Синтез, реакции восстановительного расщепления и биологическая активность азотсодержащих фурилзамещенных 1,3-дигетероциклопентанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Покало, Елена Ивановна

• Покало, Елена Ивановна
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Покало, Елена Ивановна

Введение

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Синтез, превращения и области применения азотсодержащих и фу-рилзамещенных 1,3-дигетероциклоканов (Обзор литературы).

1.1. Синтез, превращения и области применения 1,3-оксазациклоалканов

1.2. Синтез, превращения и области применения 1,3-диазациклоалканов.

1.3. Синтез, превращения и области применения 2-(фурил-2)1,3-дигетеро-циклоалканов.

2. Синтез, реакции восстановительного расщепления, геометрические и энергетические параметры и связь "структура - биологическая активность" азотсодержащих 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканов (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез азотсодержащих 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов.

2.1.1. Взаимодействие замещенных аминоспиртов и диаминоэтанов с фурфуролом.

2.1.2. Взаимодействие фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлор-гидрином.

2.2. Алкилирующее расщепление 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентанов рективами Гриньяра.

2.3. Взаимодействие 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилсила-ном.

2.4.Геометрические, энергетические параметры и электронная структура 2-(фурил-2)-1,3-дитетероциклопентанов.

2.5. Исследование зависимости между строением и биологической активности синтезированных соединений. Прогноз типов активности.

2.6. Результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений.

3. Методы экспериментов, анализа синтезированных соединений и расчетов.

3.1. Методы анализа.

3.2. Очистка исходных реагентов.

3.3. Алкилирование аминоспиртов и этилендиамина.

3.4. Синтез 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов.

3.5. Синтез фурштсодержащих оснований Шиффа.

3.6. Синтез 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-Дигетероциклопентанов.

3.7. Алкилирующее расщепление 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)--1,3-диазациклопентанов рективами Гриньяра.

3.8. Взаимодействие 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилсила-ном.

3.9. Методы квантовохимических расчетов.

3.10. Методы компьютерной химии и молекулярного дизайна.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, реакции восстановительного расщепления и биологическая активность азотсодержащих фурилзамещенных 1,3-дигетероциклопентанов»

Широкое распространение в живой природе соединений, содержащих аминоацетальный фрагмент, разнообразие их реакций и высокая биологическая активность неизменно привлекают внимание исследователей к азотсодержащим гетероаналогам ацеталей - 1,3-оксаза- и 1,3-диазациклоалканам.

Эти соединения находят применение в медицине в качестве противоопухолевых, местноанестезирующих, антиаритмических, противокашлевых средств. Среди них обнаружен целый ряд высокоэффективных пестицидов, в том числе фунгицидов, бактерицидов, гербицидов. Известно также применение этих соединений в технике - в качестве компонентов охлаждающе-смазочных смесей, биоцидных присадок к топливам и маслам, экстрагентов и светостабилизаторов.

В то же время известна исключительно высокая биологическая активность циклических ацеталей фурфурола. Среди 2-(фурил-2)-1,3-диоксацикло-алканов обнаружен целый ряд высокоэффективных стимуляторов роста растений, на основе которых созданы препараты "Фуролан", "Краснодар-1" и разработанный в УГНТУ препарат "Фэтил". Ацетали фурфурола применяются в качестве лекарственных средств - антисептиков, активаторов коронарной деятельности, противовирусных средств. Эти соединения используются также как промежуточные в синтезе душистых веществ, красителей, аттрактан-тов.

Исходя из этих фактов, можно предположить, что соединения, сочетающие в своей структуре фурильный и аминоацетальный фрагменты также должны обладать высокой биологической активностью. В связи с этим в качестве объектов исследования были выбраны фурилзамещенные азотсодержащие гетероциклы, а именно 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 1,3-диазациклопен-таны.

В последнее время возрос интерес исследователей к ациклическим производным циклических ацеталей и их гетероаналогов. Эти соединения зачастую превосходят по полезным свойствам своих циклических предшественников. Так, среди ациклических фурилсодержащих спиртоэфиров и их азот- и серусодержащих гетероаналогов выявлены гербициды, противовирусные и противоязвенные препараты, простагландины, феромоны и т.д. Переход от гетероциклов к ациклическим производным может быть осуществлен с помощью реакций восстановительного расщепления.

Значительный интерес представляет также экспериментальное определение различных видов биологической активности синтезируемых соединений и выявлении взаимосвязи "структура-активность", в том числе методами компьютерной химии. Это позволит понять механизм воздействия фурилсодержащих соединений на биологические объекты и выявить структуры, потенциально обладающие максимальной биологической активностью. С учетом вышесказанного, нами сформулированы следующие основные цели исследования:

-разработка эффективных способов синтеза 2-(фурил-2)-1,3-диокса- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентанов и исследование их строения расчетными методами;

-разработка методов синтеза ациклических производных 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов путем их восстановительного расщепления реактивом Гриньяра и триэтилсиланом;

-расчет квантово-химическими методами основных геометрических и энергетических параметров 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов и определение возможных конформаций;

- исследование зависимости "структура-активность" синтезированных циклических и ациклических соединений методами компьютерной химии;

- испытания синтезированных соединений на различные виды биологической активности с целью выявления среди них потенциальных пестицидов и лекарственных средств.

Решение поставленных задач привело к следующим основным результатам:

-взаимодействием 1Ч-алкиламиноэтанолов и 1,2-ди(алкиламино)этанов с фурфуролом получены 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентаны с выходами 90-97 %;

-взаимодействием фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлоргид-рином получены 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-оксазациклопентаны с выходами 15-56 %. Впервые в качестве катализатора этой реакции применен дицик-лопентадиенилцирконийдихлорид;

-в результате взаимодействия 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопенатов с реактивом Гриньяра получены фурилсодержащие аминоспирты - продукты хе-миоспецифичного расщепления гетероцикла по связи С(2)-0 с выходами 9497 %. В аналогичных условиях 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентаны расщепляются реактивами Гриньяра по связи С-Ы с образованием фурилсодержащих диаминов с выходом 11-15 %. Установлена эффективность использования в данной реакции в качестве каталитических добавок бромида цинка и дикло-пентадиенилцирконийдихлорида;

-взаимодействием 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилсила-ном в присутсвтии галогенидов цинка и восстановленного никеля синтезированы с выходом 20-30 % 1 -триэтилсилаокси-2-(Ы-алкил-М-фурфурил)аминоэтаны - продукты хемиоспецифичного расщепления гетероцикла по связи С(2)-0;

-проведено изучение геометрии, электронной структуры и энергетических состояний 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклоалканов. Исследована зависимость энергетических показателей от угла поворота фурильного заместителя;

-методами компьютерной химии установлена взаимосвязь "структура-фунгицидная активность" для синтезированных фурилсодержащих соединений. При помощи созданной прогностической модели проведена классифи7 кация исследуемых соединений, выявлены соединения, потенциально обладающие высокой фунгицидной активностью;

-установлено, что 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканы, ациклические аминоспирты и диамины проявляют гербицидную, рострегулирующую, фун-гицидную, бактерицидную и противовирусную активность.

Диссертационная работа выполнена по плану ИНТП "Реактив" ПИ № 502 (1996-1997 гг.) в соответствии с приказом № 486 и указанием № 59-14 ГК РФ по высшему образованию от 20.03.96. , в соответствии с тематическим планом НИР по единому заказу-наряду Госкомвуза на 1996-98 гг. и в рамках Федеральной целевой программы "Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки на 1997-2000 гг." (ФЦП "Интеграция").

Автор выражает благодарность д.х.н. проф. Тюриной JI.A. и к.ф.-м.н. Смородову Е.А. за оказанное содействие при выполнении работы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Покало, Елена Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез ряда 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентанов взаимодействием ]Я-алкиламиноэтанолов и 1,2-ди(ал-киламино)этанов с фурфуролом при комнатной температуре и эквимольном соотношении реагентов в отсутствии катализаторов и растворителей.Выход синтезированных гетероциклов составляет 90-97 %.

2. Исследовано взаимодействие фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлоргидрином. В качестве катализатора этой реакции впервые применен циклопентадиенилцирконийдихлорид, применение которого позволяет повысить выход продуктов - 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-оксазациклоалканов на 10-15 % по сравнению с использованием традиционного катализатора

БпСи.

3. В результате взаимодействия 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопенатов с трехкратным избытком реактива Гриньяра при температуре 35-80 °С в условиях замены растворителя (эфир-бензол) за 3 часа получены фурилсодержа-щие аминоспирты - продукты хемиоспецифичного расщепления гетероцикла по связи С(2)-0 с выходами 94-97 %. В аналогичных условиях 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентаны расщепляются реактивами Гриньяра по связи С-И с образованием фурилсодержащих диаминов с выходом 11-15%.

4. Использование в реакции 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканов с реактивами Гриньяра каталитических добавок - бромида цинка и впервые примененного в этой реакции дициклопентадиенилцирконийдихлорида позволяет получать фурилсодержащие аминоспирты при эквимольном соотношении реагентов при температуре 35 °С за 1-4 часа с выходом 94-99 %. Выход фурилсодержащих диаминов в аналогичных условиях составляет 19-24 %.

5. Взаимодействием 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилси-ланом в присутсвтии галогенидов цинка и восстановленного никеля синтезированы при 130 °С за 3-4 часа с выходом 20-30 % 1-триэтилсилаокси-2-(]Ч

148 алкил-М-фурфурил)аминоэтаны - продукты хемиоспецифичного расщепления гатероцикла по связи С(2)-0.

7. Впервые проведено изучение геометрии, электронной структуры и энергетических состояний 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклоалканов. Показано (на примере 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентана, что наиболее предпочтительной оказывается аксиальная ориентация фурильного заместителя. Исследована зависимость энергетических показателей от угла поворота фурильного заместителя .

8. Методами компьютерной химии установлена взаимосвязь "структура-фунгицидная активность" для 28 синтезированных фурилсодер-жащих соединений. При помощи созданной прогностической модели проведена классификация исследуемых соединений, выявлены соединения, потенциально обладающие высокой фунгицидной активностью, с помощью методов молекулярного дизайна определены основные направления дальнейшего направленного синтеза.

9. Установлено, что 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканы, ациклические аминоспирты и диамины проявляют гербицидную, рострегулирующую, фунгицидную, бактерицидную и противовирусную активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Покало, Елена Ивановна, 1998 год

1. Knorr L., Mathes H. Synthese von Oxazolidinen durch Einwirkung von Aldehyden auf Hydramine// Berichte. - 1901. - B.34, No 10. - S. 3484-3489.

2. Sencus M. Some new derivatives of amino hydroxy compounds// J. Amer. Chem. Soc. 1945. - V.67, No 9. - P.1515-1519.

3. Hambermehl G. Uber die IR-Spektren von Oxazolidinen// Chem. Ber. 1963. - B. 96, No 8. - S. 2029-2032

4. Туляганов с.P., Хасанов c.A. Синтез некоторых ароматических аминоспиртов и их производных// Узб. хим. журнал. 1966. - № 4. -С.32-35.

5. Бойко И.П., Малина Ю.Ф., Жук О.И., Самитов Ю.Ю., Унковский Б.В. Исследование стереохимии гидридного восстановления Ca- и Cß-замещенных метил- и фенил-р-аминоэтилкетонов. Синтез стереоизомеров2 3

6. С и С -метилзамещенных 3-амино-1-метил-3-амино-1-фенил-1-пропано-лов// Журнал орг. химии. 1976. -Т. 12, № 1. - с.80-89.

7. Лапшова A.A. Исследования в области синтеза и превращений 1,3-оксазациклоалканов/ Дис. . канд.хим.наук. Уфа, 1980. - 158 с.

8. Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К., Клименко Г.Р., Белькова О.Н. Гидрирование 3,4-пиридиледенаминоэтанолов и флотационные свойства продуктов их восстановления//Журнал прикл. химии. 1993. - Т. 66, № 7. -с.1655-1658.

9. Greenhill J.V. Enaminones// Chem.Soc.Revs. 1977. - V. 6, No 3. -P.277-294.

10. Maroni P., Cazaux L., Tisnes P., Zambetti M. Synthesis d'aminoalcohols 1,3 ou d'aminophenols-1,3 par reduction dfinaminonens ou d'Hminophenols par les hydrures mettaliques// Bull Soc. Chim. France. - 1980. -V. 2, No 3-4.-P.179-186.

11. Tramontini M. Stereoselecttive synhtesis of diastereomeric amino alcohols from chiral aminocarbonyl compounds by reduction ore by addition of organometallic reagents// Synthesis. 1982. - No 8. - P. 605-644

12. Samaddar A.K., Konar S.K., Nassipuri D. Assymetric reduction of aminoketones with (-)-bornan-2-exo-yloxyaluminium dichloride// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1983. -V. 1, No 7. - P. 1449-1451.

13. Jager Y., Buss V. Lieb. Synthesen mit Izoxazolinen. 6. Assymetrische Induction bei der Reduction von 2-Isoxazolinen zu y-aminoalcoholen mit zwei und drei benachbarten Stereozentrer// Ann. Chem. -1980. No 1. - P. 122-139.

14. Bergmann E.D. The Oxazolidines// Chem. Rev. 1953 - V. 53, No 1.-P.309-352.

15. Рахманкулов Д.Л., Зорин B.B., Латыпова Ф.Н., Злотский с.С., Караханов P.A. Синтез, строение и свойства 1,3-оксазациклоалканов// Химия гетероцикл. соед. 1982. - № 4. - с.435-444.

16. Рахманкулов Д.Л., Зорин В.В., Латыпова Ф.Н., Мусавиров P.C., Методы синтеза 1,3-дигетероаналогов циклоалканов. Уфа: Реактив. -1998,- 241 с.

17. Soliman S.A., Abdine H., El-Nenaey S. Determination of diphenilhydramine hydrochloride and naphasoline nitrate in eye drops by nonaqueous titration// Austral. J. Chem. 1975. - V. 28, No 2. - P. 49-55.

18. Soliman S.A. Estimation of the dissociation constants of some unstable diastereomeric oxazolidines of ephedrine and pseudoephedrine// Can. J. Pharm. Sci. 1973. - V. 8, No 4. - P. 132-135.

19. Neelakantan L. Assymetric synthesis. I. Synthesis and absolute configuration of a-aminoalkanesulfonates derived from (-)-ephedrine and aromatic aldehide bisulfites// J. Org. Chem. 1971. - V. 36, No 16. - P. 22532256.

20. Becket A.H., Jones G.R. Identification and stereochemistry of (2S, 4S,5R)- and (2R,4S,5R)-2,3,4-trimethyl-5-phenyloxazolidine, degradation products of ephedrine// Tetrahedron. 1977. - V 33, No 24. - P. 3313-3316.

21. Бойко И.П., Казанцев Ю.А., Малина Ю.Ф., Жук О.И., Самитов Ю.Ю., Унковский Б.В. Синтез замещенных тетрагидро-1,3-оксазинов// Химия гетероцикл. соед. 1973. - № 4. - с.467-471.

22. Казанцев Ю.Е., Бойко И.П., Малина Ю.Ф., Самитов Ю.Ю., Унковский Б.В. Синтез 3-метил-6-алкил-6-фенилтетрагидро-1,3-оксази-нов//Журнал орг. химии. 1973. - Т.9, № 12. - с. 2597-2602.

23. Fisera L., Zavacka A., Stibranyi L. Preparation and photochemistry of 3-cyanosubstituted condensed isoxazolines containing an oxygen atom//Chem. Papers. 1987. - V. 41, No 3. - P. 609-615.

24. Fernander J., Terol S.A., Robbe J., Chapat J., Granger R., Andrien L., Fatome M., Sentenac-Romanou H. Radioprotectant agents derived from 2-phenyl-3-methyl-l,3-oxazolidine// Trav. Soc. Pharm. Monpellier. 1978. - V. 38, No 1. - P. 147-152.

25. Алимирзоев Ф.А., Степанянц А.У., Латыпова Ф.Н., Унковский Б.В. Спектры ЯМР !Н, ЯМР 13С и строение замещенных тетрагидро-1,3-оксазинов// Деп. в ОНИИТЭХим, Черкассы, №3093/79, 1 окт. 1979 г.

26. Нахманович А.С., Елохина В.Н., Калихман И.Д., Воронков М.Д. Взаимодействие аминоспиртов с а-бромацетиленовыми кетонами// Изв. АН СССР (сер. хим.). 1979. - № 11. - с.2642-2643.

27. Панкратов В.А., Френкель с.М., Файнлейб A.M. 2-Оксазолидоны// Успехи химии. 1983. - Т.52, № 6. - с.1018-1052.

28. Синеоков А.П., Гладышева Ф.Н., Этлис B.C. Реакция расширения азиридинового кольца. III. Взаимодействие N-арилэтилениминов с трехчленными гетероциклами// Химия гетероцикл. соед. 1970. - № 4. - с.,475-476.

29. Oda R., Okano М., Tokiura S., Miyasu A. New addition reactions. II Addition of aliphatic epoxides to Schiff Bases// Bull. Chem. Soc. Japan. 1962. -V. 35, No 7. -P. 1216-1218.

30. A.c. СССР 1211258 / Курмаева E.C., Чалова О.Б., Хазипов Р.Ф., Киладзе Т.К., Кантор Е.А., Рахманкулов Д.Л.// Б.И. -1986,- № 6.

31. Bonerjce D., Mukerjie S., Dutta N.L., Mitra B.N. Anticancer agents. II. Synthesis of substituted propane and oxazolidines and 2-thiophenoxymethylimidazolidinol,2-a]piperidines// Indian J. Chem. 1971. -V. 9, No 8. - P. 799-800.

32. Булатова О.Ф., Романов H.A., Чалова О.Б., Рахманкулов Д.Л. Синтез замещенных 5-хлорметил-1,3-оксазолидинов// Журнал орг. химии -1994,-Т. 30, № 1. с. 55-58.

33. Casuscelli F., Chiacchigo U., Rescifina A., Romeo G., Tommasini S., UccelaN.// Tetrahedron, 1995. V.51, No 10,- P. 2979- 2990.

34. Pat. 2647117 (USA)/ Harthough H.D.//C.A.- 1954. -V. 48,- P. 8265.

35. Eckstein Z., Gluzinski P., Urbanski T. Some remarkes on the Senkus method for synthesis of 5-nitrotetrahydro-oxazine// Bull. Acad. Polon Sci. (Ser. Chim.). 1964. - V. 12, No 9. - P. 623-626.

36. Eckstein Z., Gluzinsky P., Grochowsky E., Mordarsky M.,Urbansky T. Homologous series of 3-alkyl- and 5-alkyl-5-nitrotetrahydro-l,3-oxazines and their antritumour activity// Bull. Acad. Polon Sci.(Ser. Chim.). 1962. - V. 10, No 7.-P. 331-336.

37. Meyers A.I., Nabeya A. The reduction of 5,6-dihydro-4H-l,3-oxazines to tetrahydro-l,3-oxazines and the formation of C-l deuteriated aldehydes// Chem. Communs. 1967. - No 22. - P. 1163-1164.

38. Baum A.A., Karnischky L.A. Photochemical formation of oxazolidines from aryl ketones and aliphatic imines// J. Amer. Chem. Soc. -1973. V. 95, No 9. - P. 3072-3074.

39. Пастушенко E.B., Сафиуллова Г.И. Получение 2,2-пентаметилен-4,4,5,5-тетраметилоксизолидина в в реакции радикального циклолкилирования N-изопропилиденциклогексиламина// Химия гетероцикл. соед. 1994. - № 6. - с.846-847.

40. Пат. 2474792 (США)/ Senkus М.//С.А,- 1950. -V.44. Р.1131.

41. Пат. 2550646 (США)/ Senkus M.// С.А.- 1950,- V.45. Р.8038.

42. Nace H.R., Goldberg F.P. Reactions of 2-propyl-3-nitroso-4-ethyl-oxazolidine and related compounds// J. Amer. Chem. Soc.- 1953,- V.75, No 9,-P.3646-3650.

43. Laurent P.A., Riehl M., Calado S. Quaterenary ammonium derivatives of 5-methyl-, 5-ethyl-, and 5-hydroxymethyl-3,7-dioxa-l-azabicyclo3.3.0]-octanes// Bull. Soc. Chim. France. 1967. - NolO. - P. 38683872.

44. Cope A.C., Hancok E.M. Synthesis of 2-alkylaminoethanes from ethanolamine // J. Amer. Chem. Soc.-1942.- V.64, No 8,- P.1503-1506.

45. Cope A.C., Hancok E.M. l-Alkylamino-2-propanols and their p-nitro- and p-aminobenzoates. // J. Amer. Chem. Soc. 1944. - V.66, No 8. -P.1453-1456.

46. Hancok E.M., Cope A.C. Monoalkylaminopropanols and butanols and theri esters. //J. Amer. Chem. Soc. 1944. - V.66, No 10. - P. 1747-1752.

47. Engelhardt E.L., Grossley F.S., Spague Y.M. The reductive alkylation of arylalkanolamines. //J. Amer. Chem. Soc.-1950.- V.72, No 6,-P.2718-2722.

48. Polyak F., Dorofeeva Т., Zelchan G. Catalytic hydrogenation of chiral 2-(furyl)-3,4-dimethyl-5-phenyloxazolidine// Synth.Comm. 1995. -V.25, No 19 - P.2895-2900.

49. Fiani Y., Normant H. Recherches sur les magnesiens vinyliques. Preparation d'amines et d'aminoalcools ethylenque// Bull. Soc. Chim. France. -1957. No 7,- p.1454-1458.

50. Пат. 1441749 (Великобр.)/ Soulal M.Y., Twamley E.A.// C.A.-1977,- V.86 P.4929.

51. Bergmann E.D., Pinchas S. Reaction products of primary ß-hydroxyamines with carbonyl compounds. I. The infrared absorbtion of acetals and ketals//Ree. Trav. Chim.-1952.- V. 71, No 1,-P.161-167.

52. Goodson Y.H., Christopher H. Diphenylethylamines. I. The preparation of tertiary amines by the Grignard reaction// J. Amer. Chem. Soc.-1950,-V.72, No 1,- p.358-362.

53. Huche M., Aubouet Y., Pourcelot G., Berlan Y. Addition diastereoselective sur une double liason C=C en d'une oxazolidine chirale //Tetrahedron Lett. 1983,- V.24, No 6,- P.585-586.

54. Takahashi H., Chiola Y., Higashiyama K., Onischi H. Absolute configaration and Grignard reaction of chiral 4-isopropyl-3-methyloxzolidines. //Chem. Pharm. Bull.-1985.- V. 33, No 106,- P.607-610.

55. Micovic V.M., Mihailovic M.Y. Lithium Aluminum Hydride in organic chemistry// Serb. Ac. Sei. Monogr., Sect. Nat. Sei and Math.- No 9-P.1955-1960.

56. Gailord N.G. Hydrogenolysis reactions with lithium aluminiumhydride. //Experientia.- 1954,- V.100, No 2.- P.166-178.

57. Bergmann E.D., Lavie D., Pinchas S. Oxazolidines derived from N-methylethanolamine. //J. Amer. Chem. Soc.-1951,- V.73, No 12.- P. 5662-5664.

58. Nace H.R., Goldberg E.P. Reactions of 2-propyl-3-nitroso-4-ethyl-oxazolidine and related compounds //J. Amer. Chem. Soc.-1953,- V.75, No 14,-P.3646-3650.

59. Schenker E. Anwendungen der komplexen Borohydriden und Diboranen in der organischen Chemie //Angew. Chem.-1961,- B.73, No 3,-S.81-124.

60. Saavedra Y.E. Reductive of N-alkanolamines with carbonyl compounds and sodium borohydride //J. Org. Chem.- 1985,- V.50, No 13,-P.2271-2273.

61. Meyers A.J., Lutamsky K.A. Substitutions of 1-Aryloxynaphtalenes via their oxazoline derivatives: a conventient route to 1-substituted naphtoic acids// Synthesis. 1983,- No 2. - P. 105-107.

62. Morales H.R., Perez-Yuarez M., Cuellar Y. Borannetetrahydrofuran as a useful reagents in the N-monoalkylationof amines and aminoalcohols by carbonyl compounds //Synth. Commun.-1984.- V.14, No 13,- P.1213-1219.

63. Заявка 3926898 (ФРГ)/ Ballhause H., Engelhardt G., Landgraf С.// РЖХ,- 1991.-23071.

64. Misiaszec С., Jarry С., Panconi E., Carpy A. New antiarytmic and anestesic agents// Eur. J. Med. Chem. 1990,- V. 25, No 4, P. 379-382.

65. Пат. 4882359 (Япония) Nakagawa A., Sakai М.//РЖХ 1991-2090П.

66. Пат. 21421 (Япония) /Murakami М., Marase К., Масе Т. //РЖХ -1973 8Н290П

67. Hegedus L.S. Synthese of aproteinogenen aminoacids// Accounts Chem.Res.- 1995,- V. 28, No 3,- P. 299-305.

68. Pragnahariulu P.V.P., Vargeese C., Mc.Gregor M., Abushanab E. Condensation of bicyclic imines with methyl esters of 2-formylpropionic and metacrylic acids// J.Org. Chem.- 1995,- V.60, No. 10 P. 3096-3099.

69. Пат. 566019 (США)/ Teache E.G.// РЖХ,- 1977,- 20385П

70. Пат. 534824 (США)/ Dorschner K.P., Albricht JV/РЖХ.- 1978.-170435П

71. Пат. 277978 (Словакия)/ Steiner В., Koos ml, Sasinkova V.// РЖХ,- 1996,- 120987П

72. Заявка 4227073 (ФРГ)/ Elbe H.L. Tieman R., Bohm S., Dutzmann S., Dehne H.-W.// РЖХ,- 1995,- 80289П.

73. Okonogi Т., Shibahara S., Murai Y., Inoye S., Kondo S. Derivatives of 1-oxazefem as perspectives antimicrobic agents// Heterocycles 1990,- V. 31,No 5-P. 791-795.

74. Пат. 3890264 (США)/ Sidi Н., Johnson H.R.//C.A. 1975,- V. 83,-Р165910

75. Пат. 3962271 (США)/ Sidi Н., Johnson H.R.//C.A.- 1976,- V. 85,-Р.177395

76. Pat. 149433 (Польша)/ Nazarski R. В., Skowronski R.// РЖХ,-1990- 23112П.

77. Семенов Jl.В., Гайле A.A., Ли Гван Хун, Ершова Э.А., Проскуряков В. А. Новые реагенты для экстракции ароматических углеводородов// Журнал прикл. химии -1978.- Т. 51,- с. 234.

78. A.c. 611899 (СССР)/ Гайле A.A., Грищенко Н.Ф., Захаров А.П., Клименко В.Л., Короткое П.И., Ластовкин Г.А., Проскуряков В.А., Семенов Л.В.// БИ.- 1978,- № 23.

79. Пат. 4104254 (США)/ Lai А., Та-Yuan J.// С.А.- 1979,- V. 90, P. 104942.

80. Moos R. Allgemeine Princypen der Cyclisation der diaminoethanes mit aliphatischen und aromatischen aldehydes //Ber.- 1887,- B.20, No 2 S.738

81. Kolda G.H. Gewinnung der cyclischen diaminenII Monnatsh. Chem.-1898,-B. 19, No 2 S. 610.

82. Ferm R.J. Riebsomer J.L., Martin E.L., Daub G.H. Ultraviolet Absorption Spectra Studies of 2-Imidazolines and Imidazolidines// J.Org.Chem.-1953,-V.18, No 6 P.643-648.

83. Billman J.H., Ho Ju-Yu, Caswell L.R. The formation of solid derivatives of aldehydes. 2-Substituted-l,3-bis-(p-methoxybenzyl)tetra-hydroimidazoles //J.Org.Chem.- 1952- V.17, No 10,- P. 1375-1378.

84. Carpenter A.J., Chodwick D.J. Chemioselective protection of heteroaromatic aldehydes as imidazolidine intermediates// Tetrahedron.-1985,-V. 41, No 18,-P. 3803-3812.

85. Veer W.L.C. Derivatives of l,3-bis(phenylamino)propane //Rec.trav.chim.- 1938,- V. 57,-P.989-1015.

86. Schonberg A., Singer E., Eckert P. 2-Substituirte 1,3-Dinaphtylimidazolidine aus N,N'-Dinaphtylethylendiaminen// Chem.Ber. -1980. B.113, No 8 - S. 2823-2826.

87. Billman J.H., Ho Ju-Yu, Caswell L.R. Solid Derivatives of Aldehydes. II. A Specific Reagent for Aldehydes: l,2-bis-(p-clorobenzylamino)ethane// J.Org.Chem.- 1957,- V.22, No 5 P. 538-539.

88. Dutasta J.-P., Gellon G, Leuchter C., Pierre J.-L. A new strategy for the synthesis of polyazamacrocyclic compaunds use of a remolable protection protection and rigid group// J.Org.Chem.-1988.- V. 53, No 8,- P. 1817-1819.

89. A.c. 1085978 (СССР) / Зорин B.B., Куковицкий Д.М., Лапшова А.А., Узикова В.М., Злотский с.С., Рахманкулов Д.Л., Тодрес З.В.//Б.И,-1984,-№ 14.

90. Трифонова В.Н., Галеева А.Г., Зорин В.В., Рахманкулов Д.Л. Синтез 5,5-динитро-1,3-метилтетрагидро-1,3-оксазина и 5,5-динитро-1,3-диметилгексагидропиримидина // Журнал орган, химии -1995.-Т.35, № 11. -с. 1728.

91. Glinka R., Mikiciuk-Olasik Е., Kotelko В., Strzelczyk М / Reactions of aliphatic 1,2-diamines with 2,2'-dichlorodiethyl ether// Pol.J.Chem.- 1980,-V.54, No 2-P. 203-212.

92. Amornraksa K., Grigg R. Preparation and thermal fragmentation of imidazolidines derived from aryl imines// Tetrahedron Lett -1980,- V.21, No 22- 2197-2200.

93. Huisgen R., Martin-Rames V., Scheer W. Cicloaddition of a aziridine via azomethine yilide to heteromultiple bonde// Tetrahedron Lett.-1971, n06. P. 477-480.

94. Hiyama T. Reaction of alcoxycarbonylaziridines with nitriles// Tetrahedron.- 1975 V. 29. N0 11. - P. 3137-3139.

95. Katritzky R., Murugan H., Lace H., Zerner M. Acyl Derivatives of Cyclic Secondary Amines. Part 1. Dipole Stabilization of Anions; the Cumulative Effect of Two Stabilizing Groups// J.Chem.Soc. Perkin Trans II -1987. V. ,N0 -P. 1695-1700.

96. Zondler H., Pfleider W. Uber die Hydrierung von Aminalen // Helv.Chim.Acta 1975.-B.58, No 8,- S. 2247-2260

97. Körte F., Bocz A.K., Büchel K.H. Hydrogenolyse von diazaspiroalkanen// Chem. Ber.- 1966,- B. 99, No 3 S. 737-739.

98. Melchiore C., Giardina D., Angeli P. Reductive opening of the imidazolidine ring // J. Heterocycl.Chem.-1980.-V. 17, No 6,-P. 1215-1216.

99. Haring M., Wagen-Jauregg Th. Addition of dienophils to azines// Helv.Chim.Acta 1957.-V.40, No 4,- P. 852-854

100. Zinner H., Spanberg B. Mannich-Basen des Benzimidazolons, ein Beitrag zum Bildungsmechanismus von N-Mannich-Basen// Chem.Ber.-1958,-B.91, N0 7. S. 1432-1437.

101. Jamamoto H., Maruoka К. Regioselective carbonyl aminationesing diisobutilaluminium Hydride // J.Amer.Chem.Soc. 1981. - V. 110. No 14, - P. 4186-4194.

102. Meyers A. J., Michelich E.D. Sunthese of disubstituted ammonaftalenes// J.Amer.Chem.Soc. 1975. - V. 97, No 25. -P. 7383—7385.

103. Meyers A.J., Lutomsky K.A. Reduction of amidines to monoalkylsubstituted diamines // Synthesis.- 1983,- № 2. P. 105-107

104. Nortrop R.C. , Russ P.Z. Reductive cleavage of imidazolidines by boranetetrahydrofuran // J.Org.Chem.- 1975,- V.40, No 5,- P. 558-559

105. Pridgen L.N., Killmer J.B., Webb R.J. Trogers Bases -Eigenschaften und Gewinnung // Chem.Ber.-1978.-B.l 11, No 7.-S. 1462—1439

106. Goodson J.H., Christopher H. Diphenylethylamines I. The preparation of tertiäre amines by the Grignard Reaction // J.Amer.Chem.Soc. -1950. V. 72, No 1,-P. 358-362.

107. Лукьянов O.A., Похвиснева Г.В., Терникова Г.В. N,N'-Диацилированные имидазолидины и гексагидрогидропиримидины // Изв. АН Сер.хим. 1994 - No 8. - с. 1452-1456.

108. Заявка № 2694752 (Франция)/ Benoit М., Demoute J.-P., Pastre P., Ugolini А.// РЖХим,- 1996,- 60270П.

109. Пат. № 4536504 (США)/ Okutam Т.// РЖХим,- 1986,- 80 108П.

110. Заявка № 60-81183, (Япония) / Ueda J.H., Marujama М., Kitano Т., Kurija//РЖХим,- 1986,- 1Ю155П.

111. Пат № 4874772 (США) / Kobayashi S., Nakazawa Т., Yoshie Y., Abiko Y., Kameda К.// РЖХ 1986,- 20 217П.

112. Boyle P.H., Hughes E.M., Ktahab H.A. Synthesis of a 2,4-diaminodihydrohomopteridine using a furazano-3,4d]pyrimidine precursor// Tetrahedron.- 1991,- V.47, No 28,- P. 5259-5268

113. Заявка № 1-156978 (Япония)/ Sudzuki F., Simada D., Hayasi H., Omori T. Manabe H.// РЖХ 1991,- 120 68П.

114. Каримов М.Б., Расулов с.А., Кимсанов Б.Х., Рольник JI.3. Синтез и свойства некоторых производных 1,3-оксазолидина// Тез. докл. конф. "Современные проблемы синтеза биологически активных веществ и биотехнологии" Уфа. - 1990. - с. 35.

115. Сафарова Г.М., Сафаров И.М., Макаева P.M. //Тез. докл. конф. «Кислородсодержащие гетероциклические соединения». Саратов. - 1992. -с. 93.

116. Зеликман З.И., Фалина JI.A., Шкребец А.И., Кульневич В.Г. Синтез, УФ и ИК- спектры 2-арил(5-Х-фурил-2)-1,3-диоксоланов// Химия и хим. технология. 1973. - Т. 16. - № 9. - с. 1382-1386.

117. Зеликман З.И., Кульневич В.Г., Шкребец А.И. Исследование в области ацетальных соединений. Синтез 2-а-(а'-фурил)]-5,5-диметил-1,3-диоксанов и их карбинольных производных// Химия гетероцикл. соед. -1973. -№ 5. -с. 595 596

118. Калашникова В.Г. Исследования в области синтеза и превращений 2-(фурил-2)- 1,3-диоксациклоалканов/Дис. . канд.хим.наук. Краснодар, КПИ - 1980. - 158 с.

119. Ткаченко с.Е. Каталитическое гидрирование циклических ацеталей фурфурола// Тез.докл. 3-й Всесоюзн. научной конф. по химии и технологии фурановых соединений. Рига. - 1978. - с. 126

120. Raymond Q, d'Angelo F. Action des organomagnesiens sur les acetals ethyleniqes// Bull. Soc. Chim. France. 1967. - No 9. - P. 3390-3394.

121. Мельницкая Г.А., Курамшин А.Х., Хлебникова Т.Д., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. Конформационное и конфигурационное строение 2-(фурил-2')-5-оксиметил-5-этил-1,3-диоксана// Башк. хим. журнал 1996. - Т, 3, № 3. - с. 31.

122. Мельницкая Г.А., Хлебникова Т.Д., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. Расщепление фурилзамещенных циклических ацеталей и их гетероаналогов магнийорганическими соединениями// Башк.хим.журн,-1996.-Т.3, №.7. -С.ЗЗ.

123. Малиновскийй Н.С. Окиси олефинов и их производные.-М.: Госхимиздат.-1961.-553 с.

124. Фокин A.B., Коломиец А.Ф. Химия тииранов.-М.: Наука,-1978.-344 с.

125. Dallas G., Zown Y.W., Moser Y.P. The reactions of 2-(arenoyl)aziridines with aldehydes to from oxazolidine// J.Chem.Soc, Part C-1970,-№ 17.-P.2383-2394.

126. Сунагатов М.Ф., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. Реакция циклических ацеталей с реактивами Гриньяра в присутствии каталитических добавок // Журнал общей химии. 1997. - Т. 67. - № 2. - с. 288-290.

127. Казицина Jl.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии в органической химии.-М.: Высшая школа. -1971.-С.264.

128. Грин М. Металлоорганические соединения переходных элементов. М.: 1972. -264 с.

129. Воронков М.Г., Дьяков В.М. Силатраны. //Новосибирск: Наука. 1978. - 207 с.

130. Киладзе Т.К., Гальцева Т.Д., Мельницкий H.A., Караханов P.A., Кантор Е.А. Региоселективое расщепление 1,3-оксазациклопентанов триэтилсиланом на восстановленном никеле. // Журнал орган, химии -1985,- № 10.-с. 1584.

131. Мельницкий H.A., Гальцева Т.Д. Гидросилилирование 1,3-оксазациклопентанов в присутствии галогенидов цинка и восстановленного никеля. //Новые реактивы на основе ацеталей, ортоэфиров, их аналогов и производных. М.: ИРЕА. - 1986 - с. 145- 151.

132. Лукевиц Э.Я., Либерт Л.И., Воронков М.Г. Азотсодержащие кремнийорганические соединения. VII Аминоалкоксисиланы // Журнал общей химии 1968. - Т. 38, № 2. - с. 400-402.

133. Мельницкий И. А. Гидросилилирование ацеталей и их гетероаналогов в присутствии восстановленного никеля / Дис. . канд. хим. наук. Уфа. - 1984. - 139 с.

134. Кирилюк Б.А. Взаимодействие циклических тиоацеталей и тиооргоэфиров с органическими соединениями кремния, олова и алюминия/ Дис. . канд. хим. наук. Уфа. - 1988. - 138 с.

135. Алимирзаев Ф.А., Степанянц А.У., Латыпова Ф.Н./ Московский институт тонкой химической технологии. М.: НИИТЭХИМ. - 1979.-21 с.165

136. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону.: Феникс. - 1997. - 560 с.

137. Хэнч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств // Хим,-фарм. Журнал. 1980. - № 10. - с. 15-30.

138. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия. 1987.-712 с.

139. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент: ФАН. 1989. - 164 с.

140. Пономарев A.A. Синтезы и реакции фурановых веществ. Саратов: Изд. Саратов, университета. 1960. - 234 с.

141. Голодников Г. В., Мандельштам Т. В. Практикум по органическому синтезу. Ленинград: Изд. ленингр. университета, 1976. -298 с.

142. Андрианов К.А. Методы элементорганической химии. Кремний. М.: Наука. - 1968. - 765 с.

143. Было выявлено, что в дозах 500 мкг/мл соединения 1-4 токсичны. Клетки погибали на 2-3 день после введения данных соединений. Вещества 5 и 6 нетоксичны. В течение опыта (10 суток) клетки оставались без изменений.

144. Директор Hiill Биоцид /у ^ доктор технических наук / Р.Х.Хазипов1. Л Л ^1998 г.

145. АКТ ИСПЫТАНИЙ на бактерицидную активность реагентов