Синтез некоторых низкомолекулярных иммуноактивных пептидов и их координирующие свойства при взаимодействии с ионами цинка и меди тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чариева, Саида Алламуратовна

• Чариева, Саида Алламуратовна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чариева, Саида Алламуратовна

Содержание о 2

Список использованных сокращений

Введение 5

1 Обзор литературы 10

1.1 Выделение и биологические свойства тимусных 10-15 пептидов

1.2 Синтез тимусных пептидов и их аналогов 15

1.3 Лекарственные средства на основе тимусных 17-23 пептидов

1.4 Биокоординационные соединения аминокислот и 23-33 низкомолекулярных пептидов с биометаллами

2 Обсуждение результатов 34

2.1. Синтез низкомолекулярных биологически активных 34-46 пептидов

2.1.1. Синтез дипептидов Н-Иу-Тгр-ОН и Н-Уа1-Тгр-ОН 34

2.1.2. Синтез дипептидного тимомиметика и его 37-40 гистидинсодержащего аналога

2.1.3. Синтез тирозинсодержащих пептидов 40

2.2. Изучение комплексообразующих свойств 47-67 биологически активных аминокислот с ионами биометаллов

2.2.1 Изучение комплексообразующих свойств тирозина с 47-53 ионом Ъх^

2.2.2. Изучение комплексообразующих свойств тирозина с 53-58 ионом Си2+

2.2.3. Изучение комплексообразующих свойств аргинина с 58-63 ионами Zn2+ и Си2+.

2.2.4. Изучение комплексообразующих свойств триптофана 63-67 с ионом Си2+

2.3. Изучение комплексообразующих свойств 67низкомолекулярных тимических пептидов с ионом

3 Экспериментальная часть 84

Выводы 97

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез некоторых низкомолекулярных иммуноактивных пептидов и их координирующие свойства при взаимодействии с ионами цинка и меди»

Актуальность проблемы.

В последние десятилетия методы синтетической органической химии находят все более широкое применение при синтезе аналогов биологически активных веществ с целью создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Перспективными соединениями для создания на их основе высокоэффективных и нетоксичных иммуномодулирующих препаратов являются низкомолекулярные иммуноактивные пептиды и их координационные соединения с биометаллами. Также одной из перспективных аминокислот является тирозин, входящий в состав биологически активных пептидов — лейцин- и метионин-энкефалинов, тимопентина, окситоцина и вазопрессина, гонадолиберина и целого ряда других, а также активных центров многих ферментов. Кроме этого, тирозин входит в состав активного центра тимусного гормона тимопоэтина и иммунологически активного пентапептида, представляющего собой активный центр тимопоэтина - тимопентина и применяемого в медицинской практике в качестве иммуностимулирующего препарата. Другой перспективной аминокислотой является триптофан, обладающий нейро- и иммунотропной активностью.

Одной из важнейших систем, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма, является имммунная система, выполняющая свои функции в тесном взаимодействии с нервной и эндокринной системами. Из экстрактов тимуса, центрального органа иммунной системы, были выделены триптофансодержащие дипептиды Н-01и-Тгр-0Н и Н-11е-Тгр-ОН, обладающие не только иммунотропной, но и психотропной активностью.

Установлено, что биологическая активность пептидов определяется активностью составляющих их аминокислот. Многие процессы в организме, вызываемые короткими биологически активными пептидами, основаны на реакциях комплексообразования, в том числе и с ионами биологически активных металлов. Установлено, что при образовании координационных соединений биологически активных пептидов с ионами биологически важных металлов - железом, цинком происходит увеличение специфической активности пептидов. Биометаллами, имеющими важное значение для функционирования иммунной системы, являются медь и цинк. Вследствие этого координирующие свойства аминокислот с ионами различных металлов являются одними из наиболее интенсивно изучаемых и продолжение исследований в этом направлении имеет огромное практическое значение и является весьма актуальным

Важным этапом при этом является определение состава образующихся координационных соединений. Применение спектрофотометрических методов ограничено тем, что из 20 природных аминокислот только фенилаланин, тирозин и триптофан обладают собственным поглощением, а также тем, что при ионизации их функциональных групп максимумы поглощения смещаются в коротко- или в длинноволновую области на 1-2 нм, в результате чего перекрываются максимумы поглощения исходных аминокислот и образующихся координационных соединений. При изучении комплексообразования ионов бесцветных металлов применение спектрофотометрических методов вообще невозможно. Все это обуславливает необходимость поиска способов применения спектрофотометрических методов при изучении комплексообразования бесцветных ионов металлов с аминокислотами.

Все вышеизложенное обуславливает особую актуальность поиска путей синтеза низкомолекулярных пептидов и изучения их комплексообразующих свойств с ионами меди и цинка.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка оптимальных схем синтеза триптофансодержащих дипептидов Н-Уа1-Тгр-ОН и Н-01у-Тгр-0Н, гистидинсодержащего аналога дипептидного тимомиметика Н-НлБ-Пе-Тгр-ОН, тирозинсодержащих аналогов фрагментов дерморфина и изучение комплексообразующих свойств дипептидов Н-01у-Тгр-0Н и Н-Уа1-Тгр-ОН, биологически активных аминокислот тирозина, аргинина и триптофана при взаимодействии с биометаллами медью и цинком.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи: разработать оптимальные схемы синтеза дипептидов Н-Уа1-Тгр-ОН и ЬМу-Тгр-ОН; разработать оптимальную схему синтеза и синтезировать гистидинсодержащий аналог дипептида Н-11е-Тгр-ОН - Н-ШБ-Пе-Тгр-ОН; синтезировать тирозинсодержащие аналоги фрагментов дерморфина изучить комплексообразующис свойства тирозина, аргинина и триптофана при взаимодействии с ионами Си" и изучить границы применимости спектрофотометрических методов для определения состава координационных соединений, образующихся при взаимодействии тирозина и дипептида Н-Иу-Тгр-ОН с ионом методом рН-метрического титрования определить состав и константы образования координационных соединений, образующихся при взаимодействии дипептидов Н-С1у-Тгр-ОН и Н-Уа1-Тгр-ОН с ионом гп2+;

Научная новизна. Впервые синтезирован гистидинсодержащий аналог пептидного тимомиметика Н-Из-Не-Тгр-ОН. Определены состав и константы образования координационных соединений дипептидов Н-01у-Тгр-ОН и Н-Уа1-Тгр-ОН с ионом Zn~ . Впервые показана возможность применения спектрофотометрических методов для изучения процессов комплексообразования биологически активных аминокислот тирозина и триптофана с ионами Си2+ и Zn2+.

Практическая значимость. Разработаны оптимальные схемы синтеза триптофансодержащих дипептидов, гистидинсодержащего аналога пептидного тимомиметика — дипептида Н-Ие-Тгр-ОН, содержащего остаток гистидина на 1\[-конце пептидной цепи, тирозинсодержащих тетрапептидных аналогов дерморфина. Разработанные подходы к изучению состава координационных соединений тирозина, аргинина, триптофана, дипептидов Н-Уа1-Тгр-ОН и Н-С1у-Тгр-ОН с ионами Си2+ и могут найти применение при проведении подобных исследований с другими биологически активными низкомолекулярными пептидами и аминокислотами.

Положения, выносимые на защиту:

- применение метода активированных эфиров и формилирование остатка триптофана позволяет повысить выход защищенных триптофансодержащих дипептидов за счет снижения потерь при их очистке.

- синтез гистидинсодержащего аналога дипептида изолейцил-триптофан.

- синтез тирозинсодержащих тетрапептидных аналогов дерморфина.

- тирозин вступает во взаимодействие с ионом меди в цвиттер-ионной форме координируя через атомы азота аминогруппы и кислорода карбоксильной группы с образованием кристаллического комплекса Си(Туг)2.

- триптофан вступает во взаимодействие с ионом меди координируя через атомы азота аминогруппы и кислорода карбоксильной группы с образованием нескольких комплексных форм, из которых комплексная форма Си(Тгр)2 выпадает в осадок в кристаллическом виде.

- аргинин в растворе реагирует с ионами меди и цинка в катионной и цвиттер-ионной формах с образованием моно- и смешаннолигандных координационных соединений

- дипептиды H-Gly-Trp-OH и H-Val-Trp-OH в растворе вступают во взаимодействие с ионом цинка в протонированной и непротонированной формах с образованием моно- и смешаннолигандных комплексных форм.

Публикации. По материалам работы опубликовано 14 статей и 2 тезиса докладов, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 178 источников и приложений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чариева, Саида Алламуратовна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что метод активированных эфиров является оптимальным для синтеза модельных дипептидов валил-триптофан и глицил-триптофан, гистидинсодержащего аналога тимомиметика Н-Шэ-11е-Тгр-ОН и тирозинсодержащих тетрапептидов Н-Туг-Ьуз-РЬе-Иу-ОН и Н-Туг-Туг-Рго-Бег-КНг, являющихся модифицированными фрагментами дерморфина.

2. Применение метода активированных эфиров и формилирование остатка триптофана позволяет повысить выход защищенных триптофансодержащих дипептидов за счет снижения потерь при их очистке.

3. Показано, что при взаимодействии триптофана и тирозина с ионом меди в растворе присутствует несколько комплексных форм, из которых комплексные формы Си(Тгр)2 и Си(Туг)2 выпадают в осадок в кристаллическом виде, а аминокислоты координируются через атомы азота аминогруппы и кислорода карбоксильной группы.

4. Установлено, что при взаимодействии аргинина с ионами цинка и меди в растворе образуются следующие комплексные формы: 1§(Зрп(Агё+)] = -13,85, ^р[2п(Агё±)] = -13,60, 1ёР[гп(А1в-)] = -13,64, ^Р[2п(агЕ +)2] = 1,89, ^Р[2п(Аг§ ±)2] = 1»73, 1ёР[гп(Агй -)2] = 1,70, 1ЕР[гп(Агё+)(Агё ±)] - 17,61, ^Р[гп(Аге ±ХА^ -)] = 17,35, ^Р[Си(Агё+)] = 1,71, 1вР[Си(А1В±)] = 1,20, 1ёР[Си(А1®-)] = 13,30, 1§Р[Си(Аг8 +)2] = 10,01, 1ЕР[Си(Аге ±)2] = 10,03, ^Р[Си(Аг8 -)2] = "5,67, 1§Р[Си(Агё +)(Агё ±)] = 14,94, 1ёР[Си(Агв ±)(Лгв -)] =1,45.

5. Спектрофотометрическим методом и методом рН-метрического титрования показано, что дипептид Н-С1у-Тгр-ОН образует с цинком координационные соединения с составом комплексных ионов [2пЬ]+,

Л 04

Т,пЬ2] и [2п(НЬ)2] . Десятичные логарифмы констант устойчивости равны: = 7,353, = 13,908, =30,256.

6. Методом рН-метрического титрования установлено, что дипептид валил-триптофан в водном растворе образует с ионом цинка комплексные формы со следующими значениями логарифмов констант образования: ^К^пьн] = 3,92, 1ВК12п(Нь)2] = 2,37, ^К[2пц = 10,9, 1ЕК[2пЬ2] = 11,9, ^К^цнь)] = 10,2.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чариева, Саида Алламуратовна, 2011 год

1. Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н. Руководство по психиатрии /под ред. А.С.Тиганова, М., 1999.-е. 202-206.

2. Алексеев В.Г., Самуйлова И.С. Комплексообразование в системах кобальт (П)-глицин-бета-лактамные антибиотики // Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, № 2.-С.370-372.

3. Алексеев В.Г., Самуйлова И.С. Комплексообразование в системах никель (Н)-глицин-р-лактамные антибиотики // Координационная химия.-2007.-Т.ЗЗ, № 12.-С.930-933.

4. Баделин В.Г., Межевой И.Н. Термохимия растворения L-цистеина И L-аспарагина в водных растворах 1,4-диоксана и ацетона // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 7.-С. 1267-1270.

5. Балакаева Т.А., Чураков A.B., Езерницкая М.Г., Кузьмина Л.Г., Локшин Б.В., Ефименко И.А. Комплексы рутения (IV) с L-метионином. Кристаллическая структура RuNO(CH3S(CH2)2CHNH2COO)Cl2. // Координационная химия.-1999.-Т.25.-№ 8.-С.621-625.

6. Белокрылов Г.А., Попова О.Я., Сорочинская Е.И. Сходство иммуно-, фагоцитозстимулирующих и антитоксических свойств дипептидов и составляющих их аминокислот // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1999. Т. 127. № 6. С. 674-676.

7. Бобиев Г.М., Бунятян Н.Д. Иммуноактивные пептиды и их координационные соединения в медицине. Москва, 2009.- 239 стр.

8. Бобиев Г.М., Шахматов А.Н., Исупов С.Д., Хайдаров К.Х. Синтез и иммуностимулирующая активность координационных соединенийнекоторых триптофансодержащих дипептидов с ионами металлов// Химико-фармацевтический журнал.-2000.-T.34.-JNo 5.-С.24-25

9. Бондарева Л.П., Овсянникова Д.В., Селеменев В.Ф. Энтальпия взаимодействия водного раствора метионина с карбоксильными катионитами в медной форме // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 6.-С. 1021-1025.

10. Будников С.С., Ревенко М.Д., Ганя В.А., Гэрбэлэу Р.В., Додон М.И. Влияние алкилирования на строение и способ координации тиосемикарбазида: электронный подход//Координационная химия.-1999.-Т.25.-№ 2.-С.95-101

11. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа.-JI.: Химия, 1986.-432 с.

12. Бенедиктова М.Г. Применение Тактивина и иммунофана при лечении больных аденокарциномой эндометрия // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2001.-№ 5

13. Ветлугина Т.П. Иммунная система при шизофрении. Томск: Раско, 2000.

14. Ветлугина Т.П., Иванова С.А. и др. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем // Бюл. эксп. биол. и мед.-2000.-Т. 129.-С. 47-50.

15. Владимирская Е.Б., Осипова Е.Ю., Иванова A.A., Дейгин В.И. Влияние тимодепрессина на пролиферацию кроветворных клеток-предшественников человека // X российский конгресс "Человек и лекарство" (10 апреля 2003).

16. Гагиева С.Ч., Таутиева М.А., Цалоев А.Т., Галимов Ю.Б., Гагиева Л.Ч., Беляева Т.Н. Координационные соединения рения V) с серосодержащими аминокислотами // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, № 11.-С. 1836-1842.

17. Горболетова Г.Г., Кочергина Л.А. Термодинамические характеристики комплексообразования ионов

18. ИГ с D,L -треонином в водном растворе // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 7.-С.1233-1238.

19. Григорьев Е.И., Хавинсон В.Х., Малинин В.В., Григорьев А.Е., Кудрявцева Т.А. О роли водной среды в механизмах действия иммуноактивных пептидов в сверхмалых дозах//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 138, N 8. - С. 173178.

20. Гридчин С.Н., Горболетова Г.Г., Пырэу Д.Ф. Тепловые эффекты реакций кислотно-основного взаимодействия в водных растворах D,L-a-аланил-глицина // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 12.-С.2165-2168.

21. Демидова E.H., Драчев А.И., Борщ H.A. Исследование комплексообразования Gd3+ с 4-дигидроксиборфенилаланином в водных растворах // Координационная химия.-2008.-Т.34, № 10.-С.797-800.

22. Демченко А.П. Ультрафиолетовая спектрофотометрия и структура белков.-Киев: Наукова думка, 1981.-208 с.

23. Добрынина H.A. Биокоординационная химия. Метод рН-метрического титрования в изучении комплексообразования биометалов с биолигандами // Координац. Химия. 1992. - Т. 18, вып. 7. - С. 760 - 767.

24. Долгих О.В., Ву Тхи Зуен, Соцкая Н.В. Влияние ионов никеля на буферную емкость водных растворов глицина // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 3.-С.463-467.

25. Дударев И.В., Сизякина Л.П., Суханов И.А., Афонии A.A., Дюжиков A.A., Крайнова H.H., Афонин A.A. Способ профилактики сепсиса у детей после хирургического вмешательства. Патент Российской Федерации № 2202375. Опубликовано: 2003.04.20.

26. Евсеев A.B., Парфенов Э.А., Правдивцев В.А., Евсеева М.А. Влияние комплексного соединения К-ацетил-Ь-цистеина и цинка на биоэлектрическую активность коры мозга кошек при экзогенной гипоксии с гиперкапнией / Нейронауки, 2006, № 5(7), стр. 10-14.

27. Евсеев A.B., Правдивцев В.А., Яснецов В.В., Евсеева М.А. Изменение энергетического обмена у мышей на фоне антигипоксанта Q-901 // Новые медицинские технологии и квантовая медицина. Сб.трудов XI междунар.конф., М., 2005.-С. 199-200

28. Зеленин О.Ю. Влияние природы поддерживающего электролита на термодинамические характеристики образования цинк(И) аминоацетатов в водных растворах//Координационная химия, 2005, Т.31, № 5, с.333-337.

29. Зеленин О.Ю., Кочергина JT.A. Термохимия образования комплексов Ni2+ с глицил-Ь-аспарагином в водных растворах/ЛСоординационная химия, 2005, Т.31, № 2, с.143-148.i

30. Зеленин О.Ю., Кочергина JI.A., Ратников C.B. Термодинамика Ni(II) комплексообразования с L-аспарагином в водном растворе//Координационная химия, 2003, Т.29, № 7, 3.513-518.

31. Зеленин О.Ю., Кочергина JI.A., Смирнова H.JI., Манин Н.Г. Термодинамика образования Ni(II) валинатных комплексов в водном растворе/ЛСоординационная химия, 2004, Т.30, № 6, с.448-454.

32. Зеленин О.Ю., Кочергина JI.A., Васильев В.П. Оптимальные концентрационные условия определения тепловых эффектов реакции образования валинатных комплексов никеля (II) в водном растворе//Журнал физической химии, 2004, Т.78, № 7, с. 1245-1249.

33. Зяблов А.Н., Байдичева О.В., Калач A.B., Селеменев В.Ф. Энергии активации вязкого течения и коэффициенты диффузии дипептидов и аминокислот в водных растворах // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, № 2.-С.384-386.

34. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция.-М.: Время, 2002.-352 с.

35. Исаева В.А., Гессе Ж.Ф., Наумов В.В., Шарнин В.А. Изменение устойчивости глицинатных комплексов серебра (I) в водно-ацетоновых и водно-изопропанольных растворах // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, № 7.-С. 1243-1246.

36. Исаева В.А., Наумов В.В., Гессе Ж.Ф., Шарнин В.А. Влияние водно-ацетонового растворителя на кислотно-основные свойства глицил-глицина // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 3.-С.477-480.

37. Исаева В.А., Наумов В.В., Гессе Ж.Ф., Шарнин В.А. Комплексообразование серебра (I) с глицинат-ионом в водных растворах этанола и диметилсульфоксида // Координационная химия.-2008.-Т.34, № 8.-С.631-635.

38. Исаева В.А., Шарнин В.А., Шорманов В.А. Влияние водно-этанольного и водно-ацетонового растворителей на устойчивость глицинатных комплексов никеля (И)//Координационная химия.-1999.-Т.25.-№ 12.-С.912-914.

39. Исупов С.Д., Шахматов А.Н., Юсупов З.Н., Хайдаров К.Х. Иммуностимулирующая активность координационных соединений дипептида изолейцил-триптофан с ионом цинка// Химико-фармацевтический журнал.-2001 .-Т.35.-№ 7.-С.9-11.

40. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Оковитый C.B., Шуленин С.Н. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия.-М.: Эксмо, 2008.-496 с.

41. Калинников В.Т., Ежова Ж.А., Захаров H.A., Коваль Е.М. Синтез и физико-химическое исследование лизинсодержащего гидроксиапатита кальция // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, № 1.-С. 118-121.

42. Карасев В.Е., Бабий А.П., Куликов А.П. Спектроскопическое исследование комплексов Cu(II) с нативной ДНК // Электронный журнал «Исследовано в России» http://zhurnal.ape.relam.ru/articles/2002/ р. 1947-1955/176.pdf

43. Караулов A.B. Молекулярно-биологическое обоснование применения имунофана в клинической практике // Лечащий врач.-2000.-№ 4 / http://lvrach.ru/doctore/2000/04/.

44. Качоровская О.П., Степаненко О.Н. Синтез, изомерия и свойства разнолигандных комплексных соединений кобальта (III) с ß-аминоэтанолом, норвалином и валином/ЯСоординационная химия.-2000.-Т.26.-№ 4.-С.271-277.

45. Кветной И.М., Ярилин A.A., Полякова В.О., Князькин И.В. Нейроиммуноэндокринология тимуса.-СПб.: Деан, 2005.-160 с.

46. Ким К.Ф., Климова C.B., Дьяконова В.А., Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Дейгин В.И., Пинегин Б.В., Ярилин A.A. Влияние тимических пептидов на синтез и внутриклеточное содержание некоторых цитокинов//Иммунология.- 2002.-№5

47. Клиническая иммунология / Под ред. A.B.Караулова.-М.: Медицинское информационное агентство, 1999.-604 с.

48. Клиническая фармакология тимогена / Ред. B.C. Смирнов. СПб:, 2003. 106 с.

49. Князева Н.Е., Никольский В.М., Горелов ■ И.П. pH- и редокспотенциометрическое изучение равновесия между Fe(II), Fe(III) и N-(карбоксиметил)аспарагиновой кислотой// Координационная химия.-2002.-Т.29.-№ 2.-С.135-139.

50. Копылова В.Д., Перегудов Ю.С., Астапов A.B. Энтальпии взаимодействия гидроксида поливинилбензилтриметиламмония с аминокислотами в водных растворах // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 5.-С.848-851.

51. Корнев В.И., Кардапольцев A.A. Гомо- и гетеролигандные аспарагинаты ртути (II) с иминодиуксусной кислотой и ее производными // Журнал неорганической химии.-2008б.-Т.53, № 11.-С. 1875-1879.

52. Корнев В.И., Кардапольцев A.A. Смешаннолигандные соединения ртути(П) с аспарагиновой, винной и лимонной кислотами // Координационная химия.-2008а.-Т.34, № 12.-С.908-912.

53. Короткий Н.Г., Урджужу В.Ю. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного< действия//Вестн. дерматол. и венерол.-2002.-№4.-с.58-60.

54. Коротченко Н.М. Соединения железа (III, II), кобальта (II), меди(П) с рядом барбитуровых кислот и некоторыми витаминами. Автореф. дис. .канд. хим. наук.- Красноярск-2007.-21 с.

55. Котова Д.Л., Крысанова Т.А., Домарева Н.В., Черенкова Ю.А. Равновесие обмена в системе н-сульфокатионообменник КУ2х8-фенилаланин-гистидин // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 1.-С.113-116:

56. Кочергина Л.А., Васильев В.П., Крутова О.Н. Теплоты смешения водных растворов дипептидов с растворами азотной кислоты и гидроксида калия в интервале температур 288.15-308.15 К // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, № 3.-С.426-432.

57. Кочергина Л;А., Дробилова О.М. Термодинамические параметры реакций комплексообразования иона меди (II) с ß-аланином в водном растворе // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, № 9.-С.1729-1733.

58. Кочергина Л.А., Дробилова О.М. Термодинамические характеристики реакций, образования комплексов Zn2+ с DjL-триптофаном в водном растворе // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 3.-С.481-485.

59. Кочергина Л. А., Дробилова О.М., Дробилов С .С. Термохимическое исследование координационных равновесий в системе цинк(И)-р-аланин-вода // Координационная химия.-2009.-Т.35, № 5.-С.394-400.

60. Кочергина Л.А., Емельянов A.B., Крутова О.Н. Влияние температуры на тепловые эффекты реакций комплексообразования иона меди (II) С Lфенилаланином в водном растворе // Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, № 9.-С.1628-1632.

61. Кочергина Л. А., Емельянов A.B., Крутова О.Н., Горболетова Г.Г. Термодинамические параметры ступенчатой диссоциации L-фенилаланина в водном растворе // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 10.-С.1829-1835.

62. Кочергина JI.A., Платонычева О.В., Дробилова О.М., Черников В.В. Термодинамические характеристики процессов комплексообразования в системе ион никеля (П)-р-аланин в водном растворе // Журнал неорганической химии.-2009.-Т.54, № 2.-С.377-384.

63. Кочергина JI.A., Раткова E.JI. Термодинамические характеристики процессов образования комплексов ионов кобальта (II) с DjL-треонином в водном растворе //Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 1.-С.43-50.

64. Кочергина Л.А., Раткова Е.Л. Термодинамические характеристики процессов комплексообразования ионов Си с L-фенилаланином в водном растворе // Координационная химия 2008a.-T.34, № 8.-С.619-625.

65. Кочергина Л.А., Раткова Е.Л. Термохимическое исследование равновесий в системе ион Си" -D,L-TpeoHHH в водном растворе // Координационная химия.-2008в.-Т.34, № 6.-С.415-420.

66. Кочергина Л.А., Раткова Е.Л., Горболетова Г.Г. Термодинамические характеристики комплексообразования в системе ион цинка (II)-D,L-треонин в водном растворе // Журнал физической химии.2007.-Т.81, № 4.-С.643-650.

67. Кратенок Б.В. Особенности влияния лизил-глутамата на гуморальный иммунный ответ у мышей // Белорусский медицинский журнал.-2006.-3(17).-С.

68. Куваева З.И., Лопатик Д.В., Попова О.П., Покровская А.И., Лысенко Г.Н., Маркович М.М. Селенсодержащие комплексы аргинина и лизина // Химико-фармацевтический журнал.-2007а.-№ 3

69. Куваева З.И., Лопатик Д.В., Прокопович Т.М., Маркович М.М., Покровская А.И. Синтез железа(П) диаспарагината // Химико-фармацевтический журнал.-20076.-№ 5

70. Кудрявцева Т.А., Зайченко И.Н., Ефремов О.М., Байрамов A.A., Григорьев Е.И., Рыжак Г. А. Действие вил она на нейроэндокринный статус и поведение старых самцов крыс / Успехи геронтол.-2006.-Вып. 19.-С.97-101.

71. Кузнецов С.М., Голованов В.И. Исследование матрицы Гессе как способ решения проблемы «плохих» приближений обратных задач химических равновесий//Журнал физической химии.-2002.-Т.76.-№ 6.-С.1009-1015.

72. Кузник Б.И., Гаймоленко И.Н., Цыбенова Б.Ц. Влияние вилона на иммунитет у детей с хроническими заболеваниями легких // Цитокины и воспаление.-2003.-Т. 2, № 4.-е. 21-26.

73. Куликов С.В., Смирнов B.C., Стукань И.А. Способ получения L-глутамил-Ьтриптофанаор и его солей. Патент РФ № 2120446. 2000

74. Кустов A.B., Королев В.П. Термодинамика растворения L-a-гистидина и L-a-фенилаланина в воде при 273-373 К // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, №» 11.-С.2039-2043.;

75. Кустов A.B., Королев В.П. Термодинамические параметры растворения L-фенилаланина в воде // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 2.-С.245-248.

76. Леглер Е.В., Казбанов В.И., Казаченко A.C. Изучение равновесия комплексообразования в системе Ag(I)-гиcтидин//Жypнал неорганической химии, 2002, т.47, № 1, с.158-161.

77. Леглер Е.В., Казбанов В.И., Казаченко A.C. Комплексообразование в системе А§(1)-триптофан//Журнал неорганической химии, 2002, Т.47, № 2, с.341-343.

78. Лыткин А.И., Чернявская Н.В., Волков A.B., Никольский В.М. Стандартные энтальпии образования кристаллической N-(карбоксиметил)аспарагиновой кислоты и ее водных растворов // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 7.-С.1175-1179.

79. Лыткин А.И., Чернявская Н.В., Никольский В.М. Состав и устойчивость соединений Pb(II) С Ы-(карбоксиметил)аспарагиновой и N,N-еже(карбоксиметил)аспарагиновой кислотами в водных растворах // Координационная химия.-2007.-Т.ЗЗ, № 6.-С.411-413.

80. Малашенкова И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией // Российский медицинский журнал.-2002.-Т.10.-№21.

81. Малашенкова И.К., Ледов A.B., Зуйкова И.Н., Сарасания Ж.Ш., Дидковский H.A. Индивидуальная иммунокоррекция в комплексном лечении вторичного бесплодия // Лечащий врач.-2006.-№ 3 // http://lvrach.ru/ doctore/2006/03/4533582/

82. Межевой И.Н., Баделин В.Г. Сольватация L-серина в смесях воды с некоторыми апротонными растворителями при 298.15 К // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 3.-С.468-472.

83. Межевой И.Н., Баделин В.Г. Энтальпии растворения и сольватации L-серина в водно-спиртовых растворах при 298.15 К // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, № 4.-С.789-791.

84. Мишустин А.И. Расчет констант комплексообразования катионов переходных металлов с О- и N-донорными лигандами в водных растворах // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, № 2.-С.326-331.

85. Мокшина Н.Я., Пахомова O.A., Нифталиев С.И. Закономерности экстракции ароматических аминокислот двойными и тройными смесями гидрофильных растворителей // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 11.-С.2063-2066.

86. Молодкин А.К., Есина H .Я., Андреева О.И. Разнолигандные комплексные соединения Pt(IV) с аминокислотами и аденином // Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, № 11.-С.1861-1867.

87. Молодкин А.К., Есина Н.Я., Андреева О.И., Конде М. Разнолигандные комплексные соединения Pt(IV) с аминокислотами и цитозином // Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, № 8.-С. 1295-1303.

88. Молодкин А.К., Есина Н.Я., Тачаев М.В., Курасова М.Н. Разнолигандные комплексные соединения палладия (II) с аминокислотами, цитозином и аденином // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, № 10.-С.1669-1671.

89. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. СПб.: Наука, 2000. - 158 с.

90. Мясоедов Н.Ф. Пептиды и новые возможности лечения ряда заболеваний // Всероссийская конференция «Фундаментальные науки -медицине».-Новосибирск, 2005.-С.55

91. Найденова H.H., Семке В.Я., Невидимова Т.И. и др. Интерферон и другие цитокины при основной нервно-психической патологии // Бюл. экспер. биол. и мед.-2001.-Т.85.-№ 7

92. Овсянникова Д.В., Бондарева Л.П., Селеменев В.Ф. Энтальпия сорбции глицина из водных растворов на карбоксильных катеонитах: в= медной и смешанной формах // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, № 8.-G.1552-1555.

93. Овсянникова Д.В., Селеменев В.Ф., Бондарева Л.П., Амелин A.H. Энтальпии; сорбции, глицина из водных растворов карбоксильными катеонитами // Журнал физическошхимии:-2007.-Т.81, № 10.-С. 1887-1890.

94. Оковитый C.B., Гайворонская В.В: Иммунные механизмы реализации: гепатопротекторных эффектов этомерзола и тимогена//Экспериментальная и клиническая фармакология.-2002.-№ 3

95. ЮЗ.Паладе Д.М., Ганнова Ю.Н. комплексообразование кобальта(П) с некоторыми глициловыми дипептидами< в инертной? атмосфере//Координационная химия, 2003 ■ Т.29, № 2, с. 113-116. 104. Панюшкин В.Т., Стороженко Т.П^, Бунклинский В.Д.11 2ч*

96. Позняк А.Л., Павловский В.И., Цабель М. Синтез, строение и фотодекарбоксилирование комплексов кобальта (III) с диэтилентриамином' и L-орнитином или DL-гистидином, Co(Dien)(Orn).(C104)2: • 0.5Н20 И

97. Со(В1еп)(Н1з).(СЮ4)2 // Журнал неорганической химии.-2009.-Т.54, № 5.-С.745-750

98. Полякова В.О., Бенберин В.В. Экспрессия ключевых регуляторных белков апоптоза. Их роль в возрастной инволюции тимуса человека // Успехи геронтол.-2006.-Вып. 19.-С. 28-32

99. Розанцев Г.М., Доценко О.И., Тарадина Г.В. Математическое моделирование и анализ равновесий в растворах Мэ(У)//Координационная химия.-2000.-Т.26.-№ 4.-С.264-270.

100. ПЗ.Рушковский С.Р., Чегринец С.Е., Безруков В., Храпунов С.Н. Влияние модификации структуры интерлейкина-1 (3 на его физиологическую активность//Российский физиолог. Журнал.-1999.- Т.85, №11.-С. 1420-1427.

101. Ряховский В.В., Малекин С.И., Носова В.М., и др. Коньюгаты 2',3'-дидегидро-З'-дезокситимидина с тимогеном. Синтез, анти-ВИЧ-активность.// Биоорганическая химия.-1999.-Т. 25.-№ 7.-С.499-504.

102. Смирнов В.И., Баделин В.Г. Зависимость энтальпии растворения БЬ-а-аланил-ОЬ-а-валина от состава бинарных растворителей вода-спирты при 298.15 К // Журнал физической химии.-2008а.-Т.82, № 12.-С.2296-2300.

103. Смирнов В.И., Баделин В.Г. Термохимия растворения Ь-о-аланил-Ь-с-аланина в смесях вода-спирты при 298.15 К // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, № 7.-С.1359-1363.

104. Смирнов В.И., Баделин В.Г. Энтальпии растворения Ь-а-аланил-Ь-о-аланина в смесях вода-органический растворитель при 298.15 К // Журнал физической химии.-2008.-Т.82, № 9.-С. 1744-1748.

105. Смирнов В.И., Межевой И.Н., Баделин В.Г. Термохимия растворения DL-a-аланилглицина и БЬ-а-аланил-БЬ-а-аланина в смесях вода-органический растворитель при 298.15 К // Журнал физической химии.-2007a.-T.81, № 8.-С.1414-1418.

106. Смирнов В.И., Межевой И.Н., Баделин В.Г. Термохимия растворения DL-a-аланилглицина и ВЬ-а-аланил-ВЬ-а-аланина в смесях вода-спирты при 298.15 К // Журнал физической химии.-2007б.-Т.81, № 5.-С.843-847.

107. Торопов A.A., Торопова А.П. QSPR-моделирование констант устойчивости комплексов биометаллов с фосфат-производными аденозина// Координационная химия.-2000.-Т.26.-№ 11 .-С.842-847.

108. Торопов A.A., Торопова А.П. QSPR-моделирование констант устойчивости комплексов на основе графа атомных орбиталей// Координационная химия.-2000.-Т.26.-№ 6.-С.423-430.

109. Торопов A.A., Торопова А.П. QSPR-моделирование устойчивости комплексов коореляцией весов индекса водородной связи и локальных графов инвариант//Координациопная химия.-2002.-Т.28.-№ 12.-С.938-942.

110. Тутельян A.B., Клебанов Г.И:, Ильина С.Е., Любицкий О.Б. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств иммунорегуляторных препаратов//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2003.-Т.138, № 8. С. 179-183.

111. Феденко Е.С. Принципы патогенетической терапии атопического дерматита // Лечащий Врач.-2001.-№ 4.

112. Хавинсон В.Х., Анисимов B.H., Заварзина Н.Ю. Влияние вилона на показатели биологического возраста и продолжительность жизни мышей //

113. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 130. -№7.-С. 88-91.

114. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В., Серый C.B. Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения /Патент РФ №2139085, 1999.

115. Холин Ю.В. Количественный физико-химический анализ комплексообразования в растворах и на поверхности химически модифицированных кремнеземов: содержательные модели, математические методы и их приложения. — Харьков: Фолио, 2000 — 288 с.

116. Хохлова О.Н., Селеменев В.Ф., Бадичка О.Н. Необменное поглощение гистидина низкоосновными анионообменниками // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 11.-С.2067-2072.

117. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M. Патоморфология болезней кожи: руководство для врачей. М. Медицина, 2003.-496 с.

118. Цепелев B.JL, Цепелев С.Л., Курупанов С.И. Изучение активности синтетических бурсопептидов при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом // Бюллетень СО РАМН.-2003.-Т.107, № 1.-С.84-86.

119. Цепелев В.Л., Цепелев С.Л., Цыбиков H.H. Способ получения вещества, обладающего иммуностимулирующей активностью. Патент РФ №2177325 от 27.12.2001 г.

120. Цепелев С.Л., Цепелев В.Л., Цыбиков H.H. Способ получения вещества, стимулирующего антигеннезависимую дифференцировку В-лимфоцитов. Патент РФ № 2155068 от 27.08.2000 г.

121. Шаров C.B. Физико-химическое исследование комплексообразования металлов IIIA подгруппы с комплексонами смешанного типа. Автореф. Дис.канд. хим. наук, Тверь, 2006, 21 стр.

122. Шатаева Л.К., Хавинсон В.Х., Ряднова И.Ю. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы).Санкт-Петербург, Наука, 2003.-222 с.

123. Юсупов З.Н. Способ определения состава и констант образования координационных соединений. Патент Республики Таджикистан № TJ 295. Заявка № 37000501. Опубл. в бюл. № 21, 2001

124. Akat'eva М.Е., Erofeeva O.S., Dobrynina N.A., Ivanova N.A., Efimenko I.A. Interaction of Pd(II) with glutamic acid// Russian Journal of Coordination Chemistry, 2004, Vol.30, № 8, pp.584-590.

125. Aspinal R., Andrew D. Thymic atrophy in the mouse is a soluble problem of the thymic environment //J. Vaccine.-2000.-vol. 18.-p. 1629-1637.

126. Bodey В., Bodey B.Jr., Siegel S.E., Kaiser H.E. Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment. // Int J Immunopharmacol.-2000.-vol.22, № 4.-pp.261-73.

127. Chimatadar S.A., Basavaraj Т., Nandibewoor S.T. Kinetics and mechanism of oxidation of L-tryptophan by diperiodatonickelate (IV) in aqueous alkaline medium // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 7.-C.1197-1203.

128. Choi S.Y., Kim D.K., Eun D., Kim K., Sun W., Kim H. Anti-apoptotic function of thymosin-beta in developing chick spinal motoneurons // Biochemical Biophysical Research Communications.-2006.-vol.346.-Issue 3,-p.872-878.

129. COPE. Cytokines & Cells Online Pathfinder Encyclopaedia Version 22.6 (Winter 2008/Spring 2009)) //

130. Davidovich R.L. Stereochemistry of Pb(II) complexes with aminopolycarboxylic ligands. The role of a lone electron pair// Russian Journal of Coordination chemistry.-2005.-V.31.-№ 7.-pp.455-466.

131. Donovan J.W. Ultraviolet absorption.-In: Physical principles and techniques of protein chemistry.-London; New York: Acad. Press, 1969.-p.101-170.

132. Fabrizi F., Dixit V.M. Meta-analysis: the adjuvant role of thymopentin on immunological response to hepatitis В virus vaccine in end-stage renal disease // Alimentary Pharmacology & Therapeutics/-2006.-Vol. 23, № l.-p. 1559-1566

133. Fan Y.H., Bi S.Y., Li Y.Y., Bi C.F., Xie S.T. Synthesis, characterization and prohibitive action on free radical Ch OF р-phenylalanone Schiff base binuclear complexes // Координационная химия.-2008.-T.34, № 10.-C.780-782.

134. Gao E.J., Liu Q.T., Duan L.Y. Crystal structure and anti-cancer activity of a novel mixed-ligand complex: Pd(Phen)(Phe).Cl A H20 // Координационная ХИМИЯ.-2007.-Т.ЗЗ, № 2.-C. 125-128.

135. Gharib F., Aghael H., Taghvamanesh A., Shaflee G. lone strength of formation constants and complexation of glutamine with dioxovanadium(V)//Russian Journal of Coordination Chemistry, 2003, Vol.29, № 6, pp.408-413.

136. Guseva G.V., Fntina E.V. Complexation in Cobalt(II) Valinate-a,a-dipyrrolylmethene system//Russian Journal of Coordination Chemistry, 2005, v.31, № 3, pp.164-165.

137. Handbook of Chemistry and Physics, 66th ed., CRC Press, Boca Raton, Florida (1985)

138. Hsu H.-C. Genetic regulation of thymic involution // Mechanisms of ageing and development.-2005.-vol. 126.-p. 87-97.

139. Khavinson V.Kh., Ashmarin I.P., Malinin V.V. Age dynamics of regulatory peptides // Science of Longevity, No 1, 200 l.-p. 18-22

140. Kvetnoy I.M., Polyakova V.O., Trofimov A.V. et al. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations//Neuroendocrinol. Lett.-2003.-vol. 24, № 3-4.-p. 157-162.

141. Liu Z., Zheng X., Wang J., Wang E. Molecular Analysis of Thymopentin Binding to HLA-DR Molecules // PLoS ONE.-2007.-vol.2, №12.-el348.

142. Poulin J.-F., Viswanathan M.N., Harris J.M., Komanduri K.V., Wieder E., Ringuette N., Jenkins M., McCune J.M., Sekaly R.-P. Direct Evidence for Thymic Function in Adult Humans // J. Exp. Med.-1999.-Vol. 190, № 4.-p. 479486

143. Qin X.-M., Duan M.-X., Deng B., Liu X.-C., Zhang Q.-Z., Liu Z., He H.-X. Isolation and Identification of a New Thymic Peptide from Calf Thymus // Biochemistry (Moscow).-2004.-vol. 69, № 8.-p.921-1133

144. Raman N., Ravichandran S., Thangaraja C. Copper(II), cobalt(II), nickel(II) and zinc(II) complexes of Schiff base derived from benzil-2,4-dinitrophenylhydrazone with aniline//J. Chem. Sci., Vol. 116, No. 4, July 2004, pp. 215-219

145. Singh M., Singh D.P. The energy dispersive polarized X-ray fluorescence spectra of alkali ana alkali earth metal chloride salts with amino acids at 25°C // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 3.-C.450-462.

146. Slyudkin O.P., Tulupov A.A. Chiral complexes of Pt with amino acids: synthesis, structure, properties/ZRussian Journal of Coordination chemistry. -2005.-V.31.-№ 2.-pp.77-85.

147. Stepanenko O.N., Potaskalov V.A., Trachtvskii V.V. Heteroligand complexes with triethanolamine and aminoacetic acid//Russian Journal of Coordination Chemistry, 2001, v.27, № 1, pp.51-56.

148. Stephen C., Land S.C., Darakhshan F. Thymulin evokes IL-6-C/EBP regenerative repair and TNF- silencing during endotoxin exposure in fetal lung explants // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.-2004.-vol.286.-L473-L487.

149. Tahan A., Mollaamin F., Monajjemi M. Thermochemistry and NBO analysis of peptide bond: investigation of basis sets and binding energy // Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 4.-C.686-696.

150. Tewari В.В. Determination of stability constants of metal (II) methionine ana metal (II) - methionine-cysteine (binary & mixed) complexes an paper ionophoretic technique // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, № 5.-C.878-881.

151. Tewari B.B. Determination of stability constants of metal (Il)-methionine and metal (II)-methionine-cysteine (binary & mixed) complexes an paper ionophoretic technique // Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, № 3.-C.541-544.

152. Tewari B.B. Determination of stability constants of metal (Dimethyl cysteine and metal (Il)-nitrilotriacetate-methylcysteine complexes with using a paper electrophoretic method // Журнал неорганической химии.-2009.-T.54, № 1.-C.151-155.

153. Tsoumakidou M., Tzanakis N., Siafakas N.M. Induced sputum in the investigation of airway inflammation of COPD // Respir. Med.-2003.-vol. 97, № 8.-p. 863-871.

154. Udovenko A.A., Zemnukhova L.A., Kovaleva E.V., Davidovich R.L. Crystal structure of monohydrate and (3-alaninum tetrafluoroantimonates (III)//Russian Journal of Coordination Chemistry, 2005, v.31, № 4, pp.225-229.

155. Vadi M., Zare Z., Nasiri K. Ionic strengthdependence of formation constants, protonation and complexation of aspartic acid with dioxovanadium (V) // Журнал неорганической химии/-2007.-Т.52, № 5.-C.882-884.

156. Vinokurov E.G., Bondar' V.V. Prediction of stability constants for Cr(III) and Cr(II) complexes//Russian Journal of Coordination Chemistry, 2003, Vol.29, № 1, pp.66-72.

157. Yarilin A.A. Cytocines in the thymus production and reception of cytocines // Journal 'Cytokines & inflammation1, 2003, No. 1

158. Zavaglia C., Severini R, Tinelli C, Franzone JS, Airoldi A, Tempini S, et al. A randomized, controlled study of thymosin-alphal therapy in patients with anti-HBe, HBV-DNA-positive chronic hepatitis В // Dig Dis Sci 2000.-vol.45.-p.690-696.

159. Zemnukhova L.A., Davidovich R.L., Udovenko A.A., Kovaleva E.V. Sb(III) fluoride complexes with DL-valine. Crystal structure of molecular complex SbF3{(CH3)2CHCH(4Wl3)COO"}//Russian Journal of Coordination Chemistry, 2005, v.31, № 2, pp.l 15-120.