Синтез, некоторые химические, экстракционные и биологические свойства-оксоалкилфосфиноксидов и их аза-производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Костин, Антон Алексеевич

• Костин, Антон Алексеевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Костин, Антон Алексеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

Глава I. Синтез, химические свойства и применение у-оксоалкилфосфонатов, -фосфи-натов и -фосфиноксидов (Литературный обзор).

1.1. Получение у-оксоалкилфосфорных соединений.

1.1.1. Присоединение гидрофосфорильных соединений к а,(3-ненасыщенным карбонильным соединениям.

1.1.2. Органокатализ.

1.1.3. Присоединение фосфинов.

1.1.4. Реакции галогенидов Р (III) с Р-кетоспиртами.

1.1.5. Реакции замещения галогена фосфид-анионами.

1.1.6 Реакции PR3 с карбонилсодержащими электрофильными реагентами.

1.1.7. Использование металлорганических соединений.

1.1.8. Модификация фосфорильных соединений.

1.2. Химические свойства у-оксоалкилфосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов

1.2.1. Применение у-оксоалкилфосфорсодержащих соединений в синтезе.

1.2.2. Биологические'свойства.Г.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, некоторые химические, экстракционные и биологические свойства-оксоалкилфосфиноксидов и их аза-производных»

Актуальность работы. Широкое применение фосфорсодержащих соединений в промышленности, медицине и в других областях науки и техники обуславливает постоянное внимание исследователей к данному классу соединений. Среди органических производных фосфора особенно важны фосфиноксиды, которые находят применение в качестве экстрагентов редких и цветных металлов, лигандов в металлоком-плексном катализе, органокатализаторов, прекурсоров в синтезе фосфинов, антипи-ренов и пластификаторов, биологически активных веществ и т.п. Список областей применения фосфиноксидов велик, особенно их производных, несущих различные функциональные заместители (атомы фосфора и азота, карбонильную и гидроксиль-ную группы и др.). Именно функционально замещённые фосфиноксиды наиболее перспективны для создания новых биологически активных соединений, экстрагентов, органокатализаторов. Фосфор-углеродные связи устойчивы к действию кислот и щелочей, в отличие от связей Р-О, присутствующих во всех соединениях фосфора в организме. Опять же, устойчивость фосфиноксидов к ферментам - гидролазам и трансферазам, расщепляющим связи Р-О, часто приводит к появлению новых видов биологической активности.

Фосфиноксиды, содержащий дополнительный функциональный фрагмент, такой как карбонильная и гидроксильная группы, позволяют проводить дальнейшую трансформацию структуры с помощью большого числа 8-, Р-органических реагентов. Такая модификация даст возможность получать гетерополидентатные фосфиноксиды, в частности фосфиноксиды хелатного типа, эффективность которых может быть выше таковой обычных монодентатных производных. Велико значение комплексов ге-терополидентатных фосфиноксидов с алюминием и металлами группы лантана для бурно развивающегося в последние годы направления - бифункционального катализа. Не менее важна роль фосфиноксидов, как эффективных лигандов для комплексо-образования со щелочноземельными, цветными и редкоземельными металлами, что позволяет получать комплексы с уникальными свойствами, проводить высокоэффективную экстракцию различных металлов, в том числе радиоактивных, а также осуществлять селективное разделение смесей металлов.

Синтез ранее описанных функционализированных фосфиноксидов, является многостадийным и трудоемким процессом с невысокими выходами конечных продуктов, нередко требующим дорогостоящих исходных соединений и сложных катализаторов. Это, в свою очередь, приводит к меньшей распространенности фосфиноксидов с дополнительными функциями. Исходя из вышесказанного, разработка простой и удобной методологии синтеза фосфиноксидов, несущих дополнительные функции, является актуальной задачей.

Целью работы является: 1) разработка метода синтеза у-оксоалкил- и у-гид-роксибензилфосфиноксидов на основе реакции 1,2-оксафосфоленов и 1,2-оксабен-зофосфолов, содержащих одну эндоциклическую связь Р-С, с реагентами Гриньяра; 2) изучение химических свойств у-оксоалкилфосфиноксидов (реакции замещения и присоединения по группе С=0); 3) синтез, оценка экстракционных свойств и биологической активности у-оксоалкилфосфиноксидов - аналогов известного лекарственного препарата «димефосфон», а также их аза-производных — конъюгатов с известными препаратами на основе никотиновой и изоникотиновой кислот.

Научная новизна работы. В данной работе предложена общая методология синтеза функционализированных фосфиноксидов - диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксо-пент-2-ил)фосфиноксидов, алкил(алкил')[алкил(арил)]-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фос-финоксидов и диалкил(диарил)-(2:гидроксибензил)фосфиноксидов, в том числе, фосфиноксидов с хиральным атомом фосфора, основанная на взаимодействии реагентов Гриньяра с различными доступными пятичленными фосфорными гетероциклами, содержащими одну эндоциклическую связь Р-С.

Впервые получен достаточно представительный ряд различных производных у-оксоалкилфосфиноксидов, таких как арил- и гетарилгидразоны, азины, имины, спирты, кетали и дитиокетали. Впервые получены конъюгаты известного лекарственного препарата «димефосфон», а также у-оксоалкилфосфиноксидов, с известным антитуберкулёзным препаратом «изониазид», обладающие заметно меньшей токсичностью по сравнению с последним.

На основании исследования химических свойств у-оксоалкилфосфиноксидов выявлена специфика их реакционной способности, заключающаяся в резком снижении скорости кислотно-катализируемых реакций присоединения по группе С=0 благодаря конкурентному комплексообразованию с фосфорильной группой.

Практическая значимость работы. Предложен и реализован новый способ получения функционально замещённых фосфиноксидов из пятичленных фосфорных ге-тероциклов и различных магнийорганических соединений, защищенный патентом РФ. Разработанный подход позволяет получать фосфиноксиды с хиральным атомом фосфора, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов и приводит к целевым фосфиноксидам с высокими выходами, без протекания побочных реакций. Синтезировано более 45 новых соединений с различными заместителями при атоме фосфора. Некоторые из полученных соединений проявили себя как эффективные антипирены для композиций ПВХ. Они прошли первичную биологическую оценку на токсичность. Так, конъюгаты димефосфона и у-оксоалкилфосфиноксидов с гидразидами изоникотиновой и никотиновой кислот при сохранении высокой антитуберкулёзной активности (на уровне изониазида и выше пиразинамида), в 10-18 раз менее токсичны.

Исследование экстракции ряда у-оксоалкилфосфиноксидов, выполненное в жидкостном и мицеллярном вариантах, показало высокие значения извлекаемости ионов лантаноидов и актиноидов из водных растворов при низких значениях рН, которые достигают в некоторых случаях 99% для лантаноидов в мицеллярном варианте экстракции, и превышают 90% для актиноидов в жидкостном варианте экстракции.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Международном конгрессе по органической химии (International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011), 18 Международной конференции по химии фосфора (ICPC-XVIII, Poland, Wroclaw, 2010), Всероссийской конференции «Итоги и перспективы химии элементоорганических соединений», посвященной 110-летию со дня рождения акад. А.Н.Несмеянова (Москва, 2009), XI, XII, XIII Молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008; Суздаль, 2009; Новосибирск, 2010), Совместной научной конференции CRDF и министерство образования РФ (Казань, 2008, 2009), Итоговой научно-образовательной конференции студентов и аспирантов КФ(П)У (Казань, 2009), II Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (КГМУ, Казань, 2009), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии»(КГТУ, Казань, 2010), итоговых научных конференциях ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН (Казань, 2009-2011).

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук при поддержке грантов РФФИ ОФИ (09-03-97007-рповолжьеа, 12-03-97042-рповолжьеа), Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1172.2010.3. Работа входит в г/б тему «Разработка методов синтеза соединений со связью фосфор-углерод и фосфор-кислород - основы создания функциональных материалов нового поколения» (№ гос. регистр. 01201157528). Часть работы выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова в Федеральном государственном автономном учреждении высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах, содержит 12 таблиц, 22 рисунка и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения, в котором приведены рисунки спектров большинства полученных новых соединений. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Синтез, химические свойства и применение у-оксоалкил-фосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов», в котором проанализировано современное состояние химии у-оксоалкилфосфонатов, -фосфинатов и -фосфиноксидов, а также области их практического применения. Вторая глава посвящена обсуждению полученных экспериментальных результатов. Третья глава содержит описание проведённых экспериментов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Костин, Антон Алексеевич

выводы

1. Разработана удобная и простая методология синтеза фосфиноксидов, содержащих в качестве дополнительного функционального заместителя у-оксоалкильный или у-гидроксибензильный заместитель, основанная на взаимодействии пятичленных фосфорсодержащих гетероциклов, содержащих одну эндоциклическую связь Р-С, с магнийорганическими соединениями. Эта методология реализована на примере реакций 3,3,5-триметил-2-хлор-1,2-оксафосфолен-2-оксида и 2-этоксибензо-1,2-оксафос-фол-2-оксида с алкил(арил)магнийорганическими соединениями, которые приводят к целевым соединениям с выходами более 80 % без образования каких-либо побочных продуктов.

2. Показано, что реакция 2-алкил-3,3,5-триметил-1,2-оксафосфолен-2-оксида с реагентами Гриньяра позволяет получать (2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксиды, содержащие хиральный атом фосфора без образования побочных продуктов с выходами, превышающими 80 %.

3. Выявлена специфика реакционной способности (2-метил-4-оксопент-2-ил)-фосфиноксидов, заключающаяся в заметном снижении скоростей кислотно катализируемых реакций присоединения по карбонильной группе у-оксоалкилфосфиноксидов за счет конкурентного комплексообразования катализатора по фосфорильной группе.

4. На основании исследования токсичности и антитуберкулёзной активности конъюгатов (у-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов и препарата «димефосфон» с гид-разидами никотиновой и изоникотиновой (изониазид) кислот установлено, что конъ-югаты сохраняют антитуберкулёзную активность на уровне изониазида при заметном снижении токсичности (более, чем в 10 раз).

5. Установлено, что ряд (у-оксоалкил)диалкилфосфиноксидов проявляет высокие экстракционные свойства при экстракции ионов лантанидов и актинидов в ми-целлярном и жидкостном вариантах, что может найти применение при концентрировании и разделении ионов редкоземельных элементов. Так, при мицелярной экстракции (2-метил-4-оксопент-2-ил)дипентилфосфиноксидом степень экстракции ионов лантана составляет 99% (рН 1.0), гадолиния (III) - 79% (рН 0.7); степень экстракции ионов лютеция (III) (рН 0.6) дибутил-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфинноксидом составляет 82%.

6. Выявлены высокие антипиреновые свойства (у-оксоалкил)диалкилфосфин-оксидов в стандартных поливинилхлоридных (ПВХ) композициях, позволяющие значительно улучшить пожаробезопасные свойства ПВХ-композиции по показателям кислородного индекса (КИ) и распространения пламени (РП).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Костин, Антон Алексеевич, 2012 год

1. Enders, D. The Phospha-Michael Addition in Organic Synthesis. Text] / D.Enders, A.Saint-Dizier, M.-I.Lannou, A.Lenzen // Eur. J. Org. Chem. 2006. - V. 2006. - N 1. - P. 29-49.

2. Пудовик A.H. Присоединение диалкилфосфористых кислот к непредельным соединениям III. Новый метод синтеза Р-кетофосфиновых эфиров Текст] // ЖОХ. -1952. Т. 22. - В. 1-3. - С. 462-467.

3. Пудовик А.Н. Присоединение диалкилфосфористых кислот к непредельным соединениям VII. Присоединение диалкилфосфористых кислот к а,Р-непредельным кетонам алифатического ряда // ЖОХ. 1952. - Т. 22. - В. 8. - С. 1371-1377.

4. Rauhut, М.М. Reactions of bis(2-cyanoethyl)phosphine oxide Text] / M.M. Rauhut, H.A.Currier // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - N 11. - P. 4628-4632.

5. Арбузов, Б.А. 1,2-Присоединение диметилтриметилсилилфосфита к бензальцето-ну Текст] / Б. А Арбузов, Г.А.Тудрий // ЖОХ. -1981. Т. 51. - В. 2. - С. 467.

6. Пудовик, А.Н. Дикетен в фосфорорганическом синтезе Текст] / А.Н.Пудовик,

7. A.А.Собанов, И.В.Бахтиярова, М.Г.Зимин // ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 12. - С. 26652669.

8. Собанов, А.А. О взаимодействии окиси мезитила с дибутилфосфиноксидом Текст] / АА.Собанов, И.В.Бахтиярова, М.Г.Зимин, А.Н.Пудовик // ЖОХ. 1986. - Т. 56.-В. 3.-С. 711.

9. Рулев, А.Ю. Капто-Дативные ацетиленамины в реакции с диалкилфосфитами: One-pot-превращение а-формилированных енаминов в эфиры НК-дизамещенных ос-аминокислот Текст] / А.Ю.Рулев, Л.ИЛарина, М.Г.Воронков // ЖОХ. 2001. - Т. 71.1. B. 12. С. 1996-2000.

10. Zhao, D. Zinc-Mediated asymmetric additions of dialkylphosphine oxides to cc,p-unsaturated ketones and N-sulflnylimines Text] / D.Zhao, L.Mao, D.Yang, R.Wang // J. Org. Chem. 2010. - V. 75. - N 20. - P. 6756-6763.

11. Cann, P.F. Electrophilic substitution at phosphorus : Reactions of diphenylphosphinyl systems with carbonyl compounds Text] / P.F.Cann, S.Warren, M.R.Williams // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 2377-2382.

12. Петров K.A., Чаузов B.A., Покатун В.П. у-Оксофосфиноксиды и а-дифосфиноксиды Текст. / К.А.Петров, В.А.Чаузов, В.П.Покатун // ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 3. - С. 541-545.

13. Певзнер, J1.M. Присоединение диэтилфосфита к фурилалкенам Текст] / JI.M. Певзнер, В.М.Игнатьев, Б.И.Ионин // ЖОХ. 1984. - Т. 54. - В. 1. - С. 69-71.

14. Зимин, М.Г. Реакции производных кислот Р(Ш) с тиокетонами и свойства продуктов присоединения Текст] / М.Г.Зимин, А.Р.Бурилов, А.Н.Пудовик // ЖОХ. -1984.-Т. 54,-В. 1.-С. 41-47.

15. Zhao, Y.-F. The reaction of acetylacetone with dialkylphosphites: Synthesis of dialkyl l-methyl-3-oxo-l-butenylphosphonates Text] / Y.-F.Zhao, S.-Z.Wei, A.-T.Song, C.Zhai // Phosphorous. Sulfur. Silicon. Relat. Elem. 1987. - V. 33. - N 1-2. - P. 53-59.

16. Semenzin, D. Dual radical/polar Pudovik reaction: Application field of new activation methods Text] / D.Semenzin, G.Etemad-Moghadam, D.Albouy, O.Diallo, M.Koenig // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - N 8. - P. 2414-2422.

17. Nakamura, К. Total Synthesis of (±)-Phosphonothrixin, a Novel Herbicidal Antibiotic Containing C-P Bond Text] / K.Nakamura, T.Kimura, H.Kanno, E.Takahashi // J. Antibiotics. 1995. - V. 48. - N 10. - P. 1134-1137.

18. Nakamura, K. Synthesis and biological activities of phosphonothrixin Text] / K. Nakamura, T.Kimura, E.Takahashi // Phosphorus. Sulfur. Silicon. Relat. Elem. 1999. - V. 144-146. -N 1.- P. 613-616.

19. Lavilla, R. Oxidative diphosphonylation of 1,4-dihydropyridines and pyridinium salts Text] / RXavilla, A.Spada, J.Bosch // Org. Lett. 2000. - V. 2. - N 11. - P. 1533-1535.

20. Колесник, В.Д. Получение хиральных фосфорорганических соединений реакций дибензилфосфиноксида с а,р-непредельными кетонами терпенового ряда Текст] / В .Д.Колесник, А.В.Ткачев // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - Т. 52. - № 3. - С. 603-610.

21. Khachatryan, R.A. Synthesis and heterocyclization of (5-aroyl-a-diphenylphosphoryl-propionic acids Text] / R.A.Khachatryan, RJ.Khachikyan, N.V.Karamyan, G.A.Panosyan, M.G.Indzhikyan // Chem. Het. Сотр. 2004. - V. 40. - N 4. - P. 446-451.

22. Stockland Jr., R.A. Microwave-Assisted Regioselective Addition of P(0)-H Bonds to Alkenes without Added Solvent or Catalyst Text] / R.A.Stockland Jr., R.I.Taylor, L.E.Thompson, P.B.Patel // Org. Lett. 2005. - V. 7. - N 5. - P. 851-853.

23. Russo, A. Asymmetric Organocatalytic conjugate addition of diarylphosphane oxides to chalcones Text] / A.Russo, A.Lattanzi // Eur. J. Org. Chem. 2010. - V. 2010. - N 35. -P. 6736-6739.

24. Jiang, Z. P-C Bond formation via direct and three-component conjugate addition catalyzed by l,5,7-triazabicyclo4.4.0]dec-5-ene (TBD) [Text] / Z.Jiang, Y.Zhang, W.Ye, C.-H.Tan // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - N 1. - P. 51-54.

25. Keglevich, G. A Study on the Michael addition of dialkylphosphites to methylvinylke-tone Text] / G.Keglevich, M.Sipos, D.Takacs, I.Greiner // Heteroatom Chem. 2007. - V. 18. - N 3. - P. 226-229.

26. Keglevich, G. Phospha-Michael reactions involving P-heterocyclic nucleophiles Text] / G.Keglevich, M.Sipos, D.Takacs, K.Ludanyi // Heteroatom Chem. 2008. - V. 19. - N 3. -P. 288-292.

27. Samanta, S. Organocatalytic enantioselective synthesis of a-hydroxy phosphonates Text] / S.Samanta, C.-G.Zhao // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - N 23. - P. 74427443.

28. Krawczyk, H. Spontaneous Nef reaction of 3-aiyl-2-(diethoxyphosphoryl)-4-nitro-alkanoic acids Text] / H.Krawczyk, L.Albrecht, J.Wojciechowski, W.M.Wolf // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - N 39. - P. 9135-9145.

29. Dodda, R. Organocatalytic highly enantioselective synthesis of secondary a-hydroxy-phosphonates Text] / R.Dodda, C.-G.Zhao // Org. Lett. 2006. - V. 8. - N 21. - P. 49114914.

30. Арбузов, Б.А. Присоединение фенилфосфина к непредельным соединениям Текст] / Б.А.Арбузов, Г.М.Винокурова, И.А.Перфильева // Докл. АН СССР. 1959. -Т. 127.-№6.-С. 1217-1220.

31. Бахтиярова, И.В. О механизме некатализируемого присоединения фосфинистых кислот по кратным связям Текст] / И.В .Бахтиярова, В.И.Галкин, Р.А.Черкасов, X. Курди, А.Н.Пудовик // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1989. - № 5. - С. 1135-1137.

32. Zabotina, E.Y. Synthesis of 4,4-dimethyl-3,5-bis-(diphenylphosphino)cyclohexanone Text] / E.Y.Zabotina, FJJ.de Kanter, F.Bickelhaupta, R.L.Wifeb // Tetrahedron. 2001. -V. 57. - No. 51. - P. 10177-10180.

33. Boyd, E.A. Synthesis of y-keto-substituted phosphinic acids from bis(trimethylsilyl)-phosphonite and a,P-unsaturated ketones Text] / E.A.Boyd, A.C.Regan, K.James // Tetahe-dron Lett. 1992. - V. 33. - No. 6. - P. 813-816.

34. Мухаметов, Ф.С. Реакции кетоспиртов с фосфорорганическими соединениями V. Взаимодействие Р-кетоспиртов с хлорфосфинами Текст] / Ф.С.Мухаметов, Н.И.Риз-положенский, Э.И.Гольдфарб // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1971. - № 10. - С. 22212225.

35. Мухаметов, Ф.С. О реакции Р-кетоспиртов с хлорангидридами тиофосфонистых кислот в отсутствии органических оснований Текст] / Ф.С.Мухаметов, Р.М.Елисеен-кова, Н.И.Ризположенский // ЖОХ. 1980. - Т. 50. - В. 10. - С. 2222-2226.

36. Darling, S.D. Phosphinyl-substituted dienophiles: Their synthesis and directive effects Text] / S.D.Darling, S.J.Brandes // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - N 8. - P. 1413-1416.

37. Газизов, М.Б. Реакции монохлоридов трехкоординированного фосфора с кето-ацеталями Текст] / М.Б.Газизов, И.И.Шергина, Р.А.Хайруллин, М.А.Щелкунова, В.В. Москва //ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 12. - С. 2790-2791.

38. Кролевец, А.А. О реакции пятихлористого фосфора с а, p-непредел ьными карбонильными соединениями Текст] // ЖОХ. 1986. - Т. 56. - В. 9. - С. 2036-2040.

39. Fields, S.C. Total synthesis of (±)-phosphonothixin Text] //Tetrahedron Lett. 1998. -V. 39.-N37.-P. 6621-6624.

40. Маленко, Д.М. З-Фуранилфосфонаты Текст] / Д.М.Маленко, Н.В.Симурова, Л.В.Раднина, А.Д.Синица // ЖОХ. 1989. - Т. 59. - В. 8. - С. 1906-1907.

41. Harvey R.G. Reaction of triethyl phosphate with activated olefins Text] // Tetrahedron. 1966. - V. 22. - N 8. - P. 2561-2573.

42. Ризположенский, Н.И. Реакции кетоспиртов с фосфорограническими соединениями. IV. Синтез эфиров у-кетофосфниновых кислот Текст] / Н.И.Ризположенский, Ф.С.Мухаметов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. - № 5. - С. 1087-1092.

43. Иванов, Б.Е. О взаимодействии триэтилфосфита с р-ацетоксиэтилметилкетоном Текст] / Б.Е.Иванов, В.Ф.Желтухин // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. - № 8. - С. 1878.

44. Мукменева, Н.А. Синтез оксовиниленхлоридов и их реакции с эфирами фосфористой кислоты Текст] / Н.А.Мукменева, К.С.Минскер, С.В.Колесов, П.А. Кирпичников // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - № 6. - С. 1393-1396.

45. Мукменева, Н.А. Взаимодействие оксохлоралкенов с эфирами фосфористой кислоты Текст] / Н.А.Мукменева, Е.Н.Черезова, Л.Н.Ямалиева, С.В.Колесов, К.С. Мин-скер, П.А.Кирпичников // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - № 5. - С. 1106-1108.

46. McClure, C.K. Pentacovalent oxaphosphorane chemistry in organic synthesis: A New route to substituted phosphonates Text] / C.K.McClure, K.-Y Jung // J. Org. Chem. 1991. -V. 56.-No. 2.-P. 867-871.

47. Офицеров, Е.Н. Расщепление связи P-S в реакциях триэтилтиофосфинита с а,Р-непредельными кислотами Текст] / Е.Н.Офицеров, О.Г.Синяшин, Н.В.Ивасюк, Э.С. Батыева, А.Н.Пудовик // ЖОХ. 1981. - Т. 51. - В. 2. - С. 468.

48. Салькеева, JI.K. га/кг/я-Бутилфосфородиамид в реакциях с а,Р-ненасыщенными дикарбонильными соединениями Текст] / Л.К.Салькеева, М.Т.Нурмаганбетова, О.Ш. Курманалиев // ЖОХ. 2001. - Т. 71. - В. 10. - С. 1624-1627.

49. Хачикян, Р.Дж. Взаимодействие p-ароилакр иловых кислот с гидробромидом трифенилфсфина и некоторые реакции полученных продуктов Текст] / Р.Дж.Хачи-кян, Н.В.Карамян, М.Г.Инджикян // ЖОХ. 2005. - Т. 75. - В. 12. - С. 1984-1988.

50. Chizhov, D.L. Reaction of trifluoromethylated P-alkoxyenones with tris(trimethylsilyl) phosphite: A temperature influence on regioselectivity Text] / D.L.Chizhov, G.-V.RDschenthaler // J. Fluor. Chem. 2006. - V. 127. - N 2. - P. 235-239.

51. Галкина, И.В. Взаимодействие гидрофосфорильных соединений с железокарбо-нильными ^-комплексами а-енонов Текст] / И.В.Галкина, Г.М.Саакян, В.И.Галкин, Р.А.Черкасов // ЖОХ. 1993. - Т. 63. - В. 10. - С. 2221-2223.

52. Macomber, R.S. Reactions of oxaphospholenes. 1. Solvolysis and ring opening Text] / R.S.Macomber, G.A.Krudy // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - N 20. - P. 4038-4041.

53. Campbell, I.G.M. Reaction of phenylphosphonous acid with carbonyl compounds Text] / I.G.M.Campbell, S.M.J.Raza// J. Chem. Soc. (C). 1971. - Part II - P. 1836-1840.

54. Kirby A.J., Warren S.G. The Organic Chemistry of Phosphorus // New York: Elsevier. 1967. 404 p.

55. Verbicky, C.A. Zinc-mediated chain extension of P-keto phosphonates Text] / C.A.Verbicky, C.K.Zercher // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - N 18. - P. 5615-5622.

56. Xi, С. Metallo-phosphorylation of olefins: reaction of diethyl chlorophosphate with zirconocene-ethylene complex Text] / C.Xi, M.Ma, X.Li // Chem. Commun. 2001. - N 24. - P. 2554-2555.

57. Пудовик, A.H. О реакции фенилдихлорфосфина с диацетоном Текст] / А.Н.Пудовик, В.К.Хайруллин, В.И.Харитонова//Изв. АН СССР. Сер. хим. 1969. - № 2. - С. 466-468.

58. Macomber, R.S. Reactions of 1,2-oxaphospholenes. 4.1 Responses toward oxidations, cycloadditions, and conjugate additions Text] / R.S.Macomber, I.Constantinides, G.Garrett // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - N 24. - P. 4711-4716.

59. Hunger, K. Phospholin-Derivate-IIl Untersuchung Über die Lage der Doppelbindung in Phospholinen Text] / K.Hunger, U.Hazzerodt, F.Korte // Tetrahedron. 1964. - V. 20. -N6.-P. 1593-1604.

60. Брель, A.K. Метод синтеза р,у-фосфорилированных кетонов Текст] / А.К.Брель, А.И.Рахимов // ЖОХ. 1982. - Т. 52. - В. 11. - С. 2639-2340.

61. Пудовик, А.Н. Реакции бензальацетофенона, дибензаль- и бензальацетона с фос-фонистыми, фосфинистыми кислотами и диэтилфосфористым натрием Текст] / А.Н.Пудовик, А.А.Собанов, И.В.Бахтиярова, М.Г.Зимин // ЖОХ. 1983. - Т. 53. - В. 11.-С. 2456-2464.

62. Horner, L. Phosphororganische Verbindungen, XII. Phosphinoxyde als Olefinierungs-reagenzien Text] / L.Horner, H.Hoffman, H.G.Wippel // Chem. Ber. 1958. - Bd. 91. - N 1. -S. 61-63.

63. Bell, A. Synthesis of ß-(diphenylphosphinoyl) ketones Text] / A.Bell, A.H.Davidson, C.Earnshaw, H.K.Norrish, R.S.Torr, D.B.Trowbridge, S.Warren // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1983. - P. 2879-2891.

64. Ohler, E. Ein einfacher Weg zu a-substituierten (E)-3-Oxo-l-alkenylphosphonsaeurees-tern Text] / E.Ohler, M.EI-Badawi, E.Zbiral // Monatsh. Chem. 1985. - Bd. 116. - N 1. -S. 77-86.

65. Рябов, Б.В. Оксиран-карбонильная изомеризация фосфорилированных а-галоген-оксиранов Текст] / Б.В.Рябов, Б.И.Ионин, А.А.Петров // ЖОХ. 1989. - Т. 59. - В. 2. -С. 272-277.

66. Lee, C.-W. i-BuOK-Induced cleavage of dihydrofuran derivatives: Synthesis of ß-(diethoxyphosphinyl)-ß,y-unsaturated ketones Text] / C.-W.Lee, J.E.Hong, D.Y.Oh // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - N 21. - P. 7027-7029.

67. Foucaud, A. Synthesis and reactivity of 1,2 ^5-azaphosphinines Text] / A.Foucaud, C.Bedel // Tetrahedron. 1995. - V. 51. - N 35. - P. 9625-9632.

68. Koszuk, J.F. Preparation of new 1-alkenylphosphonates and 2-alkenylphosphonates by Claisen rearrangement. Text] // Synth. Comm. 1995. - V. 25. - No. 17. - P. 2533-2543.

69. Truel, I. A Simple and efficient synthesis of 2-substituted 3-diethylphosphono 5-me-thylfurans Text] / I.Truel, A.Mohamed-Hachi, E.About-Jaudet, N.Collignon // Synth. Comm. 1997. - V. 27. - N 7. - P. 1165-1171.

70. Mohamed-Hachi, A. Efficient and stereoselective one-pot syntheses of diethyl (Z)- or (£)-l-alkylidene-3-oxobutylphosphonates Text] / A.Mohamed-Hachi, E.About-Jaudet, J.-C.Combret, N.Collignon // Synthesis. 1997. - N 43. - P. 653-656.

71. Macomber, R.S. Reactions of 1,2-Oxaphospholenes. 9.1 Attempted Deprotonation at C5 Text] / R.S.Macomber, M.Guttadauro, A.RPinhas, J.K.Bauer // J. Org. Chem. 2001. -V. 66.-N4.-P. 1480-1483.

72. Krawczyk, H. Nitroalkanes as nucleophiles in a self-catalytic Michael reaction Text] /

73. H.Krawczyk, W.M.Wolf, M.Sliwinski // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. - N 24. - P. 2794-2798.

74. Cacatian, S.T. Synthesis of allyl phosphine oxides/boranes via Horner reaction of bis-(diphenylphosphine)ethane monoxide reagent with an aldehyde Text] / S.T.Cacatian, P.L.Fuchs // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - N 36. - P. 7177-7187.

75. Kobayashi, S. Catalytic asymmetric synthesis of a-amino phosphonates using enanti-oselective carbon-carbon bond-forming reactions Text] / S.Kobayashi, H.Kiyohara, Y.Na-kamura, R.Matsubara // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - N 21. - P. 6558-6559.

76. Fox, D.J. Diphenylphosphinoyl-mediated synthesis of ketones Text] / D.J.Fox, D.SPedersen, S.Warren // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - N 16. - P. 3102-3107.

77. Krawczyk, H. An Efficient synthesis of ß,y-disubstituted a-diethoxyphosphoryl-y-lactones: A Convenient approach to a-methylene-y-lactones Text] / H.Krawczyk, L.Albre-cht // Phosphorus. Sulfur. Silicon. Relat. Elem. 2009. - V. 184. - N 4. - P. 963-978.

78. Mikolajczyk, M. Methylenomycin B: New syntheses based on ß- and y-keto phosphonates and y-keto phosphine oxidest Text] / M.Mikolajczyk, A.Zatorski // J. Org. Chem. -1991. V. 56.-N 3. - P. 1217-1223.

79. Oehler, E. Synthese, Reaktionen und NMR-Spektren von 2-Brom-3-oxo-l-alkenyl- und 3-Oxo-l-alkinyl-phosphonsaeure-dialkylestern Text] / E.Oehler, E.Zbiral // Monatsh. Chem. 1984. - Bd. 115. - N 4. - S. 493-508.

80. Haelters, J.-P. Synthèse d'indole phosphonates par cyclisatoin selon Fischer Text] / J.P.Haelters, B.Corbel, G.Sturtz // C. R. Acad. Sei. Paris. 1985. - V. 301. - N 10. - P. 697

81. Albrecht, A. New, simple and versatile synthesis of 4,6-disubstituted pyridazin-3(2H)-ones Text] / A.Albrecht, J.Koszuk, M.Kobucinski, T.Janecki // Org. Biomol. Chem. 2008. -V.6.-N7.-P. 1197-1200.

82. Torr, S. Reactions of anions from a-diphenylphosphinoyl ketones with elecrophiles Text] / S.Torr, S.Warren // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1983. - P. 1173-1179.

83. Cann, P.F. Rearrangements of a cation of the neopentyl-type containing a diphenyl-phosphinyl substituent Text] / P.F.Cann, D.Howells, S.Warren // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1972.-P. 304-311.

84. Kurz, Т. y-Substituted bis(pivaloyloxymethyl)ester analogues of fosmidomycin and FR900098 Text] / T.Kurz, C.Behrendt, M.Pein, U.Kaula, B.Bergmann, R.D.Walter // Arch. Pharm. Chem. Life Sei. 2007. - V. 340. - N 12 - P. 661-666.

85. Schlüter, К. Arylmethyl substituted derivatives of Fosmidomycin: Synthesis and antimalarial activity Text] / K.Schlüter, R.D.Walter, B.Bergmann, T.Kurz // Eur. J. Med. Chem. 2006. - V. 41. - N 12. - P. 1385-1397.

86. Арбузов, Б.А. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью Текст] / Б.А.Арбузов, А.О.Визель, К.М.Ивановская, И.А.Студенцова, Р.С.Гараев // Докл. АН СССР. 1968. - Т. 182. № 1. - С. 101-104.

87. Визель, А.О. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора Текст] / А.О.Визель, Р.С.Гараев // Димефосфон. Казань: Печать-Сервис-XXI век, -2011,- 189 с. *

88. Малышев, В.Г. Применение димефосфона в медицине (фармаколитические, патогенетические и клинические аспекты) Текст] / В.Г.Малышев, И.В.Федоскин // М.: Наука, - 2008, 172 с.

89. Арбузов, Б.А. О гидролизе производных фосфолена и оксафосфолена. Текст] / Б.А.Арбузов, В.Е.Бельский, А.О.Визель, К.М.Ивановская, Г.З.Мотыгуллин // Докл. АН СССР. -1967. Т. 176. - В. 2, -С. 323-325.

90. Новицкий, Г.И. Фосфорсодержащие гетероциклы. IX. Присоединение метилди-хлорфосфита к ненасыщенными кетонам и кислотам: сб. Химия органических соединений фосфора Текст] / Г.И.Новицкий, НЛ.Разумов, А.А.Петров // Л.: Наука. -1967. - С. 248-255.

91. Нуртдинов, С.Х. О взаимодействии трехвалентного фосфора с насыщенными кетонами Текст] / С.Х.Нуртдинов, Р.С.Хайруллин, В.С.Цивунин, Т.В.Зыкова, Г.Х.Камай // ЖОХ. -1970. Т. 40. - В. 11. - С. 2377-2382.

92. Нуртдинов, С.Х. О взаимодействии трехвалентного фосфора с окисью мезитила Текст] / С.Х.Нуртдинов, Н.В.Дмитриева, В.С.Цивунин, Т.В.Зыкова, Г.Х.Камай // ЖОХ. -1970. Т. 40. - В. 10. - С. 2189-2192.

93. Миронов, В.Ф. Способ получения диалкил(арил)-1,1 -диметил-3-оксобут-1 -илфосфиноксидов Текст. / В.Ф.Миронов, Д.А.Татаринов, Т.А.Баронова, А.И.Коновалов, А.А.Костин, В.И.Крыштоб // Патент РФ № 2374260 (2009). Б.И. 2009. № 23.

94. Tatarinov, D.A. New synthesis of phosphine oxides bearing a 2-methyl-4-oxopent-2-yl substituent Text] / D.A.Tatarinov, V.F.Mironov, T.A.Baronova, A.A.Kostin, D.B.Krivo-lapov, B.I.Buzykin, I.A.Litvinov // Mend. Comm. 2010. - V. 20. - N 2. - P. 86-88.

95. Pietrusiewiz, K.M. Preparation of scalemic P-chiral phosphines and their derivatives Text] / K.M.Pietrusiewiz, M.Zabloka // Chem. Rev. -1994. V. 94. - N 5. - P. 1375-1411.

96. Татаринов, Д.А. Простой подход к синтезу несимметрично замещенных (у-оксоалкил)фосфиноксидов. Текст] / Д.А.Татаринов, В.Ф.Миронов, Т.А.Баронова, А.А.Костин, Б.И.Бузыкин // ЖОрХ. 2010. - Т. 46. - В. 7. - С. 1103-1104.

97. Becker, C. Chromatographic analysis of toxic phosphylated oximes (POX): a brief overview Text] / C.Becker, F.Worek, H.John // Drug Test. Analysis. 2010. - V. 2. - N 10.- P. 460-468.

98. Delfino, R.T. Organophosphorus Compounds as Chemical Warfare Agents: a Review Text] / R.T.Delfino, T.S.Ribeiro, J.D.Figueroa-Villar // J. Braz. Chem. Soc. 2009. - V. 20.- N 3. P. 407-428.

99. Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis Text] / T.W.Greene, P.G.M. Wuts // Third Edition. John Wiley & Sons, Inc. - 1999. 747 p.

100. Вайберг, А. Органические растворители Текст] / А.Вайберг, Э.Проскауэр, Дж. Риддик // М.: Э. Тупс. ИЛ. 1958. - 549 с.

101. Новицкий, Г.И. Фосфорсодержащие гетероциклы. IX. Присоединение метилди-хлорфосфита к ненасыщенными кетонам и кислотам Текст] / Г.И.Новицкий, Н.А. Разумов, А.А.Петров // В сб. Химия органических соединений фосфора, Наука, Л. -1967. С. 248-255.