Синтез производных антибиотиков тилозинового ряда как инструментов для изучения функционирования рибосомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Карпенко, Виктория Владимировна

• Карпенко, Виктория Владимировна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Карпенко, Виктория Владимировна

Список сокращений.

Глава 1. Антибиотики тилозинового ряда и их химическая модификация (Обзор литературы).

1.1. Макролиды.

1.1.1. Общие сведения о макролидах и кетолидах.

1.1.2. Сайт связывания макролидных антибиотиков.

1.1.3. Роль альдегидной группы С20 в связывании макролидов в рибосомном туннеле. Особенности нуклеотида А2062.

1.1.4. Механизм действия макролидов.

1.1.5. Резистентность бактерий к макролидам.

1.2. Физические свойства и химическая модификация антибиотиков тилозинового ряда.

1.2.1. Физико-химические свойства антибиотиков тилозинового ряда.

1.2.2. Химические свойства антибиотиков тилозинового ряда.

1.2.3. Реакции гидролиза, восстановления и окисления антибиотиков тилозинового ряда.

1.2.4. Химическая модификация альдегидной группы антибиотиков тилозинового ряда. Получение производных по положению С20.

1.2.5. Химическая модификация С9 кетогруппы антибиотиков тилозинового ряда.

1.2.6. Реакции присоединения по двойной связи С10-С11 лактонного кольца.

1.2.7. Химические модификации остатков Сахаров тилозина и его производных

1.2.8. Химические модификации ОМТ по положению С23.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Получение производных антибиотиков тилозинового ряда, содержащих остатки аминокислот и пептидов по положению С20.

2.1.1. Получение замещенных оксимов по положению С20 антибиотиков тилозинового ряда. Синтез производных тилозина, десмикозина и ОМТ, содержащих остатки Ь-фенилаланина.

2.1.2. Получение оснований Шиффа тилозина с остатками ароматических и нуклеоаминокислот.

2.1.3. Получение замещенного гидразона тилозина, содержащего остаток ¿-карнитина по положению С20.

2.2. Синтез пептидных производных десмикозина по 4-положению микаминозы.

2.3. Синтез флуоресцентных производных антибиотиков тилозинового ряда.

2.4. Изучение антибиотиков тилозинового ряда методом ЯМР-спектроскопии.

2.5. Изучение функциональной активности производных антибиотиков тилозинового ряда, содержащих остатки аминокислот и пептидов по положению С20.

2.5.1. Изучение сродства производных антибиотиков тилозинового ряда к рибосоме. Характеристика комплексообразования антибиотик-рибосома.

2.5.2. Изучение ингибиторных свойств производных антибиотиков тилозинового ряда, модифицированных остатками аминокислот и коротких пептидов по положению С20, в бесклеточной системе транскрипции-трансляции зеленого флуоресцентного белка GFP.

2.5.3. Антибактериальная активность С20 производных антибиотиков тилозинового ряда.

2.6. Производные макролидов тилозинового ряда как потенциальные инструменты для изучения рибосомного туннеля.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Исходные вещества и вспомогательные реагенты.

3.2. Методы.

3.3. Методики получения соединений.

3.3.1. Получение производных аминокислот и пептидов.

3.3.2. Получение С20-производных макролидов.

3.3.3. Получение пептидных производных десмикозина по 4'-положению.

3.3.4. Получение флуоресцентных производных тилозина и десмикозина.

3.3.5. Биохимические методы исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных антибиотиков тилозинового ряда как инструментов для изучения функционирования рибосомы»

Изучение механизма биосинтеза белка, в частности, изучение механизма функционирования рибосомы остается одной из важнейших проблем молекулярной биологии и биохимии.

Рибосомный туннель (РТ) является одним из наименее изученных функциональных центров рибосомы. Долгое время считалось, что он служит лишь пассивным каналом для прохождения растущей полипептидной цепи. Однако позже было показано, что полипептидная цепь, образующаяся в процессе биосинтеза белка на рибосоме, может вступать в специфические взаимодействия с участками РТ, благодаря чему осуществляются механизмы общей регуляции трансляции, а также начальные этапы фолдинга растущего пептида. При этом взаимодействия внутри РТ могут приводить к остановке работы рибосомы. Молекулярные механизмы таких взаимодействий на данный момент не известны. Из результатов недавних исследований РТ можно предположить, что одним из важнейших его элементов, вовлеченных в узнавание последовательности растущей полипептидной цепи, является нуклеотидный остаток А2062 23S рРНК, расположенный рядом с пептидилтрансферазным центром рибосомы.

Ранее в нашей лаборатории для изучения взаимодействий синтезируемой полипептидной цепи со структурными элементами РТ был предложен новый подход, основанный на применении макролидных антибиотиков тилозиновой группы. Макролиды представляют собой класс природных, а также полусинтетических антибиотиков, построенных на основе 12-16-членного лактонного кольца, к которому присоединены один или более углеводных заместителей. Макролиды относятся к наиболее широко используемым клиническим и ветеринарным антибактериальным препаратам. Механизм действия антибиотиков-макролидов, в том числе тилозина и его аналогов, заключается в том, что они ингибируют биосинтез белка, связываясь в специфическом сайте РТ (т.н. "макролидном сайте», MBS) и закрывая при этом просвет для выхода растущей полипептидной цепи. Модифицируя тилозин по разным положениям остатками аминокислот и коротких пептидов, можно получить соответствующие производные антибиотика, которые представляют интерес как потенциальные зонды для исследования взаимодействий синтезируемой цепи с РТ: в этих соединениях антибиотик выполняет роль "якоря", расположенного строго в MBS, а аминокислотный или пептидный остаток моделирует полипептидную цепь.

Кроме того, известно, что для изучения функционирования рибосомы и процесса трансляции удобными являются флуоресцентные методы исследования. В частности, флуоресцентные метки могут использоваться: для изучения пептидилтрансферазной реакции, для определения конформации пептидов в РТ, для изучения связывания немеченых производных макролидов методом конкурентного вытеснения.

Целью настоящей работы являлось получение аминокислотных, пептидных и флуоресцентных аналогов макролидных антибиотиков тилозинового ряда по положениям С20 и С4', которые могут служить инструментами для изучения функционирования рибосомы. Новые исследования путей передачи сигналов в рибосоме и регуляции процесса биосинтеза белка не только расширят фундаментальные знания о механизмах функционирования биологических систем, но и позволят в будущем на основе рационального «драг-дизайна» создавать селективные антибиотики, активные против резистентных штаммов бактерий.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Карпенко, Виктория Владимировна

Выводы

1) Получена серия новых аминокислотных производных антибиотиков тилозинового ряда, содержащих по положению С20 остатки гидрофобных, гидрофильных, ароматических и гетероциклических аминокислот.

2) Предложен способ получения пептидных производных по положению С4' десмикозина.

3) Впервые осуществлен синтез флуоресцентных производных антибиотиков тилозинового ряда, содержащих в положении С20 остатки родамина В, флуоресцеина, Alexa Fluor 488.

4) При изучении связывания полученных производных антибиотиков тилозинового ряда с бактериальными рибосомами и их способности ингибировать биосинтез белка в бесклеточной системе выявлен потенциальный сенсорный элемент рибосомного туннеля (А2062), способный осуществлять мониторинг аминокислотной последовательности растущей пептидной цепи и участвовать в регуляции трансляции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Карпенко, Виктория Владимировна, 2010 год

1. Yonath A: Antibiotics targeting ribosomes: resistance, selectivity, synergism, and cellular regulation. Annu Rev Biochem 2005, 74:649-679.

2. Omura S: Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice: 2nd edition. Academic Press; 2002.

3. Schlunzen F, Zarivach R, Harms J, Bashan A, Tocilj A, Albrecht R, Yonath A, Franceschi F: Structural basis for the interaction of antibiotics with the peptidyl transferase centre in eubacteria. Nature 2001, 413:814-821.

4. Hansen JL, Ippolito JA, Ban N, Nissen P, Moore PB, Steitz ТА: The structures of four macrolide antibiotics bound to the large ribosomal subunit. Mol Cell 2002,10:117-128.

5. Wilson DN, Harms JM, Nierhaus KH, Schlunzen F, Fucini P: Spccies-specific antibiotic-ribosome interactions: implications for drug development. Biol Chem 2005, 386:1239-1252.

6. Страчунский JIC, Козлов CH: Макролиды в современной клинической практике, www.antibiotics.ru/books/macrolid/

7. Poehlsgaard J, Douthwaite S: Macrolide antibiotic interaction and resistance on the bacterical ribosome. Curr Opin Investig Drugs 2003, 4:140-148.

8. Harms J, Bartels H, Schlunzen F, Yonath A: Antibiotics acting on the translational machinery. J Cell Science 2003,116:1391-1393.

9. Omura S, Nakagawa A, Machida M, Imai H: Evidence for configurational identity between leucomycin and tylosin. Tetrahedron Letters 1977:1045-1048.

10. Omura S, Naganawa A: Chemical and biological studies on 16-membered macrolide antibiotics. JAntibiot (Tokyo) 1975, 28:401-433.

11. Kanfer I, Skinner MF, Walker RB: Analysis of macrolide antibiotics.

12. JChromatogr A 1998, 812:255-286.

13. Kirst H, Sides G: New directions for macrolide antibiotics: structural modifications and in vitro activity. Antimicrob Agents Chemother 1989, 33:1413-1418.

14. Lawrence LE: ABT-773 (Abbott Laboratories). Curr Opin Investig Drugs 2001,2:766-772.

15. Dougherty TJ, Barrett JF: ABT-773: a new ketolide antibiotic. Expert Opin Investig Drugs 2001,10:343-351.

16. Zhong P, Shortridge V: The emerging new generation of antibiotic: ketolides. Curr Drug Targets Infect Disord 2001,1:125-131.

17. Douthwaite S, Champney WS: Structures of ketolides and macrolides determine their mode of interaction with the ribosomal target site. J

18. Antimicrob Chemother 2001, 48 Suppl Tl:l-8.

19. McGuire J, Bonience W, Higgens C, Hoehn M, Stark W, Westhead J, Wolfe R: Tylosin, a new antibiotic. I. Microbiological studies. Antibiot & Chemoth 1961,11:320-327.

20. Baltz RH, Seno ET, Stonesifer J, Wild GM: Biosynthesis of the macrolide antibiotic tylosin. A preferred pathway from tylactone to tylosin. J Antibiot (Tokyo) 1983,36:131-141.

21. Hamill RL, Haney ME, McGuire JM, Stamper MC: Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof. 1965, Apr. 13, U.S. Pat. №3178341.

22. Baltz RH, Wild GM: Process for the production of mycaminosyltylonolide.1985, Aug.27, U.S. Pat. №4537957.

23. Ganguly AK, Liu Y, Mallams AK: 23-DemycinosyItylosin compositions andmethod of use. 1984, Mar. 13, U.S. Pat. №4436729.

24. Omura S, Nakagawa A: 20-Amino tylosin derivatives. 1984, G.B. Pat. №2115813 A.

25. Gorman M, Morin RB: O-mycaminosyl tylonolide and a process for thepreparation thereof. 1969, Aug. 5, U.S. Pat. №3459853.

26. Omura S, Sadakane N, Kitao C, Matsubara H, Nakagawa A: Production of mycarosyl protylonolide by a mycaminose idiotroph from the tylosin-producing strain Streptomyces fradiae KA-427. J Antibiot (Tokyo) 1980, 33:913-914.

27. Voss NR, Gerstein M, Steitz TA, Moore PB: The geometry of the ribosomal polypeptide exit tunnel. JMol Biol 2006, 360:893-906.

28. Moore PB, Steitz TA: The structural basis of large ribosomal subunitfunction. Amu Rev Biochem 2003, 72:813-850.

29. Mankin AS: Macrolide myths. Curr Opin Microbiol 2008, 11:414-421.

30. Hansen LH, Mauvais P, Douthwaitc S: The macrolide-ketolide antibiotic binding site is formed by structures in domains II and V of 23S ribosomal RNA. Mol Microbiol 1999, 31:623-631.

31. Poulsen SM, Kofoed C, Vester B: Inhibition of the ribosomal peptidyl transferase reaction by the mycarose moiety of the antibiotics carbomycin, spiramycin and tylosin. JMol Biol 2000, 304:471-481.

32. Liu M, Douthwaite S: Resistance to the macrolide antibiotic tylosin is conferred by single methylations at 23S rRNA nucleotides G748 and A2058 acting in synergy. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:14658-14663.

33. Lai CJ, Weisblum B: Altered methylation of ribosomal RNA in an erythromycin-resistant strain of Staphylococcus aureus. Proc Natl Acad Sci USA 1971,68:856-860.

34. Skinner R, Cundliffe E, Schmidt FJ: Site of action of a ribosomal RNA methylase responsible for resistance to erythromycin and other antibiotics.

35. J Biol Chem 1983, 258:12702-12706.

36. Douthwaite S, Hansen LH, Mauvais P: Macrolide-ketolide inhibition of MLS-resistant ribosomes is improved by alternative drug interaction with domain II of 23S rRNA. Mol Microbiol 2000, 36:183-193.

37. Douthwaite S: Functional interactions within 23S rRNA involving the peptidyltransferase center. JBacteriol 1992,174:1333-1338.

38. Sigmund CD, Morgan EA: Erythromycin resistance due to a mutation in a ribosomal RNA operon of Escherichia coli. Proc Natl Acad Sei USA 1982, 79:5602-5606.

39. Weisblum В: Erythromycin resistance by ribosome modification.

40. Antimicrob Agents Chemother 1995, 39:577-585.

41. Манькии А: Рибосомные антибиотики. Молекулярная биология 2001, 35:597-609.

42. Vester В, Douthwaite S: Macrolide resistance conferred by basesubstitutions in 23S rRNA. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:1-12.

43. Gregory ST, Dahlberg AE: Erythromycin resistance mutations in ribosomal proteins L22 and L4 perturb the higher order structure of 23 S ribosomal RNA. J Mol Biol 1999, 289:827-834.

44. Gabasvili IS, Gregory ST, Valle M, Grassucci R, Worbs M, Wahl MC, Dahlberg AE, Frank J: The polypeptide tunnel system in the ribosome and its gating in erythromycin resistance mutants of L4 and L22. Mol Cell 2001, 8:181-188.

45. Garza-Ramos G, Xiong L, Zhong P, Mankin A: Binding site of macrolide antibiotics on the ribosome: new resistance mutation identifies a specific interaction of ketolides with rRNA. JBacteriol 2001,183:6898-6907.

46. Petropoulos AD, Kouvela EC, Dinos GP, Kalpaxis DL: Stepwise binding of tylosin and erythromycin to Escherichia coli ribosomes, characterized by kinetic and footprinting analysis. J Biol Chem 2008, 283:4756-4765.

47. Moazed D, Noller HF: Chloramphenicol, erythromycin, carbomycin and vernamycin В protect overlapping sites in the peptidyl transferase region of 23S ribosomal RNA. Biochimie 1987, 69:879-884.

48. Rodriguez-Fonseca C, Amils R, Garrett RA: Fine structure of the peptidyl transferase centre on 23 S-like rRNAs deduced from chemical probing of antibiotic-ribosome complexes. JMol Biol 1995,247:224-235.

49. Sutcliffe JA: The Search for New Antibiotics Targeting the 50S Ribozyme.

50. Features 2004, 70:513-519.

51. Auerbach T, Bashan A, Yonath A: Ribosomal antibiotics: structural basis for resistance, synergism and selectivity. Trends Biotechnol 2004, 22:570-576.

52. Steitz TA: On the structural basis of peptide-bond formation and antibiotic resistance from atomic structures of the large ribosomal subunit.

53. FEBSLett 2005, 579:955-958.

54. Jenni S, Ban N.: The chemistry of protein synthesis and voyage through the ribosomal tunnel. Curr Opin Investig Drugs 2003,13:212-219.

55. Tu D, Blaha G, Moore PB, Steitz TA: Structures of MLSBK antibiotics bound to mutated large ribosomal subunits provide a structural explanation for resistance. Cell 2005,121:257-270.

56. McGhee JD, von Hippel PH: Formaldehyde as a probe of DNA structure. I. Reaction with exocyclic amino groups of DNA bases. Biochemistry 1975, 14:1281-1296.

57. Yan K, Hunt E, Berge J, May E, Copeland RA, Gontarek RR: Fluorescence polarization method to characterize macrolide-ribosome interactions.

58. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49:3367-3372.

59. Ban N, Nissen P, Hansen J, Moore PB, Steitz TA: The complete atomic structure of the large ribosomal subunit at 2.4 A resolution. Science 2000, 289:905-920.

60. Yonath A, Leonard KR, Wittmann HG: A tunnel in the large ribosomal subunit revealed by three-dimensional image reconstruction. Science 1987, 236:813-816.

61. Nakatogawa H, Ito K: The ribosomal exit tunnel functions as a discriminating gate. Cell 2002,108:629-636.

62. Gong F, Yanofsky C: Instruction of translating ribosome by nascent peptide. Science 2002, 297:1864-1867.

63. Tenson T, Ehrenberg M: Regulatory nascent peptides in the ribosomal tunnel. Cell 2002,108:591-594.

64. Seidelt B, Innis CA, Wilson DN, Gartmann M, Armache JP, Villa E, Trabuco L, Becker T, Mielke T, Schulten K: Structural insight into nascent polypeptide chain-mediated translational stalling. Science 2009, 326:1412-1415.

65. Vazquez-Laslop N, Thum C, Mankin AS: Molecular mechanism of drug-dependent ribosome stalling. Mol Cell 2008,30:190-202.

66. Bayfield MA, Thompson J, Dahlberg AE: The A2453-C2499 wobble base pair in Escherichia coli 23S ribosomal RNA is responsible for pH sensitivity of the peptidyltransferase active site conformation. Nucleic Acids Res 2004, 32:5512-5518.

67. Muth GW, Ortoleva-Donnelly L, Strobel SA: A single adenosine with a neutral pKa in the ribosomal peptidyl transferase center. Science 2000, 289:947-950.

68. Gaynor M, Mankin AS: Macrolide antibiotics: binding site, mechanism of action, resistance. Curr Top Med Chem 2003, 3:949-961.

69. Contreras A, Vazquez D: Cooperative and antagonistic interactions of peptidyl-tRNA and antibiotics with bacterial ribosomes. Eur J Biochem 1977, 74:539-547.

70. Mao JC, Robishaw EE: Erythromycin, a peptidyltransferase effector.

71. Biochemistry 1972,11:4864-4872.

72. Menninger JR, Otto DP: Erythromycin, carbomycin, and spiramycin inhibit protein synthesis by stimulating the dissociation of peptidyl-tRNA from ribosomes. Antimicrob Agents Chemother 1982,21:811-818.

73. Champney WS, Burdine R: Macrolide antibiotics inhibit 50S ribosomal subunit assembly in Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1995, 39:2141-2144.

74. Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M: The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome. J Mol Biol 2003, 330:1005-1014.

75. Usary J, Champney WS: Erythromycin inhibition of 50S ribosomal subunit formation in Escherichia coli cells. Mol Microbiol 2001, 40:951-962.

76. Champney WS, Tober CL: Inhibition of translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylococcus aureus cells by 11 different ketolide antibiotics. Curr Microbiol 1998, 37:418-425.

77. Normark BH, Normark S: Evolution and spread of antibiotic resistance.

78. J Intern Med 2002, 252:91-106.

79. Levy SB, Marshall B: Antibacterial resistance worldwide: causes, challenges and responses. Nat Med2004,10:SI22-129.

80. Lipsitch M: The rise and fall of antimicrobial resistance. Trends Microbiol 2001,9:438-444.

81. Matsuoka M, Inoue M, Endo Y, Nakajima Y: Characteristic expression of three genes, msr(A), mph(C) and erm(Y), that confer resistance to macrolide antibiotics on Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett 2003, 220:287-293.

82. Furneri PM, Rapazzo G, Musumarra M, Pietro P, Catania LS, Roccasalva LS: Two new point mutations at A2062 associated with resistance to 16-membered macrolide antibiotics in mutant strains of Mycoplasma hominis. Antibiot & Chemoth 2001, 45:2958-2960.

83. Nakajima Y: Mechanisms of bacterial resistance to macrolide antibiotics.

84. J Infect Chemother 1999, 5:61-74.

85. Kamimiya S, Weisblum B: Induction of ermSV by 16-membered-ring macrolide antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:530-534.

86. Douthwaite S, Crain PF, Liu M, Poehlsgaard J: The tylosin-resistance methyltransferase RImA(II) (TIrB) modifies the N-l position of 23S rRNA nucleotide G748. J Mol Biol 2004, 337:1073-1077.

87. Pfíster P, Corti N, Hobbie S, Bruell C, Zarivach R, Yonath A, Bottger EC: 23S rRNA base pair 2057-2611 determines ketolide susceptibility and fitness cost of the macrolide resistance mutation 2058A—>G. Proc Natl Acad Sci USA 2005,102:5180-5185.

88. Katz L, Ashley GW: Translation and protein synthesis: macrolides. Chem Rev 2005, 105:499-528.

89. Martel A, Baele M, Devriese LA, Goossens H, Wisselink HJ, Decostere A, Haesebrouck F: Prevalence and mechanism of resistance against macrolides and lincosamides in Streptococcus suis isolates. Vet Microbiol 2001, 83:287297.

90. Culic O, Erakovic V, Parnham MJ: Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics. Ear J Pharmacol 2001, 429:209-229.

91. Braga PC: Relationship between differences in 16-, 14-, and 15-membered ring macrolides and Streptococcus pyogenes resistance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21:146-148.

92. Tensón T, DeBlasio A, Mankin A: A functional peptide encoded in the Escherichia coli 23S rRNA. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93:5641-5646.

93. Tensón T, Xiong L, Kloss P, Mankin AS: Erythromycin resistance peptides selected from random peptide libraries. J Biol Chem 1997, 272:17425-17430.

94. Tensón T, Mankin AS: Short peptides conferring resistance to macrolide antibiotics. Peptides 2001,22:1661-1668.

95. Vimberg V, Xiong L, Bailey M, Tenson T, Mankin A: Peptide-mediated macrolide resistance reveals possible specific interactions in the nascent peptide exit tunnel. Mol Microbiol 2004, 54:376-385.

96. Lomvar M, Nilsson K, Vimberg V, Tenson T, Nervakk M, Ehrenberg M: The molecular mechanism of peptide-mediated erythromycin resistance. J Biol Chem 2006, 281:6742-6750.

97. Merck index-, 1976, 9th edition.

98. Paesen J, Cypers W, Pauwels K, Roets E, Hoogmartens J: Study of the stability of tylosin A in aqueous solutions. J Pharm Biomed Analysis 1995, 13:1153-1159.

99. Morin R, Gorman M: O-Mycamynosil tylonolide and process for the preparation thereof. 1969, U.S. Pat. №3459853.

100. Kirst HA, Toth JE: C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin. 1984, Apr. 17, U.S. Pat. №4443436.

101. Debono M: C-23-substituted mycaminosyltylonolide compounds, pharmaceutical compositions and methods of use. 1986, Aug.5, U.S. Pat. №4604380.

102. Phan LT, Jian T, Chen Z, Qiu YL, Wang Z, Beach T, Polemeropoulos A, Or YS: Synthesis and antibacterial activity of a novel class of 4'-substituted 16-membered ring macrolides derived from tylosin. J Med Chem 2004, 47:29652968.

103. Fu H, Marquez S, Gu X, Katz L, Myles DC: Synthesis and in vitro antibiotic activity of 16-membered 9-O-aryIalkyIoxime macrolides. Bioorg Med Chem Lett 2006,16:1259-1266.

104. Ruggeri C, Laborde MA, Dessinges A, Ming L, Olesker A, Lukacs G: Synthesis and antibacterial activity of 9-0-(2-methoxyethoxy)methyl.-oximes of tylosin and demycarosyltylosin. J Antibiot (Tokyo) 1989, 42:14431445.

105. Tanaka A, Watanabe A, Tsuchiya T, Umezawa S, Umezawa H: Syntheses of 4'-deoxy-demycarosyl tylosin and its analogues. J Antibiot (Tokyo) 1981, 34:1381-1384.

106. Mori S, Okamoto R, Inui T, Takeuchi T: Tylosin derivatives. 1980, May 27, U.S. Pat. №4205163.

107. Matsubara H, Miyano K, Nakagawa A, Omura S: Chemical transformation of tylosin, a 16-membered macrolide, and its structure-activity relationship.

108. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1982, 30:97-110.

109. Коршунова ГА, Сумбатян HB, Федорова НВ, Шишкина АВ, Богданов АА: Пептидные производные макролидов, родственных тилозину.

110. Биоорг химия 2006, 33:235-244.

111. Sakakibara Н, Fujiwara Т, Okegava О, Honda Е: Deformiyltylosin derivatives. 1982, Aug.17, U.S. Pat. №4345069.

112. Debono M, Kirst HA: C-20-Digidro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics. 1989, Apr.l 1, U.S. Pat. №4820695.

113. Narandja A, Suskovic B, Kelneric Z, Djokic S: Structure-activity relationship among polyhydro derivatives of tylosin. J Antibiot (Tokyo) 1994, 47:581-587.

114. Tsuzuki K, Matsubara H, Nakagawa A, Omura S: Syntheses and antimicrobial activities of 9-O-acyl derivatives of tylosin and demycarosyltylosin. J Antibiot (Tokyo) 1986, 39:1784-1787.

115. Kirst HA, Willard KE, Debono M, Toth JE, Truedell BA, Leeds JP, Ott JL, Felty-Duckworth AM, Counter FT, Ose EE, et al.: Structure-activity studies of 20-deoxo-20-amino derivatives of tylosin-related macrolides. J Antibiot (Tokyo) 1989, 42:1673-1683.

116. Fujiwara T, Watanabe H, Kogami Y, Shiritani Y, Sakakibara H: 19-DeformyI-4'-deoxydesmycosin (TMC-016): synthesis and biological properties of a unique 16-membered macrolide antibiotic. J Antibiot (Tokyo) 1989, 42:903-912.

117. Omura S, Tishler M: Relationship of structures and microbiological activities of the 16-membered macrolides. J Med Chem 1972,15:1011-1015.

118. Lundy KM, Yu CB: Amide derivatives 16-membered ring antibiotic macrolides. 1998, Feb.5, U.S. Pat. №5716939.

119. Mutak S, Marsic N, Kramaric MD, Pavlovic D: Semisynthetic macrolide antibacterials derived from tylosin. Synthesis and structure-activity relationships of novel desmycosin analogues. J Med Chem 2004, 47:411-431.

120. Narandja A, Lopotar N, Mandic Z: New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation. 2000, E.P. №0985679 Al.

121. Mallams AK, Rossman RR: 12,13-oxoderivatives of macrolides. 1989, Feb. 28, U.S. Pat. №4808575.

122. Naranda A, Lopotar N, Kelneric Z: New dihydro and tetrahydro derivatives of desmycosin. Ш. The opening of oxirane ring of 12,13-epoxydesmycosin. J Antibiot (Tokyo) 1997, 50:860-865.

123. Реутов OA, Курц AJT, Бутин КП: Органическая химия, vol 3. M.: Бином. Лаборатория знаний.; 2004.

124. Hayashi М, Ohno М, Satoi S \ J Chem Soc Chem Соттип 1980:119.

125. Wild GM: 20-Dihydro-20-deoxy-23-de(mycinosyloxy)tyIosin. 1985, July 5, U.S. Pat. № 4528369.

126. Satoi S, Muto N, Hayashi M, Fujii T, Otani M: Mycinamicins, new macrolide antibiotics. I. Taxonomy, production, isolation, characterization and properties. J Antibiot (Tokyo) 1980, 33:364-376.

127. Mitsunobu O: The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products.1. Sinthesis 1981,1:1-28.

128. Kirst HA, Toth JE: C-20- and C-23-modified macrolide derivatives. 1984, Aug.28, U.S. Pat. №4468511.

129. Debono M, Kirst H: C-20- and C-23 modified macrolide derivatives.1986, Dec. 16, U.S. Pat. №4629786.

130. Kirst HA, Toth JE, Debono M: C-20 and C-23 modified macrolidederivatives. 1984, Sep.5, G.B. Pat. №2135670 A.

131. Blatter F, Brenner M, Brink M, Fleischhauer K, Hu G, Niedermann HP, Rager T, Schweisei T, Veit S, Warrass R, et al.: Macrolide synthesis process and solid-state forms. 2009, Feb. 12, U.S. Pat. №2009/0042815 Al.

132. Matsubara H, Inokoshi J, Nakagawa A, Tanaka H, Omura S: Chemical modification of tylosin: synthesis of amino derivatives at C-20 position of tylosin and demycarosyltylosin. JAntibiot (Tokyo) 1983, 36:1713-1721.

133. Ganguly AK, Mallams AK, Liu Y-T: Tylosin 20-imino-20-deoxo-4"-acyl derivatives, pharmaceutical compositions and method of use. 1984, March 6, U.S. Pat. №4435388.

134. Hecker S, Jefson MR, McFarland JW: Derivatives 16-membered ring antibiotic macrolides. 1994, W.O. №9402594.

135. Hranjec M, Starcevic K, Zamola B, Mutak S, Derek M, Karminski-Zamola G: New amidino-benzimidazolyl derivatives of tylosin and desmycosin.

136. JAntibiot (Tokyo) 2002, 55:308-314.

137. Narandja A, Suscovic B, Djokic S, Lopotar N: Derivatives of tylosin and 10,11,12,13- tetrahydro tylosin and their use in pharmaceuticals. 1991, Jun.l 1, U.S. Pat. №5023240.

138. Naranda A, Lopotar N: New derivatives of tylosin. IV. Dihydro and tetrahydro desmycosin oximes. JAntibiot (Tokyo) 1999, 52:68-70.

139. Сумбатян HB, Коршунова ГА, Богданов AA: Пептидные производные иигабиторов синтеза белка антибиотиков тилозина и десмикозина.

140. Биохимия 2003, 68:1436-1438.

141. Kennedy JH: Macrolide derivatives. 1986, April 8, U.S. Pat. №4581346.

142. Bobillot S, Bakos T, Sarda P, Thang TT, Ming L, Olesker A, Lukacs G: Chemical modification of tylosin. J Antibiot (Tokyo) 1995, 48:667-670.

143. Ton That T, Laborde MdlA, Olesker A, Lukacs G: A new approach to the stereospecific synthesis of branched-chain sugars. J Chem Soc Chem Commun 1988:1581-1582.

144. Huber JE: Photo oxygenation of enamines a partial synthesis of progesterone. Tetrahedron Lett 1968, 29:3271-3272.i

145. Omura S, Matsubara H, Tsuzuki K, Nakagawa A: Chemical modification of tylosin. Thioether derivatives of tylosin and demycarosyltylosin. J Antibiot (Tokyo) 1984,37:1007-1015.

146. Fujiwara T, Watanabe A, Hirano T, Sakakibara H: 23-0-Acyl-23-demycinosyldesmycosin derivatives. 1983, Jan. 21, G.B. Pat. №2116170A.

147. Kirst HA, Debono M, Toth JE, Truedell BA, Willard KE, Ott JL, Counter FT, Felty-Duckworth AM, Pekarek RS: Synthesis and antimicrobial evaluation of acyl derivatives of 16-membered macrolide antibiotics related to tylosin. J

148. Antibiot (Tokyo) 1986, 39:1108-1122.

149. Шишкина AB: Пептидные производные 5-О-микаминозил-тилонолида как инструменты для изучения рибосомного туннеля: дизайн, синтез, биологические свойства. Диссертационная работа (МГУ) 2009.

150. Phan LT, Tianying J, Yao-Ling Q, Yat Sun O: 4'-0-substituted tylosin analogs. 2003, June 10, U.S. Pat. №6576615.

151. Phan LT, Tianying J, Yao-Ling Q, Yat Sun O: 4'-0-substituted tylosin analogs. 2003, May 15, U.S. Pat. №2003/0092639.

152. Narandja A, Kelneric Z, Kolacny-Babic L, Djokic S: 10,11,12,13-Tetrahydro derivatives of tylosin. II. Synthesis, antibacterial activity and tissue of 4'-deoxy-10,ll,12,13-tetrahydrodesmycosin. J Antibiol (Tokyo) 1995, 48:248-253.

153. Cabri W, Candiani I: Rescent developments and new perspectivites in the Heck reaction. Acc Chem Res 1995, 28:2-7.

154. Kirst HA, Leeds JP: Modifications of mycinose and 3-O-demethylmycinose in tylosin-type macrolides. 1990, Apr. 24, U.S. Pat. №4920103.

155. Gotoh Y, Saitoh II, Miyake T: Chemical transformation of tylosin derivatives into neutral macrolides having a 3'-methoxyl group. Carbohydr Res 1998, 309:45-55.

156. Kirst H, Toth JE: C-23-modified derivatives of OMT, pharmaceutical compositions and method of use. 1984, Jul. 10, U.S. Pat. №4459290.

157. Kirst H, Toth JE: C-23-Modified derivatives of DMT. 1984, Jun. 5, U.S. Pat. №4452784.

158. Tanaka A, Tsuchiya T, Umezawa S, Hamada M, Umezawa H: Syntheses of derivatives of 4'-deoxymycaminosyl tylonolide and mycaminosyl tylonolide modified AT C-23. JAntibiot (Tokyo) 1981, 34:1377-1380.

159. Fujiwara T, Watanabe H, Hirano T, Sakakibara H: 23-Demycinosyldesmycosin derivatives. 1985, May 7, U.S. Pat. №4515941.

160. Creemer LC, Beier RC, Kiehl DE: Facile synthesis of tilmicosin and tylosin related haptens for use as protein conjugates. J Antibiot (Tokyo) 2003, 56:481-487.

161. Takata A, Tsuchiya T, Okada Y, Umezawa S: Syntheses of 23-dialkylamino derivatives of mycaminosyl tylonolide and 4'-deoxymycaminosyl tylonolide effective against Gram-negative bacteria. J

162. Antibiot (Tokyo) 1982,35:113-116.

163. Sakamoto S, Tsuchiya T, Takata A, Umezawa S, Iiamada M, Umezawa H: N-Substituted derivatives of 23-amino-4',23-dideoxymycaminosyl tylonolide. Synthesis and antibacterial activity. J Antibiot (Tokyo) 1985, 38:477-484.

164. Kirst HA, Toth J.E.: Method of preparing 23-monoesters of OMT and DMT. 1984, U.S. Pat. № 4487923.'

165. Yanofsky C: RNA-based regulation of genes of tryptophan synthesis and degradation, in bacteria. RNA 2007,13:1141-1154.

166. Ramu H, Mankin A, Vazquez-Laslop N: Programmed drug-dependent ribosome stalling. Mol Microbiol 2009, 71:811-824.

167. Cruz-Vera LR, Rajagopal S, Squires C, Yanofsky C: Features of ribosome-peptidyl-tRNA interactions essential for tryptophan induction of tna operon expression. Mol Cell 2005,19:333-343.

168. Mankin AS: Nascent peptide in the Tjirth canal' of the ribosome. Trends Biochem. Sci. 2006, 31:11-13.

169. Якубке Х-Д, Ешкайт X: Аминокислоты, пептиды, белки. М.: «Мир»; 1985.

170. Гершкович АА, Кибирев ВК: Химический синтез пептидов. Киев: Наукова думка; 1992.

171. Nomura T, Iwaki T, Narukawa Y, Uotani K, Hori T, Miwa H: A new type of ketolide bearing an N-aryl-alkyI acetamide moiety at the C-9 iminoether: synthesis and structure-activity relationships. Bioorg Med Chem 2006, 14:3697-3711.

172. Пшеничникова АБ, Карнаухова EH, Мицнер БИ, Щвец ВИ: Синтез и свойства N-ретинилиденовых производных полярных аминокислот.

173. Биоорг химия 1996,10:852-855.

174. Oka Y, Yonemoto Н, Yurugi S: Carnitine derivatives. Takeda Kenkyusho Nenpo 1963,22:13-18.

175. Schmeing TM, Seila AC, Hansen JL, Freeborn B, Soukup JK, Scaringe SA, Strobel SA, Moore PB, Steitz ТА: A pre-translocational intermediate in protein synthesis observed in crystals of enzymatically active 50S subunits.

176. Nat Struct Biol 2002, 9:225-230.

177. Xu S, Held I., Kempf В., Mayr H„ Steglich W., Zipse H.: The DMAP-catalized acetylation of alcohols a mechanistic study (DMAP = 4-(dimethylamino)pyridine). Chem. Eur. J. 2005,11:4751-4757.

178. Brandt-Rauf P, Vince R, LeMahieu R, Pestka S: Fluorescent assay for estimating the binding of erythromycin derivatives to ribosomes. Antimicrob Agents Chemother 1978,14:88-94.

179. Dujols V, Ford F, Czarnik A: A long-wavelength fluorescent chemodosimeter selective for Cu(II) ion in water. J Am Chem Soc 1997, 119:7386-7387.

180. Yang XF, Guo XQ, Zhao YB: Development of a novel rhodamine-type fluorescent probe to determine peroxynitrite. Talanta 2002, 57:883-890.

181. Yang XF, Guo XQ, Li H: Fluorimetric determination of hemoglobin using spiro form rhodamine В hydrazide in a micellar medium. Talanta 2003, 61:439-445.

182. Omura S, Nakagawa A, Neszmelyi A, Gero SD, Sepulchre AM, Piriou F, Lukacs G: Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectral analysis of 16-membered macrolide antibiotics. J Am Chem Soc 1975, 97:4001-4009.

183. Rossi C, Donati A, Picchi MP, Sansoni MR: Proton and carbon chemical shift assignment and dynamic investigation of the macrolide antibiotic tylosin. Magnetic Resonanse in Chemistry 1992, 30:954-957.

184. Karahalios P, Kalpaxis DL, Fu H, Katz L, Wilson DN, Dinos GP: On the mechanism of action of 9-O-arylalkyIoxime derivatives of 6-0-mycaminosyltylonolide, a new class of 16-membered macrolide antibiotics.

185. Mol Pharmacol 2006, 70:1271-1280.

186. Petropoulos AD, Kouvela EC, Starosta AL, Wilson DN, Dinos GP, Kalpaxis DL: Time-resolved binding of azithromycin to Escherichia coli ribosomes. J

187. Mol Biol 2009, 385:1179-1192.

188. Кейл Б: Лабораторная техника органической химии. Москва: Мир; 1966.

189. Marshall JA, Chobanian Н: Lipase-catalyzed resolution of 4-trimethylsi!yl-3-butyn-2-ol and conversion of the (R)-enantiomer to (R)-3-butyn-2-yl mesylate and (P)-l-tributylstannyI-l,2-butadiene. Org Syn 2005, 82:43-54.

190. Szaflarski W, Vesper O, Teraoka Y, Plitta B, Wilson DN, Nierhaus KH: New features of the ribosome and ribosomal inhibitors: non-enzymatic recycling, misreading and back-translocation. J Mol Biol 2008, 380:193-205. '

191. Stern S, Moazed D, Noller HF: Structural analysis of RNA using chemical and enzymatic probing monitored by primer extension. Methods Enzymol 1988,164:481-489.