Синтез и изучение биологической активности органических производных олова с фенольными фрагментами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Мухатова, Елена Михайловна

• Мухатова, Елена Михайловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мухатова, Елена Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Оловоорганические соединения в окружающей среде и их 5 токсичность

1.2. Физиологическая активность оловоорганических 10 соединений

1.3. Синтез и свойства серосодержащих комплексов металлов

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез и редокс-активность соединений 8п(1У) и 38 8п(П), содержащих фрагмент 2,6-}щ-трет-бутилфенола

2.1.1. Синтез соединений олова(1У) и (II), содержащих 38 фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола

2.1.2. Редокс-свойства соединений олова(1У) и (II), содержащих 45 фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола

2.2. Антирадикальная и антиоксидантная активность 50 оловоорганических соединений с фрагментами 2,6-ди-/и/7е/и-бутилфенола

2.2.1. Антирадикальная активность тиолатов 8п(1У), 50 содержащих фрагменты 2,6-ди-тр^/и-бутилфенола

2.2.2. Антиоксидантная активность соединений Бп(1У) и 8п(П) 54 в процессе пероксидного окисления олеиновой кислоты

2.2.3. Влияние оловоорганических соединений на 59 ферментативное окисление линолевой кислоты под действием липоксигеназы

2.3. Изучение биологической активности тиолатов вп

2.3.1. Взаимодействие новых соединений олова с SH- группами 63 тубулина

2.3.2. Влияние соединений олова, содержащих фрагмент 69 пространственно-затрудненого фенола на скорость разложения пероксида водорода гемолизатом эритроцитов крови человека in vitro

2.3.3. Цито- и нейротоксичность соединений олова с 78 фенольными фрагментами

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение биологической активности органических производных олова с фенольными фрагментами»

ВВЕДЕНИЕ

Оловоорганические соединения (ООС) занимают особое место в ряду металлоорганических соединений, так как обладают целым комплексом полезных свойств, что способствует их широкому применению. Хорошо известно использование ООС в качестве реагентов, предотвращающих обрастание днищ судов, фунгицидов, бактерицидов [15], катализаторов различных производств, стабилизаторов полимеров [6-8]. Ряд оловоорганических соединений проявили себя как перспективные противоопухолевые [9], противовоспалительные [10,11] и противогрибковые агенты [12,13]. Недавние исследования доказали высокую цитоксическую активность производных ООС с различными N, О, S- донорными лигандами. Токсичность RnSnX4_n обусловлена не только способностью взаимодействовать с SH-группами цистеиновых и гистидиновых аминокислотных остатков белков, но и их прооксидантной активностью, что приводит к развитию окислительного стресса и возникновению многочисленных патологий. Подавление окислительной активности ООС важно также с точки зрения поиска лекарственных препаратов цитотоксического действия, не оказывающих нежелательного побочного действия.

Известными ингибиторами свободнорадикальных окислительных процессов являются пространственно-затрудненные фенолы, имитирующие активность витамина Е. Поэтому, синтез органических производных олова, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, исследование их редокс-свойств в биохимически значимых реакциях является актуальной задачей и представляет не только научный интерес, но и практическую значимость.

Цель работы заключается в синтезе новых оловоорганических соединений с фрагментами пространственно-затрудненного фенола, изучении их влияния на биохимические процессы in vitro.

Исследованы редокс-превращения оловоорганических соединений в растворах совокупностью физико-химических методов: циклическая вольтамперометрия (ЦВА), электронный парамагнитный резонанс (ЭПР).

Установлена антиоксидантная активность новых серосодержащих соединений Sn(IV) и Sn(II) с фрагментами 2,6-ди-гарет-бутилфенола в процессах неферментативного и ферментативного окисления ненасыщенных жирных кислот на примере цис-9-октадеценовой (олеиновой) и цис-9,цис-12-октадекадиеновой (линолевой) кислот.

Впервые показано, что оловоорганические соединения, содержащие фрагменты 2,6-ди-трет-бутилфенола, в отличие от хлоридов, увеличивают скорость разложения Н2О2 под действием каталазы крови in vitro. Предложены новые детоксицирующие агенты — водорастворимый мезо-тетра(4-сульфофенил)порфирин и 3,5-ди-т^е/и-бутил-4-гидрокситиофенол для снижения токсического действия оловоорганических соединений. В работе предложен способ диагностики течения воспалительных заболеваний придатков матки с помощью определения активности каталазы (Патент РФ RU № 2291438, от 10.01.2007). Найдены новые детоксицирующие агенты (H4TPPS) для токсических оловоорганических соединений.

Обнаружено высокое сродство оловоорганических соединений к белку тубулину, рассматриваемому в качестве одной из мишеней противоопухолевых препаратов. Показано, что оловоорганические соединения с фрагментами 2,6-ди-трет-бутилфенола проявляют высокую антипролиферативную активность против линий раковых клеток MCF-7 и HeLa. Изучение влияния оловоорганических тиолатов на биохимические мишени противораковых агентов - фермент липоксигеназу и белок тубулин, представляет значительный интерес для поиска новых противораковых агентов, обладающих менее выраженными побочными эффектами.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Настоящий обзор литературы посвящен синтезу, биологической активности и механизмам действия оловоорганических соединений с физиологически активными лигандами.

1.1. Оловоорганические соединения в окружающей среде и их

токсичность

Оловоорганические соединения образуются в природе естественным путем в результате процессов выщелачивания оловоорганических минералов, касситерита и станина [14].

Наличие в молекуле ООС липофильных органических групп способствует легкому проникновению через клеточную мембрану, что приводит к быстрому преодолению гематоэнцефалического барьера этими соединениями, а также накоплению в липидах. Мигрируя по трофической цепи, эти токсиканты могут представлять реальную угрозу для здоровья человека [15].

Известно, что олово является биогенным элементом. Без него невозможно правильное развитие скелета, так как олово необходимо для процессов кальцификации. Олово входит в состав желудочного фермента гастрина, оказывает влияние на активность флавиновых ферментов. Известно, что неорганические производные нетоксичны вследствие их плохого всасывания и быстрого транспорта в тканях. Биологическая активность ООС резко отличается от действия свободного олова и его неорганических соединений. Кроме антропогенного попадания ЯзЗпХ в окружающую среду, они могут обратимо образовываться в результате биометилирования нетоксичных неорганических предшественников. Органические соединения олова (Кп8пХ4.п) обладают разнообразным токсическим действием, которое определяется числом и природой органических групп. Максимальной токсичностью обладают трехзамещенные производные олова, которые активно поражают

центральную нервную систему [16]. Диалкильные соединения олова менее токсичны, но действуют на печень и желчевыводящие пути. Моно- и тетразамещенные органические производные олова практически нетоксичны. Алкильные производные более токсичны, чем арильные, причем чем короче алкильная цепь, тем выше токсичность. Природа аниона в RnSnX4_n практически не влияет на биологическую активность, но изменяет координационные свойства атома олова и гидрофильно-липофильный баланс оловоорганического соединения [17].

Анализ литературных данных о механизме токсичности ООС свидетельствует о наличии у оловоорганических соединений как первичной токсичности, вызывающей инактивацию белков, так и вторичной, которая выражается в промотировании окислительного стресса в организме за счет образования реакционноспособных частиц. Биотрансформация оловоорганических соединений вызывает образование активных радикалов, обуславливает каскад радикальных процессов в мембранах и клетках живых организмов, приводя к окислительному стрессу организма в целом [18-20].

ООС участвуют в биологических редокс-процессах, они проявляют прооксидантную активность. Известными ингибиторами свободнорадикальных окислительных процессов являются пространственно-затрудненные фенолы, миметики витамина Е. Ранее было показано, что для предотвращения окислительного стресса при токсическом действии ООС можно использовать ацетат а-токоферола, аскорбиновую кислоту, производные фосфора, пирролидина, порфиринов, содержащие фрагменты 2,6-ди-трет-бутилфенола [21-23]. Важным фактором повышения стабильности свободнорадикальной формы антиоксидантов, ответственной за механизм антирадикальной активности, является устойчивость радикальных частиц. Установлено, что комплексы металлов с фенольными группами способны проявлять как

прооксидантную активность, так и подавлять развитие радикальных процессов. Возможность проявления данными соединениями регулируемой анти/прооксидантной активности важна с точки зрения создания противораковых препаратов цитотоксического действия, не оказывающих нежелательного побочного действия. Для создания подобных политопных соединений олова можно использовать комбинацию металла с редокс-активным фрагментом пространственно-затрудненного фенола.

Согласно общепринятой концепции механизма токсичности определяющую роль в реакционной способности ООС играет атом металла, образующий координационную связь с >1, О, Б, а органические группы рассматриваются только как липофильные части молекул Кп8пХ4.п, обеспечивающие транспорт вещества через биологические мембраны.

Токсичность бутильных производных снижается, если олово координируется с донорным заместителем [24]. Например, ВизБпХ, содержащий в качестве группы X диэтиламиноэтанол, проявляет низкую токсичность по отношению к моллюскам, что связано, возможно, с координационной насыщенностью атома 8п(1У). Токсичность диалкильных соединений олова немного ниже, под действием этих соединений поражается печень и желчевыводящие пути. Из последних литературных данных было установлено не только снижение токсичности РИгЗпСЬ или РЬз8пС1, но и повышение антиоксидантной активности кверцетина и кемпферола [25,26] при их совместном действии.

Комплексы аналогов природных порфиринов с оловом (8п4+-протопорфирин и 8п4+-мезопорфирин) являются индукторами цитохрома Р-450 и зависимых от него монооксигеназ [27-29]. Данный эффект обусловлен способностью конкурентно ингибировать активность гемоксигеназы - фермента, ответственного за деградацию гема и, следовательно, за образование токсичного для нервной и иммунной систем

организма билирубина в организме. Поскольку другие соединения олова, как органические, так и неорганические, такими свойствами не обладают, 8п4+-протопорфирин IX и 8п4+-мезопорфирин используются для снижения уровня билирубина при гемолитических анемиях у новорожденных [30,31].

Существенная активация процесса образования свободных радикалов при токсическом воздействии оловоорганических соединений приводит к усилению пероксидного окисления липидов (ПОЛ), являющегося биохимическим маркером окислительного стресса.

Ускорение окисления олеиновой кислоты в присутствии ООС может быть связано с тем, что они могут взаимодействовать как с пероксильными радикалами, так и с гидропероксидами, образуя неустойчивые оловоорганические пероксиды, фрагментирующиеся с образованием активных радикалов - промоторов радикальных цепных процессов [32]. При начальной концентрации пероксильных радикалов сопоставимой, либо превышающей концентрации 11ПМХ4_П, в реакционной среде генерируются активные радикалы Я*, различающиеся по стабильности и реакционной способности.

К + К^пХ^ОСЖ') <К'00'— ^пХ4.п К'00Н > К^пХз.^ОСЖ) + НХ

X = На1, п= 1 - 3

Молекулярные механизмы биологического действия ООС связаны с образованим в результате гомолитического разрыва связи С-М свободных органических радикалов. С помощью различных электрохимических методов возможно оценить эффективность антиоксидантов, сравнивая легкость образования и стабильность образующихся радикальных частиц, в том числе катион-радикалов.

В модельном процессе окисления цис-9-октадеценовой кислоты (олеиновой) кислоты как структурного фрагмента липидов было

установлено промотирующее действие ряда Кп8пХ4.п (Я = СН3, С2Н5, С3Н7, Н-С4Н9, СбН5; Х=С1, Вг, I; п = 0-3) [33,34]. В результате реакции образуется реакционноспособный гидроксильный радикал *ОН, который может взаимодействовать с биомишенями. Токсичность неорганических производных олова (II) незначительна по сравнению с токсичностью органических производных, что, вероятно, связано не только с незначительным поглощением дихлорида олова и быстрым оборотом в тканях, а является следствием повреждающего действия образующихся из ООС активных радикальных частиц.

ООС участвуют в окислении 1,4-дигидроникотинамидного фрагмента, входящего в состав коферментов НАД(Н) и НАДФ(Н). Обнаружено, что соединения олова могут действовать как окислители или медиаторы - переносчики электронов. В целом, соединения Кп8пХ4_п являются конкурентными окислителями 1,4-дигидроникотинамида в сравнении с природными и модельными акцепторами электронов -порфиринами Бе34" [21].

Одной из причин снижения антиоксидантной защиты организма является повреждение ферментов свободными радикалами. Имеются литературные данные о снижении активности фермента супероксиддисмутаза (СОД) при действии Ви28пС12 [35], производные триметил- и триэтилолова ингибируют глутатион Б-трансферазу, гексокиназу и N3, Са - зависимую АТФазу, а также ферменты анаэробного дыхания - лактатдегидрогеназу и каталазу [36].

При взаимодействии оловоорганических производных с БН группами ацил- и ацетилтрансфераз нарушается процесс дезацилирования и повторного ацилирования фосфолипидов мембран [37,38].

Известно, что оловоорганические соединения способны накапливаться в эритроцитах [39] и вызывать их гемолиз [40,41].

Присутствие фермента каталазы полностью предотвращает гибель нервных клеток, вызываемую добавками ВизБпО [42], что также подтверждает гипотезу о развитии окислительного стресса в присутствии ООС.

Разработка новых взглядов молекулярных механизмов токсичности органических производных 8п является основой для поиска эффективных детоксицирующих агентов, обеспечивающих снижение

токсикологического стресса.

1.2. Физиологическая активность оловоорганических соединений

Металлсодержащие соединения (Р^ Ag, Аи) исследуются в качестве потенциальных терапевтических средств, в частности, для лечения онкологических заболеваний [43,44]. Первое упоминание о биологических свойства оловоорганических соединений было сделано в 1929 году. Известно, что ООС с биологически-активными группами в составе анионов, например, трифениолова с дитио- и монокарбоматом, фталиевой кислотой, имидазолом, 2-меркаптоэтанолом, 2-аминоэтантиолом, ацетилсалициловой кислотой демонстрировали биологическую активность [45].

С момента появления цисплатина г/ис-Р^Нз^СЬ в 1969 году и его аналогов (карбоплатин, оксалиплатин) в противораковой терапии, металлоорганические соединения привлекли внимание исследователей как кандидаты для создания лекарственных препаратов, применяющихся, в частности, в онкологии [46,47]. Эффективность цисплатина ограничена существенно, так как данное соединение обладает высокой токсичностью и нежелательными побочными эффектами. Особенностью этого препарата является устойчивость в клетках после введения. В последнее время уделено поиску новых препаратов на основе соединений других металлов.

В 1980 г. М. Гилен опубликовал серию статей, посвященных синтезу оловоорганических соединений на основе салицилальдоксима, координированного с дибутилоловом, которые обладали противоопухолевой активностью [48,49]. До настоящего времени многие исследователи работают в данной области [50]. Установлена противораковая активность комплексов олова с гетероциклическими тиоамидами [51], механизм которой пока недостаточно изучен [52], что способствует интенсификации изучения физиологических свойств органических производных олова [53,54]. Интерес к серосодержащим соединениям олова возрос в связи с возможностью моделирования многих биологических систем и процессов, протекающих с участием серы. Интересно, что комплексы олова проявляют цитотоксическую активность при более низкой концентрацией, по сравнению с цисплатином. Предположительный механизм действия оловоорганических соединений связан с нарушением репликации и транскрипции ДНК, это приводит к гибели клетки, т.е. к апоптозу.

В последнее время большое число оловоорганических соединений было протестировано на противоопухолевую активность, многие из них проявляли высокую цитотоксичность на отдельных раковых клеточных линиях, но не могли применяться против широкого спектра опухолей. Замена органических групп и лигандов, связанных с атомом металла, на биологически активные может приводить к образованию соединений олова с высокой антипролиферативной активностью in vitro против обширного спектра опухолей и одновременно с пониженной общей токсичностью.

Комплексы дифенил- и трифенил олова 1-4 с гетероциклическим тиоамидом - 2-меркаптопиримидином и 5-хлор-2-меркаптобензотиазолом были синтезированы из соответствующих хлоридов при взаимодействии с водным раствором 2-меркаптопиримидина и 5-хлор-2 меркаптобензотиазола по схеме 1 [55-60]. Комплексы олова с 211

меркаптопиримидином (4) и с 5-хлор-2-меркаптобензотиазолом (5) продемонстрировали выраженное антипролиферативное действие по отношению к клеткам лейкосаркомы крыс линии \Vistar. Характер действия комплексов согласуются с данными о высокой ингибирующей активности по отношению к ферменту липоксигеназа. Значения 1С50 для представленных комплексов достаточно низкие и лежат в области наномолярных концентраций.

Г^Ы КОН

Р2ЗпС12 +

(1-3)

Р=Ме (1), Ег (2), РИ (3, 4)

г^Ы

РзЭпС! + Д

КОН ? аЫ

-^ р^эгг;^

ЬГ^Н Д 8 N

(4)

Ь ь

(5)

Схема 1.

Комплексы 4, 5 демонстрируют высокую антипролиферативную активность (1С50 = 0,1 ц.М и 0,5 р.М, соответственно) по сравнению с циплатином (1С50 = 4,1 |хМ), а также проявляют высокую ингибирующую активность по отношению к липоксигеназе (1С5о = 17 цМ и 10 цМ, соответственно).

Важными молекулярными мишенями, принимающими участие в механизмах возникновения и/или развития заболеваний, являются ферменты липоксигеназы (ЬОХ) - негемовые железосодержащие диоксигеназы, которые катализируют окисление полиненасыщенных

жирных кислот [61-64]. Ингибиторы липоксигеназ рассматриваются в качестве возможных противоопухолевых препаратов, поскольку продуктами окисления полиненасыщенных жирных кислот являются биологически активные вещества, играющие важную роль в воспалительных процессах, аллергии и раковых заболеваниях [65,66]. Значительна роль липоксигеназ в патогенезе заболеваний, индуцированных окислительным стрессом, так как побочными продуктами действия липоксигеназы являются активные метаболиты кислорода (АМК) — супероксид анион-радикал и пероксид водорода.

Проведенные исследования подтверждают корреляцию между цитотоксической и ингибирующей активностями оловоорганических комплексов с тиоамидами, которая определяется геометрическими особенностями, числом и природой арильных и алкильных заместителей при атоме Бп, но в значительной степени - природой органического гетероциклического лиганда.

Было изучено действие оловоорганических карбоксилатов на основе бензолдикарбоновых кислоты против различных типов раковых клеток [67,68]. Комплексы получали взаимодействием кислот с РЬ38пОН и н-ВигЗпО и тестировали против клеточной линии рака шейки матки. Оказалось, что биядерные комплексы с из лиганда, содержащего карбоксилатные группы в пара-положении, проявили значительно большую активность, чем тетраядерные комплексы. При наличии карбоксилатных групп в .ме/яа-положении активность снижалась.

0 0 О

Известно, что соединения триалкилолова(1У) проявляют более выраженную биологическую активностью, чем ди- и монооловоорганические соединения, которые активнее связываются с белком [69-71]. Комплексы трибутил- и трифенилолова с основаниями Шиффа из КГ-арилиден-аминокислот обладают не только противоопухолевой, фунгицидной и противоспалительной активностью [72,73]. Противовоспалительная активность комплексов определялась числом и природой органических групп, координационной доступностью атома олова, а также стабильностью связей Бп-О. Среди изученных комплексов наибольшую противоспалительную активность обнаружили фенильные производные. Высокая активность данных соединений, вероятно, определялась слабым взаимодействием лиганда с атомом олова, что приводит к образованию фрагмента Я28п . Комплексы проявили противоопухолевую активность против клеточных линий рака кожи. Наиболее активным в сравнении с цисплатином оказался комплекс трибутил олова [74].

V

Ви Ви

Ви

В работе [75] с целью повышения растворимости ООС и введение активных биологических фрагментов проведен синтез комплексов дибутилолова(ГУ) с полигидроксиалкильными карбоновыми и аминокарбоновыми кислотами.

Ви

Н20

Н Р

8„

-Н

ви' о н2о НО

н

он

он

Ви,

Ви

Н20. .Ви „но Ви

НО. Р с с 4

Н2С с! ° ,Ви

| о в<

СН2 1 Ви

ч»

С'С

р-нс; ° Ви о—БпГ

Ви

о,,

Ви Ви

с о

/

с

..СНг

с

I

0 л

| .о ..о

.Эп С

1

он2

ын2

¿н

о ,-СН2 с

Описано получение карбоксилатов 8п(1У) путем этерификации 2-гидроксибензойной кислоты и 2,3,4,5,-тетрахлор-6-

(метоксикарбонил)бензойной кислоты оксидами или гидроксидами олова(ГУ) по схеме 2 [76,77].

[Кз$п]пХ +

СООН

РИСНз

СООЭпКз

+ Н20 (6- 8)

С1

^Эп^Х +

РИСН3

ОСН,

К = Ме, Х= ОН, п = 1 (6, 9) К = Ви, Х= О, п = 2 (7, 10) Р = РИ,Х= ОН, п = 1 (8,11)

ЧЭЭпКз 11) ^ОЭпКз

Схема 2.

Полученные соединения проявляют более высокую антибактериальную и противогрибковую активность по сравнению с органическими лигандами на 60-80%. Установлено влияние природы и положения заместителей в бензольном кольце на противогрибковую активность. Хлорзамещенные ООС 9-11 оказались более активными, чем соединения с ОН- группами [78].

Карбоксилаты трипроизводные олова могут существовать в мономерных и полимерных формах, а производные диалкилолова могут существовать как истинные дикарбоксилаты (К28п(ОСО!1')2) или содержать кислородные мостики между двумя атомами олова (производные дистанноксана: [К28п(0С011')20], которые могут агрегироваться различными путями, что влияет на их растворимость и биодоступность [79].

R—-Sru

R

R

О

,0.

CR' R'Cr. ^sn'

,0,

тг

^CR' R'C^ pCR'

О'

R

R

R

R = Me, Et, Bun, Ph

R'COOH =

Соотношение липофильность/гидрофильность важной

характеристикой для таких соединений. Установлено, что карбоксилаты триалкилолова обладают in vitro высокой цитотоксичностью, но существенным недостатком является низкая растворимость в воде.

В последнее время предприняты попытки синтезировать соединения, обладающие более высокой растворимостью в воде. Например, карбоксилаты с ароматическими фрагментами [SnR3(OCOC6H3-3,4-(NH2)2)]

12, 13 показали значительную антипролиферативную активность против рака мочевого пузыря in vitro [79].

R

\

R—Srú //С >ЧСГ

R

Ч /

-NHo (12, 13)

NH'

R= Et (12), Ph (13)

Карбоксилаты олова активно исследуются in vitro и in vivo против широкого спектра линий раковых клеток [80-84].

Комплексы олова, которые содержат стероидные фрагменты, показали высокую активность против различных типов раковых клеток человека, значения ГО5о варьировались от 3 до 138 нг/мл"1.

Производные трибутилолова 14 проявили более высокую активность по сравнению с производными трифенилолова 15.

о

Однако наряду с высокой активностью производные трибутилолова также проявили и значительную токсичность in vitro [85,86].

Карбоксилаты трибутил- и трифенилолова, содержащих фрагменты краун-эфиров, оказались политопными комплексообразователями с роданидами Na и К [87].

Следует отметить, что структуры оловоорганических соединений, обладающих антипролиферативной активностью, характеризуются относительно стабильной связью лиганд-металл и наличием свободных координационных положений у атома 8п [59].

Наиболее распространены следующие структуры карбоксилатов оловоорганических производных [44]:

R = n-Bu, Ph

R

R

R

R

R

Например, комплексы [Sn(CH<:H2)3{^-OOCC6H3-3,4-(NH2)2}]n (17), [Sn(C6H5)3 {OOCC6H3-3,4-(NH2)2}] (18), [Sn(C6H5)3{OOC-2-C6H4NNC6H4N-4-(СН3)2}] (19) и [Sn(CHCH2)3{OOC-2-C6H4N NC6H4N-4-(CH3)2}] (20)

исследованы на различных раковых клеточных линиях in vitro. Установлено, что они относятся к эффективным цитостатикам. Соединение 18 активно против клеток HCV29T (рак мочевого пузыря). Активность соединений 17-20 уменьшается в следующем порядке 18 > 17 > 19 > 20. Комплексы 17 и 18 проявляют также цитостатическую активность против клеток А549 (рак легких) и САСО-2 (рак толстого кишечника). Активность относительно высокая, хотя ниже, чем против клеток HCV29T.

Исследовано цитотоксическое действие новых ди-производных олова (IV) общей формулы R'2SnR2, где [R* = 2-малеимидпропанат и R=Me

(21), Et (22), n-Bu (23), Ph (24)].

R = Me, Et, n-Bu, Ph.

Комплексы 23 и 24 проявили высокую антипролиферативную активность. Биологическую активность также проявили соединения

[(СНз)з8пОС(Ж] (25), [(Е^пОССЖ] (26), [(п-Ви)38пОС(Ж] (27), [(Р^пОССЖ] (28) и [(Вп)38пОСОЯ] (29). В случае комплексов 25-29,

гидрофильность возрастает с увеличением объемности Я' групп и повышается биологическая активность этих комплексов. Кроме того, комплексы 28 и 29 показывают более высокую токсичность по сравнению с комплексами 25-26. В ряду оловоорганических соединений с 3-малеимидпропанатом (Ь): (п-Ви)28п(Ь)2 (30), {[(п-Ви)28п(Ь)]20]}2 (31), РИ38п(Ь) (32) и СуНех38п(Ь) (33) триоловоорганические соединения 32 и 33 оказались менее токсичными по сравнению с диолоорганическими производными (30 и 31) в биологических экспериментах.

Где

о

о

ВГ

Комплексы олова Яз8пХ проявляют более высокую активность, чем другие Я28пХ2 или Ы8пХ3 в то время как тетраалкилолово ^Бп крайне

токсично для многих видов, включая человека. Меньшая активность диорганических производных может быть объяснена токсичностью лигандов и степенью гидрофильности комплексов. Кроме того, ди-оловоорганические соединения влияют на клеточный метаболизм, а три-оловоорганические соединения (IV) способствуют обмену гидроксильных ионов через митохондриальную мембрану.

Другие соединения олова, такие как комплексы ди-н-бутил-, трициклофенил и трифенилолова с фталимидо-4-метилпентановой кислотой (НРМРА): (PMPA)2Sn(n-Bu)2 (32), [{(PMPA)Sn(n-Bu)2}20]2 (33), [(C6H5)3Sn(PMPA)] (34) и [(с-Нех)зSn(PMPА)](35) были изучены in vitro на антипролиферативное действие и определены ГО5о. Три-оловоорганические соединения 34 и 35 обладают превосходным антипролиферативным действием в отношении Lemna aequinoctialis. Данные соединения показывают высокую активность по отношению к соответствующим комплексам ди-производным олова (32 и 33).

Биологическая активность комплексов n-бутилолова [Sn(H-С4Н9)3 {OOCC6H3(NH2)2-3,4}]n (36),

[Sn(HC4H9)3{OOCC6H3(NH2)23,4}](37),[Sn(nC4H9)3{OOCC6H4Nx=NC6H4N(C Н3)2-4}] (38) и [Sn(C6H5)3{OOCC6H3 (NH2)2-3,4}]n (39) была исследована против клеток линии А549 (аденокарциномы легких) человека. Комплексы 30-33 очень активны против А549 (рак легких) (1050=0,11; 0,252; 1,007; 0,192 г/мл), а их активность в отношении этой клеточной линии убывает в ряду 36 > 38 > 37 > 35. Высокую антипролиферативную активность проявляет соединение, полученное в результате реакции калий-{[(E)-1-(2-гидрофенил)этилиден]амино}пропионат с (n-Bu)2SnCl2 с формулой {[п-Bu2Sn(L2H)]}202 (39) в отношении различных клеточных линий по сравнению с CDDP (цисплатином). Производное дибутилолова является центросимметричным тетраядерным комплексом, а значения ID50 удовлетворительны, поэтому данное соединение может быть

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мухатова, Елена Михайловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Gleeson В., Claffey. J., Ertler. D., Hogan M., Muller-Bunz H., Paradisi F., Wallis D., Tacke M. Novel organotin antibacterial and anticancer drugs.//Polyhedron. 2008. Vol. 27. P. 3619-3624.

2. Mendes I.C., Moreira J.P., Ardisson J.D., dos Santos R.G., da Silva P.R.O., Garcia I., Castineiras A., Beraldo H. Organotin(IV) complexes of 2-pyridineformamide-derived thiosemicarbazones: Antimicrobial and cytotoxic effects. // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P.1454-1461.

3. Katsoulakou E., Tiliakos M., Papaefstathiou G., Terzis A., Raptopoulou C., Geromichalos G., Papazisis K., Papi R., Pantazaki A., Kyriakidis D., Cordopatis P., Manessi-Zoupa E. Diorganotin(IV) complexes of dipeptides containing the alpha-aminoisobutyryl residue: Preparation, structural characterization, antibacterial and antiproliferative activities of [(n-Bu)(2)Sn(H-L-1)] (LH = H-Aib-L-Leu-OH, H-Aib-L-Ala-OH). // J. Inorg. Biochem. 2008. Vol. 102. P. 1397-1405.

4. Nath M., Sulaxna, Song X., Eng G., Kumar A. Synthesis and spectral studies of organotin(IV) 4-amino-3-alkyl-l,2,4-triazonle-5-thionates: In vitro antimicrobial activity. // Spectrochim. Acta Part. A. 2008. Vol. 70. P. 766-774.

5. Joshi R., Kumar P., Kumar V., Hashmi A.A., Organotin(IV) oxo-homoscorpionate: preparation, spectroscopic characterization and antimicrobial properties. // J. Coord. Chem. 2008. Vol. 61. P. 12831293.

6. Gonzalez A., Gomez E., Cortes-Lozada A., Hernandez S., Ramirez-Apan Т., Nieto-Camacho A. Heptacoordinate tin(IV) compounds derived from pyridine schiff bases: synthesis, characterization, in vitro cytotoxicity, anti-inflammatory and antioxidant activity. // Chem. Pharm. Bull. 2009. Vol. 57. P. 5-15.

7. Carrera N., Gutiérrez E., Benavente R., Villavieja M.M., Albéniz A.C., Espinet P. Stannylated polynorbornenes as new reagents for a clean stille reaction. // Chem. Eur. J. 2008. Vol.14. P. 10141-10148.

8. Dokorou V.N., Kovala-Demertzi D., Louloudi M., Silvestru A., Demertzis M.A. Synthesis, characterization and catalytic properties of diorganotin derivatives. Crystal and molecular structure of the first complex of 2-(2-methyl-3-nitroanilino)benzoic acid of l,2:3,4-di-12-2-(2- methyl-3-nitroanilino)benzoato-0,0-l,3-bis-2-(2-methyl-3-nitroanilino)-benzoato-0-l,2,4:2,3,4-di-13-oxo-tetrakis[di-methyltin(IV)]. //J. Organomet. Chem. 2008. Vol. 693. P. 3587-3592.

9. Shpakovsky D.B., Banti C.N., Beaulieu-Houle G., Kourkoumelis N., Manoli M., Manos M.J., Tasiopoulos A.J., Hadjikakou S.K., Milaeva E.R., Charalabopoulos K., Bakas T., Butler I.S., Hadjiliadis N. Synthesis, structural characterization and in vitro inhibitory studies against human breast cancer of the bis-(2,6-di-tert-butylphenol)tin(IV) dichloride and its complexes.// Dalton Trans. 2012. Vol. 41. P. 1456814582.

10. Nath M., Jairath R., Eng G., Song X.Q., Kumar A. Synthesis, spectral characterization and biological studies of some organotin(IV) complexes of L-proline, trans-hydroxy-L-proline and L-glutamine. // Spectrochim. Acta, Part A. 2005. Vol. 62. P. 1179-1187.

11. Nath M., Pokharia S., Eng G., Song X.Q., Kumar A. New triorganotin (IV) derivatives of dipeptides as models for metal-protein interactions: Synthesis, structural characterization and biological studies. // Spectrochim. Acta Part A-Mol. Biomol. Spec. 2006. Vol. 63. P. 66-75.

12. Siddiqi Z.A., Shahid M., Kumar S., Khalid M., Noor S. Synthesis, crystal structure and in vitro antitumor activity of carboxylate bridged dinuclear organotin(IV) complexes. // J. Organomet. Chem. 2009. Vol. 694, P. 3768-3774.

13. Wanli Kang, Xiaoyan Wu, Jianbin Huang. Synthesis, crystal structure and biological activities of four novel tetranuclear di-organotin(IV)carboxylates. // J. Organomet. Chem. 2009. Vol. 694. P. 2402-2408.

14. Филенко О.Ф. Водная токсикология. M.: Изд-во Моск. ун-та. 1988. - 154с.

15. Organometals and organometalloids: occurence and fate in the environment. / Eds. Brinckman F.E., Bellama J.M. ACS Sump. Ser. 1978. Vol. 82. P. 130.

16. Khacig M.A., Husain R., Seth Q.A., Srivastava S.P. Effect of dibutyltin di laurate on regional brain polyamines in rats. // Toxicol. Lett. 1991. Vol. 55. P. 179-183.

17. Ершов Ю.А., Плетенева T.B. Механизмы токсического действия неорганических соединений. М. Медицина. 1989. - с. 164-181.

18. Milaeva Е., Petrosyan V., Berberova N., Pimenov Y., Pellerito L. Organic derivatives of mercury and tin as promoters of membrane lipid peroxidation. // Bioinorg. Chem. Appl. 2004. Is. 2. P. 69-91.

19. Visioli F., Colombo C., Galli C. Oxidation of individual fatty acids yields different profiles of oxidation markers. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1998. Vol. 245. P. 487-489.

20. Wiebkin P., Prough R.A., Bridges J.W. The metabolism and toxicity of some organotin compounds in isolated rat hepatocytes. // Toxic. Appl. Pharmacol. 1982. Vol. 62. P. 409-420.

21. Пименов Ю. Т. Окисление ненасыщенных жирных кислот и процессы транспорта электронов в присутствии ртуть и оловоорганических соединений. Автореферат диссер. на соискание ученой степени д. х. н. Москва. 2001.

22. Антонова Н.А. Редокс-свойства и антиоксидантная активность соединений, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола. Дисс. канд. хим. наук. Астрахань. 2010.

23. Есина О.И. Действие органических соединений олова на молодь осетровых раб. Дисс. канд. биол. наук. Астрахань. 2006.

24. Davies В. Е. Enviromental geochemistry and health. / Kluwer, Clemson. 1999. P. 214.

25. Gabrielska J., Soczynska-Kordala M., Hladyszowski J., Zylka R., Miskiewicz J., Przestalski S. Antioxidative effect of quercetin and its equimolar mixture with phenyltin compounds on liposome membranes. // J. Agric. Food Chem. 2006. Vol. 54. P. 7735-7746.

26. Gabrielska J., Monika S.-K., Prestalski S. Antioxidative effect of kempferol and its equimolar mixture with phenyltin compounds on UV-irradiated liposome membranes. // J. Agric. Food Chem. 2005. Vol. 53. P. 76-83.

27. Drummond G.S., Kappas A. Prevention of neonatal hyperbilirubinemia by tin-protoporphyrin IX a potent competitive inhibitor of heme oxidation. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1981. Vol. 78. N 10. P. 64666470.

28. Drummond G.S., Kappas A. Chemoprevention of neonatal jaundice: potency of tin-protoporphyrin in an animal model. // Science. 1982. Vol. 217. N. 4566. P. 1250-1252.

29. Simionatto C.S., Anderson K.E, Drummond G.S., Kappas A. at al. Studies on the mechanisms of Sn-protoporphyrin suppression of hyperbilirubinemia. Ingibition of geme oxidation and bilirubin production. //J. Clin. Invest. 1985. Vol. 75. N 2. P. 513-521.

30. Drummond G.S., Kappas A. An Experimental model of postnatal jaundice in the suckling rat. Suppression of induced hyperbilirubinemia by Sn-protoporphyrin. // J. Clin. Invest. 1984. Vol. 74. N.7. P. 142-149.

31. Kappas A., Drummond G.S., Sardana M.K. Sn-protoporphyrin rapidly and markedly enhances the heme saturation of hepatic tryptophan pyrrolase. Evidence that this synthetic metalloporphyrin increases the functional content of heme in the liver. // J. Clin. Invest. 1985. Vol. 75. N. l.P. 302-305.

32. Smith P.S., Crowe A.S., Kumar Das V.G., Duncan S. Structure-activity relationships for some organotin molluscicides.// J. Pest. Sci. 1979. Vol.10. P. 419-422.

33. Кочкин Д.A. - В кн.: Вопросы водной токсикологии. М.: Наука. 1970.-с. 121.

34. Milaeva E.R. Ligand oxidation as a method for intramolecular activation of metal complexes. // Russ. Chem. Bull., International Edition. 2001. Vol. 50. N. 4. P. 573-586.

35. Weber H., Mercord S., Jonas L., Wagner A., Schroder H., Kading V., Werner A., Dummler W. Oxygen radical generation and acute pancreatitis: effects of dibutyltin dichloride / ethanol and ethanol on rat pancreas // Pacreas. 1995. Vol. 11. N.4. P. 382 - 388.

36. Мухатова E.M., Лимонова H.T., Коляда M.H., Осипова В.П., Берберова Н.Т., Пименов Ю.Т., Милаева Е.Р. Протекторное влияние свободных оснований порфиринов на скорость разложения пероксида водорода гемолизатом эритроцитов крови человека в присутствии соединений ртути и олова. // Макрогетероциклы. 2011. Вып. 4(3). С. 216-221.

37. Добровольский В.В. Основы биогеохимии. М.: Высш. шк. 1998. -412 с.

38. Панин В.Ф., Сечин А.И., Федосова В.Д. Экология для инженера. М.: Ноосфера. 2000. - 282 с.

39. Musmeci M. T., Madonia G., Giudice M. T., Silvestri A., Ruisi G., Barbieri R.. Interaction of organotins with biological system. // Appl. Organomet. chem. 1992. Vol. 6. P. 127 - 138.

40. Kleszczynska H., Hladyszowski S., Pruchnic H., Przestalski S. Erythrocyte hemolysis by organic tin and leach compounds // Z. Naturforsch C. 1997. B. 52. S. 65 - 69.

41. Kleszczynska H., Pruchnik H., Przestalski S. Ellectrostatic inhibition of hemolysis induced by organotin compounds // Biochem. Mol. Biol. Int. 1998. Vol. 44. P. 305-313.

42. Mizuhashi S., Ikegaya H., Matsuki N. Cytotoxicity of tributyltin in rat hippocampal slice cultures //Neurosci. Res. 2000. Vol. 38. P. 35-42.

43. Kouroulis K. N., Hadjikakou S. K., Kourkoumelis N., Kubicki M., Male L., Hursthouse M., Skoulika S., Metsios A. K., Tyurin V. Y., Dolganov A. V., Milaeva E. R., Hadjiliadis N. Synthesis, structural characterization and in vitro cytotoxicity of new Au(III) and Au(I) complexes with thioamides. // Dalton Trans. 2009. P. 10446-10456.

44. Hadjikakou S.K., Hadjiliadis N. Antiproliferative and anti-tumor activity of organotin compounds. // Coord. Chem. Rev. 2009. Vol. 253. P. 235249.

45. James B. D., Gioskos S., Chandra S., Magee R. J., Cashion J. D. Some triphenyltin(IV) complexes containing potentially bidentate, biologically active anionic groups. // J. Organomet. Chem. 1992. Vol. 436. P. 155167.

46. Rosenberg B., Van Camp L., Trosko J. E., Mansour V. H. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents. // Nature. 1969. Vol. 222. P. 385- 386.

47. Bregadze V. I., Glazun S. A. Metal containing carboranes with antitumor activity. // Russ. Chem. Bull. 2007. Vol. 56. N. 4. P. 643-659.

48. Gielen M. Review: Organotin compounds and their therapeutic potential. //Appl. Organomet. Chem. 2002. Vol. 16. P. 481-494.

49. Gielen M. Synthesis, characterization and in vitro antitumor activity of di- and triorganotin derivatives of polyoxa- and biologically relevant carboxylic acids. // J. Inorg. Biochem. 2000. Vol. 79. P. 139-145.

50. Saxena A., Huber F. Organotin compounds and cancer chemotherapy. // Coord. Chem. Rev. 1989. Vol. 95. P. 109-123.

51. Gielen M., Tiekink, E. R. T., Eds. Metallotherapeutic drugs and metalbased diagnostic agents. The use of metals in medicine. 2005. John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, N.G., P. 99.

52. Wardell J.L., Taylor R.D. Sulphur substituted organotin compounds. Part 6. Reactions of mercaptomethyltin compounds with arenesulphenyl chlorides. // Tetrahedron. 1982. Vol. 23. Iss. 16. P. 1735-1736.

53. Nath M., Pokharia S., Yadav R. Synthesis, Spectroscopic Investigation, Crystal Structure, and Biological Screening, Including Antitumor Activity of Organotin(IV) Derivatives of Piperonylic Acid // Coord. Chem. Rev. 2001. Vol. 215. P. 99-149.

54. Domazetis G., Magee R.J., James B.D., Cashion J.D. Synthesis and spectroscopic studies of organotin compounds containing the Sn-S bond //J. Inorg. Nucl. Chem. 1981. Vol. 43. P. 1351-1359.

55. Gennari A., Bleumink R., Vivani B., Galli C.L., Marinovich M., Pieters R., Corsini E. Identification by DNA macroarray of nur as a gene induced by di-n-butyltin dichloride: its role in organotin-induced apoptosis. //Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. Vol.181. P. 27-31.

56. Xanthopoulou M.N., Hadjikakou S.K., Hadjiliadis N., Schurmann M., Jurkschat K., Michaelides A., Skoulika S., Bakas T., Binolis J., Karkabounas S., Charalabopoulos K. Synthesis, structural characterization and in vitro cytotoxicity of organotin(IV) derivatives of heterocyclic thioamides, 2-mercaptobenzothiazole, 5-chloro-2-

mercaptobenzothiazole, 3-methyl-2-mercaptobenzothiazole and 2-mercaptonicotinic acid. // J. Inorg. Biochem. 2003. Vol. 96. P. 425-434.

57. Verginadis I.I., Karkabounas S., Simos Y., Kontargiris E., Hadjikakou S.K., Batistatou A., Evangelou A., Charalabopoulos K. Anticancer and cytotoxic effects of a triorganotin compound with 2-mercapto-nicotinic acid in malignant cell lines and tumor bearing wistar rats. // Eur. J. Pharm. Sci. 2011.Vol. 42. P. 253-261.

58. Xanthopoulou M.N., Hadjikakou S.K., Hadjiliadis N., Kubicki M., Skoulika S., Bakas Т., Baril M., Butler I.S. Synthesis, Structural Characterization, and Biological Studies of Six and Five-Coordinate Organotin(IV) Complexes with the Thioamides 2-Mercaptobenzothiazole, 5-Chloro-2-mercaptobenzothiazole, and 2-Mercaptobenzoxazole. // Inorg. Chem. 2007. Vol. 46. P. 1187-1195.

59. Xanthopoulou M.N., Hadjikakou S.K., Hadjiliadis N., Milaeva E.R., Gracheva Yu.A., Tyurin V.Yu., Kourkoumelis N., Christoforidis K.C., Metsios A.K., Karkabounas S., Charalabopoulos K. Biological studies of new organotin(IV) complexes of thioamide ligands. // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 327-335.

60. Ксантопуло M.H., Хаджикако C.K., Хаджилиадис H., Милаева Е.Р., Грачева Ю.А., Тюрин В.Ю. и др. Изучение биологической активности комплексов оловоорганических соединений с 2-меркаптопиримидином. // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2007. № 4. С. 751-757.

61. Xanthopoulou М. N., Hadjikakou S. К., Hadjiliadis N., Schurmann М., Jurkschat К., Binolis J., Karkabounas S., Charalabopoulos K. Synthesis of a novel triphenyltin(IV) derivative of 2-mercaptonicotinic acid with strong cytotoxicity in vitro. // Bioinorg. Chem. Appl. 2003. Vol. 1. Iss.3-4. P. 227-231.

62. Samuelsson B., Dahlen S.E., Lindgren J., Rouzer C.A., Serhan C.N. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. // Science. 1987. Vol. 237. P. 1171-1176.

63. Knapp M. J., Klinman J.P., Kinetic Studies of Oxygen Reactivity in Soybean Lipoxygenase-1. // Biochem. 2003. Vol.42. P. 11466-11475.

64. Zha S., Yegnasubramanian V., Nelson W.G., Isaacs W.B., De Marzo A.M. Cyclooxygenases in cancer: progress and perspective. // Cancer Lett. 2004. Vol.215. P. 1-20.

65. Steele V.E., Holmes C.A., Hawk E.T., Kopelovich L., Lubet R.A., Crowell J.A., Sigman C.C., Kelloff G.J. Lipoxygenase inhibitors as potential cancer chemopreventives. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999. Vol.8. Iss. 5. P. 467-483.

66. Steele V.E, Holmes C.A, Hawk E.T, Kopelovich L, Lubet R.A, Crowell J.A, Sigman C.C, Kelloff G.J. Potential use of lipoxygenase inhibitors for cancer chemoprevention. // Expert Opin. Invest. Drugs. 2000. Vol. 9. Iss. 9. P. 2121-38.

67. Dafenge D., Jiang Z., Chunling Liu, Sakho A. M., Zhu D., Lin Xu. Macrocyclict organotin(IV) carboxylates based on benzenedigcarboxylic acid derivatives: syntheses, crystal structures and antitumor activities. // J. Organomet. Chem. 2011. Vol. 696. P. 25492558.

68. Chandrasekhar V., Nagendran S., Baskar V. Organotin assemblies containing Sn-O bonds. // Coord. Chem. Rev. 2002. Vol. 235. N. 1-2. P. 1-52.

69. Davies A.G., Smith P.J. Tin in comprehensive organometallic chemistry. // Eds. G.Wilkinson, F.A.S. Gordon, E.W. Abel. Pergamon Press. 1982. Vol. 2. P. 519-627.

70. Aldridge W.N. b kh. Organotin Compounds. New Chemistry and Applications // Adv. Chem. Ser., vol. 168, Zuckerman J.J., Ed., Washington: Am. Chem. Soc., 1976, p. 157.

71. Ogwuru N., Khoo L.E., Eng G. A study of the antitumor activity of four dibytyltin(IV) - N-arylidene-a-amino acid complexes. // Appl. Organomet. Chem. 1998. Vol. 12. P. 409-417.

72. Goh N.K., Chu C.K., Khoo L.E., Whalen D., Eng G., Smith F.E., Hynes R.C. The synthesis, structural characterization and biocidal properties of some triorganotin(IV) esters ofN-arylidene-co-amino acids. // Appl. Organomet. Chem. 1998. Vol. 12. P. 457-466.

73. Natha M., Pramendra K. Sainia S. Affiliations Chemistry and applications of organotin(IV) complexes of schiff bases. // Dalton Trans. 2011. Vol. 40. P. 7077-7121.

74. Yin H. D., Hong M., Wang QI. B., Xue S. C., Wang DA. Q. Synthesis and structural characterization of diorganotin(IV) esters with pyruvic acid isonicotinyl hydrazone and pyruvic acid salicylhydrazone Schiff bases. // J. Organomet. Chem. 2005. Vol. 690. N. 6. P. 1669-1676.

75. Szorcsik A., Nagy L., Gyurcsik B., Vanky Gy., Vertes A., Yamaguchi T., Yoshida K. Organotin(IV) complexes of polyhydroxyalkyl carboxylic acids and some related ligands. // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2004. Vol. 260. N. 3. P. 459-469.

76. Rauf K.M., Saeed A.M., Imtiaz-ud-Din, Bolte M., Badshah A., Mirza B. Synthesis, characterization and biological activities of some new organotin(IV) derivatives: crystal structure of [(SnPh3)(OOCC6H4OH)] and [(SnMe3)2(OOC)2C6Cl4 (DMSO)2]. // J. Organomet. Chem. 2008. Vol. 693. P. 3043-3048.

77. Nok A J., Nock H.I., Bonire J J. The CHOL pathway of trypanosoma congolense could be a target for triphenylsiliconsalicylate inhibition. // Appl. Organomet. Chem. 2003. Vol. 17 P. 17-22.

78. Pizarro Ana M., Habtemariam A., Peter J. Sadler. Activation mechanisms for organometallic anticancer complexes. // Top Organometal. Chem. 2010. Vol. 32. P.21-56.

79. Rehman Z., Muhammad N., Shah A., Ali S., Khan E. New supramolecular organotin(IV) dithiocarboxylates as potential antibacterial agents.// Heteroat. Chem. 2012. Vol. 23. N.6. P. 560-567.

80. Gielen M, Biesemans M, Willem R Organotin compounds: from kinetics to stereochemistry and antitumour activities. // Appl. Organometal. Chem. 2005. Vol. 19. P. 440^50.

81. Tabassum S, Pettinari C. Chemical and biotechnological developments in organotin cancer chemotherapy. // J. Organomet. Chem. 2006. Vol. 691. P. 1761-1766.

82. Pellerito C., Nagy L., Pellerito L., Szorcsik A. Biological activity studies on organotin (IV) n+ complexes and parent compounds.// J. Organometal. Chem. 2006. Vol. 691. P. 733-1747.

83. Pruchnik F.P., Banbula M., Ciunik Z., Chojnacki H., Latocha M., Skop B., Wilczok T., Opolski A., Wietrzyk J., Nasulewicz A. Structure, properties and cytostatic activity of triorganotin (aminoaryl)carboxylates. // Eur. J. Inorg. Chem. 2002. P. 3214-3221.

84. Alama A., Viale M., Cilli M., Bruzzo M., Novelli F., Tasso B., Sparatore F. In vitro cytotoxic activity of tri-/butyltin(IV)lupinylsulfide hydrogen fumarate (IST-FS 35) and preliminary antitumor. // Invest. New Drugs. 2009. Vol. 27. P. 124-130.

85. Gielen M, Lelieveld P, de Vos D, Pan H, Willem R, Biesemans M, Fiebig H.H. In vitro effect of organotin-substituted steroids in human tumor cell lines. // Inorg. Chim. Acta. 1992. Vol. 196. P. 115-117.

86. Willem R, Bouhdid A, Mahieu B, Ghys L, Biesemans M, Tiekink ERT, de Vos D, Gielen M. Synthesis, characterization andin vitro antitumour

activity of triphenyl- and tri-n-butyltinbenzoates, phenylacetates and cinnamates. //J. Organomet. Chem. 1997. Vol. 531. P. 151-158.

87. Kemmer M, Biesemans M, Gielen M, Martins J.C, Cramlich V, Willem R. Complexation of triorganotin derivatives of [18] crown-6- and [15]crown-5-(benzo-4-carboxylate) with alkali thiocyanates // Eur. J. Chem. 2001. Vol. 7. P. 4686-4695.

88. Han G., Yang P. Synthesis and characterization of water-insoluble and water-soluble dibutyltin(IV) porphinate complexes based on the tris(pyridinyl)porphyrin moiety, their anti-tumor activity in vitro and interaction with DNA. // J. Inorg. Biochem. 2002. Vol. 91. P. 230-236.

89. Petrilli L., Caruso F., Rivarola E. Infrared and moessabauer spectroscopy and the crystal and molecular structure of (pyrimidine-2-thionato)triphenyltin. // Main Group Met. Chem. 1994. Vol. 17, P. 439446.

90. Joseph M., Kuriakose M., Kurup M.R., Suresh E., Kishore A., Bhat S.G. Structural, antimicrobial and spectral studies of copper(II) complexes of 2-benzoylpyridine //(4)-phenyl thiosemicarbazone. // Polyhedron. 2006. Vol. 25. P. 61-70.

91. Aguirre G., Boiani L., Cerecetto H., FernSndez M., Gonz61ez M., Denicola A., Otero L., Gambino D., Rigol C., Olea-Azar C., Faundez M. In vitro activity and mechanism of action against the protozoan parasite Trypanosoma cruzi of 5-nitrofuryl containing thiosemicarbazones // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. P. 4885-4893.

92. Wiecek J., Dokorou V., Ciunik Z., Kovala-Demertzi D. Organotin complexes of pyruvic acid thiosemicarbazone: synthesis, crystal structures and antiproliferactive activity of neutral and cationic diorganotin complexes. // Polyhedron. 2009. Vol. 28. P. 3298-3304.

93. Tabassum S., Khan A.R., Aijmand F., Sen S., Kayal J., Juvekar A.S., Zingde S.M. Synthesis and characterization of glycoconjugate tin(IV)

complexes: In vitro DNA binding studies, cytotoxicity, and cell death. // J. Organomet. Chem. 2011. Vol. 696. P. 1600-1608.

94. Janscy, L. Nagy, E. Moldrheim, E. Sletten potentiometric and spectroscopic evidence for co-ordination of dimethyltin(IV) to phosphate groups of DNA fragments and related ligands. // Dalton Trans. 1999. P. 1587-1594.

95. Farukh Arjmand, Fatima Sayeed, Shazia Parveen. In vitro binding studies of organotin(IV) complexes of l,2-bis(lH-benzimidazol-2-yl)ethane-l,2-diol with CT-DNA and nucleotides (50-GMP and 50-TMP): Effect ofthe ancillary ligand on the binding propensity.// J. Organometal. Chem. 2011. Vol. 696. P. 3836-3845.

96. Sharma N., Arcaxana, Thakur M., BHATT S.S., Chaudhry S.C. Synthesis and characterization of di- and triorganotin(IV) complexes of 2-tert-butyl-4-methyl phenol. // J. Chem. Soc. 2007. Vol. 119. No. 4. P. 311-318.

97. Shujah S., Rehman Z., Muhammada N., Ali S., Khalid N., Tahir M.N. New dimeric and supramolecular organotin(IV) complexes with a tridentate schiff base as potential biocidal agents. // J. Organomet. Chem. 2011. Vol. 696. P. 2772-2781.

98. Ming-Xue Li, Dong Zhang , Li-Zhi Zhang , Jing-Yang Niu, Bian-Sheng Ji. Diorganotin(IV) complexes with 2-benzoylpyridine and 2-acetylpyrazineN(4)-phenylthiosemicarbazones: Synthesis, crystal structures and biological activities. // J. Organomet. Chem. 2011. Vol. 696. P. 852-858.

99. Etaiw El-din H. S., Sultan A.S., El-bendary M.M. In vitro and in vivo antitumor activity of novel 3D-organotin supramolecular coordination polymers based on CuCN and pyridine bases. // J. Organomet. Chem. 2011. Vol. 696. P. 1668-1676.

100. Alama A., Tasso В., Novelli F., Sparatore F. Organometallic compounds in oncology: implications of novel organotins as antitumor agents. // Drug Discovery Today. 2009. Vol. 14. P. 500-508.

101. Comprehensive coordination chemistry fundamentals: physical methods. Theoretical analysis and case studies read. 1989. Vol. 2. -P. 516.

102. Пасынский А.А., Еременко И.JI., Абдуллаев А.С., Оразсахатов Б., Нефедов С.Е., Стомахина Е.Е., Эллерт О.Г., Кацер С.Б., Яновский А.И., Стручков Ю.Т. Тиолатные производные ванадоцена: синтез, магнитные свойства и молекулярные структуры Cp2VSPh, Cp2VSC6H2(CMe3)OH, (MeC5H4)2V(p3-S)V(MeC5H4)2, а также Cp2Cr+CpCr(CO)3. // Журн. неорган, химии. 1990. Т. 35. №9. С. 2257-2264.

103. Пасынский А.А., Еременко И.Л., Порай-Кошиц М.А., Кацер С.Б., Анцышкина А.С., Алиев А.С., Катугин А.С., Оразсахатов Б., Охлобыстин О.Ю., Привалов В.И. Электронное регулирование геометрии металлкарбонильных тиолат-мостиковых комплексов Fe, Re и Mo. Синтез и молекулярные структуры. // Металлоорган. химия. 1990. Т. 3. №2. С. 454^162.

104. Меджидов А.А., Фарзалиев В.Н., Касумов В.Т., Аллахвердиев М.А., Мамедов Ч.И. Изучение комплексных соединений с хелатирующим лигандом, содержащим пространственно-затрудненый фенол. VII. Комплексы переходных металлов Cu(II), Co(II), Ni(II) с серусодержащими пространственно-затрудненными фенолами //Журн. Общ. Химии. 1982. Т. 51. №1. С. 101-106.

105. Khan M.I., Baloch М.К., Ashfaq М., Stoter G. In vivo toxicological effects and spectral studies of new triorganotin(IV)-N-maleoyltranexamates. // J. Organomet. Chem. 2006. Vol. 691. P. 25542562.

106. Milaeva E.R., Gerasimova O.A., Zhang Jingwei, Shpakovsky D.B., Syrbu S.A., Semeykin A.S., Koffman O.I., Kireeva E.G., Shevtsova E.F., Bachurin S.O., Zeflrov N.S. Synthesis and antioxidative activity of metalloporphyrins bearing 2,6-dWeri-butylphenol pendants. // J. Inorg. Biochem. 2008. V. 102. P. 1348-1358.

107. Milaeva E.R. Metal-based antioxidants - potential therapeutic candidates for prevention the oxidative stress-related carcinogenesis. // Cur. Med. Chem. 2011. Vol. 12. P. 2703-2713.

108. Milaeva E.R., Shpakovsky D.B., Gracheva Y.A., Orlova S.I., Maduar V.V., Tarasevich B.N., Meleshonkova N.N., Dubova L.G., Shevtsova E.F. Metal complexes with functionalised 2,2'-dipicolylarnine ligand containing an antioxidant 2,6-di-feri-butylphenol moiety: synthesis and biological studies. //Dalton Trans. 2013. Vol. 42. P. 6817-6828.

109. Muller E., Stegman H.B., Scheffler K. Untersuchungen an schwefelhaltigen aroxylen mittels der elektronenresonans. // Ann. 1961. B. 645. S. 79-91.

110. Милаев А.Г., Охлобыстин О.Ю. Меркурирование 2,6-ди-трет-бутилфенола// Ж. Общ. Химии. 1978. Т.48. №2. С. 469.

111. Милаева Е.Р., Шпаковский Д.Б., Шапошникова E.H., Григорьев Е.В., Берберова Н.Т., Егоров М.П. 2,6-Ди-трега-бутилфенолы и феноксильные радикалы, содержащие связь металл-металл. // Известия АН, Сер. хим. 2001. N. 4. С. 687-690.

112. Molyneux P. The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl (DPPH) for estimating antioxidant activity. // Songklanakarin J. Sei. Technol. 2004. Vol. 26. P. 211-219.

113. Brand-Williams W., Cuvelier M.E., Berset C.. Use of a Free-Radical Method to Evaluate Antioxidant Activity. // Food Sei. Technol-Leb. 1995. Vol. 28. P. 25-30.

114. Целинский И. В., Шугалей И. В., Лукогорская С. А. Цепные процессы в органической химии и биологии. // Рос. Хим. Журн. 2001. Т. 45. №2. С. 35-45.

115. Petrosyan V.S., Milaeva E.R., Gracheva Yu.A., Grigoriev E.V., Tyurin V.Yu., Pimenov Yu.T., Berberova N.T. The promoting effect of organotin compounds upon peroxidation of oleic acid. // Appl. Organomet. Chem. 2002. Vol. 16. P. 655-659.

116. Milaeva E.R., Tyurin V.Yu., Shpakovsky D.B., Gerasimova O., Jingwei Z., Gracheva Y.A. Organotins-promoted peroxidation of unsaturated fatty acids: a new antioxidative scavenger for promoters. // Heteroatom Chemistry. 2006. Vol. 17. Iss.6. P. 475-480.

117. Берберова H.T., Пименов Ю.Т., Федорова H.H., Коляда М.Н., Лагутина Е.М., Алтуфьева Н.С. Биохимические механизмы влияния соединений олова и тетрафенилпорфирина на пищеварительные железы крыс. // Вестник АГТУ. 2005. №3. Вып. 26. с. 233-240.

118. Эмануэль Н.М. Химическая физика молекулярного разрушения и стабилизации полимеров / Н.М. Эмануэль, А.Л. Бучаченко. - М.: Наука, 1988.-368 с.

119. Ali S.F., Lebel С.Р., Bondy S.С. Reactive oxygen species formation as a biomarker of methylmercury and trimethylin neurotoxicity. // Neurotoxicol. 1992. Vol. 13. N. 3. P. 637 - 648.

120. Desai A., Mitchison T.J. Microtubule polymerization dynamics. // Annu. Rev. Cell Develop. Biol. 1997. Vol. 13. P. 83-117.

121. Chow S.C., Orrenius S. Rapid cytoskeleton modification in thymocytes induced by the immunotoxicant tributyltin. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994. Vol. 127 P. 19-26.

I к

I

*

122. Александров Д.А. Влияние холестерина и его эфиров на синтез лейкотриенов 5-липоксигеназой клеток млекопитающих. Дисс. канд. хим. наук. Москва. 2006.

123. Jensen K.G, Onfelt A., Wallin М., Lidums V., Andersen О. Effects of organotin compounds on mitosis, spindle structure, toxicity and in vitro microtubule assembly. // Mutagenesis. 1991 Vol. 6. P. 409-416.

124. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups. // Arch. Biochem. Biophys. 1959. Vol. 82. P. 70-77.

125. Luduena R.F., Roach M.C Tubulin sulfhydryl groups as probes and targets for antimitotic and antimicrotubule agents. // Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 49. P. 133-152.

126. Tan L.P., Ng M.L., Kumar Das V.G. The effect of trialkyltin compounds on tubulin polymerization. // J. Neurochem. 1978. Vol. 31. P. 1035 -1041.

127. Capraro H.-G., Brossi A. The alkaloids. // Ed. A. Brossi. New York: Academic Press. 1984. V. 23. P. 1-70.

128. Bhattacharyya В., Panda D., Gupta S., Baneijee M. Antimitotic activaty of colchicine and the structural basis for its interaction with tubulin. // Med. Res. Rev. 2008. V. 28. P. 155-183.

129. Baneijee A., Engelborghs Y., D'hoore A., T. Fitzgerald interactions of a bicyclic analog of colchicine with P-tubulin isoforms apll, сфШ, and a сф IV. // Biochem. Pharmacol. 1976. V. 25. P. 1383-1387.

130. Murata R., Overgaard J., Horsman M. R. Potentiation of the anti-tumour effect of hyperthermia by combining with the vascular targeting agent 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid. // Int. J. Radiat. Biol. 2001. V. 77. P. 195-204.

131. Wood K.W., Cornwell W.D., Jackson J.R. Past and future of the mitotic spindle as an oncology target. // Curr. Opin. Pharmacol. 2001. V. 1. P. 370-377.

132. Begaye A., Dan L. Chapter S. Measurement of ligand binding to tubulin by sulfhydryl reactivity. // Meth. Cell Biol.y. 2010. V.95. P. 391^03.

133. Свободные радикалы в биологии / Под ред. Прайор У. М.: Мир. 1979-308 с.

134. Антоновский B.JL, Хурсан C.JI. Физическая химия органических пероксидов. М.: Академкнига,- 2003. -10 р.

135. Мельников М.Ю. Фотохимия пероксидных радикалов в твердой фазе инаактивированной поверхности твердых тел. // Вест. Моск. Универ., Сер. 2. Химия. 2001. Т. 42. №3. Р. 188-193.

136. S. Kremb, М. Heifer, W. Heller, Hoffmann D., Wolff H., Kleinschmidt A., Cepok S., Hemmer В., Durner J., Brack-Werner R. EASY-HIT: HIV Full-Replication Tech-nology for Broad Discovery of Multiple Classes of HIV Inhibitors // Antimicrob. Agents Chemother. 2010. Vol. 54. No. 12. P. 5257-5268.

137. Sherman L.R. Organotin toxicology // The Chemistry of organic germanium, tin and lead compounds. Ed. S. Patai. 1995. V.l. P. 865.

138. Niks M., Otto M. Towards an optimized MTT assay // J. Immunol. Meth. 1990. Vol. 130.N.1.P. 149-151.

139. Hogberg H.T, Kinsner-Ovaskainen A., Coecke S., Hartung Т., Bal-Price A.K. / mRNA Expression is a relevant tool to identify developmental. Neurotoxicants using an in vitro approach // Toxicol. Sciences. 2010. Vol. 113.N.1.P. 95-115.

140. Манн Ч., Барнес К. Электрохимические реакции в неводных системах, М.: Химия. - 1974. - 480 с.

141. Шольц Ф. Электроаналитические методы. Теория и практика. Пер. с англ. под ред. В.Н. Майстренко. М.:БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2006. -326с.

142. Bard A.J., Faulkner L.R. Electrochemical methods. Fundamentals and applications. // N.Y.: Wiley. 2001. -560 p.

143. Porter N.A., Mills К.A., Carter R.L. A mechanistic study of oleate autoxidation: competing peroxyl H-atom abstraction and rearrangement //J. Am. Chem. Soc. 1994. Vol. 116. P. 6690-6696.

144. Руководство к лабораторным занятиям по биологической химии / Под ред. Березова Т.Т. М: Медицина, 1976. - 294 с.

145. Ржавская Ф.М. Жиры рыб и морских млекопитающих. М.: Пищевая промышленность. - 1976. - 469 с.

146. Кост Е.А. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования / Ред. Кост Е.А. М.: Медицина, 1975. -384 с.

147. Beers R.F. Jr., Sizer I.W. A spectrophotometric method for measuring the breakdown of hydrogen peroxide by catalase. // J. Biol. Chem. 1952. Vol. 195. P. 133-140.

'V— /120