Разработка и фармакологическое исследование иммуномодуляторов на основе пептидов и их координационных соединений с ионом железа (II) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Холназаров Баходур Махмадназарович

• Холназаров Баходур Махмадназарович
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Холназаров Баходур Махмадназарович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Низкомолекулярные тимусные пептиды

1.1.1. Биологическое действие тимусных пептидов

1.1.2. Получение триптофансодержащих дипептидов и их аналогов

1.1.3. Применение тимусных пептидов как лекарственных препаратов

1.2. Значение железа в деятельности организма и иммунной системы

1.3. Биокоординационные соединения аминокислот и низкомолекулярных пептидов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Химическая часть

2.1.1. Методики синтеза пептидов

2.1.2. Валидация методики количественного определения

2.2. Фармакологическая часть

2.2.1. Исследование фармакологической (иммунотропной) активности тимофера

2.2.2. Изучение токсических свойств тимофера

2.2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ПОЛУЧЕНИЕ И ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ

ПОТЕНЦИАЛЬНО ИММУНОАКТИВНЫХ ПЕПТИДОВ

3.1. Синтез триптофансодержащих дипептидов

3.2. Оценка полученных продуктов синтеза: физико-химические свойства, фармакологическая характеристика

3.3. Синтез тирозинсодержащих тетрапептидов

3.4. Синтез лизинсодержащих тетрапептидов

3.5. Иммуностимулирующая активность синтезированных пептидов

3.6. Оценка токсичности синтезированных пептидов

3.7. Обсуждение результатов по синтезу пептидов

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ ДИПЕПТИДА

ИЗОЛЕЙЦИЛ-ТРИПТОФАНА С ИОНОМ ЖЕЛЕЗА (II)

4.1. Изучение процессов формирования координационных соединений дипептида изолейцил-триптофана с ионом железа (II)

4.2. Обсуждение результатов по изучению комплексообразования дипептида изолейцил-триптофан с ионом железа (II)

ГЛАВА 5. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ПРЕПАРАТА ТИМОФЕР

5.1. Стандартизация субстанции препарата тимофер

5.2. Разработка стандартного образца препарата тимофер

5.3. Валидация спектрофотометрического метода определения количественного содержания тимофера

5.4. Изучение стабильности лекарственной формы тимофер

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ СХЕМЫ

ПРОИЗВОДСТВА ТИМОФЕРА

6.1. Стадии технологического процесса

6.2. Контроль качества продукции

ГЛАВА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ ТИМОФЕРА

7.1. Доклинические исследования фармакологической активности и безопасности тимофера

7.1.1. Изучение острой токсичнсти и переносимости

7.1.2. Изучение иммунотропной активности

7.1.2.1. Иммуностимулирующая активность при одновременном использовании с ассоциированной вакциной против рота-, коронавирусных энтеритов и колибактериоза у стельных коров

7.1.2.2. Иммуностимулирующая активность при одновременном использовании с ассоциированной вакциной против рота-, коронавирусных энтеритов и колибактериоза телят

7.1.2.3. Влияние на активность и интенсивность фагоцитоза

7.1.2.4. Влияние на число антителообразующих клеток (АОК) в селезенке мышей

7.1.2.5. Влияние на титры антител после иммунизации мышей эритроцитами барана

7.1.2.6. Влияние на клеточное звено иммунитета в реакции гиперчувствительности замедленного типа у мышей

7.1.3. Изучение иммуномодулирующей активности в условиях патологии у животных

7.1.3.1. Изучение иммуномодулирующей активности при бронхопневмонии у животных

7.1.3.2. Изучение иммуномодулирующей активности при пневмоэнтеритах у животных

7.1.3.3. Изучение иммуномодулирующей активности при тейлериозе у животных

7.1.4. Изучение безопасности лекарственного средства

7.1.4.1. Изучение «хронической» токсичности

7.1.4.2. Изучение аллергизирующих свойств

7.1.4.3. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств

7.2. Анализ результатов клинических исследований

7.2.1. Влияние тимофера на клинико-иммунологические показатели у больных в послеоперационное время

7.2.2. Результаты применения тимофера при лечении железодефицитной анемии у беременных

7.2.3. Клиническая эффективность тимофера при лечении пульмонологических заболеваний

7.2.4. Эффективность иммунотерапии тимофером при лечении различных хронических заболеваний бронхолёгочной системы

7.2.5. Влияние тимофера на иммунологические показатели крови при лечении гинекологических заболеваний

7.2.6. Эффективность применения тимофера при лечении простатита

7.2.7. Эффективность тимофера при терапии некоторых суставных заболеваний

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и фармакологическое исследование иммуномодуляторов на основе пептидов и их координационных соединений с ионом железа (II)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время установлено, что большинство заболеваний возникает или сопровождается нарушениями деятельности иммунной системы, для коррекции которых используют большое количество синтетических иммуномодулирующих препаратов, являющихся чужеродными для живого организма и обусловливающих побочные явления. Альтернативой таким препаратам являются средства, созданные на основе эндогенных пептидов, обладающих иммуномодулирующей активностью.

В последние годы прочное место на фармацевтическом рынке заняли иммуномодулирующие препараты, влияющие на различные звенья иммунной системы. Наиболее известными являются препараты на основе тимусных пептидов - тималин, тактивин, тимоген, иммунофан, тимодепрессин и ряд других препаратов. При этом только три из них созданы на основе индивидуальных тимусных пептидов - тимоген, представляющий собой 0,01%-ный раствор дипептида L-глутамил-L-триптофан, тимодепрессин, представляющий собой 0,01%-ный раствор дипептида D-глутамил-D-триптофан, иммунофан, представляющий собой 0,005%-ный раствор гексапептида аргинил-а-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин.

Известно, что определенные триптофансодержащие дипептиды, в частности, H-Ile-Trp-OH и H-Glu-Trp-OH имеют иммуномодулирующие свойства. Обнаружено, что дипептид H-Ile-Trp-OH в различие от тимогена воздействовал и на Т-хелперные (CD4+), и на Т-супрессорные (CD8+) клетки. Это дало возможность говорить о том, что препараты, разработанные на базе этого дипептида, могут иметь большой диапазон спектра иммунологических свойств. Немаловажным качеством указанных препаратов является то, что они не являются для организма посторонними в организме, благодаря чему не обладают токсичностью и способствую развитию нежелательных побочных реакций. Данный факт подтверждают результаты практического применения таких лекарственных средств (ЛС), как тимоген, вилон, иммунофан и других,

считающихся природными по аминокислотной последовательности и, в то же время, являющихся синтетическими пептидами.

В организме ничтожно мало таких пептидов и сложен механизм их отделения их из тимуса. Поэтому особо актуальна разработка методов их синтеза.

Большое количество работ посвящено созданию препаратов с применением пептидов, значимость использования которых подтверждена широким использованием в медицинской практике, в частности, в иммунологии, онкологии, эндокринологии и т.д. Анализ данных научной литературы показывает, что сегодня во многих странах около 140 ЛС, полученных на основе пептидов, находятся на стадии клинических исследований и примерно 600 ЛС -на этапе доклинических испытаний (Nestor J.J., 2009; Pechón P., 2010).

С целью повышения эффективности и увеличения диапазона биологической активности пептидных препаратов в большинстве случаев применяются их модифицированные аналоги, полученные путем замены аминокислотных остатков (Akateva М.Е., 2004; Евсеев А.В., 2006: Кочергина Л.А., 2008; Молодкин А.К., 2008; Singh M., Singh D.P., 2009 и соавт.).

В то же время, природные пептиды возможно модифицировать не только изменением их аминокислотной последовательности, но и путем образования координационных соединений с ионами металлов, в частности, биологически активных. При этом происходит усиление специфической и нарастание спектра биологической активности пептидов.

Известно, что в деятельности иммунной системы важнейшее место занимают определенные микроэлементы, значимым из которых с этой точки зрения является цинк, что показано в ряде работ (Кудрин А.В. и соавт., 2000, 2007; Takahashi K., 1999; Tran C.D., 1999; Segurado M., 1999).

До недавнего времени не существовало препаратов на основе комплексов биоактивных микроэлементов и низкомолекулярных пептидов. В связи с этим были проведены исследования процессов формирования координационных соединений низкомолекулярных иммуноактивных пептидов с ионами

биологически активных металлов, таких как цинк, и создание на их базе иммуноактивных ЛС.

Так, в Таджикистане на основе координационных соединений дипептида изолейцил-триптофан с ионом цинка разработан иммуномодулирующий препарат тимоцин. Препарат тимоцин проявил высокую терапевтическую эффективность при лечении псориаза, нейродермита и гепатита С и в настоящее время зарегистрирован в Таджикистане (рег. №000085Т), Киргизии (КР № 7137) и Туркмении (рег. №006371).

Еще одним жизненно важным элементом является железо, также играющее важную роль также в функционировании иммунной системы.

Однако до настоящего времени препарата на основе координационных соединений с ионом железа с иммуноактивными пептидами разработано не было. Поэтому поиск путей получения низкомолекулярных иммуноактивных пептидов, изучение процессов координации их с ионами жизненно важных элементов и разработка на основе их координационных соединений новых иммуномодулирующих препаратов является весьма актуальной.

В литературных источниках последних лет ощущается недостаток информации о наличии ЛС, разработанных на базе ионов железа с низкомолекулярными пептидами, обладающих иммунноактивными способностями, их доклинических и клинических исследованиях при коррекции различных патологических состояний. Отсутствие в научной литературе информации о разработке и регистрации иммуномодулирующих ЛС, полученных на основе координационных соединений ионов железа с иммуноактивными пептидами, обусловливает целесообразность направленного поиска подходов к созданию низкомолекулярных иммуноактивных пептидов, изучению процессов координации их с ионами жизненно важных микроэлементов, в частности, с ионами железа, а также разработка на основе их координационных соединений новых иммуномодулирующих лекарственных препаратов.

Таким образом, разработка и фармакологическое исследование иммуномодуляторов на основе пептидов и их координационных соединений с

ионом железа (II) является актуальной задачей современной медицины и фармакологии.

Степень разработанности темы. Большое количество работ посвящено созданию препаратов на базе пептидов, значимость использования которых подтверждена широким использованием в медицине, в частности, в иммунологии, онкологии, эндокринологии и т.д. Анализ данных научной литературы показывает, что ныне во многих странах около 140 ЛС, полученных на основе пептидов, находятся на стадии клинических исследований и примерно 600 ЛС - на этапе доклинических испытаний (Nestor J.J., 2009; Pechon P., 2010). С целью повышения эффективности и увеличения диапазона биологической активности пептидных препаратов, в основном, применяются их модифицированные аналоги путем замены аминокислотных остатков ( Akateva М.Е., 2004; Евсеев А.В., 2006: Кочергина Л .А., 2008; Молодкин А.К., 2008; Singh M., Singh D.P., 2009 и соавт.).

В Таджикистане на основе координационных соединений дипептида изолейцил-триптофан с ионом цинка разработан иммуномодулирующий препарат тимоцин. Препарат тимоцин проявил высокую терапевтическую эффективность при лечении псориаза, нейродермита и гепатита С и в настоящее время зарегистрирован в Таджикистане (рег. №000085Т), Киргизии (КР № 7137) и Туркмении (рег. №006371).

Вместе с тем, в литературе последних лет ощущается недостаток информации о наличии ЛС на базе ионов железа с низкомолекулярными пептидами, обладающих иммунноактивными способностями, их доклинических и клинических исследованиях при терапии различных патологических состояний.

Цель исследования: разработка и фармакологическое исследование иммуномодулирующего препарата на основе координационных соединений низкомолекулярных иммуноактивных пептидов с ионом железа (II).

Задачи исследования:

1. Провести скрининг иммуномодулирующей активности низкомолекулярных триптофансодержащих дипептидов, тирозинсодержащих тетрапептидных аналогов дерморфина и лизинсодержащих тетрапептидов, полученных методом активированных эфиров с выделением наиболее перспективных соединений. Разработать методы стандартизации полученных дипептидов, обеспечивающие стабильность при хранении.

2. Изучить влияние координационного соединения дипептида изолейцил-триптофан с ионом железа (II) - тимофер на титр антител при его одновременном использовании с ассоциированной вакциной против ротавируса, коронавирусных энтеритов и колибактериоза.

3. Исследовать влияние координационного соединения дипептида изолейцил-триптофан с ионом железа (II) - тимофер на гуморальное, клеточное званья иммунитета и неспецифическую резистентность организма в сравнении с препаратами тимоген и тимоцин.

4. Изучить иммуномодулирующее действие координационного соединения тимофер при патологических состояниях у животных: бронхопневмонии, пневмоэнтерите и тейлериозе.

5. Изучить общетоксическое действие координационного соединения тимофер на различных видах животных при курсовом введении.

6. Провести исследования анафилактогенных, сенсибилизирующих свойств свойств координационного соединения тимофер, его эмбриотоксичности и тератогенности.

7. Разработать лекарственную форму препарата тимофер и методику контроля качества лекарственной формы препарата.

8. Оценить терапевтическую эффективность препарата тимофер у больных в послеоперационный период, при лечении железодефицитной анемии, при лечении заболеваний дыхательной системы, гинекологических заболеваний, простатите и некоторых заболеваний суставов.

Научная новизна исследования. Впервые определен состав координационных соединений дипептида изолейцил-триптофан с ионами железа (II). Показано, что лекарственная форма иммуномодулирующего препарата тимофер на основе координационных соединений изолейцил-триптофана с ионом железа (II) обладает высокой иммуностимулирующей активностью, повышает уровни гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также неспецифическую резистентность организма.

Оригинальными являются данные о том, что тимофер является малотоксичным препаратом, не проявляет аллергизирующих, тератогенных и эмбриотоксических свойств и обладает большой широтой терапевтического действия.

Впервые разработана лекарственная форма препарата, проведена ее стандартизация и валидация методов контроля качества.

Приоритетными также являются и данные об эффективности тимофера как ЛС для лечения и профилактики железодефицитных состояний, пульмонологических, ревматологических и урологических заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанный лекарственный препарат тимофер внедрен в медицинскую практику в качестве иммуномодулирующего ЛС.

В Республике Таджикистан Тимофер зарегистрирован в качестве ЛС (Регистрационное удостоверение №002866 от 17.02.12 г.) и выпускается в виде раствора для инъекций в ампулах и флаконах ООО «Занд» (производитель «Тиб барои Шумо» Республика Таджикистан).

Разработанные методы стандартизации стандартного образца и лекарственной формы тимофера включены в фармакопейные статьи предприятия (ФСП 42-Т)-0008, ФСП МЗ 23-006-12).

Методология и методы диссертационного исследования. Методология диссертационной работы базируется на методических рекомендациях, включенных в Руководство по проведению доклинических исследований

лекарственных средств под редакцией А.Н. Миронова (часть первая. - М. Гриф и К. - 2012. - 944 с.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Метод активированных эфиров является одним из оптимальных для получения низкомолекулярных иммуноактивных пептидов. При взаимодействии пептида и иона металла в водном растворе образуется несколько комплексных форм, обусловленных ступенчатым процессом комплексообразования.

2. Синтезированные тетрапептидные соединения уступают по своей иммуностимулирующей активности дипептиду изолейцил-триптофан.

3. Координация дипептидов с ионом железа (II) повышает их иммуностимулирующую активность.

4. На основе координационных соединений дипептида изолейцил-триптофан с ионом железа (II) разработан иммуномодулирующий препарат тимофер, проведена его стандартизация и валидация методик количественного определения.

5. Тимофер проявляет высокую иммуностимулирующую активность, не оказывает общетоксического действия при курсовом применении, не обладает аллергизирующими, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами.

6. Тимофер является высокоэффективным терапевтическим средством при лечении железодефицитных состояний, простатита, суставных, гинекологических, пульмонологических заболеваний, хронических заболеваний бронхолёгочной системы, а также высокоэффективным иммуномодулирующим средством при включении его в комплексную терапию в послеоперационный период.

Степень достоверности и апробация результатов. Достаточная степень достоверности результатов диссертационной работы подтверждается большим объемом экспериментальных исследований, базирующихся на использовании современных методов, приборов для проведения физико-химических, биологических, технологических исследований; достаточным объемом проведенных на животных экспериментов с использованием современных

методов исследования, высокотехнологического оборудования, критериями статистической обработки или валидационной оценки полученных данных, согласно статье «Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний» (ГФ XI издания, вып.1). Все это позволило сформулировать адекватные и точные выводы, что определены высокой достоверностью результатов.

Основные положения экспериментальных исследований представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Основные достижения и перспективы развития фармацевтического сектора Таджикистана» с международным участием, ТГМУ им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 2006), научно-практической конференции «Проблемами таълими тафрикав!» (Душанбе, 2009), республиканской конференции «Новые теоретические и прикладные исследования химии в высших учебных заведениях Республики Таджикистан (Душанбе, 2010), республиканской научной конференции «Проблемы современной координационной химии» (Душанбе, 2011), международной научно-практической конференции «Ислоаоти соааи маориф ва шаклгирии муносибатаои бозаргон!», посвященной 80-летию ТГПУ им. С.Айни (Душанбе, 2011), международной конференции «Синтез, выделение и изучение комплексных свойств новых биологически активных соединений» Таджикский национальный университет (Душанбе, 2011), межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (декабрь, 2017).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 1 монография; 1 патент на изобретение Республики Таджикистан «Фармацевтическая композиция»; 24 статьи - в изданиях, включенных в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе научного направления работы, постановке цели и задач исследования, непосредственном участии на всех этапах экспериментальных исследований, а

именно, в синтезе соединений из групп триптофансодержащих дипептидов, тетрапептидных аналогов дерморфина, лизинсодержащих тетрапептидов и изучении их иммуностимулирующей активности, изучении процессов координации дипептида изолейцил-триптофан с ионом железа (II), участии в доклинических исследованиях и соучастии в клинических исследованиях лекарственного препарата тимофер, разработке фармакопейной статьи на лекарственный препарат тимофер, в подготовке и оформлении печатных работ, нормативной документации, а также рукописи диссертации и автореферата.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном его участии в качестве исполнителя на всех этапах исследования.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 317 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, списка литературы, включающего 290 источников, в том числе 81 на иностранных языках и приложения, иллюстрирована 28 рисунками и 80 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Низкомолекулярные тимусные пептиды 1.1.1. Биологическое действие тимусных пептидов

Тимус служит органом, не только контролирующим развитие и различение Т - лимфоцитов [51,143, 256], но и координирует деятельность систем, обеспечивающих гомеостаз организма - нервной, эндокринной и иммунной [199, 257, 247, 278].

Инволюция тимуса начинается в первый год жизни и к 40 годам значительная часть его паренхимы тимуса жировой тканью [60, 61, 212, 240, 241]. В последующие годы этот процесс происходит со скоростью 0,1% в год [157].

Большинство тимусных экстрактов способствуют созреванию Т-лимфоцитов в Т-хелперы, Т- эффекторы и Т- супрессоры, устраняют некоторые формы иммунодефицитов [51, 143, 252, 253]. Из них выделены такие иммунологически активные пептиды, как тимозины а1, а5, а7, а11, а22, ß3, ß4, ß8, ß9, ß10, ß1o-Arg, ß11, ß12, ß15, тимопоэтины I, II, III, протимозин -а, тимозин--а1т, паратимозин-а,тимулин (H-Glu-Ala- Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-OH), THF, октапептид THF-y-2 (Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu), пептид роста тимоцитов (ТСР), тимусный активный фактор IIH-Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-OH (TAF-II) [254]. Вышеизложенные факты позволяют отнести тимус также к органам эндокринной системы [131, 224, 263, 247].

Из экстрактов бурсы Фабрициуса у птиц выделен отвечающий за дифференциацию В-клеток гормон бурсин (H-Lys-His-Gly-NH2) и стимулирующие дифференцировку В-лимфоцитов пептиды Tyr-Glu-G^ Trp-Thr-Ala-Glu-Glu-Gln-Leu[163].

Биологические функции некоторых тимусных гормонов приведены в следующих работах [56,51,143,194,196, 211, 222, 251, 262, 246, 282, 109].

Тимозиновая фракция 5 содержит несколько полипептидов (Мв от 1000 до 15000 Да), индуцирует дифференциацию Т- клеток и усиливает иммунологические функции в животных моделях и у человека, стимулирует

продукцию MIF, IL-2, а- и у-Инфи лимфокинов, активных в восстановлении специфичных Т- клеточных функций у человека.

Протимозин - a у различных видов имеет различное строение. Крысиный и человеческий протимозины содержат 111 аминокислот, первые 28 аминокислот на N-конце идентичны таковым телячьего тимозина- а1,телячий содержит 109аминокислот. Биологические функции заключаются в том, что этот полипептид повышает экспрессию антигена (АГ) класса МНС 2 в АГ-представляющих клетках, увеличивает или полностью восстанавливает недостаточную функцию цитотоксических эффекторов периферийных мононуклеарных клеток у пациентов со злокачественными опухолями. Человеческий протимозин значительно менее активен, чем крысиный в защите мышей от С. а1ЫсапБи тугуов стимулировании образования фактора ингибирующего миграцию.

Тимозин-aim представляет собой N-концевой фрагмент протимозина (М.в. = 3,1 кДа).

Паратимозин-a состоит из 101 аминокислоты, обнаруживает 43% структурной гомологии с тимозином-а1 в 30 N- концевых аминокислотах, модулирует действие протимозина-в защите мышей против инфекции С. аШюапБи in vivo блокирует иммуноповышающие эффекты протимозина-а.

Тимозин-ашолипептид из 28 аминокислотных остатков (М.в. = 3108 Да), вызывает увеличение продукции MIF, Инф и лимфотоксина, модулирует TdT-активность, увеличивает вирусный, противоопухолевый иммунитет, у человека повышает Т-клеточный иммунитет.

Тимозин-а7 представляет собой кислотный полипептид (М.в.= 2500 Да, pI3,5), который in vitro увеличивает содержание супрессорных Т-клеток и способствует экспрессии Lyt-1,2,3-положительных клеток.

Тимозин-aii состоит из 35 аминокислотных остатков, 28 - концевых остатков идентичных тимозину-ai, владеет биологической активностью, подобной у тимозина-ai.

Тимозин-в4 содержит 43 аминокислотных остатка (М.в.= 4963 Да, pI5,1), in

vitro и in vivo индуцирует TdT в клетках костного мозга у нормальных и бестимусных мышей, in vivo индуцирует TdT у иммуносупрессированных мышей, стимулирует увеличение LN-RM(LRF)nLH.

Тимозин-в8 состоит из 39 аминокислотных остатков, имеет 80% гомологии с первыми 39 аминокислотными остатками тимозина-Р4, обладает биологической активностью подобной у тимозина-Р4.

Тимозин- Р9 представляет собой полипептид из 41 аминокислотного остатка, имеющий 78% гомологии с первыми 41 остатком тимозина-Р4.

Тимопоэтин I содержит 49 аминокислот, оказывает влияние на нейромышечную передачу, индуцирует дифференцировку Т-лимфоцитов.

Тимопоэтин II содержит 49 аминокислот, отличается от тимопоэтина I по трем аминокислотам, оказывает влияние на нейромышечную передачу, индуцирует дифференцировку Т-лимфоцитов.

Тимопоэтин Штакже содержит 49 аминокислот, отличается от тимопоэтина I по двум аминокислотам, оказывает влияние на нейромышечную передачу, индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов.

TGP является нонапептидом с присоединенным к N-концу рибофолатом (Glu-Ala-Lys-Ser-Gly-Gly- Gly-Ser- Asn), биологически активный TGP содержит Zn2+ и инициирует синтез ДНК в незрелых тимоцитах.

Бурсин представляет собой трипептид с аминокислотной последовательностью H-Lys-His-Gly- NH2, отвечает за дифференцировку В-лимфоцитов.

Тимозин-Рю- полипептид, состоящий из 43 аминокислотных остатков, имеет 75% гомологии с тимозином- р4, предохраняет клетки от апоптоза.

Тимозин-Ри является полипептидом из 41 аминокислотного остатка, имеющим 80% гомологии с первыми 4 остатком тимозина-р4.

Тимозин-Р12 состоит из 43 аминокислот, имеет 79% гомологии с тимозином-Р4 и 84% -тимозином- Pll.

Тимозин- Р15 предохраняет клетки от апоптоза.

Сывороточный тимусный фактор (тимулин) представляет собой

нонапептид (М.в. = 857 Да, pI7,5), содержит цинк, in vitro и in vivo увеличивает генерацию эффекторных цитотоксичных Т-клеток, ингибирует контактную чувствительность у нормальных мышей.

THF является полипептидом с М.в. = 3,2 кДа, индуцирует выработку IL-2 у тимусных и бестимусных мышей и in vitro и in vivo повышает пролиферацию лимфоцитов.

THF-y-2 имеет последовательность H-Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-OH, индуцирует выработку IL- у тимусных и бестимусных мышей и in vitro и in vivo повышает пролиферацию лимфоцитов.

Таким образом, наличие широкого спектра иммунологической активности у тимусных пептидов показывают перспективность применения их в качестве иммуномодулирующих лекарственных препаратов.

1.1.2. Получение триптофансодержащих дипептидов и их аналогов

Интенсивные исследования по синтезу тимусных гормонов и поиску их активных центров, проведенные в 80-х годах XX века, показали идентичность синтетических гормонов природным по биологической активности [11-15], позволили определить активные центры этих пептидов: у тимопоэтинов -фрагмент 32-36 (H-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH), у тимулина - фрагмент 3-6 (H-Lys-Ser-Gln-Gly-ОН), у тимозина-1 фрагмент 1-6 (H-Lys-Asp-Ala-Ala-Val-Asp- ОН). В эти же годы выделены иммунологически активные дипептиды глутамил-триптофан и изолейцил-триптофан [11-15].

До изучения тимусных гормонов о биологической активности глутамил-триптофана не было известно и работ по разработке способов его синтеза не велось. В научной литературе описаны две схемы синтеза этого дипептида методом активированных эфиров [147]. В одной использовали N-гидроксисукцинимидный эфир у-бензил-М-карбобензокси-1 - глутаминовой кислоты и защитные группы удаляли формиатом аммония. Совокупный выход мононатриевой соли L-глутамил-L-триптофана равнялся 37% по глутаминовой кислоте или 90% по у-бензиловому эфиру ^бензилоксикарбонил^-глугаминовой

кислоты.

В другой - использовали пентахлорфениловые эфиры, выделение дипептида в форме натриевой соли и гидрирование. Общий выход был примерно 54%.

Вследствие сложности этих способов и большой цены реагентов был разработан новый способ получения этого дипептида К- карбоксиангидридным методом [134]. Общий выход дипептида равнялся 56 - 67%, чистота - более 98%, а после перекристаллизации - более 99%.

Недавно сообщалось о ферментативном синтезе К-концевого фрагмента тимопентина /-Л^-ЬуБ- ЫН2 [246].

1.1.3. Применение тимусных пептидов как лекарственных препаратов

Известно, что иммунная, нервная, эндокринная и вегетативная нервная системы функционируют в тесном взаимодействии друг с другом и с окружающими органами и тканями [104, 287]. Нарушения в деятельности любой из этих систем ведут к нарушению работы остальных органов и систем.

Поэтому восстановление деятельности иммунной системы способствует нормализации деятельности и других систем. Весьма эффективными в этом плане оказались тимусные гормоны.

Серьезными нарушениями иммунологической реактивности сопровождаются гиперплазия тимуса, хронические гнойно-воспалительные заболевания, острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания костей и мягких тканей, хронический гематогенный и посттравматический остеомиелит, перитониты, деструктивные формы туберкулеза легких и почек [1,97,195], X ВГ, острые отравления ФОС средней и тяжелой степени, химио- и иммунотерапия рака. Применение тимусных гормонов при этих заболеваниях способствовало восстановлению иммунологической реактивности организма [67, 243,104, 206, 287].

Прием цинка и витамина Е замедляет возрастной процесс снижения содержания тимусных гормонов в организме [243].

Тимопентин («Тимунокс») был первым препаратом, разработанным на

основе индивидуальных тимусных пептидов, и применялся при лечении первичных и вторичных иммунодефицитов [45], больных атопическими дерматитами [164], для увеличения уровня гуморального иммунитета при вакцинации [227]. При этом тимопентин образует комплекс с молекулами И класса МНС через остаток валина [250].

На базе аналога тимопентина Аг§-А8р-Ьу8-Уа1-Туг-Аг§ создан иммуномодулирующий препарат иммунофан [247], который применялся при терапии бруцеллеза, гепатита В, ВИЧ, острого лимфолейкоза у детей, врожденных иммунодефицитов, вторичного бесплодия, ассоциированного с условно-патогенными и оппортунистическими возбудителями [287], для профилактики сепсиса после хирургического вмешательства [136]. Иммунофан стимулирует созревание Т- лимфоцитов, взаимодействие Т-хелперов и клеток костного мозга, усиливает активность ЕКК и кислородзависимую систему бактерицидности нейтрофилов, активирует ранние этапы антителогенеза, способствует росту синтеза ^М, ^О, 1§А, уменьшает гиперпродукцию ^Е, стимулирует нарушенную продукцию сывороточного химического фактора, повышает содержание антителообразующих клеток [163], регулирует формирование медиаторов иммунной системы [118]. Кроме иммунологической активности, иммунофан имеет антиоксидантные свойства.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Холназаров Баходур Махмадназарович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авербах, М.М. Иммунология и иммуногенетика туберкулеза: состояние и перспективы развития исследований / М.М. Авербах, В.И. Литвинов // Пробл. туб. - 1989. - № 2. - С. 65-69.

2. Авруцкий, Г.Я. Руководство по психиатрии / Г.Я.Авруцкий, С.Н. Мосолов; под ред. А.С. Тиганова. - М., 1999. - С. 202 - 206.

3. Алексеев В.Г. Комплексообразование в системах никель (П)-глицин-Р-лактамные антибиотики / В.Г. Алексеев, И.С. Самуйлова // Координационная химия. - 2007.-Т.33, № 12. - С.930-933.,

4. Алексеев, В.Г. Комплексообразование в системах кобальт (П)-глицин-бета-лактамные антибиотики/ В.Г. Алексеев, И.С. Самуйлова // Журнал неорганической химии. - 2008. - Т.53, № 2. - С.370-372.,

5. Алексеенко И.Ф. Железодефицитные состояния./ И.Ф. Алексеенко. -М., 1996.-192 с.

6. Афиногенова, В.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорригирующих препаратов / В.П. Афиногенова, И.В. Лукачев, М.П. Костинов // Лечащий врач. -2010. -№4. -С.9-13

7. Баделин, В.Г. Термохимия растворения L-цистеина И L-аспарагина в водных растворах 1,4-диоксана и ацетона / В.Г. Баделин, И.Н. Межевой// Журнал физической химии.-2009.-Т.83, № 7.-С.1267-1270.,

8. Балакаева, Т.А. Комплексы рутения (IV) с Ь-метионином. Кристаллическая структура ^иШ(СНз8(СН2)2СНКН2СОО)С12] / Т.А. Балакаева, А.В. Чураков, М.Г. Езерницкая [и др.] // Координационная химия.-1999.-Т.25.-№ 8.-С.621-625.

9. Беляева, Т.Н. Координационные соединения рения V) с серосодержащими аминокислотами/ Т.Н. Беляева // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, № 11.-С.1836-1842.

10. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. 2003. Т. 37, № 3. С. 32 - 34.

11. Бобиев, Г.М. Иммуноактивные пептиды и их координационные соединения в медицине/ Г.М. Бобиев, Н.Д. Бунятян, М.М. Саадян [и др.] □ М.: Издательский дом «Русский врач», 2009.-228 с.

12. Бобиев, Г.М. Иммуноактивные пептиды и их координационные соединения в медицине / Г.М. Бобиев, Б.М. Холназаров, А.Н. Шахматов [и др.]// Республиканская научная конференция «Проблемы современной координационной химии»: тез. докл.-Душанбе: -2011.-С. 144-145.

13. Бобиев, Г.М. Опыт применения иммуноактивных пептидов и их координационных соединений в медицине/ Г.М. Бобиев, Б.М. Холназаров, А.Н. Шахматов // Международная конференция «Синтез, выделение и изучение комплексных свойств новых биологически активных соединений», посвященная 50-летию кафедры органической химии. (3-4 октября 2011 г.): тез.докл.-Душанбе:ТГМУ, -2011.-С. 24-31.

14. Бобиев Г.М., Препараты на основе иммуноактивного дипептида и его координационных соединений с ионом цинка: автореферат дисс... докт. фарм. наук: 14.04.02/ Бобиев Гуломкодир Муккамол. -М.: 2012. -45с.? (23)

15. Бобиев, Г.М. Разработка условий хроматографического определения дипептида изолейцил-триптофан и его координационных соединений / Г.М. Бобиев, Н.Д. Бунятян, Б.М. Холназаров [и др.] // Фармация.-2009.-№ 7.-С. 17-18.

16. Бобиев Г. М. Синтез и биологические свойства низкомолекулярных тимусных пептидов и их биокоординационных соединений. Автореферат на соискание уч степени докт биол наук , специальности 03.00.04 - биохимия, 14.00.25 - фармакология. Душанбе. -2000. -48с.

17. Бобиев, Г.М. Синтез и иммуностимулирующая активность координационных соединений некоторых триптофансодержащих дипептидов с ионами металлов / Г.М. Бобиев, С.Д. Исупов, А.Н. Шахматов [ и др.] // Хим.-фарм. журн., 2000.-Т. 34.-№ 5.-С.24-25.

18. Болотин, С.Н. Координационная химия природных аминокислот/ С.Н. Болотин [и др.]. -М.: Издательство ЛКИ, 2008.-240 с.

19. Бондарева, Л.П. Энтальпия взаимодействия водного раствора метионина с карбоксильными катионитами в медной форме/ Л.П. Бондарева, Д.В. Овсянникова, В.Ф. Селеменев// Журнал физической химии.-2009.-Т. 83, -№ 6.-С. 1021-1025.

20. Бунятян, Н.Д. Выбор параметров стандартизации и разработка методик контроля качества координационного соединения дипептида изолейцил-триптофана с железом(П)/ Н.Д. Бунятян, Б.М. Холназаров, Ю.В.Олефир [и др.] //Химико-фармацевтический журнал. -2016. -Т. 50. -№ 9. -С. 51-55.

21. Буров, Д.М. Термодинамика образования комплекса меди (II) с 1-фенилаланином в водно-этанольных растворителях/ Д. М. Буров, С. Ф. Леденков,

B.Н. Вандышев // ЖФХ, 2013, Т. 87, № 5, с. 766-769 .

22. Венедиктова, М.Г. Применение тактивина и иммунофана при лечении больных аденокарциномой эндометрия / М.Г. Венедиктова // Экспериментальная и клинич. фармакол. - 2001. - Т.64.- №5. -С.46-49

23. Ветлугина Т.П. Иммунная система при шизофрении / Ветлугина Т.П. -Томск: МГП «РФСКО».- 2000. - 112 с.

24. Ветлугина, Т.П. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем / Т.П. Ветлугина, С.А. Иванова [и др.] // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2000. - Т. 129. - С. 47 - 50.

25. Гагиева, С.Ч. Координационные соединения рения V) с серосодержащими аминокислотами / С.Ч. Гагиева, М.А. Таутиева, А.Т. Цалоев [и др.] // Журнал неорганической химии. - 2007. - Т.52, - № 11.-С.1836-1842.

26. Гершкович, А.А. Химический синтез пептидов./ А.А. Гершкович, В.К. Кибирев. - Киев: Наукова думка, -1992.-360 с.

27. Горболетова, Г.Г. Термодинамические характеристики комплексообразования ионов №2+ с D,L-треонином в водном растворе/ Г.Г. Горболетова, Л.А. Кочергина // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 7.-

C.1233-1238.

28. Гороховская, Г.Н. Железодефицитная анемия у беременных/ Г.Н. Гороховская, Ю.О. Зимаева, О.В. Южанинова // Трудный пациент.- 2007.- № 9.-С. 23-29.

29. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. □ 160 с.

30. Григорьев, Е.И. О роли водной среды в механизмах действия иммуноактивных пептидов в сверхмалых дозах / Е.И. Григорьев В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин [и др.] // Бюлл. эксперимент. биол. и медицины. - 2003. - Т. 138, №8. - С. 173 - 178.

31. Гридчин, С.Н. Тепловые эффекты реакций кислотно-основного взаимодействия в водных растворах D,L-a-аланил-глицина/ С.Н. Гридчин, Г.Г. Горболетова, Д.Ф. Пырэу// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 12.-С.2165-2168.

32. Гринштейн, Дж. Химия аминокислот и пептидов./ Дж. Гринштейн, М. Виниц. - М.: Мир, 1965.-822 с.

33. Громовых, П.С. Синтез, фармакокинетика и метаболизм С-концевого трипептида дерморфина и его диастереомера/ П.С. Громовых, К.В. Шевченко, Л.Ю. Алфеева [и др.]// Биоорганическая химия,-2007. -Т.ЗЗ, -№6. -С.581-587.

34. Гусева, О.Е. Патогенетическое обоснование применения сентетического аналога дерморфина при хронических воспалительных заболеваниях легких, сочетанных с дефектами органогенеза респираторной системы, у детей (клинико-экспериментальное исследование) : автореф. дис....канд.мед.наук: 14.01.08 /Гусева Ольга Евгеньевна. - Хабаровск: 2010. - 28 с.

35. Демидова, Е.Н. Исследование комплексообразования Gd3+ с 4-дигидроксиборфенилаланином в водных растворах / Е.Н. Демидова, А.И. Драчев, Н.А. Борщ// Координационная химия.-2008.-Т.34, -№ 10.-С.797-800.

36. Демченко, А.П. Ультрафиолетовая спектрофотометрия и структура белков/А.П. Демченко -Киев: Наукова думка, 1981. □ 208 с.

37. Долгих, О.В. Влияние ионов никеля на буферную емкость водных растворов глицина / О.В. Долгих, Тхи Зуен Ву , Н.В. Соцкая// Журнал физической

химии.-2009.-Т.83, -№ 3.-С.463-467.

38. Долгов, Г.В. Клиническая фармакология Тимогена/ Г.В. Долгов, С.В. Куликов, В.И. Легеза [и др.], под ред. В.С. Смирнова. -СПб.: 2003. -103с.

39. Домрачева, Л.Г. Комплексы дигидрокверцетина с аспарагинатами хрома(Ш) и цинка(П) в воде и их влияние на состояние лецитиновой мембраны / Л.Г. Домрачева, Н.Б. Мельникова, И. А. Пегова [и др.]// Химико-фармацевтический журнал.-2008.-Т.42.-№ 10. -С.14-20.

40. Дробилова, О.М. Термодинамика реакций комплексообразования ионов никеля(П) с глицил-аспарагином в водном растворе/ О.М. Дробилова//Ш Региональная конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения): тезисы докл. - Иваново: - 2008. -С.92.

41. Евсеев, А. В. Металлсодержащие антиоксиданты при острой экзогенной гипоксии: автореферат дисс... докт. мед. наук: 14.00.25,03.00.13/ Евсеев Андрей Викторович. СПб.: 2008. - 48с.

42. Евсеев, А.В. Цинксодержащий антигипоксант аминотиолового ряда Q1104 и его влияние на функциональную активность митохондрий клеток головного мозга/ А.В. Евсеев, Э.А. Парфенов, В.А. Правдивцев [и др.]// Психофармакология и биол. Наркология. - 2007. -Т.7, -Вып.1/200, -С.1423-1430.

43. Железнякова, Н.М., Состояние про- и противовоспалительного звена иммунитета у больных с сочетанным течением хронического обструктивного заболевания легких и хронического панкреатита/ Н.М. Железнякова //Вестник Харьковского национального медицинского университета. - 2011.-№975, -С.28-32.

44. Жуков, О.Б. Современные аспекты иммуномодулирующей терапии у больных с рецидивирующими инфекциями, передаваемыми половым путем и антибиотикорезистентным бактериальным простатитом / О.Б. Жуков, А.Р. Зубарев, М.В. Мезенцева [и др.]// Врачебное сословие.-2004.-№5-6.-С. 51-56.

45. Зайченко, И.Н. Действие вилона на нейроэндокринный статус и поведение старых самцов крыс /И.Н. Зайченко, Т.А. Кудрявцева, О.М. Ефремов [и

др.] // Успехи геронтол. - 2006. - Вып. 19. - С. 97 - 101.

46. Зеленин, О.Ю. Термодинамика образования М(П) валинатных комплексов в водном растворе/ О.Ю. Зеленин, Л.А. Кочергина, Н.Л. Смирнова [и др.]//Координационная химия, -2004, -Т.30, -№ 6, -С.448-454.

47. Зеленин, О.Ю. Термохимия образования комплексов М2+ с глицил-Ь-аспарагином в водных растворах/ О.Ю. Зеленин, Л.А. Кочергина //Координационная химия, -2005, -Т.31, -№ 2, -С.143-148.

48. Зубайдов, Т.У Метод определения стабильности координационных соединений иммуноактивного триптофансодержащего дипептида с ионом Бе2+ / Т.У. Зубайдов, Б.М. Холназаров, Бобиев Г.М. [и др.]// Республиканская научно-практическая конференция «Проблемами таълими тафрикав!»: тез. докл.-Душанбе: -2009.- С. 298-301.

49. Зубрейчук, З.П. Синтез и строение биядерного триметилацетатного комплекса Со2(ц-ОН2)(ц-ООСВи1)2(ООСВи1МКН2СН(СНМе2)СООМе]4, содержащего координированные молекулы метилового эфира валина / З.П. Зубрейчук, Т.О. Денисова, В.А. Книжников [и др.]// Известия РАН. Серия химическая. -2004. -№ 8.-С. 1701-1711.

50. Зяблов, А.Н. Энергии активации вязкого течения и коэффициенты диффузии дипептидов и аминокислот в водных растворах / А.Н. Зяблов, О.В. Байдичева, А.В. Калач[и др.]// Журнал физической химии.-2008.-Т.82, -№ 2.-С.384-386.

51. Игнатов, П.Е. Иммунитет и инфекция / Игнатов П.Е. - М.: Время, 2002. - 352 с.

52. Исаева, В.А. Влияние водно-ацетонового растворителя на кислотно-основные свойства глицил-глицина / В.А. Исаева, В.В. Наумов, Ж.Ф. Гессе [и др.]// Журнал физической химии.-2009.-Т.83, -№ 3.-С.477-480.

53. Исаева, В.А. Изменение устойчивости глицинатных комплексов серебра (I) в водно-ацетоновых и водно-изопропанольных растворах / В.А. Исаева, Ж.Ф. Гессе, В.В. Наумов [и др.]// Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, -№ 7.-С.1243-1246.

54. Исаева, В.А. Комплексообразование серебра (I) с глицинат-ионом в водных растворах этанола и диметилсульфоксида / В.А. Исаева, В.В. Наумов, Ж.Ф. Гессе [и др.]// Координационная химия.-2008.-Т.34, -№ 8.-С.631-635.

55. Исупов, С.Д. Перспектива разработки новых терапевтических агентов на основе биокоординационных соединений аминокислот и низкомолекулярных пептидов с биометаллами / С.Д. Исупов, Г.М. Бобиев, Б.М. Холназаров [и др.]// Паёми Сино. Вестник Авиценны (Материалы научно-практической конференции «Основные достижения и перспективы развития фармацевтического сектора Таджикистана» с международным участием, посвященной 25-летию фармацевтического факультета ТГМУ им.Абуали ибни Сино, 29 мая 2006 г.).-Душанбе, -2006.-№ 1-2.-С. 491-503.

56. Калинина,Н.М. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Н.М.Калинина, С. А. Кетлинский, С. В. Оковитый [и др.] - М.: Эксмо, 2008. - 496 с.

57. Калинников, В.Т. Синтез и физико-химическое исследование лизинсодержащего гидроксиапатита кальция / В.Т. Калинников, Ж.А. Ежова, Н.А. Захаров [и др.] // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, -№ 1.-С.118-121.

58. Калмыкова, Е.А. Изменение характера иммунологических нарушений в процессе комплексной терапии хронического вирусного гепатита С / Е.А. Калмыкова// Вестник восстановительной медицины. -2006. -№2(16). -С.36-38.

59. Качоровская, О.П. Синтез, изомерия и свойства разнолигандных комплексных соединений кобальта (III) с в - аминоэтанолом, норвалином и валином/ О.П. Качоровская, О.Н. Степаненко // Координационная химия.-2000.-Т.26.-№ 4.-С.271-277.

60. Кветной, И.М. Нейроиммуноэндокринология тимуса / И.М. Кветной, А.А. Ярилин, В.О. Полякова [и др.]. - СПб.: Деан, 2005. - 160 с.

61. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача. / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. - СПб.: Гиппократ, 1998. -156 с.

62. Ким, К. Ф. Влияние тимических пептидов на синтез и внутриклеточное содержание некоторых цитокинов / К. Ф. Ким, С. В. Климова, В. А. Дьяконова[и

др.] // Иммунология. - 2002. - -Т.23. -№5.-С.274-279.

63. Клиническая иммунология (под ред. А.В. Караулова). /- М.: Мед. информ. агентство, 1999. - 604 с.

64. Клиническая фармакология тимогена ( ред. В.С. Смирнов)./ - СПб, 2003. - 106 с.

65. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии (ред. В.Т. Ивашкин)./ -М.: РМ-Вести, 2003. -№2. - 44 с.

66. Князева, Н.Е. рН- и редокспотенциометрическое изучение равновесия между Fe(II), Fe(Ш) и ^(карбоксиметил)аспарагиновой кислотой/ Н.Е. Князева,

B.М. Никольский, И.П. Горелов // Координационная химия.-2002.-Т.29.-№ 2.-

C.135-139.

67. Козловская, Г.В. Предварительные результаты применения нового иммуномодулятора ронколейкина в комплексной терапии детей, больных шизофренией / Г.В. Козловская, М.А.Калинина, М.Е.Проселкова [и др.] // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. - Т. 7, - №5. -С.28-35.

68. Комаров, Ф.И. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней: Справочник / Ф.И. Комаров, Б.Ф.Коровкин. -М.: МЕДпресс, 1999.-232 с.

69. Копылова, В.Д. Энтальпии взаимодействия гидроксида поливинилбензилтриметиламмония с аминокислотами в водных растворах / В.Д. Копылова, Ю.С. Перегудов, А.В. Астапов// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 5.-С.848-851.

70. Корнев, В.И. Гомо- и гетеролигандные аспарагинаты ртути (II) с иминодиуксусной кислотой и ее производными / В.И. Корнев, А.А. Кардапольцев // Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, -№ 11.-С.1875-1879.

71. Корнев, В.И. Смешаннолигандные соединения ртути(П) с аспарагиновой, винной и лимонной кислотами / В.И. Корнев, А.А. Кардапольцев// Координационная химия.-2008.-Т.34, -№ 12.-С.908-912.

72. Котова, Д.Л. Равновесие обмена в системе н-сульфокатионообменник КУ2х8-фенилаланин-гистидин / Д.Л. Котова, Т.А. Крысанова, Н.В.Домарева [и др.]// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 1.-С.113-116.

73. Кочергина, Л.А. Влияние температуры на тепловые эффекты реакций комплексообразования иона меди (II) С L-фенилаланином в водном растворе / Л.А. Кочергина, А.В. Емельянов, О.Н. Крутова // Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, -№ 9.-С.1628-1632.

74. Кочергина, Л.А. Теплоты смешения водных растворов дипептидов с растворами азотной кислоты и гидроксида калия в интервале температур 288.15308.15 К / Л.А. Кочергина, В.П. Васильев, О.Н. Крутова// Журнал физической химии.-2008.-Т.82, -№ 3.-С.426-432.

75. Кочергина, Л.А. Термодинамические параметры реакций комплексообразования иона меди (II) с в-аланином в водном растворе/ Л.А. Кочергина, О.М. Дробилова// Журнал физической химии.-2008.-Т.82, -№ 9.-С.1729-1733.

76. Кочергина, Л.А. Термодинамические параметры ступенчатой диссоциации L-фенилаланина в водном растворе / Л.А. Кочергина, А.В. Емельянов, О.Н. Крутова [и др.]// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 10.-С.1829-1835.

77. Кочергина, Л.А. Термодинамические характеристики комплексообразования в системе ион цинка (П)-0,Ь-треонин в водном растворе / Л.А. Кочергина, Е.Л. Раткова, Г.Г. Горболетова// Журнал физической химии.2007.-Т.81, -№ 4.-С.643-650.

78. Кочергина, Л.А. Термодинамические характеристики процессов комплексообразования ионов Си2+ с L-фенилаланином в водном растворе / Л.А. Кочергина, Е.Л. Раткова// Координационная химия - 2008. -Т.34, -№ 8.-С.619-625.

79. Кочергина, Л.А. Термодинамические характеристики процессов комплексообразования в системе ион никеля (П)-в-аланин в водном растворе / Л.А. Кочергина, О.В. Платонычева, О.М. Дробилова[и др.]// Журнал неорганической химии.-2009.-Т.54, -№ 2.-С.377-384.

80. Кочергина, Л.А. Термодинамические характеристики процессов образования комплексов ионов кобальта (II) с D,L-треонином в водном растворе / Л.А. Кочергина, Е.Л. Раткова// Журнал физической химии.-2009.-Т.83, -№ 1.-С.43-

81. Кочергина, Л.А. Термодинамические характеристики реакций образования комплексов 7п2+ с D,L-триптофаном в водном растворе / Л.А. Кочергина, О.М. Дробилова// Журнал физической химии.-2009.-Т.83, -№ 3.-С.481-485.

82. Кочергина, Л.А. Термохимическое исследование координационных равновесий в системе цинк(П)-Р-аланин-вода / Л.А. Кочергина, О.М. Дробилова// Координационная химия.-2009.-Т.35, -№ 5.-С.394-400.

83. Кочергина, Л.А. Термохимическое исследование равновесий в системе ион Си2+-Б,Ь-треонин в водном растворе / Л.А. Кочергина, Е.Л. Раткова// Координационная химия.-2008.-Т.34, -№ 6.-С.415-420.

84. Кочеткова, Е. А. Цитокиновый статус больных хроническими обструктивными болезнями легких и его связь с функциональным состоянием костной ткани / Е. А. Кочеткова, М. В. Волкова, Т. Н. Суровенко [и др.] //Тер. арх. -2004. -Т. 76. -№ 3. -С. 23-27.

85. Краснопольский, В.И. Патология влагалища и шейки матки/ В.И. Краснопольский,. В.Е. Радзинский, С.Н. Буянова [и др.].- Медицина. 1999.-272 с.

86. Кратенок, Б.В. Особенности влияния лизил-глутамата на гуморальный иммунный ответ у мышей / Б.В. Кратенок // Белорусский мед. журн. - 2006. - 3 (17). - С. 20-25.

87. Куваева, З.И. Селенсодержащие комплексы аргинина и лизина/ З.И. Куваева, Д.В. Лопатик, О.П.Попова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал.-2007.-№ 3, -С. 45-51.

88. Куваева, З.И. Синтез железа(П) диаспарагината / З.И. Куваева, Д.В. Лопатик, Т.М. Прокопович [и др.] // Химико-фармацевтический журнал.-2007.-№ 5.-С. 72-78.

89. Кудрин, А.В. Иммунофармакология микроэлементов/ А.В. Кудрин А.В. Скальный, А.А.Жаворонков [и др.]- М.: КМК.2000. -537 с.

90. Кузнецов, С.М. Исследование матрицы Гессе как способ решения проблемы «плохих» приближений обратных задач химических равновесий/С.М.

Кузнецов, В.И. Голованов//Журнал физической химии.-2002.-Т.76.-№ 6.-С.1009-1015.

91. Кузник, Б.И. Влияние вилона на иммунитет у детей с хроническими заболеваниями легких / Б.И. Кузник, И.Н. Гаймоленко, Б.Ц. Цыбенова // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, -№4. - С. 21 - 26.

92. Кузник, Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований/ Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. - СПб.: Наука, 1998. -310 с.

93. Кустов, А.В. Термодинамика растворения L-a-гистидина и L-a-фенилаланина в воде при 273-373 К / А.В. Кустов, В.П. Королев// Журнал физической химии.-2008.-Т. 82, -№ 11.-С.2039-2043.

94. Кустов, А.В. Термодинамические параметры растворения L-фенилаланина в воде / А.В. Кустов, В.П. Королев// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 2.-С.245-248.

95. Леглер, Е.В. Изучение равновесия комплексообразования в системе Л§(1)-гистидин/ Е.В. Леглер, В.И. Казбанов, А.С. Казаченко //Журнал неорганической химии,- 2002, -Т.47, -№ 1, -С.158-161.

96. Леглер, Е.В. Комплексообразование в системе Ag(I)-триптофан/ Е.В. Леглер, В.И. Казбанов, А.С. Казаченко //Журнал неорганической химии, -2002, -Т.47, -№ 2, -С.341-343.

97. Лечение туберкулеза: Руководящие принципы для национальных программ. - Женева, ВОЗ. 1994.-46с.

98. Лоран, О.Б. Актуальные проблемы хронического простатита. Качество жизни/О.Б. Лоран, И.В. Лукьянов, П.И. Раснер//Медицина. -2005. - №2. - С.1-6.

99. Лыткин, А.И. Состав и устойчивость соединений РЬ(П) С N (карбоксиметил)аспарагиновой и ^Ы-бис(карбоксиметил)аспарагиновой кислотами в водных растворах / А.И. Лыткин, Н.В. Чернявская, В.М. Никольский// Координационная химия.-2007.-Т.33, -№ 6.-С.411-413.

100. Лыткин, А.И. Стандартные энтальпии образования кристаллической N (карбоксиметил)аспарагиновой кислоты и ее водных растворов / А.И. Лыткин,

Н.В. Чернявская, А.В. Волков [и др.]// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 7.-С.1175-1179.

101. Любина, А.Я. Клинические лабораторные исследования/ А.Я. Любина [и др.]. - М.: Медицина, 1984. - 288 с.

102. Мазо, Е.Б. Хронический бактериальный простатит/Е.Б. Мазо, С.В. Попов// Врачебное сословие. 2004.- №1-2.- С.18-28.

103. Макарычева - Михайлова, А.В. Образование амидиновых комплексов в результате металл-промотированного присоединения эфиров аминокислот к координированным нитрилам/ А.В.Макарычева -Михайлова, Е.А.Тронова , В.Ю. Кукушкин// Известия Академии наук РФ. Сер. хим.,- 2005, -№ 3 -С. 601-605

104. Малашенкова, И.К. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией / И.К. Малашенкова,Н.А.Дидковский// Рос. мед. журн. - 2002. - Т. 10. - №21. -С. 973-977.

105. Мамедова, М.Н. Влияние некоторых факторов производственной среды на состояние здоровья женщин/ М.Н. Мамедова // Медицинские новости. - 2011. -№12. -С. 44-46.

106. Межевой, И.Н. Сольватация L-серина в смесях воды с некоторыми апротонными растворителями при 298.15 К / И.Н. Межевой, В.Г. Баделин// Журнал физической химии.-2009.-Т.83, -№ 3.-С.468-472.

107. Межевой, И.Н. Энтальпии растворения и сольватации L-серина в водно-спиртовых растворах при 298.15 К / И.Н. Межевой, В.Г. Баделин// Журнал физической химии.-2008.-Т.82, -№ 4.-С.789-791.

108. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) изучению иммуномодулирующего действия фармакологических средств, М., ФК. 1986. - Ч. 6. - С, 165-178.

109. Мещерякова, A.B. Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: автореф. дис.. . канд. мед. наук: 14.00.01/ Мещерякова Алла Вадимовна. -М., 2000. -23с.

110. Мирзоев, М.Ш. Состояние иммунной системы у больных гнойно-воспалительными заболеваниям челюстно-лицевой области / М.Ш. Мирзоев, Б.М. Холназаров, Шакиров М.Н. [и др.] // Доклады Академии наук Республики Таджикистан.-2011. -Т.54. № 5.-С. 397-401.

111. Миронов, И.В. Устойчивость глицинатных комплексов золота (I) в водном растворе / И.В. Миронов // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, -№ 5.-С.857-858.

112. Мишустин, А.И. Расчет констант комплексообразования катионов переходных металлов с О- и ^донорными лигандами в водных растворах / А.И. Мишустин // Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, -№ 2.-С.326-331.

113. Мокшина, Н.Я. Закономерности экстракции ароматических аминокислот двойными и тройными смесями гидрофильных растворителей / Н.Я. Мокшина, О.А. Пахомова, С.И. Нифталиев// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 11.-С.2063-2066.

114. Молодкин, А.К. Разнолигандные комплексные соединения Р^У) с аминокислотами и аденином / А.К. Молодкин, Н.Я. Есина, О.И. Андреева// Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, -№ 11.-С.1861-1867.

115. Молодкин, А.К. Разнолигандные комплексные соединения Р^У) с аминокислотами и цитозином / А.К. Молодкин, Н.Я. Есина, О.И. Андреева [и др.]// Журнал неорганической химии.-2008.-Т.53, -№ 8.-С.1295-1303.

116. Молодкин, А.К. Разнолигандные комплексные соединения палладия (II) с аминокислотами, цитозином и аденином / А.К. Молодкин, Н.Я. Есина, М.В. Тачаев [и др.]// Журнал неорганической химии.-2007.-Т.52, -№ 10.-С.1669-1671.

117. Морозов, В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения)/ В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон.-СПб.: Наука. 1996. -74 с.

118. Морозов, В.Г. Пептидные тимомиметики / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин.- СПб.: Наука, 2000. - 158 с.

119. Мясоедов, Н.Ф. Пептиды и новые возможности лечения ряда заболеваний/Н.Ф. Мясоедов// Матер. Всероссийской конференции

«Фундаментальные науки - медицине».- Новосибирск, 2005.-С.55

120. Наботов, М.Ш. Влияние тимофера на клинико-иммунологические показатели у больных в послеоперационный период / М.Ш. Наботов, Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев// Вестник педагогического университета.-2011.-№5.-С.66-70.

121. Наботов, М.Ш. Методы стандартизации координационных соединений триптофансодержащего дипептида с ионом железа (II) / М.Ш. Наботов, Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев [и др.]// Республиканская научно-практическая конференция «Проблемами таълими тафрикав!»: тез. докл.-Душанбе: -2009.- С. 247-251.

122. Найденова, Н.Н. Интерферон и другие цитокины при основной нервно-психической патологии / Н.Н. Найденова [и др.] // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2001. - Т. 85. -№7.-С.85-87.

123. Никитин, А.А. Клинико-иммуномикробиологическая характеристика больных с флегмонами челюстно-лицевой области/ А.А. Никитин, К.И. Савицкая, Н.В. Мальченко [и др.]// - Клиническая стоматология. -2004, -№3, -С.48-49.

124. Овсянникова, Д.В. Энтальпии сорбции глицина из водных растворов карбоксильными катионитами / Д.В. Овсянникова, В.Ф. Селеменев, Л.П. Бондарева [и др.]// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 10.-С.1887-1890.

125. Овсянникова, Д.В. Энтальпия сорбции глицина из водных растворов на карбоксильных катионитах в медной и смешанной формах / Д.В. Овсянникова, Л.П. Бондарева, В.Ф. Селеменев// Журнал физической химии.-2008.-Т.82, -№ 8.-С.1552-1555.

126. Огородникова, Н.П. Химическое взаимодействие металлов - меди, железа и марганца с а- и в-аминокислотами в водных и органических средах: автореферат дисс... канд. хим. наук: 02.00.04/ Огородникова Надежда Петровна. -Астрахань: 2010. -25с.

127. Оковитый, С.В. Иммунные механизмы реализации гепатопротекторных эффектов этомерзола и тимогена / С.В. Оковитый, В.В. Гайворонская //Эксперимент. и клинич. фармакол. - 2002. - Т.65, -№ 3. -С.44 -46.

128. Оценка естественной резистентности крупного рогатого скота и овец: методические рекомендации /П. Н. Смирнов и др.// Ин-т экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск: 1989. - 20 с.

129. Паладе, Д.М. Комплексообразование кобальта(П) с некоторыми глициловыми дипептидами в инертной атмосфере/ Д.М. Паладе, Ю.Н. Ганнова //Координационная химия. -2003. -Т.29. -№ 2. -С. 113-116.

130. Панюшкин, В.Т. Термохимическое исследование влияния ионов Li+ и Са2+ на структуру растворов координационных соединений редкоземельных элементов с L-гистидином/ В.Т. Панюшкин, Т.П. Стороженко, В.Д. Бунклинский //Координационная химия.-1999.-Т.25.-№ 5.-С.389-392.

131. Пат. 295 Республика Таджикистан. МПК С0Ш27/26, С25В3/12.Способ определения состава и констант образования координационных соединений/ З.Н. Юсупов. Заявка № 37000501. Опубл. в бюлл. № 21, 2001.

132. Пат. 255 Республика Таджикистан. МПК С07К5/062, А61К38/05. Способ получения иммуностимулирующего препарата тимофер./ Г.М. Бобиев . ООО «Занд». Заявл. 980005/2 от 28.04.98, опубл. в Пат. вестник, Душанбе, № 2(10), 1998

133. Пат. 282 Республика Таджикистан. МПК С07К5/062, А61К38/05. Способ получения иммуномодулирующего препарата Тимоцин./Г.М. Бобиев. Заявл. 980005/8 от 08.05.98, опубл. в Пат. вестник, Душанбе, № 2(10), 1998.

134. Пат. РФ 2120446. С07К1/107, С07К5/072, А61К38/05, А61К31/40. Способ получения L-глутамил-Lтриптофана и его солей / С.В. Куликов, В.С. Смирнов, И.А. Стукань. Заявл. 96116461/04 от 01.08.1996, дата публикации 20.10.1998.

135. Пат. РФ 2139085. А61К38/05.Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения / Хавинсон В.Х. В.Г. Морозов, В.В. Малинин [и др.].Заяв. 98111342/14 от06.23.1998, публикация: 10.10.1999.

136. Пат. РФ 2202375 А61М1/36, А61К35/74, А61Р37/04. Способ профилактики сепсиса у детей после хирургического вмешательства / И.В. Дударев, Л.П.Сизякина, И.А.Суханов [и др.]. Заяв. 2001118710/14 от 2001.07.05,

опубликовано 2003.04.20.

137. Пигарева, Н.В. Характеристика иммуностимулирующего действия синтетического дипептида «бестим» / Н.В. Пигарева, Н.М. Калинина, А.С. Симбирцев // Мед. иммунология. - 1999. - Т. 1. - №3 - 4. - С. 127.

138. Подзолкова, М.А. Бюллетень сибирской медицины/ М.А. Подзолкова, А.А. Нестерова, С.В. Назарова [и др.].-2006.-№ 3. -С. 6-10.

139. Позняк, А.Л. Синтез, строение и фотодекарбоксилирование комплексов кобальта (III) с диэтилентриамином и L-орнитином или DL-гистидином, [Co(Dien)(Orn)](ClO4)2 ■ 0.5H20 И [Co(Dien)(His)](ClO4)2 / А.Л. Позняк, В.И. Павловский, М. Цабель// Журнал неорганической химии.-2009.-Т.54, № 5.-С.745-750.

140. Протопова, Т.А._Железодефицитная анемия и беременность/_Т.А. Протопова // Российский медицинский журнал.- 2012. -№17. -С. 862.

141. Рахимова М.М., Нурматов Т.М., Юсуфов Н.З. и др., Аспарагинатные координационные соединения железа, модели процессов их образования/ М.М. Рахимова, Т.М.Нурматов, Н.З. Юсуфов [и др.]//Координационная химия. - 2013. -№8. -С. 1-9.

142. Розанцев, Г.М. Математическое моделирование и анализ равновесий в растворах Nb(V)/ Г.М. Розанцев, О.И. Доценко, Г.В. Тарадина //Координационная химия.-2000.-Т.26.-№ 4.-С.264-270.

143. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл; пер. с англ. -М.: Мир, 2000. - 592 с.

144. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности: Методические рекомендации. -М.: «Спорт и культура - 2000», 2007.Ч. I-III. -192 с.

145. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев [и др.]. - М.: Гриф и К. 2012. -Часть первая. -944 с.

146. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под общей ред. Р.У. Хабриева.-2-изд. перераб. и доп.- М.:ОАО «Издательство «Медицина», -2005. -832с.

147. Ряховский, В.В. Коньюгаты 2',3'-дидегидро-3'-дезокситимидина с тимогеном. Синтез, анти-ВИЧ-активность / В.В. Ряховский, С.И.Малекин, В.М. Носова [и др.] // Биоорг. химия. - 1999. - Т. 25. -№7. - С. 499 - 504.

148. Сафуанова, Г.Ш. Цитокины и их значение в патогенезе железодефицитной анемии, оптимизация диагностики и лечения: дисс. ...докт. мед. наук: 14.00.05, 14.00.29/ Сафуанова Гузяль Шагбановна. - Уфа. 2004. -261с.

149. Сенников, С.В. Эритропоэтин как модулятор цитокин-синтезирующей активности клеток эритроидного ряда/ С.В. Сенников, Т.В. Инжелевская, С.В. Крысов [и др.] // Цитокины и воспаление.-2002. -Т.1.-№ 1. - С. 25-28.

150. Серов, В. В. Иммунопатология. Общая патология человека: Руководство для врачей / Под ред. А И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова. — 2-е изд. - М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С. 74—107.

151. Смирнов, В.И. Зависимость энтальпии растворения DL-a-аланил-DL-a-валина от состава бинарных растворителей вода-спирты при 298.15 К / В.И. Смирнов, В.Г. Баделин// Журнал физической химии.-2008.-Т.82. -№ 12.-С.2296-2300.

152. Смирнов, В.И. Термохимия растворения DL-a-аланилглицина и DL-a-аланил-DL-a-аланина в смесях вода-органический растворитель при 298.15 К / В.И. Смирнов, И.Н. Межевой, В.Г. Баделин// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 8.-С.1414-1418.

153. Смирнов, В.И. Термохимия растворения DL-a-аланилглицина и DL-a-аланил-DL-a-аланина в смесях вода-спирты при 298.15 К / В.И. Смирнов, И.Н. Межевой, В.Г. Баделин// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 5.-С.843-847.

154. Смирнов, В.И. Термохимия растворения L-a-аланил-L-a-аланина в смесях вода-спирты при 298.15 К / В.И. Смирнов, В.Г. Баделин// Журнал физической химии.-2008.-Т.82, -№ 7.-С.1359-1363.

155. Смирнов, В.И. Энтальпии растворения L-a-аланил-L-a-аланина в смесях вода - органический растворитель при 298.15 К / В.И. Смирнов, В.Г. Баделин// Журнал физической химии.-2008.-Т. 82, -№9.-С.1744-1748.

156. Степанов, А. В. Пептидные регуляторы гуморального иммунитета : руководство для врачей / А. В. Степанов, В. Л. Цепелев, О. Д. Аюшев, [и др.] -Чита : Поиск, 2002. - 160 с.

157. Тайпурова, А. М., Эффективность основных групп препаратов железа, фармакоэкономика и качество жизни при лечении анемии беременных: автореферат дисс... канд мед.наук: 14.00.01/ Тайпурова Айша Махсудовна. -СПб.: 2008. -28с.

158. Тихомиров, А.Л. Воспалительные заболевания женских половых органов: практическое пособие/ А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания □ М.: 2007, -39 с.

159. Торопов, А.А. QSPR-моделирование констант устойчивости комплексов биометаллов с фосфат-производными аденозина/ А.А. Торопов, А.П. Торопова // Координационная химия.-2000.-Т.26.-№ 11.-С.842-847.

160. Торопов, А.А. QSPR-моделирование констант устойчивости комплексов на основе графа атомных орбиталей/ А.А. Торопов, А.П. Торопова // Координационная химия.-2000.-Т.26.-№ 6.-С.423-430.

161. Торопов, А.А. QSPR-моделирование устойчивости комплексов коореляцией весов индекса водородной связи и локальных графов инвариант/ А.А. Торопов, А.П. Торопова //Координационная химия.-2002.-Т.28.-№ 12.-С.938-942.

162. Торопов, А.А. Сопоставление двух концепций взвешивания локальных инвариантов молекулярных графов при QSPR-моделировании энтальпий комплексов: подбор инкрементов и оптимизация корреляционных весов/ А.А. Торопов, А.П. Торопова, Н.Л. Воропаева [и др.]//Координационная химия.-1999.-Т.25.-№ 9.-С.664-669.

163. Тутельян, А.В. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств иммунорегуляторных препаратов / А.В. Тутельян, Г.И. Клебанов, С.Е. Ильина [и др.] // Бюлл. эксперимент. биол. и медицины. - 2003. - Т. 138, №8. - С. 179 - 183.

164. Феденко, Е.С. Принципы патогенетической терапии атопического дерматита / Е.С. Феденко // Лечащий врач. - 2001. - №4.-С.4-11.

165. Хавинсон, В.Х. Влияние вилона на показатели биологического возраста и продолжительность жизни мышей / В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов, Н.Ю. Заварзина // Бюлл. эксперимент. биол. и медицины. - 2000. - Т. 130, -№7. - С. 88 -91.

166. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов.- М.: 1995. -219 с.

167. Хафизьянова, Р.Х. Сравнительная оценка действия димефосфона и циклофосфамида на течение беременности и развитие плодов крыс / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин Г.Н. Алеева //Казанский медицинский журнал. -2005.-Т. LXXXVI, -№ 6, -С. 503-504.

168. Холин, Ю.В. Количественный физико-химический анализ комплексообразования в растворах и на поверхности химически модифицированных кремнеземов: содержательные модели, математические методы и их приложения/ Холин Ю.В. - Харьков: Фолио, 2000.- 288 с.

169. Холназаров, Б.М. Валидация линейности спектрофотометрического метода определения количественного содержания тимофера / Б.М. Холназаров, М.Ш. Наботов, Г.М. Бобиев [и др.]// Республиканская конференция «Новые теоретические и прикладные исследования химии в высших учебных заведениях Республики Таджикистан»: тез. докл.-Душанбе: -2010.-С. 70-75.

170. Холназаров, Б.М. Валидация метода количественного определения содержания железа в иммуномодулирующем препарате тимофер/ Б.М. Холназаров, М.Ш. Наботов, А.Н. Шахматов [и др.]// Вестник педагогического университета.-2012.- №6(49).-С. 89-92.

171. Холназаров, Б.М. Валидация спектрофотометрического метода определения количественного содержания тимофера / Б.М. Холназаров, М.Ш. Наботов, Г.М. Бобиев [и др.]// Доклады Академии наук Республики Таджикистан. -2013. -Т.56.-№ 1.-С. 54-59.

172. Холназаров, Б.М. Влияние комплексообразования с ионом железа (II) на иммунологическую активность триптофансодержащих дипептидов / Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Т.П. Рахимова [и др.]// Республиканская научная

конференция «Проблемы современной координационной химии»: тез. докл. -Душанбе: -2011..-С. 146-148.

173. Холназаров, Б.М. Влияние тимофера на иммунологические показатели крови при лечении гинекологических заболеваний / Б.М. Холназаров, М. Наботов, Г.М. Бобиев [и др.]// Доклады АН РТ.-2011.-Т.54. -№ 8.-С.682-685.

174. Холназаров, Б.М. Выбор оптимальной технологии синтеза пептидов (Сравнительные исследования). 1. Синтез триптофансодержащих дипептидов. / Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Н.Д. Бунятян [и др.]// Вестник педагогического университета.-2013.- №5(54).-С. 6-10.

175. Холназаров, Б.М. Выбор оптимальной технологии синтеза пептидов (Сравнительные исследования). 2. Конструирование оптимальной общей технологической схемы производства пептидов. / Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Н.Д. Бунятян [и др.]// Вестник педагогического университета.-2013.-№5(54).-С. 10-13.

176. Холназаров, Б.М. Новая технологическая схема производства тимофера / Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев // Доклады Академии наук Республики Таджикистан.-2013.-Т. 56, -№11.-С.898-902.

177. Холназаров, Б.М. О токсических свойствах тимофера и его влиянии на некоторые показатели крови / Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Т.Г. Гульмурадов [и др.] // Известия Академии наук Республики Таджикистан. Отделение биологических и медицинских наук. -2010. -№ 4 (173).-С. 70-75.

178. Холназаров, Б.М. Опыт применения тимофера при лечении хронических воспалительных заболеваний гепиталий / Б.М. Холназаров, М. Наботов, Г.М. Бобиев, [и др.] // Международная конференция «Синтез, выделение и изучение комплексных свойств новых биологически активных соединений», посвященная 50-летию кафедры органической химии. (3-4 октября 2011 г.): тез.докл. - Душанбе: ТГМУ, -2011..-С. 38-44.

179. Холназаров, Б.М. Получение субстанции тимофера и ее количественное определение / Б.М. Холназаров, Н.Д. Бунятян, Г.М. Бобиев [и др.]// Химико-фармацевтический журнал - 2014.-Т.48, -№11.-С.34-36.

180. Холназаров, Б.М. Применение тактики максимальной защиты для синтеза тирозинсодержащих тетрапептидов /Б.М. Холназаров. С.С. Саидов, С.А.Чариева [и др.] // Вестник Таджикского национального университета.-2010.-№ 3(59).-С.228-231.

181. Холназаров, Б.М. Разработка иммунотропного лекарственного препарата на основе координационных соединений синтетического низкомолекулярного тимусного пептида с ионом железа. / Б.М. Холназаров Н.Д. Бунятян, Г.М. Бобиев [и др.]// Химико-фармацевтический журнал. -2014. -Том 48. -№ 9. -С. 54-56.

182. Холназаров, Б.М. Разработка нового иммуномодулирующего препарата тимофер / Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Н.Д. Бунятян // Фармация и фармакология.-2014.-№2.-С. 88-97.

183. Холназаров, Б.М. Разработка стандартного образца тимофера /Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Н.Д. Меркулов [и др.]//Фармация.-2014. -№8. -С.7-9.

184. Холназаров, Б.М. Результаты клинических испытаний тимофера / Б.М. Холназаров, Н.Д. Бунятян, Г.М. Бобиев [и др.]// Международная научно-теоретическая конференция «Ислоаоти соааи маориф ва шаклгирии муносибатаои бозаргош» (посвященной 80-летию ТГПУ им.С. Айни): тез. докл.-Душанбе: ТГПУ им.С. Айни, -2011.-С. 183-186.

185. Холназаров, Б.М. Синтез потенциально иммуноактивных лизинсодержащих пептидов / Б.М. Холназаров, Н.Д. Бунятян, Г.М. Бобиев [и др.] // Доклады Академии наук Республики Таджикистан.-2013.-Т.56, -№6.-С.476-479.

186. Холназаров, Б.М. Стабильность тимофера и его эффективность при некоторых суставных заболеваниях/ Б.М. Холназаров, С.С. Саидов // Вестник Таджикского национального университета. - 2011. -№ 4(68). -С.23-27.

187. Холназаров, Б.М. Стандартизация нового иммуномодулирующего препарата тимофер / Б.М. Холназаров, С.С. Саидов, Б.А. Лоиков [и др.] // Вестник Таджикского национального университета.- 2013.-№1/3(110).- С.108-112.

188. Холназаров, Б.М. Стандартизация тимофера и эффективность применения его при лечении некоторых почечных заболеваний / Б.М. Холназаров,

Б. Одилов, Г.М. Бобиев [и др.] // Международная конференция «Синтез, выделение и изучение комплексных свойств новых биологически активных соединений», посвященная 50-летию кафедры органической химии. (3-4 октября 2011 г.): тез.докл. - Душанбе: ТГМУ, -2011..-С. 31-37.

189. Холназаров, Б.М. Технология инновационного препарата на основе триптофансодержащего дипептида и его координационных соединений с ионом железа: Монография./ Б.М. Холназаров, Г.М. Бобиев, Н.Д. Бунятян [и др.]. -М.: Миттель-Пресс. 2015, -198 с.

190. Холназаров, Б.М. Токсические и иммуномодулирующие свойства координационного соединения дипептида изолейцил-триптофана с ионом железа (II) / Б.М. Холназаров, Н.Д. Бунятян, Ю.В. Олефир [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2017.-Т.51, -№6.-С.26-28.

191. Холназаров, Б.М. Токсические свойства лекарственной формы тимофера / Б.М. Холназаров // Известия АН РТ. Отделение физико-математических, химических, геологических и технических наук.-2011.-№ 1(142).-С.98-100.

192. Холназаров, Б.М. Экспериментальная и клиническая эффективность тимофера / Б.М. Холназаров, Т.Г. Гулмуродов, Г.М. Бобиев [и др.] // Здравоохранение Таджикистана. - 2011. - №3. - С.48-52.

193. Холназаров, Б.М. Эффективность применения тимофера в медицине / Б.М. Холназаров, Н.Д. Бунятян, Г.М. Бобиев [и др.]// Вестник педагогического университета. - 2011. - №5. - С.58-61.

194. Хохлова, О.Н. Необменное поглощение гистидина низкоосновными анионообменниками / О.Н. Хохлова, В.Ф. Селеменев, О.Н. Бадичка // Журнал физической химии.-2007.-Т.81, -№ 11.-С.2067-2072.

195. Цветкова, Г.М. Патоморфология болезней кожи: руководство для врачей/ Г.М. Цветкова, В.В. Мордовцева, А.М. Вавилов. -М.: Медицина, 2003. -496 с.

196. Цепелев, В.Л. Изучение активности синтетических бурсопептидов при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом / В.Л. Цепелев, С.Л. Цепелев,

С.И. Курупанов // Бюлл. СО РАМН. - 2003. - Т. 107, -№1. - С. 84 - 86.

197. Чепой, В.М. Диагностика и лечение болезней суставов/ В.М. Чепой. -М.: Медицина, 1990. -292с.

198. Шаров, С.В. Физико-химическое исследование комплексообразования металлов ША подгруппы с комплексонами смешанного типа: автореф. дис....канд. хим. наук: 02.00.04/ Шаров Сергей Владимирович. -Тверь, 2006, -21 стр.

199. Шатаева, Л.К. Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы) / Л.К. Шатаева, В.Х. Хавинсон, И.Ю. Ряднова.- СПб.: Наука, 2003. -222 с.

200. Шехтман, М.М. Железодефицитная анемия и беременность/ М.М. Шехтман, А.П. Никонов // Гинекология.-2004.-Т.6.-№4. -С. 15-16.

201. Шехтман, М.М. Структура экстрагенитальной заболеваемости беременных, находящихся под диспансерным наблюдением врача-терапевта женской консультации / М.М. Шехтман, О.А. Тимофеева //Научные основы диспансеризации женщин. Сб. научных трудов. -М., -1987; -С. 42-44.

202. Щербак, В.А. Влияние вилона на лимфоцитарнотромбоцитарную адгезию в эксперименте/ В.А. Щербак, Ю.А. Витковский// Дальневосточный медицинский журнал.- 2006. -С.71-73.

203. Щеткина, М.В., Применение тимодепрессина в комплексной терапии красного плоского лишая с морфологическим и клинико-лабораторным обоснованием: автореферат дисс... канд. мед. наук: 14.00.11/Щеткина Мария Васильевна. - М.: 2010.- 27с.

204. Эйнштейн, Е. Белки мозга и спинномозговой жидкости в норме и патологии/ Е.Эйнштейн.- М.: Мир, 1988.-280 с.

205. Яблонский, П.К. Влияние вторичного инфекционного процесса на отдаленные результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого/ П.К. Яблонский, Е.В. Павлушков// Вестник Санкт-Петербургского университета. -2007. -Сер.11, -Вып. 1. -С.57-71.

206. Яковлев, Г.М. Цитомедины. Функция в организме. Использование в

клинической практике/ Г.М. Яковлев, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Сб. науч. тр. Томск. -1986. -С. 9-11.

207. Abiko T., Onodera I., Sekino H. Synthesis and immunological effect of thymosin a i and its fragments on inhibitory factor in minimal changes nephrotic syndrome//Chem. Pharm. Bull.-1980.-v.28.-p.3542.

208. Aisen, P. Transferrin metabolism and the liver/ P. Aisen //Semin. Liver Disease.- 1984-Vol.4, -№ 3.-P.193-206.

209. Akat'eva, M.E. Interaction of Pd(II) with glutamic acid/ M.E. Akat'eva, O.S. Erofeeva, N.A. Dobrynina [et al.]// Russian Journal of Coordination Chemistry, -2004.-Vol.30.-№ 8.-Р.584-590.

210. Alderghi, L. Hyperquad simulation and specification (HySS): a utility program for the investigation of equilibria involving soluble and partially/ L. Alderghi, P. Gans, A. Ienco [et al.]//Coordination Chemistry Reviews.-1999.-V.184.-P.311-318.

211. Aspinal, R. Thymic atrophy in the mouse is a soluble problem of the thymic environment / R. Aspinal, D. Andrew // J. Vaccine. - 2000. - Vol. 18. - P. 1629 - 1637.

212. Baker J. Immunology of psoriasis: the role of immune system/ London: Medicine at St. Mauris, 2000.-р.172.

213. Birkenmeier, G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin / G. Birkenmeier // Mol. Asp. Immunobiol.-2001.-V.-2.-P.32-36.

214. Blass, S. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis. A new view point of immunopathogenesis in arthritisand the rapeutic consequences / S. Blass, J.M. Engel, G.R. Burmester // Zeitschrift Fur Rheumatologie.-2001.-V.60, -№1.-P.1-16.

215. Boldwin, G.S. Comparison of transferring sequences from different species/ G.S. Boldwin //Comp. Biochem. Physiol.- 1993.- B. -V.106, -№ 1. -P. 203-218.

216. Boussios,T. Erythropoietin receptor characteristics during theontogeny of hamsteryolksackerythroid cells/ Т. Boussios, J.F. Bertles, E. Goldwasser // J. Biol. Chem. - 1994. - V. 16. - № 1. - P. 1071-1078.

217. Brekelmans P. Inhibition of proliferation during early T-cell development by anti-transferr in receptorantibody/ P. Brekelmans, P. Soest, P.J.M. Leenen, W. Ewijk [et

al.]//-Eur. J. Immunol.-1994.-V.24.--№ 11.-P.2896-2902.

218. Breymann, С. Recombinant human erythropoietin and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study/ С. Breymann, A. Major, C. Richter [et al.] // J. Perinat. Med. - 1995. - V.23. - P. 89-98.

219. Caccilova, I. Occulthe patitis BVirus Infection in Patients with Chronic HepatitisCLiverDisease /1. Caccilova, T. Pollicino, J. Squadrito // N. Engl. J. Med.-1999. -V.341.-P.22-26.

220. Cavill I. Ironandery thropoiesis innormals ubjects and inpregnancy/ I. Cavill // J. Perinat. Med. - 1995. - V. 23. - P. 47-50.

221. Chimatadar,S.A. Kineticsandmechanismofoxidationof L-tryptophan by diperiodatonickelate (IV) inaqueous alkalinemedium / S.A. Chimatadar, T. Basavaraj, S.T. Nandibewoor// Журнал физической химии.-2007.-Т.81, № 7.-С.1197-1203.

222. Choi,S.Y. Anti-apoptotic function of thymosin-betain develop in gchickspinal motoneurons / S.Y. Choi,D.K. Kim, B. Eun [et al.] // Biochemica lBiophysical Research Communications. - 2006. - Vol. 346, issue 3. - P. 872 - 878.

223. Cliff, J.M. Differential gene expression identifies novel markers of CD4+ and CD8+ T cell activation following stimulation by Mycobacterium tuberculosis/ J.M. Cliff, I.N. Andrade, R. Mistry [et al.] // J. Immunol. - 2004. - V.173(1) - P.485-493.

224. Davidovich, R.L. Stereochemistry of Pb(II) complexes with aminopolycarboxylic ligands. The role of a lone electron pair/ R.L. Davidovich // Russian Journal of Coordination Chemistry.-2005.-V.31.-№ 7.-P.455-466.

225. Denes L., Szende В., Ember J., [et all.]. Иммуномодулирующие эффекты фрагментов тимопоэтина / L. Denes, В. Szende, J. Ember., [et all.]. // Иммунология. -1986. - N3.-C. 13-19.

226. Djeha, A. Cytokine-medieted regulation of transferr in synthesis in mouse macro phages and humanT-lymphocytes / A. Djeha, J.L. Perez-Arellano, S.L. Hayes //Blood. -1995.-V.85. -№ 4.-P.1036-1042.

227. Edecer, B.L. Bicarbonate and phosphate ions protect transferrin from myeloperoxidase-mediated damage/ B.L. Edecer, G.T. Rasmussen, B.E. Britigan //J. Leukos. Biol.- 1995.-V.58.-№ 1.-P.59-64.

228. Fabrizi, F.Meta-analysis: the adjuvantrole of thymopentin on immunological response to hepatitis B virusv accineinend-stage renaldisease / F. Fabrizi, V.M. Dixit/ F. Fabrizi // Alimentary Pharmacology&Therapeutics. - 2006. - Vol. 23, -No1. - P. 1559 - 1566.

229. Fan, Y.H. Synthesis, characterization and prohibitiveaction on freeradical O: OFp-phenylal an one Schiffbasebinuclear complexes/ Y.H.Fan,BiS.Y., Y.Y.Li// Координационная химия.-2008.-Т.34, -№ 10.-С.780-782.

230. Faubion, W.A. Death receptors in liverbiology and pathobiology / W.A. Faubion, G.J. Gores // Hepatology.-1999.-V.29.-P.1-4.

231. Freireich, E.J. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man / E.J. Freireich, E.A. Gehan, D.P. Rall [et al.] //Cancer Chemoter. Rep. -1966. -V.50. -№4. -P. 219-244.

232. Fung, S.K. Hepatitis B virus genotypes: do they playarolein the out come of HBVinfection? / S.K. Fung, A.S. Lok //Hepatology. - 2004. - V. 40. - P. 790 - 792.

233. Gao,E.J. Crystal structure and anti-canceractivity of anovelmixed-ligand complex: [Pd(Phen)(Phe)]Cl AmO /E.J. Gao, Q.T. Liu, L.Y. Duan // Координационная химия.-2007.-Т.33.- № 2.-С. 125-128.

234. Gharib, F. Ionc strength off ormationc on stantsand complexation of glutamine with dioxovanadium(V)/ F. Gharib, H. Aghael, A. Taghvamanesh //Russian Journal of Coordination Chemistry.- 2003. -V.29.- № 6, -P.408-413.

235. Guseva, G.V. Complexation in Cobalt(II) Valinate-a,a-dipyrrolylmethene system/ G.V. Guseva, E.V. Fntina //Russian Journal of Coordination Chemistry, 2005, v.31, № 3, pp.164-165.

236. Guskov, A.R. Chronicbacterial prostatitis as amanifestation of secondary immunodeficiencystate / A.R. Guskov, N.K. Gorlina, A.V. Simonova //J. Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. -1998. -(3). -P. 47-51.

237. Guskov, A.R. Immunocorrection Therapy in Complex Treatment of Prostatitis/ A.R. Guskov, N.K. Gorlina //Russ J. Immunol. -1998. -3(2): -P. 159-166.

238. Hadden, J.H. Immunostimulants / J.H. Hadden //ImmunolToday. 1993. -14 (6). -Р.275-280.

239. Hoshino, T. In vitro cytotoxicities and in vivo distribution of transferrin-platinum (II) complex/ T. Hoshino, M. Misaki //J. Pharm. Sci.-1995.-V.84.-№ 2.-P.216-221.

240. Hsu, H.-C. Genetic regulation of thymic involution / H.-C. Hsu // Mechanisms of ageing and development. - 2005. - V. 126. - P. 87 - 97.

241. Ippoliti, R. Achimericsaponin-transferr in conjugate compared toricin toxin: role of the carrier in intracellular transportand toxicity/ R. Ippoliti, E.D. Lendaro, I. Agostino //FASEB. J.-1995.-V.9.-№ 12.-P.1220-1225.

242. Joshi, J.G. Iron and homeostasis in neuraldisorders/ J.G. Joshi, M. Clauberg, V. Chauthaiwale // Envoron. Health. Perspect., 1994.-Vol.102.-Suppl. 3.-P.207-213

243. Khavinson, V.Kh. Agedynamics of regulatory peptides / V.Kh. Khavinson, I.P. Ashmarin, V.V. Malinin// Science of Longevity. - 2001. - N1. - P. 18 - 22.

244. Kholnazarov, B.M. Development of an immunotropic drug based on coordination compounds of a synthetic low molecular weight thymus peptide with iron ions / B.M. Kholnazarov, N.D. Bunyatyan, G.M. Bobiev [et al.]// Pharmaceutical Chemistry Journal. -2014. -Vol.48.-N9.-P.632-634.

245. Kobayashi, K. Immunopathogenesis of delayed-type hypersensitivity/ K. Kobayashi, K. Kaneda, T. Kasama // Microsc. Res .Tech. - 2001. - Vol. 53(4) - P.241-245.

246. Koutrafouri,V. Synthesis and angiogenetic activity in the chick chorioallantoic membrane model of thymosin beta-15 / V. Koutrafouri, L. Leondiadis, N. Ferderigos [et al.] // Peptides. - 2003. - V. 24, issue 1. - P. 107 - 115.

247. Kvetnoy, I. M. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocitochemical correlations / I. M. Kvetnoy, V. O. Polyakova, A. V. Trofimov [et al.]// Neuroendocrinol. Lett. — 2003. — Vol. 24, N 3—4. - P. 157—162.

248. Lash, A. Iron metabolism and its regulation / A. Lash, A. Saleem // Ann. Clin. Lab. Sci.-1995.-Vol.25.-№ 1.-P.20-30.

249. Li, Shi-Jun. Synthesis of a precursor dipeptide of thymopentin in organic solvents by an enzymatic method / Shi-Jun Li, Zhao Yi, Huang Yi-Bing [et al.] // Preparative Biochemistry and Biotechnology. - 2008. - V. 38, issue 2. - P. 158 - 171.

250. Liu, Z. Molecular Analysis of Thymopentin Binding to HLA-DR Molecules / Z. Liu, X. Zheng, J. Wang [et al.] // PLoSONE. - 2007. - Vol. 2, N12. - P. 1348-1371.

251. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigens by singlera dialimmunodiffusion. / G. Mancini, A.O. Carbonara, J.F.Heremsans // Immunochemistry. -1965.-N 2. -P.235-254.

252. Moretta, L. Subpopulations of human T-cells identified by receptors for lg and mitogen responsiveness / L. Moretta, M. Ferrarini, M.C.Mingari [et al.] // J. Immunol. -1976.-No.117. -P.2171-2183.

253. Nestor, J.J. The medicinal chemistry of peptides / J.J. Nestor //Curr Med Chem. -2009.-Vol.16. -No. 33. -P.4399-4418.

254. Nickel, J. C. Prostatitis: lessons from 20th century/J. C. Nickel, //Brit. J. Urol. Int. 2000. - V.85. - P.179-185.

255. Oria, R. Effect of nitricoxideon cellulariron metabolism in K562 humanerytroleukemia cells/ R. Oria, L. Sanchez, T. Houston //Blood.-1995.-V.85.-№ 10.-P.2962-2966.

256. Poulin, J.F.Directevidence for Thymic Function in Adult Humans / J.F. Poulin, M.N. Viswanathan, J.M.Harris [et al.] // J. Exp. Med. - 1999. - V. 190, -No4. -P. 479 - 486.

257. Qin,X.-M. Isolation and Identification of a New Thymic Peptide from Calf Thymus / X.-M. Qin,M.-X. Duan, B. Deng [et al.] // Biochemistry (Moscow). - 2004. -Vol. 69, -N8. - P. 921 - 1133.

258. Ramos-Casals, M. Antimitochondrial antibodies in patients with chronic hepatitis C virus infection: description of 18 cases and review of the literature / M. Ramos-Casals, A. Pares, L.J. Jara [et al.] // J. Viral. Hepat.-2005 Nov.-V.12, -№6.-P. 648-654.

259. Ross, J. mRNA stability in mammalian cells/ J. Ross //Microbiol. Rev.-1995.-V.59.-№ 3.-P.423-450.

260. Rossi, M.C. Selective stimulation of pristatic carcinoma cell proliferation by transferring/ M.C. Rossi, B.R. Zettler // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1992.-V.89.-P.6197-6201.

261. Sauder, D.N. The pluripolent keratinocyte: molecular characterization of epidermal cytokines/ D.N. Sauder, D.Wong, R. McKenzie [et al.] // J. Invest. Dermatol. -1988. -V.90. -P.605-607.

262. Savino, W.Neuroendocrine Control of Thymus Physiology/ W. Savino, M. Dardenne// Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21, N4. - P. 412 - 443.

263. Savitskaia, K.I. Immuno-microbiological aspects of chronic bacterial prostatitis pathogenesis/ K.I. Savitskaia, M.F.Trapeznikova, A.A.Vorob'ev[et al.]// Vestn Ross Akad Med Nauk. -1999. -N2. -P. 51-59.

264. Selligman, P.A. Lymphocyteproliferationis controlled by bothironavailability and regulation of iron uptake path ways/ P.A. Selligman, J. Kovar, E.W. Gelfand //Pathobiol.-1992.-V.60.-№ 1.-P.19-26.

265. Seregin, S.P. Effect of prostamol-Uno on oxidative and local immune status in patients with benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis / S.P. Seregin [et al.] // Urologiia. -2002. V.4. -P. 14-26.

266. Singh,M. Theenergydispersivepolarized X-rayfluores cence spectra of alkalian a alkali earth metal chloride salts with amino acids at 25°C / M. Singh, D.P. Singh// Журнал физической химии.-2009.-Т.83, -№ 3.-С.450-462.

267. Slyudkin, O.P. Chiral complexes of Pt with amino acids: synthesis, structure, properties/ O.P. Slyudkin, A.A. Tulupov //Russian Journal of Coordination chemistry.-2005.-V.31.-№ 2.-P.77-85.

268. Spivak, J.L. Serumimmuno reactive erythropoietinin heals and disease / J.L. Spivak // J. Perinat. Med. - 1995. - V. 23. - № 1-2. - P. 13-17.

269. Stepanenko, O.N. Heteroligand complexes with triethano lamine and amino acetic acid/ O.N. Stepanenko, V.A. Potaskalov, V.V. Trachtvskii //Russian Journal of Coordination Chemistry. -2001. -V.27. -№ 1. -P.51-56.

270. Stephen, C. Thymulinevokes IL-6-C/EB Pregenerative repair and TNF-silencing during end otoxinex posureinfetallungex plants / C. Stephen, S.C. Land, F. Darakhshan// Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2004. - V. 286. - P.473 -487.

271. Tahan, A.Thermochemistry and NBO analysis of peptide bond: investigation

of basis sets and binding energy./A. Tahan, F. Mollaamin, M. Monajjemi/ ^ypHan$H3HHecKOHXHMHH.-2009.-T.83, -№ 4.-C.686-696.

272. Templeton, D.M. Recent trends in iron chelation.Metal ions in biology and medicine / D.M. Templeton, N.F. Olivieri, J.D. Parkes; Eds. Ph.Collery, P.Bratter, V. Negrettide Bratter, L. Khassanova, J.C.. -Etienne. Paris: John Libbey Euro text.1998.-V.5.-P.71-76.

273. Tewari, B.B. Determination of stability constants of metal (II) -methioninean a metal (II) - methionine-cysteine (binary&mixed) complexes an paperion ophoretic technique / B.B. Tewari // ^ypHanHeopraHHHecKonxHMHH.-2007.-T.52. № 5.-C.878-881.

274. Tewari,B.B. Determinationof stability constants of metal (II)-methyl cysteine and metal (II)-nitrilotriacetate-methylcysteine complexes with using apaperelectrophoretic method / B.B. Tewari // ^ypHanHeopraHHHecKonxHMHH.-2009.-T.54.-№ 1.-C.151-155.

275. Tewari, B.B. Determination of stability constants of metal (II)-methionine and metal (II)-methionine-cysteine (binary&mixed) complexes anpaperion ophoretic technique / B.B. Tewari // ^ypHanHeopraHHHecKonxHMHH.-2008.-T.53, № 3.-C.541-544.

276. Thorstensson, M. Medical status and complications in relation to periodontal disease experience in insulin-dependent diabetics / H. Thorstensson, J. Kuylensteirna, A. Hugoson // J. Clin. Periodontal.-1996.-V.23.-№3, Pt.1.-P.194-202.

277. Tran, C.D. Dietary intake and biochemical, hematologic andimmune status of vegans compared with nonvegetarians / C.D. Tran // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. -Vol. 70, suppl. 3. - P. 586S - 593S.

278. Tsoumakidou, M. Induced sputum in the investigation of airway inflammation of COPD/ M. Tsoumakidou, N. Tzanakis, N.M. Siafakas // Respir. Med. -2003. -V.97(8). -P.863-871.

279. Tsurko, E.N. Effect of physicochemical properties of water-propane-2-olmixture and temperature on thermodynamics of Cucomplexation with glycine/ E.N. Tsurko, N.V. Bondarev, T.M. Shikhova [et al.]//Russian Journalof Coordination

Chemistry. -2005. -V.31. -№ 4, -P.291-297.

280. Udovenko, A.A. Crystal structure of monohydrate and (3-alaninum tetrafluoroantimonates (III)/ A.A. Udovenko, L.A. Zemnukhova, E.V. Kovaleva [et al.]//Russian Journal of Coordination Chemistry. -2005. -V.31. -№ 4. -P.225-

281. Vadi, M. Ionic strength dependence of formation constants, protonation and complexation of aspartic acid with dioxovanadium (V) / M. Vadi, Z. Zare, K. Nasiri // Журналнеорганическойхимии.-2007.-Т.52. -№ 5.-С.882-884.

282. Yarilin, A.A. Cytocines in the thymus production and reception of cytocines / A.A. Yarilin // J. Cytokines & Inflammation. - 2003. - N1.-P.447-464.

283. Vinokurov, E.G. Prediction of stability constants for Cr(III) and Cr(II) complexes/ E.G. Vinokurov, V.V. Bondar //Russian Journal of Coordination Chemistry. -2003. -V.29. -№ 1, -P.66-72.

284. Walsmith, J. Cachexia in rheumatoidarthritis / J. Walsmith, R. Roubenoff // Int. J. Cardiol.-2002.-V.85. -№1.-Р.89-99.

285. Zavaglia, C. A randomized, controlled study of thymosin-alpha1 therapy in patients with anti-HBe, HBV-DNA-positive chronic hepatitis B / C. Zavaglia, R. Severini, C. Tinelli [et al.]// Dig Dis Sci. -2000.-V.45.-P.690-696.

286. Zemnukhova,L.A. Sb(III) fluoride complexes with DL-valine. Crystal structure of molecular complex SbF3{(CH3)2CHCH(+NH3)COO-}/ L.A. Zemnukhova, R.L. Davidovich, A.A. Udovenko [et al.]//Russian Journal of Coordination Chemistry. -2005. -V.31. -№ 2. -P.115-120.

287. Малашенкова, И.К. Индивидуальная иммунокоррекция в комплексном лечении вторичного бесплодия [Электронный ресурс] / И.К. Малашенкова, А. В. Ледов, И. Н. Зуйкова [и др.] // Лечащий врач. - 2006. - №3. -Режим доступа: http://lvrach.ru/ doctore/2006/03/4533582/.

288. Харченко, В.И. Электронное строение и особенности возбужденных состояний комплекса лантана (III): квантово-химическое моделирование/ В.И. Харченко, Л.Н. Алексейко, И.А Курбатов [и др.] URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=8680 (дата обращения: 15.01.2018). (21)

289. Цымбал, И.Н. Железодефицитная анемия у детей [Електронний ресурс]

/ И.Н. Цымбал // Лечащий врач. - 2001. - №10.-Режим доступа: http : //www.lvrach.ru/2001/10/4529083/.

290. Gangakhedkar, A. Clinical Possibilities of Metal-Peptide Complexes [Электронный ресурс]/ A. Gangakhedkar//. American Peptide Company Inc., Sunnyvale . - 2013. - Режим доступа: (http: //www.dddmag.com/article/2013/06/clinical-possibilities-metal-peptide-complexes).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АЛС - аминолевулинат синтетаза

АЛТ - аланинамонотрансфераза

АОК - антителообразующие клетки

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГМ - КСФ - гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор

Да - дальтон (единица измерения молекулярного веса)

ЕК - естественные киллеры

ЕКК - естественные киллерные клетки

ЖДА - железодефицитной анемии

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

Инф - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

КПЭ - клетки перитонеального экссудата

ЛГ - лютеотропный гормон

М.в. - молекулярный вес

МНС - главный комплекс гистосовместимости

МФ - макрофаг

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция ПВТА - поливинилбензилтриметиламмоний ПОЛ - перекисное окисление липидов ПЭ - перитонеальный экссудат РА - реакция агглютинации

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

ТФ - трансферрин

ТЭА - триэтиламин

ТСХ - тонкослойная хроматография

ФНО - фактор некроза опухоли

ФОС - фосфорорганические соединения

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХВОЗГ - хронические воспалительные заболевания органов гепиталий

ХП - хронический простатит

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

ЭБ - эритроциты барана

Boc - трет-бутилоксикарбонильная защитная группа

Bzl - сложноэфирная бензильная группа

OBzl - бензиловый эфир

OEt - этиловый эфир

OMe - метиловый эфир

ONp - п-нитрофениловый эфир

OSu - N-оксисукцинимидный эфир

CD - клеточный маркер

D - оптическая плотность

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DMF - диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

IBP - железосвязывающий белок

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

IRE - железо-отвечающие элементы LH - лютеотропный гормон

MIF - фактор торможения миграции макрофагов NADPH - никотинамидадениндинуклеотидфосфат OPcp - пентахлорфениловый эфир OPfp - пентафторфениловый эфир Pep - пептид

pi - изоэлектрическая точка Rc - общий индекс корреляции RSDy - стандартное отклонение S0 - остаточное стандартное отклонение TAF - тимусный активный фактор TCR - Т клеточный рецептор

TdT - терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

TFA - трифторуксусная кислота

TGP - пептид роста тимоцитов

THF - тетрагидрофуран

TNF - фактор некроза опухоли

Z - бензилоксикарбонильная группа (КБЗ)

5 - систематическая составляющая неопределенности

О о

II н II

Н^—СН-С—N—СН-С—ОН

СпНиЫзОз х Ре8()4

Мм = 468,29

Опнеаннс: Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Растворим и воле, очень мало растворим в спирте 95%, практически нерастворим в хлороформе (ГФ XII, ОФС 42-0049-07).

Потпшиосгь:

Л. Спектр поглощения стандартного образца в области 220-350 им имеет максимум поглощения при 278±2 н.м и плечи при 273-275±2 им и 287-288±2 им.

УФ-спекгр тимофера

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 0000000000000000

Длина волны, им

Приготовление раствора стандарта: 0,1877 г стандарта растворяют в дистиллированной воде в мерной колбе вместимостью I л и доводят дистиллированной водой до метки.

В. Стандартный образец должен давать реакцию на ион железа (II) с раствором калия феррицианида. К 2 мл раствора стандартного образца, полученного при спектрофотометрическом анализе, прибавляют 0,5 мл разведенной хлористоводородной кислоты и 1 мл раствора феррицианида калия; развивается синее окрашивание или образуется синий осадок (ГФ XI. вып.1. стр.160).

В. Стандартный образец должен давать реакцию на сульфат-ион с раствором хлорида бария. К 2 мл раствора стандартного образца, полученного при спектрофотометрическом анализе, прибавляют 0,5 мл раствора хлорида бария; образуется белый осадок, нерастворимый в разведенных минеральных кислотах (ГФ XI, вып.I. стр.164).

11 рочпа ч нос г ь пае i nona: Раствор препарата, приготовленный при определении подлинности должен быть прозрачным (ГФ XII, ОФС 420051-07).

Цшчносп. рас »вопя: Раствор препарата, приготовленный при определении подлинности должен быть бесцветным (ГФ XII, ОФС 420050-07).

1>Ч- От 5,0 до 6,8 для 0,01877%-ного раствора (потенцнометрнчески, ГФ XII, ОФС 42-0048-07).

Мое i оро muí у примечи: Около 0,09385 г (точная навеска) стандартного образца помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл воды, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 10,0 мл полученною раствора помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают (испытуемый paCTDop).

В хроматографическую колонку попеременно вводят 20 мкл воды, использовавшейся для приготовления испытуемого раствора, 20 мкл испытуемого раствора и регистрируют хроматограммы с помощью компьютеризованного интегратора, получая не менее 2 хроматограмм растворителя (воды) и не менее 5 хроматограмм испытуемого раствора в следующих условиях:

- стальная колонка размером 250x4,6 мм. заполненная сорбентом Сц с размером частиц 5 мкм («Discover)'») или аналогичная;

- подвижная фаза: ацетоннтрнл - фосфатный буферный раствор (40:60), дегазированная любым удобным способом;

- скорость подвижной фазы - 1 мл/мин;

- УФ-детектор, настроенный на длины волн 254 и 280 им;

- температура колонки - 23±2°С;

- время регистрации хроматограммы 30 минут.

Время уравновешивания колонки между анализами, необходимое для перехода к исходным условиям хроматофафирования, составляет не менее 10 мин.