Синтез полифункциональных индолсодержащих соединений на основе индол-3-карбальдегидов и индолилкарбинолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, доктор химических наук Королёв, Александр Михайлович

• Королёв, Александр Михайлович
• доктор химических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор химических наук Королёв, Александр Михайлович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ИНДОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В ОВОЩАХ СЕМЕЙСТВА

КРЕСТОЦВЕТНЫХ (литературный обзор).

1.1 Введение.

1.2. Индолилглюкозинолатные алкалоиды (глюкобрассицины) и их превращения.

1.3. Превращения 3-гидроксиметилиндола - (индол-З-ил)карбинола (13 С), и аскорбигена (ASG) в кислой и щелочной среде.

1.4. Биологические свойства 3-гидроксиметилиндола (13С) и продуктов его кислотной трансформации.

1.4.1 Метаболизм 13 С in vivo.

1.4.2 Биологические свойства 5НД1 Н-индоло[3,2-Ь]карбазола (ICZ).

1.4.3. Влияние I3C на метаболизм эстрогенов.

1.4.4 Влияние I3C на канцерогенез.

1.4.5 Собственные биологические свойства 13 С.

1.5. Биологические свойства аскорбигенов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез полифункциональных индолсодержащих соединений на основе индол-3-карбальдегидов и индолилкарбинолов»

Актуальность проблемы В настоящее время известно значительное количество биологически активных производных индола, среди которых следует упомянуть триптофан, гетероауксин, различные триптамины и их производные, многочисленные индольные алкалоиды и индолсодержащие антибиотики. Большинство этих веществ синтезируют на основе 3-формилиндола и грамина, реже 3-метокси- и 3-гидроксиметилиндолов -производных индола, вступающих в реакции нуклеофильного замещения с соединениями, образующими под действием оснований стабильные карбоанионы (производные малоновой кислоты, p-кетоэфиры, нитроалканы). З-Формил- и 3-гидроксиметилиндолы неустойчивы в кислой среде, и превращения, происходящие с ними в этих условиях, изучены недостаточно. З-Формилиндол легко образует соль дииндолилметилия, химические свойства которого не исследовались. З-Гидроксиметилиндол и его гомологи взаимодействуют между собой, образуя под действием кислот смеси веществ с поликонденсированными и олигомерными структурами, однако влияние структурных факторов на реакционную способность карбинолов и состав получаемых соединений исследованы мало. Изучение превращений 3-формил- и 3-гидроксиметилиндолов в кислой среде может открыть, путь к ранее труднодоступным производным индола с ценными биологическими свойствами. С другой стороны, 3-гидроксиметилиндолы селективно взаимодействуют с ^-аскорбиновой кислотой, образуя её 2-С-производные (аскорбигены), которые представляют особый интерес, поскольку они являются природными соединениями; биологическая роль которых в настоящее время изучается. Эти индольные производные могут в зависимости от условий отщеплять ^-аскорбиновую кислоту или подвергаться другим трансформациям. Изучение свойств аскорбигенов, их аналогов и продуктов их трансформации может позволить получить вещества нового типа и существенно расширить представления о природе химических превращений в этом классе гетероциклических соединений. Установление таких закономерностей представляется весьма актуальным для целенаправленного поиска новых веществ с антиканцерогенными, противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами.

Целью работы было систематическое изучение условий взаимодействия биологически важных соединений - 3-формилиндолов, индолил-, а также арилкарбинолов, генерирующих электрофильные карбокатионы (индолилметилий катион, скатильный и бензильный катионы), между собой или с L-аскорбиновой кислотой, исследование свойств полученных соединений, а также разработка методов синтеза новых индолсодержащих аналогов природных соединений.

Научная новизна работы и практическая значимость. Исследованы условия трансформации < 3-формилиндолов в кислой среде и на их основе разработаны удобные методы получения ранее труднодоступных соединений - производных индоло[2,3-6]- и индоло[3,2-6] карбазолов, а также солей трииндолилметилий катионов, которые проявляют свойства- антибактериальных антибиотиков. Предложены методы синтеза ранее неизвестных (индол-З-ил)метан- и (5-метоксииндол-3-ил)метансульфонамидов - сульфоана-логов гетероауксина, основанные на «индолин-индольном» методе, а также 2-азидо-2-аллил-3-(1-Вос-индол-3-ил)пропионовой кислоты - предшественника аналога триптофана. На основе полифункциональных арил- и индолилкарбинолов и L-аскорбиновой кислоты синтезирован ряд 2-С-производных аскорбиновой кислоты и изучены их химические свойства. Разработан удобный метод синтеза • 1 -алкоксииндолов > в условиях межфазного катализа, позволяющий получать, N-метоксиаскорбиген (неоаскорбиген), идентичный природному, и его гомологи. Изучены превращения 2-С-производных аскорбиновой кислоты в слабощелочной среде. Впервые выделены и охарактеризованы индивидуальные продукты такой трансформации - производные 1-дезокси-1-арил-1-сорбозы и 1-дезокси-1-арил-1-тагатозы. Открыт ранее неизвестный путь трансформации аскорбигенов в кислой среде, в ходе которой образуются 2-гидрокси-4-гидроксиметил-3-(индол-3-ил)циклопент-2-енон и его производные. Исследовано влияние структурных факторов на ход этих превращений, выделены промежуточные соединения и на их основе предложены механизмы образования производных циклопентенонов и индолсодержащих кетоз как примеры «домино» реакций. Разработаны методы получения труднодоступных соединений - арилпроизводных кетоз (сорбоз и тагатоз), а также циклопентенонов, которые могут войти в арсенал современной органической химии. В опытах in vivo совместно с биологами показано, что аскорбиген, введенный перорально, превращается в крови в производные а-I-сорбозы и a-Z-тагатозы, идентичные полученным синтетически, а также проявляет ранее неизвестную биологическую активность, повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным и токсическим агентам. В настоящее время аскорбиген подготовлен к использованию в медицинской практике как лекарственное средство, снижающее токсические побочные эффекты противоопухолевых препаратов (подавление иммунитета, кроветворения и др.). Основные положения, выносимые на защиту:

1. Впервые детально исследованы условия превращений 3-формилиндола, уророзеина -соли ди(иидол-3-ил)метилия и их аналогов в кислой среде. Получены ранее неизвестные производные индоло[2,3-6]карбазола и индоло[3,2-6]карбазола, а также соли три(индол-3-ил)метилия и ряд других соединений.

2. Разработаны метод синтеза ранее недоступного (индол-З-ил)метансульфонамида и его 5-метоксипроизводнош - сульфоаналогов гетероауксина, а также 2-азидо-2-аллил(индол-3-ил)пропионовой кислоты - предшественника аналога триптофана.

3. Впервые получены новые 2-С-производные /.-аскорбиновой кислоты и различных полифункциональных арил- и гетероарилкарбинолов Изучены их химические свойства. Впервые получены новые 2-С-производные Z-дегидроаскорбиновой кислоты и 2-гидрокси-метилиндола и установлено их строение.

4. Детально изучены превращения 2-С-производных /.-аскорбиновой кислоты в слабощелочной среде. Впервые выделены продукты трансформации — индивидуальные

1 -дезокси-1 -индолил-а-1-сорбозы и 1-дезокси-1-индолил- a-Z-тагатозы. 5. Исследована трансформация 2-С-производных Z-аскорбиновой кислоты в кислой среде. Открыта новая реакция трансформации аскорбигенов в кислоте, ведущая к 2-гидрокси-4-гидроксиметил-3-(индол-3-ил)циклопент-2-енону и его производным. На примере аскорбигена установлена динамика образования промежуточных и конечных продуктов этой реакции, которые были выделены и идентифицированы. Предложена схема превращений аскорбигена.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на 15-том Международном конгрессе по гетероциклической химии, Тайпей, 1995 г.; 17-том Международном Конгрессе по гетероциклической химии, Вена, 1999 г.; 1 -ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста, Суздаль, 2000 г.; 3-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза", Ярославль, 2001 г.; 20-том Европейском коллоквиуме по Гетероциклической Химии, Стокгольм, 2002 г.; 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов", Москва, 2003 г.; Международном симпозиуме " Успехи в синтетической, комбинаторной и медицинской химии ", Москва, 2004 г. Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 231 странице машинописного текста, содержит 71 схему, 10 рисунков, 26 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, изложения и обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (235 наименований).

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Королёв, Александр Михайлович

ВЫВОДЫ

1. На основе 3-формилиндолов и солей дииндолилметилия (уророзеинов), вступающих в межмолекулярные электрофильные и окислительно — восстановительные реакции, получены индоло[3,2-6]карбазолы, индоло[2,3-6]карбазолы и их производные, соли трииндолилметилия, а также ди- и трииндолилметаны. Предложен механизм образования этих соединений.

2. При последовательном алкилировании 6-(индол-3-ил)-5Н,7Н-индоло[2,3-£]карбазола под действием аллилбромида и йодистого метила в присутствии NaH получены его моно-, ди- и триалкильные производные.

3. На основе 3-формилиндола и кислоты Мельдрума впервые синтезирована рацемическая 2-азидо-2-аллил-3-(1-Вос-индол-3-ил)пропионовая кислота — предшественник аналога триптофана.

4. При использовании «индолин-индольного» метода впервые синтезирован (индол-Зил )метансульфонамид и его 5-метоксипроизводное - сульфоаналоги амида гетероауксина.

5. Разработан метод синтеза 1-алкоксииндолов в условиях межфазного катализа, который позволил упростить существовавший способ получения этих труднодоступных соединений и значительно повысить их выход.

6. На основе индолилкарбинолов, 4-гидроксибензиловых спиртов и /--аскорбиновой кислоты синтезированы различные 2-С-производные аскорбиновой кислоты и исследовано влияние структурных факторов на ход реакции 2-С-алкилирования: а) Разработаны методы получения аскорбигенов нового типа, содержащих одновременно фрагмент N-гликозил- или N-полигидроксиалкилиндола (индольных аналогов нуклеозидов) и /,-аскорбиновой кислоты. б) На основе 1-алкоксииндолов получена серия N-алкоксиаскорбигенов и изучены их химические свойства. в) На основе (нндол-З-ил)этанднола и /,-аскорбиновой кислоты синтезированы структурные изомеры аскорбигена диастереомерные За,6а-дигидрокси-6-(1,2-дигидроксиэтил)-3-(1 Я-индол-3 -ил)тетра-гидро фуро [3,4-6]фуран-4-оны и 4,8,9-тригидрок-си-3 -(1 Я-индол-3 -ил)-1,6-диоксаспиро [4.4] нонан-4-карбоновая кислота. г) Показано, что при конденсации с /,-дегидроаскорбиновой кислотой 2-гидроксиметил-индол образует 3-(1,2-дигидроксиэтил)-За,10с-дигидрокси-За,5,6,10с-тетрагидро-ЗН-2,4-диокса-6-азациклопента-[с]флуорен-1-он. д) Показано, что при взаимодействии /--аскорбиновой кислоты с Р-гидрокситриптаминами — индольными аналогами адреналина, образуются её 2-С-производные или продукты их превращений - производные пятичленных индолиллактамов.

7. Показано, что при щелочном распаде 2-С-производные АК образуются соответствующие диастереомерные кетозы - 1 -дезокси-1 -(арил)-а-Ь-сорбопиранозы и 1-дезокси-1-(арил)-а-Ь-тагатопиранозы. Исследовано ацилирование кетоз уксусным ангидридом и тозилхлоридом. Из ациклических ацетилированных кетоз получены индивидуальные 1-дезокси-1-(ин до л-3-ил)кетопиранозы.

8. Открыта новая реакция трансформации аскорбигена, его N-гомологов, и N-алкокси-аскорбигенов в 2-гидрокси-4-гидроксиметил-3-(индол-3-ил)циклопент-2-енон и его производные. Исследовано влияние различных факторов на скорость реакции и выходы ■ циклопентенонов.

9. Показано, что 2-гидрокси-4-гидроксиметил-3-(индол-3-ил)циклопент-2-енон образуется в слабокислой среде с высоким выходом из раскрытой формы аскорбигена - 2-С-[(индол-3-ил)метил]-а-Х,-ксшо-гекс-3-улофуранозоновой кислоты. Изучена динамика образования промежуточных и конечных продуктов этой реакции и, после их вьщеления и идентификации, предложен механизм реакции.

10. Показано, что при взаимодействии N-алкильных гомологов индолилгликолевой кислоты с /.-аскорбиновой кислотой образуются соответствующие 2-гидрокси-4-гидроксиметил-3индол-3 -ил)циклопентен-2-еноны, идентичные соединениям, полученным при кислотном распаде аскорбигенов. При взаимодействии ваниломиндальной кислоты с /--аскорбиновой кислотой образуется 2-гидрокси-3-(4-гидрокси-3-метокси фенил )-4-гидроксиметил-циклопент-2-енон.

11. Установлено, что 1-дезокси-4,5-дитозил-1-(индол-3-ил)-а-Ь-тагатопираноза и её N-метильное производное в щелочных условиях трансформируются в 2-гидрокси-4-гидроксиметил-3-(индол-3-ил)циклопентен-2-еноны, идентичные соединениям, полученным при кислотном распаде аскорбигенов.

12. В совместной с биологами работе впервые показано, что аскорбиген, введённый перорально мышам, повышает неспецифическую резистентность организма к бактериальным инфекциям и токсическим эффектам циклофосфана.

1.6. Заключение

Статистические данные, показавшие, что повышенное потребление капусты и других овощей семейства крестоцветных благоприятно для здоровья людей, стали основой для продолжения биологических исследований [15,57,62]. Важнейшим результатом работ в этом направлении к настоящему времени надо считать открытие естественных эндогенных и экзогенных агонистов Ah- рецептора, например ICZ, для которого раньше были известны лишь техногенные агонисты - TCDD и другие хлорсодержащие, ароматические углеводороды. Таким образом, биологическое значение 5Н,11Н-индоло[3,2-6]карбазола и его производных велико. В связи с этим особый интерес представляют разработка методов синтеза производных ICZ, и изучение их химических свойств, которые необходимы для выяснения метаболизма этих соединений в живых организмах.

Представляет значительный интерес возможность влиять с помощью I3C и (или) его метаболитов на пул эстрогенов в организме, не используя антагонисты гормонов или ингибиторы их биосинтеза. Клинические исследования показали способность этих соединений снижать содержание эстрогенов и контролировать рост гормонозависимых, опухолей. Была установлена также способность 13С подавлять активность гена CDK6, останавливая клетки в фазе Gi клеточного цикла.

В то же время остается еще много вопросов, которые ждут ответа. Биологические свойства аскорбигена - преобладающего индольного продукта распада алкалоида глюкобрассицина, остаются неизученными. Участие Ah-рецептора и его агонистов в внутриклеточной и межклеточной сигнальной системах только начинает изучаться.

Все эти исследования стали импульсом для поиска биологически активных веществ в новых классах индольных производных. Так, обнаружено высокое сродство 5,11-диметилиндоло[3,2-6]карбазола (diMeICZ) к Ah-рецептору. Получен N-метиласкорбиген (MeASG), иммуномодулирующие свойства которого связаны с влиянием на обмен арахидоновой кислоты и простагландинов. Ведется широкий поиск антиканцерогенных и противоопухолевых веществ среди аналогов 13 С, ICZ, DIM, а также линейных и циклических тримеров.

Широкое изучение свойств природных компонентов питания и типов диеты продолжает сохранять огромное значение, поскольку результаты такого анализа важны для профилактики здоровья людей. Обнаруженная связь между типом питания и частотой раковых заболеваний свидетельствует о необходимости разработки рекомендаций по стратегии питания. В ряде стран научные советы при правительственных органах выработали официальные рекомендации, предлагающие увеличить потребление капусты и других овощей семейства крестоцветных для снижения частоты возникновения злокачественных опухолей. Такие рекомендации, например, дал Комитет по диете, питанию и раку Национального Исследовательского Совета США в 1982 г [96]. Этот же вопрос обсуждался в специальном докладе "Природные противоопухолевые вещества", представленном Совету Скандинавских стран в 1996 г [15]. В то же время следует помнить, что суммарные эффекты диеты слагается из эффектов многих природных соединений, входящих в состав пищи или образующихся из нее в организме, и поэтому усиливать или ослаблять эти эффекты искусственно следует с большой осторожностью.

Часть П. ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ*

Главы 2,3, 4 в части П имеют отдельную нумерацию схем, рисунков, таблиц и соединений, не являющуюся продолжением нумерации в главе I.

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

II.1. Электрофильные реакции 3-замещённых индолов.

II.1.1 Электр о фильное замещение в пиррольноим кольце индольных соединений.

Электрофильное замещение в молекуле индола широко изучено [118, 119, 120, 121, 122]. Особенность поведения молекулы индола (1) в реакциях электрофильного замещения заключается в том, что атаке может подвергаться как нейтральная, так положительно или отрицательно заряженная молекула гетероцикла (схема 1). Неравномерное распределение электронной плотности в молекуле индола приводит к тому, что; индол ведет себя как амфотерное соединение, являясь слабой кислотой (рКа =21,3 ) и слабым основанием (рКъ = -3,5), которые образуют анион 3 в сильно щелочных условиях и присоединяют протон в сильных кислотах в место наивысшей электронной плотности — положение 3 (катион 2). Индолы образуют солеобразные соединения со щелочными и щелочноземельными металлами. Предварительное получение таких солей используется в реакциях алкилирования и ацилирования. Образующийся амбидентный анион 3 (схема 1) может атаковаться электрофильным агентом как в положение 1, так и в положение 3. Направление замещения зависит от характера связи азот—металл. В случае солей щелочных металлов, где эта связь в сильной степени диссоциирована, замещение, как правило, идет по атому азота, а в случае, например, индолилмагнийгалогенидов, где связь азот—металл в значивведение) 3

Схема 1 тельной степени ковалентна, наблюдается замещение в положение 3. Протонирование можно рассматривать как первичную электрофильную атаку, а само замещение является следующим процессом, происходящим либо в бензольном кольце, либо в пиррольном, как в случае индолов с акцепторными заместителями (X = СНО, COR, СООН, CN) в положении 3, у которых возможно отщепление бокового радикала в виде катиона и замещение его протоном или другой электрофильной частицей (схема 2) [122, 123 ]. Н

-X

N Н Н

Схема 2

Индолы в условиях кислотного катализа алкилируются ароматическими альдегидами, образуя индолиларилметилкатион (4), который, либо взаимодействует с находящимся в растворе нуклеофилом, образуя производные 5, либо атакуется другой молекулой индола, давая ди(индол-3-ил)арилметаны 6 (схема 3)[123, 124]. Кинетический контроль процесса приводит к соединениям 5, термодинамический контроль - к устойчивым в условиях реакции димерам 6. Важную роль играет растворитель. Плохая

Аг

R=H, Alk, Ar Nu = OH, Hal

Схема 3 растворимость конечного соединения смещает реакцию к кинетическому продукту 5, тогда как при хорошей растворимости и (или) повышенной температуре образуется преимущественно термодинамически устойчивый дииндолилметан 6 [125].

З-Формилиндол (7а) широко используется как исходное вещество для получения различных биологически активных веществ, вступая, в частности, в реакции конденсации с соединениями, обладающими активной метиленовой группой [126]. Поляризация карбонильной группы, усиливающаяся в кислой среде, позволяет использовать его в виде енолята как С-нуклеофил, одновременно делая атом углерода этой карбонильной группы электрофильным, благодаря чему эти соединения могут играть роль С-электрофилов -синтетических эквивалентов катиона -НС+-ОН. Альдегид 7а в кислой среде сам способен атаковать третье положение другой молекулы 7а (ipso-замещение) с образованием метилидениндоленина 8а, который стабилизируется после отщепления муравьиной

N Н

СНО H2S04

7а

H2S04

СНО СН=

N Н N

8а

10а

-нсоон

HS04 9а

Схема 4 кислоты, образуя кинетический продукт реакции - нерастворимую соль ди(индол-3-ил)метилия (9а, уророзеин) (схема 4) [123, 127]. Следует отметить, что первоначально этому соединению приписали структуру 5Н,11Н-индоло[3,2-6]карбазола (10а) [128], но позже было показано [127], что в действительности в этих условиях образуется только 9а. Химические свойства ди(индол-3-ил)метилиевых солей оставались неизученными.

II.1.2 Химическая трансформация 3-формилиндолов и уророзеинов как источников индолилметилий катиона.

II.1.2.1 Превращения 3-формилиндолов под действием кислот [129-132].

Синтетические возможности при трансформациях 3-формилиндола (7а) в сильных кислотах недостаточно изучены, поэтому можно ожидать, что эти превращения приведут к различным гетероциклическим соединениям, включая 5Н,11Н-индоло[3,2-6]карбазол и его структурные аналоги, которые привлекли к себе в последние годы большое внимание исследователей, а также трииндолилметилий катионам, поскольку в этом классе гетероциклов обнаружены соединения с биологической активностью. Так, ядро индоло[2,3-а]карбазола является основой структур группы высокоактивных антибиотиков и алкалоидов, например, стауроспорина [133], а индоло[3,2-6]карбазол и его 6-формильное производное представляют собой естественные лиганды рецептора ароматических углеводородов (Ah) [64]. В отличие от производных индоло[1,2-а]карбазола методы синтеза и химические свойства индоло[3,2-Ь] и [2,3-Ь]карбазолов исследованы недостаточно [134, 135]. Недавно было показано, что генетически изменённая культура клеток Escherichia coli продуцирует антибиотик турбомицин А, структура которого представляет собой трииндолилметилий катион [136].

В настоящей работе исследовались вещества, образующиеся из 3-формилиндолов 7,18 при действии сильных кислот. Мы получили уророзеин (9а) из 3-формилиндола (7а) в 1М H2SO4 по описанному методу [128] (схема 4) и показали, что он стабилен в растворе метанола в присутствии сильных кислот при рН<1 (H2SO4 или НСООН) даже при кипячении в течение нескольких часов, но неустойчив в метаноле или ледяной уксусной кислоте без добавления сильных кислот и спонтанно распадается уже при комнатной температуре, образуя смесь индолсодержащих соединений. Полученные смеси удалось разделить методом ВЭЖХ (рис.1) и показать, что состав компонентов, образующихся в метаноле и уксусной кислоте, после 24 часов хранения раствора примерно один и тот же.

Продукты трансформации 9а были выделены последовательно колоночной и препаративной тонкослойной хроматографией и идентифицированы с использованием методов ЯМР-спектроскопии (таблица 1 и экспериментальная часть) и масс-спектрометрии (схема 5). Колоночной хроматографией с выходом до 43% был выделен 6-(индол-3-ил)-5Н,7Н-индоло[2,3-6]карбазол (11). Его строение было установлено по присутствию молекулярного иона в масс-спектре электронной ионизации высокого разрешения и с помощью 'н ЯМР иШ

Рисунок 1: ВЭЖХ метанольного раствора уророзеина через 20 часов при комнатной температуре: Rt 2.64 мин. 5Н,11Н-индоло[3,2-6]карбазол (10а); Rt 3.39 мин. индол (1); Rt 6.44 мин. ди(индол-3-ил)метан (14а); Rt 8.28 мин. три(индол-3-ил)метан (15а); Rt 10.44 мин. 6-(индол-3-ил)-5Н, 11 Н-индоло[3,2-6]карбазол (16а); Rt 11.88 мин. уророзеин (9а); Rt 14.40 мин. Соль три(индол-3-ил)метилия (12а); Rt 17.44 мин. 6-(индол-3-ил)-5Н,7Н-индоло[2,3-6]карбазол (И).

13 и С ЯМР-спектроскопии (экспериментальная часть). Сигналы были отнесены с использованием методов двумерной ЯМР спектроскопии - HETCOR, COSY, селективного

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Королёв, Александр Михайлович, 2004 год

1. Van Poppel G., Verhoeven D.T., Verhagen H., Goldbohm R.A. Brassica vegetables and cancer prevention. Epidemiology and mechanisms. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1999. — V. 472. P. 159168.

2. Wattenberg L. W., Loub W. D., Lam L. K., SpeierJ. Dietary constituents altering the responses to chemical carcinogens. // Fed. Proc. -1975. -V. 35. P. 1327-1331.

3. Stoewsand G. S„ Babish J. В., Wimberly H. C. Inhibition of hepatic toxicities from polybrominated biphenyls and aflatoxin В in rats fed cauliflower. // J. Environ Path Toxic. -1978.-V. 2. P. 399-406.

4. Wattenberg L. W. Inhibition of neoplasia by minor dietary constituents. // Cancer Res. -1983 -(Suppl.). V. 43. - P. 2448-2453.

5. BoydJ. N. Babish J. G., Stoewsand G. S. Modification by beet and cabbage diet of aflatoxin В induced rat plasma alfa-foetoprotein elevation, heptatic tumorogenesis, and mutagenicity of urine. // Food Chem. Toxicol. - 1982. - V. 2. - P. 47-50.

6. Bradfield C. A., Bjeldanes L. F. Effect of dietary indole-3-carbinol, on intestinal and hepatic monooxygenase, glutation-S-transferase and epoxide hydrolase activities in the rat. // Food Chem. Toxic. 1984. - V. 22. - P. 977-982.

7. Loub W. D., Wattenberg L. W, Davis, D. W. Aryl hydrocarbon hydroxylasa induction in rat tissues by naturally occuring indoles of cruciferous plants. // J. Natl. Cancer Inst. 1975. -V. 54. -P. 985-988.

8. Pantuck E.J., Pantuck C.D., Anderson K.E., Wattenberg L. W., Conney A.H., Kappas A. Effect of Brussels sprouts and cabbage on drug conjugation. // Clin. Pharmac.Ther. 1984. V.35. - P. 161-169.

9. Kail M. A., Vang O., Clausen J. Effects of Dietary Broccoli on Human Drug Metabolism. // Cancer Lett. 1997. - V. 114. - P. 169-170.

10. Gmelin R., Virtanen A. I. Glucobrassicin, the precursor of the thiocyanate ion, 3-indolylacetonitrile and ascorbigen in Brassica oleracea and related specees. // Ann. Acad. Sci. Finn., Ser. AII Chem. 1961. - V. 107. - P. 1-25.

11. McDanell R., McLean A. E., Hanley А.В., Heaney R. K, Fenwick G. R. Chemical and biological properties of indole glucosinolates (glucobrassicins): a review. // Food Chem. Toxic. -1988.-V. 26.-P. 59-70.

12. Verhoeven D.T.H., Verhagen H., Goldbohm R.A., Van den Brandt P.A., Van Poffel G. A review of mechanisms underlying anticarcinogenicity by brassica vegetables. // Chem. Biol. Interactions. 1997. - V. 103. - P. 79 -129.

13. Vang 0., Dragsted L. Naturally Occuring Antitumourigens. III. Indoles. TemaNord 1996:535. Copyright: Nordic Council of Ministers. Copenhagen, 1996. - P. 107-108,120.

14. Fahey J.W., Zhang Y., Talalay P. Broccoli spouts: an exceptionally rich source of inducers of ensymes that protect against chemical carcinogens. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. -P. 10367-10372.

15. Bradfield C. A., Bjeldanes L. F. High-Performance liquid chromatographic analysis of anticarcinogenic indoles in Brassica oleracea. // J. Agric. Food Chem. 1987. - V. 35. - P. 46-49.

16. West L., Badenhop A., McLaughlin J. Allyl isothiocyanate and allyl cyanide production in cellfree cabbage leaf extracts, shredded cabbage and coleslaw. // J. Agric. Food. Chem. -1977. V.25.-P. 1234-1248.

17. Hrncirik К., ValusekJ., VeliSek J. A study on the formation and stability of ascorbigen in an aqueous system. // Food Chem. 1998. - V. 63. - № 3. - P. 349-355.

18. Piironen E„ Rtturi A., Virtanen A. I. The synthesis of ascorbigen from ascorbic acid and 3-hydroxymethylindole. //Acta Chem. Scand. 1962. - V. 16. - P. 14-15.

19. Bjdrkman R., Lonnerdal B. Studies on mirosinases. III. Ensymatic proporties of Myrosinases from Sinapis Alba and Brassica Napus Seeds. // Biochim. Biophys. Acta. 1973. - V. 327. - P. 121-131.

20. Fahey J.W., Zalcmann A.T., Talalay P. The chemical diversity and distribution of glucosinolates and isothiocyanates among plants. // Phytochemistry. 2001. - V. 56. - P. 5-51.

21. Ahmad B. Effect of boiling on the ascorbic acid content in cabbage. // Nature. 1935. - № 136. - P. 797.

22. McHenry E.W., Graham M.L. Estimation of ascorbic acid by titration. //Nature. 1935. - №. 135.-P. 871-872.

23. Pal J.C., Guha B.C. Combined ascorbic acid in plant food. // J. Indian Chem. Soc. 1939. -V. 16.-P. 871-872.2 6. Sen Gupta P.N., Guha B.C. The estimation of total vitamin С in food-stuffs. // J. Indian Chem. Soc. 1937. - V. 14. - P. 95-102.

24. Prochaska Z., Sanda V., Sorm F. Separation of individual ascorbigen. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1957. - V. 22. - P. 333-334.

25. Kiss G., Neukom H. Uber die Struktur des Ascorbigens. // Helv. Chim. Acta. 1966. - V. 49.-P. 989-992.

26. Aleksandrova L. G., Korolev A.M., Preobrazhenskaya M. N. Study of natural ascorbigen and ralated compounds by HPLC method. // Food Chem. 1992. - V. 45. - P. 61-69.

27. AgerbirkN., Olsen C.E., Sorensen H. Initial and final products, nitriles and ascorbigen produced in mirosinase catalised hydrolysis of indole glucosinolates. // J. Agric. Food Chem.1998.-V. 46.-P. 1563-1571.

28. Bailey G.S., Hendricks J.D., Shelton D.W., Nixon J.E., Pawlowski N.E. Enhancement of carcinogenesis by the natural anticarcinogen indole-3-carbinol. // J. Natl. Cancer Inst. 1987. - V. 78.-P. 931-934.

29. Wall M„ Taylor H., Perera P., Want M. Indoles in edible members of the Cruciferae. // J. Nat. Prod. 1988. - V. 51. - P. 129-135.

30. Buskov S., Hansen L.B., Olsen C.E., Sorensen J.C., Sorensen H., Sorensen S. Determination of ascorbigens in autolysates of various Brassica species using supercritical fluid chromatography. // J.Agric. Food Chem. 2000. - V. 48. - P. 2693-2701.

31. Муханов В.И., Ярцева КВ., Кикотъ B.C., Володин Ю.Ю., Кустова ИЛ., Лесная Н.А., Софъина З.П., Ермакова Н.П., Преображенская М.Н. Изучение аскорбигена и его производных. // Биоорг. химия. 1984. - Т. 10. - С. 544-559.

32. Муханов В. И., Каганский М. М., Сорокин А. А., Антонян С. Г., Тананова Г. В., Михайлевская Л. Л., Кинзирский А. С., Преображенская М. Н. Синтез и изучение неоаскорбигена и его аналогов. // Хим.-фарм. журн. -1994. Т. 28. - С. 6-10.

33. Преображенская М.Н., Плихтяк И.Л. 2-С-Производные L-аскорбиновой кислоты. // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27. - С. 22-34.

34. Hudson Е.А., Howell L., Ball H.W. Mechanisms of action of indole-3-carbinol as a chemopreventive agent. // Biochem. Soc. Trans. 1998. -V. 26. - P. 370 -386.

35. Liu H., Wormke M., Safe S.H., Bjeldanes L.F. Indolo3,2-6.carbazole: a dietary-derived factor that exhibits both antiestrogenic and estrogenic activity. // J. Natl. Cancer Inst. 1994. - V. 86. -P. 1758-1765.

36. Dashwood. R.H. Indole-3-carbinol: anticarcinogenic or tumor promoter in brassica vegetables. // Chem. Biol. Interact. 1998.- V. 110. - P. 211-215.

37. Broadbent Т.A., Broadbent H.S. The chemistry and pharmacology of indole-3-carbinol (indole-3-methanol) and 3-(methoxymethyl)indole (part I). // Cur. Med. Chem. 1998. - V. 5. - №.56. -P. 337-352.

38. Grose K. R., Bjeldanes L.F. Oligomerization of indole-3-carbinol in aqueus media. // Chem. Res. Toxic. 1992. - V. 5. - P. 188-193.

39. Staub R.E., Bjeldanes L. F. Convenient synthesis of 5,6,11,12,17,18-hexahydrocyclononal 1,2-b:4,5-b ':7,8-6 ".triindole, a novel phytoestrogen. // J. Org. Chem. 2003. -V. 68. - P. 167-169.

40. Sanda V., Constantzas N., Prochazka Z. On the bound form of ascorbic acid. Effect of pH on ascorbigen. // Colin. Czech. Commun. 1962. - V. 27. - P. 554-558.;

41. Королев A.M., Лаэюко Э.И., Ярцева КВ., Плихтяк И.Л., Александрова JI. Г., Розынов Б. В. , Преображенская М. Н. Превращения аскорбигена в кислой среде. // Биоорг. химия. -1991. Т. 17. - С. 981-987.

42. Лажко Э.И., Королев A.M., Преображенская М.Н. Изучение продуктов превращения аскорбигена в кислой среде методами спектроскопии ЯМР. // ХГС. 1993. - №. 3. - С. 353359.

43. Preobrazhenskaya M.N., Korolev A.M., Lazhko E.I„ Aleksandrova L.G., Bergman J., Lindstrom J-O. Ascorbigen as a precursor of 5H,llH-dihydroindolo3.2-b.carbazole. // Food Chem. -1993. V. 48. - P. 57-62.

44. Matano K., Kato N. Synthetic ascorbigen as a source of Vitamin С for guinea pigs. // Acta. Chem. Scand. -1967. -V. 21. P. 2886-2887.

45. VirtanenA.I.,.KiesvaaraM. On the purity of ascorbigen preparation and their antiscorbutic effect. // Acta Chem. Scand. -1963. -V.17. P. 848-853.

46. Плихтяк И. JI., Ярцева И. В., Клюев Н.А., Преображенская М.Н. Превращение аскорбигенов в замещенные 1-дезокси-1-(индол-3-ил)-а-Х-сорбопиранозы. // ХГС. 1989. -№5.С. 607-610.

47. Плихтяк И.Л., Ярцева КВ., Хан З.Е., Преображенская М.Н. Взаимодействие аскорбигенов с аминами. // Биоорг. химия. 1988. - Т. 14. - С. 1437-1443.

48. Bradfield С. A., Bjeldanes L. F. Structure-activity relationships of dietary indoles: a proposed mechanism of action as modifiers of xenobiotic metabolism. // J. Toxicol. Environ. Health. 1987. — V. 21.-P. 311-323.

49. Bredlow H.L., Sepkovic D.W., Telang N.T., Osborne M.P. Multifunctional aspects of the actions of indole-3-carbinol as an antitumor agent. // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1999. — V. 889. P. 204-213.

50. Broadbent T.A., Broadbent H.S. The chemistry and pharmacology of indole-3-carbinol (indole-3-methanol) and 3-(methoxymethyl)indole (part II). // Cur. Med. Chem. 1998. - V. 5. — №. 6. - P. 469-492.

51. Stresser D.M., Williams D.E., Griffin D.A., Bailey G.S. Mechanism of tumor modulation by indole-3-carbinol: disposition and excretion in male Fisher 344 rats. // Drug Metab. Dispos. -1995.-V. 23. P. 965-975.

52. Ghen Y.-H., RibyJ., Srivastava P., Bartholomew J., Denison M., Bjeldanes L. Regulation of CYP1A1 by indolo3,2-6.carbazole in murine hepatoma cell. // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270.- P. 22548-22555.

53. Mimura J., Fujii-Kurijama Y. Functional role of AhR in the expression of toxic effects by TCDD. // Biochim. Biophis. Acta. 2003. - V. 1619. - P. 263-268.

54. Herrmann S., Seidelin M., Bisgaard H.C., Vang O. Indolo3.2-6.carbazole inhibits gap junctional intercellular communication in rat primary hepatocytes and acts as potential tumor promoter.//Carcinogenesis.-2002.-V. 23.-№ 11.-P.1861-1868.

55. Rannung U„ Rannung A., Sjoberg U., Li H., Westerholm R., Bergman J. Structure elucidation of two tryptophan-derived, high affinity Ah receptor ligands. // Chem. & Biology. 1995. - V. 2. -P. 841-845.

56. Tholander J., Bergman J. Synthesis of 6-formylindolo3,2-6.carbazole, as an extremely effitient ligand for the TCDD (Ah) receptor. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 1619-1622.

57. Wei Y., Helleberg H, Rannug U., Rannug A. Rapid and transient induction of CYP1A1 gene expression in human cells by the tryptophan photoproduct 6-formylindolo3,2-6.carbazole. // Chem. Biol. Interact. 1998. - V. 110. - N. 1-2. - P. 39-55.

58. Wei Y.,Rannug A.,Rannug U. UV induced CYP1A1 gene expression in human cells by tryptophan. // Chem. Biol. Interact. -1999. V. 118. - P. 127-140.

59. Chen L., Safe S„ Bjeldanes L. Indole-3-carbinol and diindolylmethane as aryl hydrocarbon reseptor agonists and antagonists in T47D human breast canser cell. // Biochem. Pharmacol. -1996.-V. 51.-P. 1069-1076.

60. Christensen J.G., Le Blanc G.A. Reversal of multidrug resistance in vivo by dietary administration of the phytochemical indole-3-carbinol. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 574581.

61. Schmidt J., Huei-Ting G., ReddyJ. Characterization of a murine Ahr null allele: involvment of the Ah receptor in hepatic groth and development. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993. - V. 93. - №. 13.-P. 6731-6736.

62. Wattenberg L.W., Laub W.D. Inhibitors of polycyclic hydrocarbon induced neoplasia by naturally occurring indoles. // Cancer Res. - 1978. - V. 38. - P. 1410-1413.

63. Michnovicz J. J., Bradlow H. L. Induction of estradiol. // J. Natl. Cancer Inst.- 1990. -V. 82.-P. 947-949.

64. Lemon H.M. Estrogens. In Cancer Medicin. Ed. J.F. Holland, E. Frei III. 1973. Philadelphia. Lea and Febiger, P. 911.

65. Tiwari K., Guo Li., Bradlow L. H., Telang N. Т., Osborne M. P. Selective responsiveness of human breast cancer cells to indole-3-carbinol, a chemopreventive agent. // J. Natl. Cancer Inst. -1994.-V. 86.-P. 126-131.

66. Chang G.H-F., Riby J., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. Ligand-independent activation of estrogen receptor function by 3,3'-diindolylmethane in human breast cancer cell. // Biochem. Pharm. 2000. - V. 60. - P. 167-177.

67. Riby J., Feng C, Chang G.H.-F., Schaldach C.M., Firestone G.L., Bjeldanes The major cyclyc trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathway. // Biochem. 2000.- V. 39.- P. 910-918.

68. Stresser D.M., Bjeldanes I.F., Bailey G.S., Williams D.E. The anticarcinogen 3,3'-diindolylmethane is a inhibitor of cytochrome p-450. // J. Biochem.Toxicol. — 1995. V. 10. - P. 191-201.

69. Michnovicz J.J., Bredlow H.L. Induction of estradiol Metabolism by dietary indole-3-carbinol in humans // J. Natl. Cancer Inst. 1990. - V. 82. - P. 947-949.

70. Michnovicz J.J., Adlercreutz H., Bredlow H.L. Changes in levels of urinary estrogen metabolites after oral indole-3-carbinol treatment in humans. // J. Natl. Cancer Inst. -1997. -V.89. -P. 718-723.

71. Michnovicz J.J. Increased estrogen 2-hydroxylation in obese women using oral indole-3-carbinol. // Int. J. Obes. Relat. Metab.Disord. 1998. - V. 22. - P. 227-229.

72. Rosen C.A., Woodson G.E., Thompson J.W., HengestegA.P., Bradlow H.L. Preliminary results of the use of indole-3-carbinol for recurrent respiratory papillomatosis. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 1998. - V. 118.-P. 810-815.

73. Newfield L., Goldsmith A., Bradlow H.L., Auburn K. Estrogen metabolism and human papillomavirus-induced tumors of the larynx: chemo-prophylaxis with indole-3-carbinol. // Anticancer Res. 1993. -V. 13. - P. 337-341.

74. Shertzer H.G., Senft A.P. The micronutrient indole-3-carbinol: implications for disease and chemoprevention.// Drug Metabol. Drug Interact. 2000. V. 17. -P. 159-188.

75. He Y.H., Smale M.H.E., Schut H.A. Indole-3-carbinol inhibits DNA adduct formation of the dietary carcinogen, 2-amino-l-methyl-6-phenylimidazo4,5-6.pyridine in female F344 rats. // Cell. Biochem. 1997. - V. 64. - P. 42-51.

76. Oganesian A., Hendricks J.D., Williams D.E. Long term dietary indole-3-carbinol inhibits diethylnitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis in the infant mouse model. // Cancer Lett. -1997.-V. 118.-P. 87-94.

77. Srivastava B.H., Shukla Y. Antitumour promoting activity of indole-3-carbinol in mouse skin carcinogenesis. // Cancer Lett. 1998. - V. 134. - P. 91-95.

78. Dashwood R.H., Fong A.T., Arbogast D.N., Bjeldanes L.F., Hendricks J.D. Anticarcinogenic activity of indole-3-carbinol acid products: ultrasensitive bioassay by trout embryo microinjection. // Cane. Res. 1994. - V. 54. - №. 13. - P. 3617-3619.

79. Larsen S.S., Williams D.E. Dietary indole-3-carbinol inhibit FMO activity and the expression of flavin-containing monooxygenase form 1 in rat liver and intestine. // Drug Metab. Dispos. 1996. V. 24. - № 9. - P. 927-931.

80. Preobrazhenskaya M.N., Korolev A.M. Indole-3-carbinol. // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - V. 84.- P. 1210-1211.

81. Park J.Y.K., Shigenaga M.K., Ames B.N. Induction of cytochrome P4501A1 by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin or indolo3,2-Z>.carbazole (ICZ) is associated with oxidative DNA damage. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 2322-2327.

82. National Research Council Diet, Nutrition and Cancer. Washington: National Academy Press, 1982.

83. Cover C.M., Hsieh S.J., CramEJ., Hong C., RibyJ.E., Bjeldanes L.F., Firestone G.L. Indole-3-carbinol and Tamoxifen Cooperate to arrest the cell cycle of MCF-7 human breast cancer cell. // Cancer Res. 1999. - V. 59. - P. 1244-1251

84. Staub R.E., Feng С., Onisko В., Bailey G.S., Bjeldanes L.F., Firestone G.L. Fate of indole-3-carbinol in cultured human breast tumor cell. // Chem. Res. Toxicol. — 2002. — V. 15. — P. 101-109.

85. Chinni S.R., Sarkar F.H. Act inactivation is a key event in indole-3-carbinol induced apoptosis in PC-3 Cells. // Clin. Cane. Res. -2002. V. 8. - P. 1228-1236.

86. Ge X.K., Yannai S., Rennert G., Gruener N., Fares FA. 3,3'-DiindolyImethane induced apoptosis in human cancer cell. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - V. 228. - P. 153158.

87. Kiesvaara M., Virtanen A.I. Synthetic ascorbigen as a vitamin С source for quinea pig and man. // Acta Chem. Scand. 1962. - V.l 6. - №. 2. - P. 510-512.

88. Prochazka Z, Feldheim W. Note on ascorbigen a source of vitamin C. // Acta Chem. Scand. — 1962. V. 16. - №. 10. - P. 2470-2472.

89. Virtanen A.I., Kiesvaara M. On the purity of ascorbigen preparation and their antiscorbutic effect. // Acta Chem. Scand. 1963. - V. 17. - №. 3. - P. 848-853.

90. Ефимов С.А. Изучение иммуномодулирующей активности 1-метил- и 1-этил-аскорбигенов. // Антибиотики и химиотерапия. 1989. Т. 34. - С. 125-129.

91. Efimov S. A., Shevchenko V. Е., Shchukin I. A. Preobrazhenskaya М. N. The influence of 1-methyl- and 1-ethylascorbigens on metabolism of arachidonic acid in murine spleen cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - V. 190. - P. 895-900.

92. Malkova I. V., Bukhman V. M., Vinogradova I. V., Fomina Т. V., Korolev A. M., Preobrazhenskaya M. N. Prophylaxis of experemental bacterial infection in mice by 1-methylascorbigen. // J. Antimicrob. Chemother. 1991. - V. 28. - P. 935-936.

93. Березина JI.К., Посевая Т. А., Баринский М.Ф., Королев A.M., Захаров В. Е., Преображенская М. Н. Противовирусная активность 1-метиласкорбигена при экспериментальных арбовирусных инфекциях. // Хим.-Фарм. журн. 1993. - Т. 27. - С. 5559.

94. Bramwell В., Fergusson S., Scarlett N., Macintosh A. The use ascorbigen in the treatment of fibromyalgia patients. // Altern. Med. Res. 2000. - V.5 - P. 455-462

95. Stephensen P.U., Bonnesen C., Bjeldanes L., Vang O. Modulation of cytochrome P-4501A1 activity by ascorbigen in murine hepatoma cells. // Biochem. Pharmacol. 1999. - V. 58. - P. 1145-1153.

96. Houlihan W.J. Ed. Indoles, N.Y., John Wiley & Sons Inc. 1979. - Part I.

97. Houlihan W.J. Ed. Indoles, N.Y., John Wiley & Sons Inc. -1979. Part II.

98. Sundberg R.J. Indoles, N.Y., Acad.Presss. 1996. - P. 119-124, 136-139.

99. Кост A.H., Будылин B.A. Электрофильные реакции гетероароматического ядра. // ЖВХО. 1977. - Т. 22. - №. 3. - С. 315-323.

100. Будылин В.А., Юдин Л.Г., Кост А.Н. Электрофильное замещение в индольном кольце индольных соединений. // ХГС.-1980.-№. 9.-С. 1181-1199.

101. Remers W. Indole aldehydes and ketones, in "Indoles", ed. W.J. Houlihan, Part III, John Wiley & Sons. 1979. - P. 357-528.

102. Mahadevan A., Sard H., Gonzales M., McKew J.C. A general method for Сз reductive alkylation of indoles. // Tetrahedron. Lett. -2003 V. 44. - P. 4589-4591.

103. Коган H.A. Об устойчивости индолилфенилметилкатионов. // ХГС. — 1980. №. 4. - С. 489-492

104. Смит В., Бочков А., Кейпл Р. Органический синтез: наука и искусство. Мир. — 2001. -С. 102-104,197

105. Harley-Mason J., В и 'Lock K.L. Structure of urorosein.// Biochem. J.- 1952. -V. 51.- P. 430432.

106. Fearon W.R., Boggust W.A. Pigments derived from tryptophan: (1) Urorosein, (2) Tryptochrome.// Biochem. J. 1950.- V. 46. - P. 62-67.

107. Королев A.M., Юдина JI.H., Преображенская M.H. Превращения 3-формилиндола под действием сильных кислот. // ХГС. 1999. - №. 5 (383) - С. 631-639.

108. Preobrazhensfcaya М., KorolevA., Rozhkov I., Yudina L., Lazhko E„ Aiello E„ Almerico A.M., Mingoia F. From ascorbigens to indolocarbazoles. // И Farmaco. 1999. - V. 54. - P. 265-214.

109. Korolev A.M., Yudina L.N. Di(indol-3-yl)methylium salt (urorosein) as a synthon for the preparation of new condensed indole heterocycles. // Abs., 17th International congress of Heterocyclic Chemistry. 1999. - Vienna. - Austria, August 1-6. - P0-285.

110. Юдина JI.H., Королёв A.M. Превращения 3-формилиндолов под действием сильных кислот. II Тезисы докладов. Международная научная конференция « Органический синтез и комбинаторная химия». 1999. - Москва, Звенигород, 4-7 марта. - С. П-175.

111. Yang S., Cordell G. J. Biosynthesis of staurosporine: incorporation of glucose. //Natl. Prod. — 1996 V.59. - P. 828-833.

112. Kistenmacher A., Mullen. A direct synthesis of indolocarbazoles via new dinitrophenyl precursors. // J. Heterocyclic Chem. 1992. - V. 29. - P. 1237-1239.

113. Bergman J., Janosik Т., Wahlstrom N. Indolocarbazoles. // Adv. In Het. Chem. 2001. — V. 80.-P.1-71.

114. Von Pindur U., Midler J J. Zur Reaction von Сз-symmetrischen Trisindolylmetanen mit Trityltetrafluoroborat: Ein Hinweis auf einen Electronentransfer-Mechanismus. // Chemiker-Zeitung.- 1985.- Vol. 109. №.7. P. 265-267.

115. Morales-Rios M.S., Espineira J., Joseph-Nathan K. Magnetic resonance in chemistry. -1987,- Vol. 25.-P. 377.

116. HiinigS., Steinmetzer H. Kondensierte Stickstofifheterocyclen. // Liebigs Ann. Chem. 1976. -P. 1090-1102.

117. Calvaire A., Palland R. Preparation of some indole derivatives. // C. R. Acad.Sci. Paris.-1964.- V. 258.- P. 609-612

118. Robinson B. The Fischer indolization of cyclohexan-l,4-dione bisphenylhydrazone. // J. Chem. Soc. 1963. - P. 3097-3099.

119. Saito S., Ohwada Т., Shudo S. K. Superacid-catalyzed reaction of Substituted Benzaldehydes with benzene.// J. Org. Chem.-1996.- Vol. 61.- P. 8089-8092.

120. Olah G., Rasul G„ York C., Prakash S. Superacid-catalyzed condensation of Benzaldehyde with benzene. Study of protonated benzaldehydes and the role of superelectrophilic activation // J. Am. Chem. Soc.- 1995.-V. 117.-P. 11211-11214.

121. Bergman J. Reactions of indoles with ortho esrers, N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide dialkyl acetals. // J. Heterocyclic Chem. 1985. V. 22. - P. 341-343.

122. Юдина JI.H., Лажко Э.И., Королев A.M., Преображенская M.H. Алкилирование 6-(индол-3-ил)индоло3,2-Ь.карбазола. // ХГС.-2002.-№.10.-С. 1364 -1368.

123. Kleman М., Poellinger L., Gustaffson J. Regulation of human dioxin receptor function by indolocarbazoles, receptor ligands of dietary origin. // J. Biol. Chem. — 1994. — V. 269.- N. 7. P. 5137-5144.

124. Tholander J., Bergman J. Synthesis of 6-substituted indolo3,2-6.carbazoles, including 6-formylindolo[3,2-6]carbazoles, as an extremely effitient ligand for the TCDD (Ah) receptor. // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - P. 6243-6260.

125. Liskamp R.M.J. A new application of modified peptides and peptidomimetics: potential anticancer agents. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -1994. V. 33. - № 3. - P. 305-307.

126. Waid Ph.P., Flynn G.A., Huber E. W., Sabol J.S. Constrained amino acid. An approach to the synthesis of 3-substituted prolines. // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. - № 24. - P. 4091-4094.

127. House И.О. Modern Synthetic Reactions, 2nd ed. TheBenjamin Cummings, Menio Park. — 1972.-Ch. 9.-P. 492-623.

128. Cheng-Chu Chan, Xian Huang. Synthesis of Isopropylidene dialkylmalonates under Phase-transfer catalyzed conditions. // Synthesis. 1982. - №. 6. - P.452-454.

129. Wasserman H.H. Ed. Organic Chemistry. V. 12-11.: Organic functional group preparations. Acad. Presss, 1986. - P. 333.

130. Kepu Ф., Сандберг P. Углублённый курс органической химии, Москва, «Химия» 1981, книга 1, С. 169-170; 191

131. БетелД., Голд В. Карбониевые ионы. «Мир» 1970., С. 58-72,116-122, 139-186.

132. Stock L.M., Brown Н.С. Advances in Physical Organic Chemistry, Vol.1, ed. by Gold, Academic Press, New York, 1963, P. 35-154.

133. Castedo L., Delamano J., Lopez C., Lopez V. В., Tojo G. Synthesis of five-membered heteroarylmethyl p-tolylsulfones from heteroarenemethanols under acidic conditions: scope and limitations. // Heterocycles.- 1994. V. 38. - № 3. - P. 495 - 502.

134. Матье Ж., Панико P. Курс теоретических основ органической химии, "Мир", 1975, С. 58-59, 297-298.

135. Amat-Guerri F., Martinez-UtriUa R., Pascual С. Condensation of 3-hydroxymethylindoles with 3-substituted indoles. Formation of 2,3-methylenediindole derivatives. // J. Chem. Res. Syn.1984.-V. 5.-P. 160-161.

136. Leete E„ Marion L. The hydrogenolysis of 3-hydroxymethylindole and other indole derivatives with lithium aluminium hydryde. // Can. J. Chem. 1953. - V. 31.- P.775 - 784.

137. Biswas KM., Jackson A.H. Electrophilic substitution in indoles V. Indolenines as intermediates in the benzylation of 3-substituted indoles. // Tetrahedron. — 1969. — V. 25. — P. 227241.

138. Casnati G., Dossena A., Pochim A. Electrophilic substituon in indoles: direct attack at the 2-position of 3-alkylindoles. I I Tetrahedron Lett. 1972. - №. 52. - P. 5277-5280.

139. Leete E. 3-hydroxymethylindoles. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V. 81. - P. 6023-6025.

140. Pindur U. Diindolylmethan-Leukobasen bei der van Urk-Reaktion mit physiologisch aktiven Indolen. // Archiv der Pharmazie . (Weinheim). 1984. - V. 317. - P. 502-505.

141. ThesingJ. Beitrage zur Chemie des indole, III. Mitteil: Uber die Einwirkung von Alkali auf quartare Salze des Gramins. // Chem. Ber. 1954. - V. 87. - P. 692-699.

142. Chini A. A., Burton G., Gros E.G. Catabolism of gramine in Hordeum vulgar е. H Phytochemistry.- 1990.-V.29.-№. 6.-P. 1781-1783.

143. Чупина JI.H., Шнер В.Ф., Грицина Г.И., Терехина А.И.,Суворов Н.Н. Производные индола. 124. 5-(2-Фенилэтенил)индолины и индолы. // ХГС. 1984. - №. 4. - С. 466-469.

144. Korolev A.M., Shchekotikhin А.Е., Lysenkova L.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of (indol-3-yl)methanesulfonamide and its 5-methoxy derivative. // Synthesis. 2003. - V. 3. - P. 320-322.

145. Preobrazhenskaya M. N., Lakatosh S.A., Shchekotikhin A. E., Korolev A.M. Indoline and indolenine intermediates in the syntheses of complex indole derivatives. // Abs., International

146. Symposium " Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry ".- 2004. -Moscow, Russia. May 5-8. V. 1. - P. 13

147. Silverman R.B. The organic Chemistry of Drug Design and Drug Actioa Academic Press: San Diego, 1992; Chapter 2. P. 108-118.

148. KingF.D. Ed. Medicinal Chemistry: principles and practice. The Royal Society of Chemistry. 1994.-P. 272-276.

149. Ariens E.J. Ed. Drug Design Vol. VII. Academic Press: New York, London. - 1976. -Chapter 3. The Design of Auxin-Type Herbicides. - P. 115-149.

150. Wieland Т., Fisher E, Moewus F. Natium-skatylsulfonat, ein antagonist von heteroauxin beim wurzelwachstum. // Liebigs Ann. Chem. 1948. - V. 561. - P. 47-49.

151. Coker N. The Sulfomethylation of Indole. I I J. Org. Chem. -1962. V.27. - P. 1881 - 1882.

152. King C.G., Burns J.J. Ed. Second conference on vitamin C. // Annals of the NewYork Academy of Scienses. NY. - 1975. - V. 258. - P. 48-69.

153. Koshiishi I., Takayama H., Aimi N., Yamaguchi JC, Toyoda H., Imanari T. A novel reactions of cyanate with dehydroascorbate. // Chem. Pharm. Bull. 1997.- V. 45. - №. 2. - P. 344-348.

154. Преображенская М.И., Королёв A.M. Индольные соединения в овощах семейства крестоцветных (Cruciferae) (обзор). // Биоорг. Химия. 2000. - Т. 26. - № 2. - С. 97-111.

155. Преображенская М.Н., Лавренов С.Н., Королев A.M. Синтез 1 -М-(Р-0-глюкопира-нозил)- и 1-№(1-дезокси-2,3,4,5,6-пента-0-ацетил-0-галактит-1-ил)аскорбигенов. // ХГС. — 2002. № 8 (422). - С. 1038-1043.

156. Преображенская М.Н., Толкачёв В.Н., Гелинг О.Н„ Костюченко Н.П. Синтез I-P-D-глюкопиранозидов 3-(2-аминоэтил)-индола и 3-(2-аминопропил)индола. // ЖорХ. 1974. -V. 10. - С. 1764-1768.

157. Преображенская М.Н., Муханов В.И., Манзон Л.Д., Суворов Н.Н. Синтез 1-дезокси-1- (I-индолил)-0-сорбита и I-дезокси- (1-индолил)-0-галактита. // ЖорХ 1972.- V. 8. - С. 26002604.

158. Преображенская М.Н., Толкачёв В.Н., Кудряшова В.А., Ярцева КВ. Синтез 3-замещенных 1-гликозилиндолов. // ЖорХ. 1975. - V.l 1. — С. 199-205.

159. Преображенская М.Н., Вигдорчик М.М., Суворов Н.Н. Изомеризация углеводного цикла 1-рибозилиндолов. // Химия природных соединений. — 1968. -V. 2. С. 128-130.

160. Юдина Л.Н., Королев A.M., Резникова М.И., Преображенская М.Н. Изучение неоаскорбигена // ХГС. 2000. - №.2 (392). - С. 178-186.

161. Лавренов С.Н., Королев A.M., Преображенская М.Н. Получение 1-алкокси- и 1-гликозилоксииндолов. // Тезисы докладов. Школа молодых ученых "Органическая химия в 20-м веке". 2000. - Москва. - Звенигород, 26-29 апреля. - С. 65.

162. Somei М. 1-Hydroxyindoles. // Heterocycles.- 1999. V. 50. - P. 1157-1211.

163. Some, M. Recent Advances in the Chemistry of 1-Hydroxyindoles, 1-Hydroxytryptofans, and 1 -Hydroxytryptamines. // Adv. In Heterocyclic Chem. 2002. - V. 82. - P. 101-155.18Э.Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ. Мир. — 1987.- С. 168 —170.

164. Preobrazhenskaya М., Lazhko К, Korolev A. Reaction of (indol-3-yl)ethandiol with L-ascorbic acid. // Tetrahedron Asym. 1996. - V.7. - P. 641-644.

165. Spande T.F. Hydroxyindoles, Indole alcohols and indolethiols, in Indoles. Parth III. Houlihan. N.J. Ed. - John Wiley & Sons: New York - Toronto. - 1970. - P. 170.

166. Преображенская M.H., Жирнова КГ., Костюченко Н.П., Суворов Н.Н. Синтез и стереохимия 1-(3-индолил)алкандиолов-1,2. // ЖорХ. 1972. - №. 5. - С. 994-1001.

167. Илиел Э., Аллинжер Н., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ. 1969. -Мир. - С. 247-250.

168. Preobrazhenskaya М., Rozhkov I., Lazhko E., Korolev A. Interaction of L-ascorbic acid with DL-N-methyl-p-hydroxytryptamine. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 109-112.

169. Preobrazhenskya M.N., Yudina L.N., Rozhkov /./., Korolev A.M. From ascorbigens to indolocarbazoles. // Abs., VIII International conference on heterocyclic structures in medicinal chemistry. 1998. - Palermo. - Italy. - P. 28-36.

170. Schidt M., Eger K. Michael reactions to ascorbic acid: Nitrostyrene as a Michael acceptor toward vitamin C. // Pharmazie. 1996. - V.51. - P. 11-16.

171. Булатова H.H., Суворов H.H. Взаимодействие 3-нитровинилиндолов с нуклеофиль-ными агентами. // ХГС. 1969. - С. 813-817.

172. Tsai M.-D., Floss Н., Rosenfeld И., Roberts J. Sterochemistry of reaction with catalized by indolyl-3-alkane-hydroxylase. // J. Biol. Chem. 1979. - V.254. - P. 6437-6442.

173. Преображенская M.H., Орлова Л.М., Старостина З.Г., Либерман С.С., Сухинина Г.П., Суворов Н.Н. Синтез и изучение фармакологической активности 1-(индолил-3)-2-алкиламиноэтанолов. //Хим.-Фарм. Журн. 1970. - №.10. - С. 5-10.

174. Pischetsrieder М., Larish В., Muller U., Severin Т. Reaction of ascorbic asid with aliphatic amines. //J. Agr. Food Chem. 1995. - V.43. - P. 3004-3006.

175. Preobrazhenskaya M. N., Rozhkov 1.1., Lazhko E. L, Yudina L. N. Korolev A. M. Reaction of the vanillomandelic acid and 4-hydroxybenzyl alcohol derivatives with L-Ascorbic acid. //

176. Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 6971-6976. Corrigendum: Tetrahedron.- 1999. - V. 55. - P. 1517.

177. Kiss G., Neukom H. Formation of Ascorbigen-like product from ascorbic acid and p-hydroxybenzyl alcohol. // Experientia. 1968. - V. 24. - № 4. - P. 326-329.

178. Poss A., Belter R. Vitamin С in Organic synthesis: Reaction with p-hydroxybenzyl alcohol derivatives. // J. Org. Chem. -1988. V.53. - P. 1535-1540.

179. Букин Ю.В., Плихтяк И.Л., Драудин-Крыленко B.A., Ярцева КВ., Орлова Л.М., Преображенская М.Н. Аскорбиген и его производные — депо формы аскорбиновой кислоты. // Биоорг. Химия. 1987. - Т. 13. - №. 4. - С. 539-545.

180. Forrest Z, Janet Е., Kasparek S., Heacock R. Domino reactions m organic synthesis. // Can. J. Chem. 1969. - V.47. -№.11.- P. 2118-2121.

181. Khanna I. K, Weier R. M., Yu Y., Collins P. W., Miyashiro J. M., Koboldt С. M., Veenhuizen A. W. 1,2-Diarylpyrroles as inhibitors of cyclooxygenase-2. // J. Med. Chem. 1997. — V.40. — P. 1619- 1633.

182. Cirrencione G., Dattolo G„ Almerico A. M., Presti G., Aiello E. Polycondensed nitrogen heterocycles. Part 20. Reactivity of diazotized l-(2-aminophenyl)pyrroles. Pyrrolol,2-f.phenanthridines. // Heterocycles. 1986 - V. 24. - P. 3403 - 3408.

183. Preobrazhenskaya M., Lazhko E, Korolev A., Reznikova M., Rozhkov I. Transformation of ascorbigen into l-deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-sorbopyranose and l-deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-tagatopyranose. // Tetrahedron Asym. — 1996. V.7. - P. 461-467.

184. Reznikova M.I., Korolev A.M., Bodyagin D.A., Preobrazhenskaya M.N. Transformations of ascorbigens in vivo into ascorbigen acid and l-deoxy-l-(indol-3-yl)ketoses. // Food Chem. -2000.-V. 71.-P. 469-474.

185. Preobrazhenskaya M.N., Lazhko E.I., Korolev A.M. Stereochemistry of products of ascorbigens transformations. // Abs., 15th International congress of Heterocyclic Chemistry. — 1995.- Taipei. Taiwan, August 6-11. - P01-072.

186. Searle, P.A.; Molinski, T.F Phorboxazoles A and В : Potent Cytostatic Macrolides from Marine Sponge Phorbas Sp. // J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117. - P. 8126-8131.

187. Smith A.B., Chen S.S.-Y., Nelson F.C., Reichert J.M., Salvatore B.A. Total Syntheses of (+)-Acutiphycin and (+)-trans-20,21-Didehydroacutiphycin. // J. Am. Chem. Soc.-1995. V. 117. -P. 12013-12017.

188. Ahmed F., Forsyht C.J. Convergent Synthesis of the C31-C46 Domain of the Phorboxazole natural Products. // Tetrahedron Lett. -1998. V. 39. P. 183-186.

189. Teitze L. Domino reactions in organic synthesis. // Chem. Rev. -1996,- V. 96. P. 115 - 130.

190. Lavrenov S.N., Korolev A.M., Reznikova M.I., Sosnov A. V., Preobrazhenskaya M.N. Study of l-deoxy-l-(indol-l-yl)-L-sorbose, l-deoxy-l-(indol-l-yl)-L-tagatose, and their analogs. // Carbohydrate Res. 2003. - V. 338. - P. 143-152.

191. Ertel W., Friedrich К Activated Ethylenes-New synthesis of Aromatic Aldehydes. // Chem. Ber. 1977. - V. 110. - P. 86-89.

192. Korolev A.M., Preobrazhenskaya M.N., Isaeva NN. The transformation of ascorbigen in acidic and alkaline media. // Abs., VIIth European Carbohydrate symposium. 1993. -EUROCARB VII. -Cracow. - Poland. - August 22-27. - P. A003.

193. Korolev A.M., Yudina L.N., Rozhkov I.I., Lysenkova L.N., Lazhko E.I., Preobrazhenskaya M.N. The formation of 2-hydroxy-4-hydroxymethyl-3-(indol-3-yl)cyclopent-2-enone derivatives from ascorbigens. // Carbohydrate Res. 2001. - V. 330. - P. 469-477.

194. Королёв A.M. Синтез новых гетероциклических соединений на основе индол-3-карбинолов и L-аскорбиновой кислоты. // Тезисы докладов. Iм Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. — 2000. — Суздаль. 19-23 сентября .- С. 34.

195. Specter М„ Anthony W. The action ofoxalylchloride on indole: a new approach to tryptamines. // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V.76. - P. 6208-6210.

196. Ames D., Ames A., Coyne C. The synthesis of some indolylalkylamines. // J. Chem. Soc. — 1959.-V. 81.-P. 3388-3391.

197. Фердман Д.Л. «Биохимия». M, Высшая Школа, 1966, С. 193.

198. Hasegawa S., Koynagi Н., Hirose Y. Decarboxylated ascorbigens in the heartwood of Chaemocyparis Pisifera. // Phytochemistry. 1989. - V.29. - P. 261-266.

199. Zhang J., Ulrich P. Directed approaches to reactive Millard intermediates: formation of a novel 3-alkylamino-2-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-cyclopentenone «cypentodine». // Tetrahedron Lett. 1996. - V.37. - P. 4667-4670.

200. Навашин С.М., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии здлкачественных образований, серия «Онкология». Москва. 1989. - Т.21. - С. 136-146.

201. Sartori S., Trevisani L., Nielsen I., Tassinari D.,. Panzini I, Abbasciano V. Randomized trial of omeprazole or ranitidine versus placebo in the prevention of chemotherapy-induced gastroduodenal injury. // J.Clin.Oncol. 2000. - V. 18. - P. 463-467,

202. Blijlevens N.M., Donnelly J.P., de Pauw B.E. Empirical therapy of febrile nuetropenic patiens with mucositis : challenge of risk-based therapy. // Clin. Microb. Infect. 2001. - V.7. - suppl. 4.-P.47.

203. Woo P. С., Ng W. F„ Leung H. С., Tsoi H. W, and Yuen K. Y. Clarithromycin attenuates cyclophosphamide-induced mucositis in mice. // Pharmacol. Res. 2000. - V.41. -№. 5. - P. 527532.