inoue S. Synthesis and Geometrical Configuration of Luteoreticulin, a Toxic Nitro-containing Metabolite of Streptomyces luteoreticuli Arai. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1976. № 4. 404 -407.

83. Tan S.-F., Ang K.-P., Jayachandran H. Ionization constants of some hydroxypyrones in water and in 80% (w/w) dimethylsulfoxide-water at 25°C. // J.Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1983. № 4. p. 471 473.

84. Tominaga Y., Matsuda Y., Kobayashi G. Synthesis of anibine using ketene dithioacetal. // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. № 4. p. 1665 -1666.

85. Tominaga Y., Ushirogochi A., Matsuda Y. Synthesis and Reaction of Synthesis and reactions of 3-methoxycarbonyl-4-methylthio-2Hpyran-2-one derivatives. // J. Heterocyclic Chem. 1987. Vol. 24. № 6. p. 1557- 1567.

86. US pat. 6022983 Synthesis and antibacterial activity of myxopyronins and intermediates. (Wuonola M.A., Gustafson G.R., Panek J.S., Schaus J.V.) // C.A. 2000. Vol. 132. 137206.

87. US pat 5958970 Preparation of tricyclic and tetracyclic pyrones for use as anticancer agents. (Hua D.H., Perchelett E.M.) // C.A. 2000. Vol. 131. 243259 u.

88. Vieta I., Savarino A., Papa G., Vidotto V. In vitro inhibitory activity of citreoviridine against HIV and HIV associated opportunists C. albicans. // J. Chemother. (Florence). 1996. Vol. 8. № 3. p. 351 — 357

89. Vishwakarma R.A., Kapil R.S., Popli S.P. Novel Pyrones from Hypericum mysorense Heyne. //Ind. J. Chem. 1986. Vol. 25B. № 5. p. 466-468.

90. Wang Ch.-sh. Structure and Chemistry of 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyridone. // J. Heterocyclic Chem. 1970. Vol. 7. № 3. p. 389 392.

91. Wentrup C., Winter H.-W., Gross G. Acyl- und Thioacylketene: Synthese von 3-Benzoyl-4-Phenylthiet-2-on. // Angew. Chem. 1984. Bd. 96. Nr. 10. s. 791 -792.

92. Whang K., Cooke R.J., Okay G., Cha J.K. Total synthesis of (+)-Verrucosidin. // J. Am. Chem. Soc. 1990. Vol. 112. № 24. p. 8985 -8987

93. Ziegler E., Raninger F., Muller A.K. Synthesen von Pyronen, I. // Liebigs Ann. Chem. 1976. № 2. s. 250-256.