Новый подход к снижению прооксидантной активности токсичных оловоорганических соединений с использованием "антиокислительных ловушек" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Грачева, Юлия Александровна

• Грачева, Юлия Александровна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Грачева, Юлия Александровна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Оловоорганические соединения в окружающей среде

1.2. Токсичность оловоорганических соединений

1.3. Способы детоксикации оловоорганических соединений

1.4. Оловоорганические соединения - перспективные цитотоксичные агенты для клинического применения

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Влияние оловоорганических соединений и их комплексов на пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты, как структурного фрагмента липидов

2.1.1. Влияние оловоорганических соединений на пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты

2.1.2. Влияние комплексов оловоорганических соединений на пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты

2.2. Применение «антиокислительных ловушек» для снижения прооксидантного действия оловоорганических соединений

2.2.1. Пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты в присутствии 2,6 - ди-т/?ет-бутилфенола и оловоорганических соединений

2.2.2. Пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты в присутствии свободного основания тиезо-тетра(3,5-ди-т/9ет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина и оловоорганических соединений

2.2.3. Пероксидное окисление Z- 9 - октадеценовой кислоты в присутствии 2,6-ди-трет-бутилфенолов, содержащих фосфонатные группы

2.2.4. In vitro пероксидное окисление липидов гомогенатов печени лабораторных животных

2.2.5. In vivo активность свободного основания тетра(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина в снижении токсичного действия хлорида триметилолова

2.3. Цитотоксическая активность комплексов оловоорганических соединений с гетероциклическими лигандами

2.3.1. Влияние комплексов оловоорганических соединений на активность липоксигеназы

2.3.2. Изучение антипролиферативной активности комплексов оловоорганических соединений

Глава 3. Экспериментальная часть 120 Выводы 131 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый подход к снижению прооксидантной активности токсичных оловоорганических соединений с использованием "антиокислительных ловушек"»

Широкое применение оловоорганических соединений общей формулы Кп8пХ4.п в различных областях является антропогенным фактором накопления этих веществ в окружающей среде.

Токсические эффекты оловоорганических соединений обусловлены несколькими факторами: ингибированием ферментных систем за счет связывания атома 8п с БН-группами белков; повреждением биомембран за счет липофильных свойств Кп8п4п; образованием реакционноспособных радикальных частиц при гомолитическом разрыве связи 8п-С; генерированием активных метаболитов кислорода (АМК); образованием токсичных метаболитов Ип8пХ4п и т.д. Следствием этих процессов является, общая высокая токсичность и неспецифичность действия оловоорганических соединений.

Объективная оценка химического загрязнения биоты требует более углубленного изучения молекулярных механизмов токсичности органических производных 8п и, в тоже время, является основой для поиска новых эффективных детоксицирующих агентов, обеспечивающих снижение экотоксикологического стресса, вызванного данными металлоорганическими соединениями.

С другой стороны способность оловоорганических соединений накапливаться в клетке, а также их высокая токсичность позволяет рассматривать эти соединения в качестве перспективных фармакологических препаратов специфичного действия, например, цитостатиков.

Цель настоящей работы заключается в изучении влияния оловоорганических соединений общей формулы К^пХ^п на биохимически значимые процессы, такие как пероксидное окисление липидов с использованием ненасыщенных жирных кислот, биомембран, ферментов антиоксидантной защитной системы, органов и тканей, а также процесс пролиферации.

Установлено, что одной из причин прооксидантной активности соединений RnSnX4n является вовлечение данных соединений в радикальный процесс, приводящий к разрыву связей Sn-C и образованию активных органических радикалов R", которые служат инициаторами цепного радикального процесса. Природа образующихся радикалов также оказывает влияние на прооксидантную активность оловоорганических соединений.

Доказано, что комплексы оловоорганических соединений с фосфохолином и тиоамидными лигандами ведут себя как прооксиданты, и эффект их промотирующего действия в пероксидном окислении ненасыщенных жирных кислот сравним с эффектом действия соответствующих оловоорганических соединений RnSnX^n или превышает его.

В работе предложен подход к снижению прооксидантного действия RnSnX4.n с использованием полифункциональных органических соединений, содержащих как антиоксидантные, так и хелатирующие группы. Для таких соединений принято условное название «антиокислительные ловушки».

Показано, что защитное действие in vivo свободного основания мезо-тетракис(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина и фосфонатов с фенольными группами, обусловлено особенностью их химического строения - наличия в молекулах 2,6-ди-гарега-бутилфенольных фрагментов, выполняющих антиоксидантную функцию, свободного основания порфирина и остатков фосфоновой кислоты как хелаторов.

Установлено, что оловоорганические комплексы с тиоамидными лигандами проявляют высокую антипролиферативную активность против раковых клеток лейкосаркомы у крыс, при этом наблюдается корреляция с данными об их высокой прооксидантной активности, а также ингибирующей активности фермента липоксигеназа.

На основании полученных результатов в работе предложен новый подход, заключающийся в использовании в качестве ингибиторов радикальных процессов, индуцированных RnSnX4n, полифункциональных органических соединений, в состав молекул которых входят как хелатирующие так и антиоксидантные фрагменты (порфирины и фосфонаты, содержащие 2,6-ди-трега-бутилфенол). На основании полученных результатов, предложены способы снижения уровня пероксидного окисления липидов печени Asipensier guldenstadti Brandt добавлением (3,5 -ди-т/?ега-бутил-4-гидроксифенил)метилендифосфоновой кислоты (Патент РФ RU № 2405032 С1 от 27.11.2010, Патент РФ RU № 2457240 от 27.07.2012.)

На основании данных о противоопухолевой активности комплексы оловоорганических соединений с гетероциклическими лигандами можно рассматривать в качестве перспективных фармакологических препаратов цитостатического действия.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты 08-03-00282-а, 09-03-00090-а, 10-03-01137-а, 11-03-12088-офи м, 11-03-00402-а).

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Грачева, Юлия Александровна

Выводы

1. Показано, что оловоорганические соединения RnSnX^n проявляют свойства прооксидантов в процессе пероксидного окисления Z-9-октадеценовой (олеиновой) кислоты LH как структурного фрагмента липидов. Причиной промотирующей активности является вовлечение данных соединений в цепной радикальный процесс, характеризующийся взаимодействием пероксильных радикалов LOO' с оловоорганическими соединениями, что приводит к разрыву связей Sn-C и образованию инициаторов радикального процесса - активных алкильных радикалов R'.

2. Установлено, что связывание оловоорганических соединений в комплексы с фосфохолином как модели фосфолипидов, не предотвращает их прооксидантного действия. Эффект данного промотирующего действия сравним с действием соответствующих оловоорганических соединений RnSnX4n или превышает его.

3. Показано, что образование оловоорганических комплексов с гетероциклическими лигандами за счет образования связей Sn-N, Sn-S не устраняет инициирующей активности комплексов олова, и данные соединения, как и в случае комплексов с фосфохолином, являются прооксидантами пероксидного окисления олеиновой кислоты.

4. В работе предложен новый подход, заключающийся в использовании полифункциональных органических соединений («антиокислительных ловушек»), в состав молекул которых входят хелатирующие фрагменты и антиоксидантные группы ингибитора 2,6-ди-трега-бутилфенола для существенного снижения прооксидантного эффекта оловоорганических соединений.

5. Показано, что свободное основание -мезо-тетракис(3,5-pyí-mpem-бутил-4-гидроксифенил) порфирин обладает высокой антиоксидантной активностью в модельных системах, а также при действии на различные биологические объекты in vitro (крысы, рыбы) и существенно снижает токсичное действие хлорида триметиолова на ферменты антиоксидантной защиты каталазу и супероксиддисмутазу в печени и почках крыс in vivo.

6. Показана выраженная эффективность защитного действия 2,6-ди-трет-бутилфенолов с фосфонатными группами в присутствии оловоорганических соединений на биологических объектах in vitro (крысы, рыбы).

7. Обнаружена противоопухолевая активность комплексов оловоорганических соединений с гетероциклическими лигандами. Показано, что все оловоорганические комплексы проявляют высокую антипролиферативную активность против раковых клеток лейкосаркомы крыс, характер действия комплексов согласуется с данными о высокой ингибирующей активности по отношению к ферменту липоксигеназе и активности процесса пероксидного окисления олеиновой кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Грачева, Юлия Александровна, 2012 год

1. Davies A.G. Tin organometallics. In Comprehensive Organometallic Chemistry III. /2007. Chapter 3.14. P. 809-883.

2. Haiduc I., Silvestru C. Metal compounds in cancer chemotherapy. // Coord.Chem. Rev. 1990. Vol. 99. P. 253-296.

3. Hoch M. Organotin compounds in the environment an overview. // Applied Geochem. 2001. Vol. 16. P. 719-743.

4. Pellerito C. Nagy L., Pellerito L., Szorcsik A. Biological activity studies on organotin(IV) complexes and parent compounds. // J. Organomet. Chem. 2006. Vol. 691. P. 1733-1747.

5. Milaeva E., Petrosyan V., Berberova N., Pimenov Y. Pellerito L. Organic derivatives of mercury and tin as promoters of membrane lipid peroxidation. // Bioinorg. Chem. Appl. 2004. Vol. 2. P. 69-91.

6. Saxena A., Huber F. Organotin compounds and cancer chemotherapy. // Coord. Chem. Rev. 1989. Vol. 95. P. 109-123.

7. Blunden S., Chapman A. Organotin compounds in the environment In: Organometallic compounds in the Environment. / Ed. P.J. Craig. Longman. 1986. P. 111-159.

8. Organometallic Compounds in the Environment. Ed. PJ. Craig. UK: Longman. 1986. 65 P.

9. Gilmour C.C., Tuttle J.H., Means J.C. In Marine and Estuarine Geochemistry. / Eds. Sigleo A.C., Haltori A. Chelsia: Lewis Publishers, 1985. P. 239-258.

10. Crompton T.R. Occurence and Analysis of Organometallic Compounds in the Environment. / John Wiley. New York. 1998. 248 P.

11. Chemistry of Tin. / Ed. Smith P.J. Chapman and Hall. 1998. 510 P.

12. Перечень рыбохозяйственных нормативов предельно допустимых концентраций (ПДК) и ориентировочно безопасных уровней воздействия (ОБУВ) вредных веществ для воды и водных объектов, имеющих рыбохозяйственное значение. М. ВНИРО, 1999. 211 С.

13. Cooney S.S. In The Biological Alkylation of Heary Elements. / Ed. Craig P.J. London: Royal Soc. Chem. 1988. 128 P.

14. Shi-Wen Yu, Li-Feng Yao, Xue-Fei Lin, Si-Ya Yang Theoretical studies on the reactions of thymine with six methylating agents. // Сотр. Theor. Chem. Vol. 972. 2011. P. 25-31

15. Jenkins R.O., Craig P.J., Francesconi K.A., Harrington C.F. Environmental and biological aspects of organometallic compounds. In Comprehensive Organometallic Chemistry III. II Eds. R.H. Crabtree, Mingos: Elsevier. 2007, Chap. 12.13, P. 603-661

16. Филенко О.Ф., Ларина O.B. Распределение по органам триалкилолово-хлоридов как фактор опрделяющий их токсичность для карпов. // Биол. науки. 1982. № 4. С. 54-57.

17. Kubilay N., Yemenicioglu S., Twigrul S., Salihoglu S. The distribution of organotin compounds in the north lastern Mediterranean. // Mar. Pollut. Bull. 1996. Vol. 32. № 2. P. 238-240.

18. Lin Т., Wu M., Deng J. A retrospective study of 148 cases with acute triphenyltin acetate intoxication: Abstr. North American Congress of Clinical Toxicology annual Meeting, Orlando. II J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1998. Vol. 36. №5. P. 466-467.

19. Кочкин Д.А. Вопросы водной токсикологии. / М.: Наука. 1970. С. 121.

20. Balabaskaran S., Tilakarati К., Kumar Das V.G. Studies on the phytotoxic effects of some organotin (IV) compounds on the germination of themung bean seed Phaseolus cuereus. II Appl. Organomet. Chem. 1987. Vol. l.P. 347-353.

21. Handbook on Metals in Clinical and Analytical Chemistry. / Eds. Seiler H.G., Sigel A., Sigel H. New York: Marcel Dekker. 1994. P. 940.

22. Genetic Response to Metals. / Ed. B.Sarkar. New York: Marcel Dekker, 1995. P.504.

23. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов. / Под ред. Зигель X., Зигель А. М.: Мир. 1993. С.366.

24. Smith P.J. Health and safety aspects of tin chemicals. In Chemistry of Tin. 1995. / Ed. P.J. Smith. Chapman & Hall. P. 429-441.

25. Tin and Organotin Compounds: a Preliminary Review. In Environ. Health Criteria. / 1980. Geneva: WHO P.15.

26. Tributyltin Compounds. In Environ. Health Criteria. / Geneva: WHO. 1990. P.116.

27. Экология человека. / Под ред. Н.А. Огаджаняна. М.: Крук. 1997. С.205

28. Davidson Т., Ке Q., Costa М. Selected Molecular Mechanisms of Metal Toxicity and Carcinogenicity In Handbook on the Toxicology of Metals (Third Edition) / Eds. G.F. Nordberg, B.A. Fowler, M. Nordberg, L.T. Friberg. Elsevier. 2007. P. 79-100.

29. Noda Т., Morita S., Yamano Т., Shimizu M., Nakamura Т., Saiton M., Yamada A. Teratogenicity study of tri-n-butyltin acetate in rats by oral administration. // Toxicol. Lett. 1991. Vol. 55.1.l.P. 109-115.

30. Bollo Т., Ceppa L., Cornaglia E., Nebbia C., Biolatti В., Daessto M. Triphenyltin acetate toxicity: a biochemical and ultrastructural study on mouse thymocytes. II Hum. Exp. Toxicol. 1996. Vol.15. P. 219-225.

31. Dacasto M., Nebbia C., Bollo E. Triphenyltin acetate (TPTA)-induced cytotoxicity to mouse thymocytes. // Pharmacol. Res. 1994. Vol. 29. I. 2. P. 179-186.

32. Raymond H.H., Pieters R.H., Bol M., Seinen W., Penninks A.H. Cellular and molecular aspects of organotin-induced thymus atrophy. // Hum. Exp. Toxicol 1994. Vol. 13. P. 876-879.

33. Raffray M., Cohon G. Bis(tri-n-butyltin)oxide induces programmed cell death (apoptosis) in immature rat thymocytes. // Arch. Toxicol. 1991. Vol. 65. P. 135-139.

34. Balabaskaran S., Tilakarati K., Kumar Das V.G. Studies on the phytotoxic effects of some organotin(IV) compounds on the germination of the mung bean seed Phaseolus aureus. // Appl. Organomet. Chem. 1987. Vol. 1. P. 347-353.

35. Kuthubutheen A.S., Wickneswari R., Kumar Das V.G. Structure-activity studies on the fungitoxicity of some triorganotin(IV) compounds. // Appl. Organomet. Chem. 1989. Vol. 3. P. 231-242.

36. Skarning C.R., Varhaug L.N., Fonnum F., Osmundsen H. Effects of in vivo treatment of rats with trimethyltin chloride on respiratory properties of rat liver mitochondria. II Biochem. Pharmacol. 2002. Vol. 64. P. 657667.

37. McCarty L.S., Ozburn G.W., Smith A.D., Bharath F., Orr D., Dixon D.G. Hypothesis formulation and testing in aquatic bioassays: a deterministic model approach. // Hydrobiol. 1989. Vol. 188/189. P. 533-542.

38. Tan L.P., Ng M.L., Kumar Das V.G. The effect of trialkyltin compounds on tubulin polymerization. // J. Neurochem. 1978. Vol. 31. P. 1035 -1041.

39. Aldridge W.N., Brown A.W. The Biological Properties of Methyl and Ethyl Derivatives of Tin and Lead. In the Biological Alkylation of Heavy Elements. / Ed. Craig P.J. Royal Soc. Chem. 1988. P. 147-163.

40. Ali Akhtar A., Upreti R.K., Kidwai A.M. Assessment of di- and tri-butyltin interaction with skeletal muscle membranes. // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1990. Vol. 44. P. 29-38.

41. Liu S.H., Shiau S.Y. Studies on the contracture inducing action of triphenyltin in the mouse diaphragm. // Eur. J. Pharmacol. 1994. Vol. 292. P. 95-101.

42. Ghais S. M., Ali B. Inhibition of glutathione S - transferase catalyzed xenobiotic detoxication by organotin compounds in tropical marine fish tissues. II Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1999. Vol.62. P. 207.

43. Ершов Ю.А., Плетенева T.B. Механизм токсического действия неорганических соединений. / М.: Медицина, 1989. С. 197-200.

44. Smith P.S, Crowe A.S., Kumar Das V.G., Sohn D. Structure activity Relationships for some organotin molluscicides. // Pestie. Sci. 1979. Vol. 10. P. 412-422.

45. Шапиро A.3., Бобкова A.H. Влияние ядов противообрастающих покрытий на ферменты углеводного обмена некоторых организмов обрастания. I/ Гидробиол. журн. 1986. Т. 22. № 6. С. 79-82.

46. Mitura Haruo, Nagata Shinichi. Effect of NaCl on the toxicity of bis (tri— n-butyltin IV.) oxide for halotolerant Brevibacterium sp. Sap. S. // Toxicol. Environ. Health 1993. Vol.39. №3. P. 196-201.

47. Aschner M., Aschner J.L. Cellular and molecular effects of trimethyltin and triethyltin: Relevance to organotin neurotoxicity. // Neurosc. Biobehav. Rev. 1992. Vol. 16. P. 427-435.

48. Ali S.F., Labal C.P., Bondy S.C. Reactive oxygen species formation as a biomarker of methylmercury and trimethyltin neurotoxicity. // Neurotoxicol. 1992. Vol. 13. P. 637-648.

49. Fish R.H., Kimmel E.C., Casida J.E. Bioorganotin chemistry. Biological oxidation of tributyltin derivalives. II J. Organomet. Chem. 1975. Vol. 93. P. 1-4.

50. Prough R.A., Stalmach M.A., Wiebkin P., Bridges S.M. The microsomal metabolism of the organometallic derivatives of the group IV elements, germanium, tin and lead. И J. Biochem. 1981. Vol.15. P. 305.

51. Зенков H.K., Меньшикова Е.Б Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. // Успехи совр. биол. 1993. Т. 113. № 3. С. 286-296.

52. Winston G.W. Oxidants and antioxidants in aquatic animals. Mini-review. // Сотр. Biochem. Physiol 1991. Vol. 100. P. 173-179.

53. Kimmel E.C., Fish R.H., Casida S.E. Bio organotin chemistry: Metabolism of organotin compounds in microsomal monoxygenase systems and in mammals. II J. Agris. Food Chem. 1977. Vol. 25. P. 1-9.

54. Kimmel E, Ohhira S., Matsui H., Nitta K., Subchronic stugy of the metabolism of triphenyltin in hamsters. // Vet. Hum. Toxicol. 1996. Vol. 38. P. 206-209.

55. Reader S., Louis R.S., Pelletier E., Denizeau F. Accumulation and biotransformation of tri-n-butyltin by isolated rainbow trout hepatocytes. II Environ. Toxicol. Chem. 1996. Vol. 15. №11. P. 2049-2052.

56. Fent K., Stegeman J.J. Effects of tributyltin in vivo on hepatic cytochrome P 450 forms in marine fish. И Aquat. Toxicol. 1993. Vol. 24. P. 219-240.

57. Oberdorster E., Rittschof D., Lie Blanc G.A. Alteration of 14C.-testosterone metabolism after chronic exposure of daphnia magna to tributyltin. // Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1998. Vol. 34. P. 21-25.

58. Milaeva E., Petrosyan V., Berberova N., Pimenov Y., Pellerito L. Organic derivatives of mercury and tin as promoters of membrane lipid peroxidation. I/Bioinorg. Chem. Appl. 2004. Vol. 2(1-2). P. 69-91.

59. Томилов А.П., Каргин Ю.М., Черных И.Н. Электрохимия элементоорганических соединений (элементы IV, V и VI групп периодической системы). / М.: Наука. 1986. С. 286.

60. Michman М. The electrochemistry of alkyl compounds of germanium, tin and lead. Chapter 13. In The chemistry of organic germanium, tin and lead compounds. / Ed. S. Patai. John Wiley, Sons Ltd. 1995. P. 665-722.

61. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты. // Yen. химии. 1985. Т. 54. С. 540-558.

62. Давыдова СЛ., Пименов Ю.Т., Милаева Е.Р. Ртуть, олово, свинец и их органические производные в окружающей среде. / Астрахань: Изд. АГТУ. 2001. 148 С.

63. Fish R.H., Kimmel Е.С., Casida J.E. Bioorganotin chemistry: Reactions of tributyltin derivatives with a cytochrome P-450 dependent monooxygenase enzyme system. II J. Organomet. Chem. 1976. Vol. 118. P. 41-54.

64. Wiebkin P., Prough R.A., Bridges J.W. The metabolism and toxicity of some organotin compounds in isolated rat hepatocytes. // Toxic. Appl. Pharmacol. 1982. Vol. 62. P. 409-420.

65. Ryo Yamauchi Vitamin E: Mechanism of Its Antioxidant Activity. // Food Set. Technol. Int. 1997. Vol. 3 (4). P.301-309.

66. Schwarz K. The cellular mechanism of vitamin E action; direct and indirect effect of a-tocopherol on mitochondrial respiration. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1972. Vol. 203. P. 45-52.

67. Visioli F., Colombo C., Galli C. Oxidation of individual fatty acids yields different profiles of oxidation markers. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1998. Vol. 245. P. 487-489.

68. Fuster M.D., Lampi A.M., Hopia A., Kamal-Eldin A. Effects of alpha-and gamma-tocopherols on the autooxidation of purified sunflower triacylglycerols. // Lipids. 1998. Vol. 33. N. 7. P. 715-722.

69. Grau A., Ortiz A. Dissimilar protection of tocopherol isomers against membrane hydrolysis by phospholipase A2. // Chem. Phys. Lipids. 1998. Vol. 91. N2. P. 109-118.

70. Шамовский И.Л., Яровская И.Ю. Исследование структуры комплекса молекул токоферола и арахидоновой кислоты методом теоретического конформационного анализа. // Биол. Мембр. 1990. Т. 7. С. 556-560.

71. Kellog E.W., Fridovich I. Liposome oxidation and erythrocyte lysis by enzymatically generated superoxide and hydrogen peroxide. // J. Biol. Chem. 1977. Vol. 252. N 19. P. 6721-6728.

72. Раманаускайте Р.Ю., Абронина И.Ф., Карасева Л.И., Сергеев А.В. Коррекция Р-каротином противоопухолевого иммунитета при экспериментальной химиотерапии злокачественных новообразований. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1994. N 9. С. 295-297.

73. Ерин А.Н., Спирин М.М., Табидзе JI.B., Каган В.Е. Образование комплексов а-токоферола с жирными кислотами. Возможный механизм стабилизации мембран витаминов Е. // Биохим. 1983. Т. 48. N11. С. 1855-1861

74. Andersen Н., Andersen О. Effect of dietary alpha-tocopherol on lipid peroxidation indused by methyl mercuric-cloride in mice. // Pharmacol. Toxicol. 1993. Vol. 73. P. 192-201.

75. Verity M.A., Sarafian Т., Pacifici E.N.K., Sevanian A. Phosholipase A(2) stimulation by methyl mercury in neuron culture. // J. Neurochem. 1994.Vol. 62. P. 705-714.

76. Рогинский В. А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность. / М.: Наука. 1988. С. 246.

77. Ершов В.В., Никифоров Г.А. Таутомерные превращения фенолов. // Yen. химии. 1966. Т. 35. №11. С. 1953-1985.

78. Kolthoff J., Chantooni М., Bhowmik S. Acid-base properties of mono-and dinitrophenols in acetonitrile. // J. Am. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. №23. P. 5430-5439.

79. Manda E. Stable free radicals derived from 4-arylazo-2,6-di-teri-butylphenol.!I Bull. Chem. Soc. Jap. 1968. Vol. 41. P. 1743-1751.

80. Mlodnicka T. Metalloporphyrin-catalyzed oxidation of hydrocarbons with dioxygen. Metalloporphyrins in catalytic oxidations. / Ed. Sheldon R.A. New York: Marcel Dekker Inc. 1994. Vol. 9. P. 261-269.

81. Milano J., Day B.J. A catalytic antioxidant metalloporphyrin blocks hydrogen peroxide-induced mitochondrial DNA damage. // Nucl. Acids Res. 2000. Vol. 28. P. 968-975.

82. Patel M., Day B.J. Metalloporphyrin class of therapeutic antioxidants. // Trends Pharmacol Sci. 1999. Vol. 20 P. 359-368.

83. Farrell N. Metal Complexes as Drugs and Chemotherapeutic Agents. In Comprehensive Coordination Chemistry II. / Ed. J. A. McCleverty, T.J. Meyer. Elsivier. 2004. P. 809-840.

84. Pizarro A.M., Habtemariam A., Sadler P.J. Activation Mechanisms for Organometallic Anticancer Complexes. In Top. Organomet. Chem. {Medicinal Organometallic Chemistry). /2010. Vol. 32. P. 21-56.

85. Lippard S. Metals in medicine. In Bioinorganic chemistry. / Ed: I. Bertini, H.B. Gray, J. Valentine, USA: Univ. Science Books. 1994. P. 505.

86. Gielen M. Review: Organotin compounds and their therapeutic potential: a report from the organometallic chemistry department of the Free University of Brussels. // Appl. Organomet. Chem. 2002. Vol. 16. P. 481494.

87. Crowe A.J. The chemotherapeutic properties of tin compounds. // Drugs Fut. 1987. Vol. 12. P. 255.

88. Gielen M., Biesemans M., Willem R. Organotin compounds: from kinetics to stereochemistry and antitumour activities. // Appl Organomet. Chem. 2005. Vol. 19. P. 440-450.

89. Gielen M. Tin based antitumor drugs. // Coord. Chem. Rev. 1996. Vol. 151 P. 41-53.

90. Yang P., Guo M. Interactions of organometallic anticancer agents with nucleotides and DNA. // Coord. Chem. Rev. 1999. Vol. 189. P. 185-211.

91. Pellerito L., Nagy L. Organotin(IV)n+ complexes formed with biologically active ligands: equilibrium and structural studies, and some biological aspects. // Coord. Chem. Rev. 2002. Vol. 224. P. 111-150.

92. Hadjikakou S., Hadjiliadis N. Antiproliferative and anti-tumor activity of organotin compounds. // Coord. Chem. Rev. 2009. Vol. 253. P. 235-249.

93. Chasapis C., Hadjikakou S., Garoufis A., Hadjiliadis N., Bakas T., Kubicki M., Ming Y. Organotin(IV) Derivatives of L-Cysteine and their in vitro Anti-Tumor Properties. // Bioinorg. Chem. Appl. 2004. Vol. 2. P. 43-54.

94. Kaluderovic G. N., Paschke R., Prashar S., Gomez-Ruiz S. Synthesis, characterization and biological studies of 1-D polymeric triphenyltin(IV) carboxylates. UJ. Organomet. Chem. 2010. Vol. 695. P. 1883-1890.

95. Aw T., Nicotera P., Manzo L., Orrenius S. Tributyltin stimulates apoptosis in rat thymocytes. II Arch. Biochem. Biophys. 1990. Vol. 283 P. 46-50.

96. Viviani B., Rossi A., Chow S., Viviani P. Triethyltin interferes with Ca signalling and potentiates norepinephrine release in PC 12 cells. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. Vol. 140. P. 289-295.

97. Liu H.G., Wang Y., Lian L., Xu L. Tributyltin induces DNA damage as well as oxidative damage in rats. // Environ. Toxicol. 2006. Vol. 21. P. 166-171.

98. Lee R. Metabolism of tributyltin oxide by crabs, oyster and fish. // Marine Envir. Res. 1985. Vol. 17. P. 145-153.

99. Gielen M., Bouhdid A., Willem R., Bregadze V.I., Ermanson L.V., Tiekink E.R.T. X-ray structure of the dimeric bis(l,7-dicarba-closo-dodecaborane-l-carboxylato)-di-n-butyltin. oxide. // J. Organomet. Chem. 1995. Vol. 501. P. 277-281.

100. Siddiqi Z.A., Shahid M., Kumar S., Khalid M., Noor S. Synthesis, crystal structure and in vitro antitumor activity of carboxylate bridged dinuclear organotin(IV) complexes. // J. Organomet. Chem. 2009. Vol. 694, P. 3768-3774.

101. Gielen M. Synthesis, characterization and in vitro antitumor activity of di-and triorganotin derivatives of polyoxa- and biologically relevant carboxylic acids. II J. Inorg. Biochem. 2000. Vol. 79. P. 139-145.

102. Gielen M., Ma H., Bouhdid A., Dalil H., Biesemans M., Willem R. Di-n-butyl-, tri-M-butyl- and triphenyltin dl-terebates: synthesis, characterization and in vitro antitumour activity. // Metal-based Drugs. 1997. Vol. 4. P. 193-197.

103. Gomez-Ruiz S., Kaluderovic G., Prashar S., Hey-Hawkins S., Eric A., Zizak Z., Juranic Z, Study of the cytotoxic activity of di and triphenyltin(IV) carboxylate complexes. // J. Inorg. Biochem. 2008. Vol. 102. P. 2087-2096.

104. Wanli Kang, Xiaoyan Wu, Jianbin Huang. Synthesis, crystal structure and biological activities of four novel tetranuclear di-organotin(IV)carboxylates. // J. Organomet. Chem. 2009. Vol. 694. P. 2402-2408.

105. Banfeng Ruan, Yupeng Tian, Rentao Hu, Hopgping Zhou, Jieying Wu, Jiaxiang Yang, Hailiang Zhu. Synthesis, crystal structure and in vitro antibacterial activity of two novel organotin(IV) complexes. // Inorg. Chim. Act. 2011. Vol. 365. P. 473-479.

106. Barot G. Shahi K., Roner M., Carraher C. Synthesis, structural characterization and ability to inhibit cancer growth of organotin poly(ethyleneglycols). // J. Inorg. Organomet. Polym. 2007. Vol. 17. P. 595-603.

107. Carraher C., Roner M., Shahi K., Ashida Y., Barot G. Synthesis and initial cell lines results of organotin polyethers containingdiethylstilbestrol. II J. Inorg. Organomet. Polym. 2008. Vol. 18. P. 180188.

108. Gomez, E., Contreras-Ordonez G., Ramirez-Apan T. Synthesis, characterization and in vitro cytotoxicity of pentacoordinated tin(IV) complexes derived from aminoalcohols. // Chem. Pharm. Bull. 2006. Vol. 54. P. 54-57.

109. Cagnoli M., Alama A., Barbieri F., Novelli F., Bruzzo C., Sparatore F. Synthesis and biological activity of gold and tin compounds in ovarian cancer cells. // Anticancer Drugs. 1998. Vol. 9. P. 603-610.

110. Barbieri F., Cagnoli M., Alama A., Novelli F., Bruzzo C. Cytotoxicity in vitro and preliminary anti-tumor activity in vivo of a novel organotin compound. II Anticancer Res. 2000. Vol. 20. P. 977-983.

111. Barbieri F., Viale M., Sparatore F., Schettini G., Favre A., Bruzzo C., Novelli F., Alama A. Antitumor activity of a new orally active organotin compound: a preliminary study in murine tumor models. // Anticancer Drugs. 2002. Vol. 3. P. 599-604.

112. Alama A., Viale M., Cilli M., Bruzzo M., Novelli F., Tasso В., Sparatore F. In vitro cytotoxic activity of tri-/?-butyltin(IV)lupinylsulfide hydrogen fumarate (IST-FS 35) and preliminary antitumor. // Invest. New Drugs. 2009. Vol. 27. P. 124-130.

113. Брегадзе В.И., Глазун С.А. Металлосодержащие карбораны, проявляющие противоопухолевую активность. // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2007. №4. стр. 620-626.

114. Collinson S.R., Fenton D.E. Metal complexes of bibracchial Schiff base macrocycles. // Coord. Chem. Rev. 1996. Vol. 148. P. 19-40.

115. Rehman W., Baloch M.K., Badshah A. Synthesis, spectral characterisathion and bio-analysis of some organotin(IV) complexes. // Eur. J. Med. Chem, 2008. Vol.43. P.2380-2385.

116. W. Rehman, M.K. Baloch, A. Badshah Comparative Structural and Fungicidal Studies of Mono-Methyl Phthalate and Its Tin(IV) Derivatives. II Russ. J. Inorg. Chem. 2007. Vol. 52. P. 102-107.

117. Timerbaev A.R., Hartinger Ch.G., Aleksenko S.S., Keppler B.K. Interactions of antitumor metallodrugs with serum proteins: advances in characterization using modern analytical methodology. // Chem. Rev. 2006. Vol. 106. P. 2224-2248.

118. Louie A.Y., Meade T.J. Metal complexes as enzyme inhibitors. // Chem. Rev. 1999. Vol. 99. P. 2711-2734.

119. Attar K. Analytical methods for speciation of organotins in the environment. // Appl. Organomet.Chem. 1996. Vol. 10. P. 317-337.

120. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / М.: Наука. 1972. 252 С.

121. Patai S. (Ed) The chemistry of organic germanium, Tin and lead compounds. / Chichester.Wiley. 1995. C. 311.

122. Girotti A.W. Mechanisms of lipid peroxidation. // J. Free Rad. Biol. Med. 1985. Vol. 1 P. 87-95.

123. Чудинова B.B., Алексеев C.M., Захарова Е.И., Евстигнеева Р.П. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия витамина Е. // Биоорг. Химия. 1994. Т. 20. С. 1029-1046.

124. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. / Новосибирск: Изд. РАМН. Сибирское отделение. 1993. С. 181.

125. Эмануэль Н.М., Кузьмина М.Г. Экспериментальные методы химической кинетики. /М.: Изд. МГУ. 1985. С. 384.

126. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. / М.: Наука. 1965. С. 375.

127. Рогинский В.А. Кинетические модели перекисного окисления в липидном бислое. // Молек. Биол. 1990. Т. 24. С. 1582-1589.

128. Lardy Н.А., A theory concerning the mechanism of fatty acid oxidation and of carbon dioxide fixation. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1952. Vol. 38. P. 1003-1013.

129. Davies A.G. Organotin Chemistry. / New York: Wiley-VCH. 1997. C. 240.

130. Porter N.A., Mills K.A., Carter R.L. A mechanistic study of oleat autooxidation: compecting peroxyl H-atom abstraction and rearrangement. II J. Am. Chem. Soc. 1994. Vol. 16. P. 6690-6696.

131. Kumar Das. V.G., Kuthubutheen A.S., Balabaskaran S., Nq Seik Weng. Some recent structural results and biological work on organotin (IV) compounds. II Main Group Met. Chem. 1989. Vol. 12. P. 389-424.

132. Davies A.G., Smith P.J. Tin. In Comprehensive Organometallic Chemistry. / Eds. G.Wilkinson, F.A.S. Gordon, E.W. Abel. Pergamon Press. 1982. Vol. 2. P. 519-627.

133. Brokenshire J.L., Ingold K.U. The free-radical reaction of tri-n-butyltin hydride with peroxides. II J. Chem. Kinetics. 1971. Vol. 3. P. 343-357.

134. Разуваев Г.А., Вязанкин P.C., Дьячковская O.C. Реакции перекисных соединений с органическими производными кремния, олова и свинца. II Журн. общ. хим. 1962. Т. 32. С. 2161-2169.

135. Вязанкин Н.С., Разуваев Г.А., Круглая О.А.(Щепеткова). Реакции перекисей с гексаэтилдистаннаном и гексаэтилдисиланом. // Изв. АН СССР, С ер.хим. 1962. №. 11. С. 2008-2014.

136. Arakawa Y. Tin and Immunity. // Biomed. Res. Ttrace Elements. 1995. Vol. 6. P. 57-90.

137. Arakawa Y. Cellular and Biochemical Aspectes of Antitumor activity of Organotin Compounds. In Main group Elements and Their Compounds. / Ed. Kumar Das V.G. New Dehli. India: Narosa. 1996. P. 422-445.

138. Barbieri R., Silvestri A., Giuliani A.M., Piro V., Di Simone F., Madonia G. Organotin compounds and deoxyribonucleic acid. // J. Chem. Soc. Dalton trans. 1992. P. 585-590.

139. Iwata T., Kimura Y., Tsutsumi K., Furukawa Y., Kimura S. The effect of various phospholipids on plasma lipoproteins and liver lipids in hypercholesterolemic rats. // J. Nutr. Sei. Vitaminol. 1993. Vol. 39 (1). P. 63-71.

140. Petrilli L., Caruso F., Rivarola E. Infrared and moessabauer spectroscopy and the crystal and molecular structure of (pyrimidine-2-thionato)triphenyltin. // Main Group Met. Chem. 1994. Vol. 17, P. 439436.

141. Organic Peroxides. / Eds. Niki N., Ando W. New York: Wiley J. 1992. P. 342.

142. Cao Chengjing, Zhang Shuzhen, Zhang Xian, Toxicological study of four hindered phenol antioxidants. // Beijing Yixueyuan Xuebao. 1982. 14(2). P. 105-109. Chemical Abstract 97: 194124q.

143. Federal Register. 1998. Vol. 63. № 166. P. 45715-45716.

144. Federal Register. 1992. Vol.57. № 209. P. 48723-48724.

145. Federal Register 1986. Vol. 51. № 249. P. 47011-47012.

146. Federal Register 1982. Vol. 47. № 34. p. 30241.

147. Watts N. Bisphosphonate treatment of osteoporosis. // Clinics in Geriatric Medicine. 2003. Vol. 19. P. 395-414.

148. Fung H.B., Stone E.A, Piacenti F.J. Tenofovir disoproxil fumarate: A nucleotide reverse transcriptase inhibitor for the treatment of HIV infection. // Clin. Therap. 2002. Vol. 24. P. 1515-1548.

149. Frampton J.E. Risedronate on two consecutive days per month. // Drugs and Aging 2009. Vol. 26. P. 355-362.

150. Hershko C. Novel approaches in the treatment of iron overload. // Semin. Hematol. 2005. Vol. 42. P. 2-4.

151. Denisov E., T. Denisova. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. / New York: CRC Press. 1995. P. 231.

152. Розанцев Э.Г., Шолле В.Д. Органическая химия свободных радикалов. / Изд. Химия. 1979. С. 162.

153. Kabe Y., Ohmori М., Shinouchi К., Tsuboi Y., Hirao S., Azuma M., Watanabe H., Okura I., Handa H. Porphyrin accumulation in mitochondria is mediated by 2-oxoglutarate carrier. // J. Biolog. Chem. 2006. Vol. 281. P. 31729-31735.

154. Ozawa Т., Hanaki A. Incorporation of some metal ions into polyvalent porphyrins. // Inorg. Chim. Acta. 1987. Vol. 130. №2. P. 231-233.

155. Строев E.H., Макарова В.Г. Практикум по биологической химии. /М.: Высшая школа. 1986. С. 279.

156. Milgrom L.R. The facile aerial oxidation of a porphyrin. // Tetrahedr. 1983. Vol. 39. №23. P. 3895-3898.

157. Golder A J., Milgrom L.R., Nolan K.B., Povey D.C. Importance of macrocyclic ring deformation in the facile aerial oxidation of phenolic porphyrins. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. Vol. 23. P. 17881790.

158. Милаева E.P. Окисление лиганда как способ внутримолекулярной активации металлокомплексов. II Изв. АН, Сер. хим.2001. №4. С. 549562.

159. Davies В.Е. Environmental Geochemistry and Health. 11 Environ. Geochem. Health. 1999. Vol. 21. P. 291-297.

160. Александров А.И., Бубнов H.H.,. Лазарев Г.Г, Лебедев Я.С., Прокофьев А.И., Сердобов М.В. Образование радикальных пар при фотовосстановлении пространственно-хинонов фенолами в замороженных растворах. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1976. Р. 515519.

161. Ершов В.В., Никифоров А.А., Володькин, Пространственно-затрудненные фенолы. / М.: Химия. 1972. С. 352.

162. Geloso М.С., Corvino V., Cavallo V., Toesca A., Guadagni E., Passalacqua R., Michetti F. Expression of astrocytic nestin in the rat hippocampus during trimethyltin-induced neurodegeneration. // Neurosci. Lett. 2004. Vol. 357. P. 103-107.

163. Muller F.L., Lustgarten M.S., Jang Y., Richardson A., Van Remmen H. Trends in oxidative aging theories. // Free Radio. Biol. Med. 2007. Vol. 43 (4). P. 477-503.

164. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase: the first twenty years (1968-1988). // Free Radic. Biol. Med. 1988. Vol. 5 (5-6). P. 363-369.

165. Chelikani P., Fita I., Loewen P.C. Diversity of structures and properties among catalases. // Cell. Mol. Life Sci. 2004. Vol. 61 (2). P. 192-208.

166. Kook S.C., Wong K., Ng Meng, Kumar Das V.G. Evaluation of the genotoxic potential of six triorganotin compounds by the mouse micronucleus and spermhead abnormality. // Appl. Organomet. Chem. 1991. Vol. 5. P. 409-415.

167. Fridovich I. Superoxide dismutases. // Ann. Rev. Biochem. 1975. Vol. 44. P. 147-159.

168. Gadd G.M. Microbial interactions with tributyltin compounds: detoxification, accumulation, and environmental fate. // Science Tot. Environm. 2000. Vol. 258. P. 119-127.

169. Sergent O., Morel I., Cillard J. Involvement of metal ions in lipid peroxidation: biological implications In Metal ions in biological systems. / Eds: Sigel, H. Sigel A., New York: Marcel Dekker. 1999. Vol. 36. P. 251287.

170. Ketterer B. Detoxication reactions of glutathione and glutathione transferases. //Xenobiotika. 1986.Vol. 16. P. 957-973.

171. Mannervir B. Enzymatic basis of detoxication. / Ed. Jakoby W.B. N.Y.: Acad.press. 1980. V.2. P. 229.

172. Molloy K.C. Bioorganotin compounds. In The Chemistry of Metal-Carbon Bond. /Ed. F.R. Hartley. London: Wiley. 1989. Vol. 5. P. 465.

173. Tsangaris J.M., Williams D.R. Tin in pharmacy and nutrition. // Appl. Organomet. Chem. 1992. Vol. 6. P. 3-18.

174. Gyurcsik B., Nagy L. Carbohydrates as ligands: coordination equilibria and structure of the metal complexes. // Coord. Chem. Rev. 2000. Vol. 203. P. 81-149.

175. Sarafian T.A. Methylmercury-induced generation of free radicals: biological implications. In Metal ions in biological systems. / Eds. Sigel A, Sigel H. New York: Marcel Dekker. 1999. Vol. 36. P. 415-444.

176. Gielen M., Tiekink E.R.T. The use of metals in medicine. In Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents. / Eds. M. Gielen, E.R.T. Tiekink, John Wiley & Sons. 2005. P. 212.

177. Roberts J. J., Pascoe J.M. Cross-linking of complementary strands of DNA in mammalian cells by antitumour platinum compounds. // Nature. 1972. Vol. 235. P. 282-284.

178. Tiano L., Fedeli D., Moretti M., Falcioni G. DNA damage induced by organotins on trout-nucleated erythrocytes. // Appl. Organomet. Chem. 2001. Vol. 15. P. 575-580.

179. Yang Z., Bakas Т., Sanchez-Diaz A., Charalabopoulos K., Tsangaris J., Hadjiliadis N. Interaction of Et2SnCl2 with 5'-IMP and 5'-GM. // J. Inorg. Biochem. 1998. Vol. 72. P. 133-140.

180. Knapp M.J., J.P. Klinman M.J. Kinetic studies of oxygen reactivity in soybean lipoxygenase-1. // Biochem. 2003. Vol. 42. P. 11466-11475.

181. Zha S., Yegnasubramanian V., Nelson W.G., Isaacs W.B., De Marzo A.M. Cyclooxygenases in cancer: progress and perspective. // Cancer Lett. 2004. Vol. 215. P. 1-20.

182. Samuelsson В., Dahlen S.E., Lindgren J., Rouzer C.A., Serhan C.N. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. // Science. 1987. Vol. 237. P. 1171-1176.

183. Kreich M., Claus P., Direct Conversion of linoleic acid over silver catalysts in the presence of H2: an unusual way towards conjugated linoleic acids. // Angew. Chem. Int. 2005. Vol. 44. P. 7800-7804.

184. Segel I.H. Biochemical calculations. / N.Y.: J. Wiley & Sons Inc. 1976.

185. Sheldrick G.M. SHELX97, Program for the Solution of Crystal Structures, Gottingen University, Gotinngen (Germany). 1997.

186. Гордон А., Форд 3. Спутник химика. / M.: Мир. 1976. С. 541.

187. Gal A.E., Fash F.J. Preparation of phosphorylcholine from phosphorylcholine chloride calcium salt. II Lipids. 1977. Vol. 12. P. 314315.

188. Grigoriev E.V., Pellerito L., Yashina N.S., Pellerito C., Petrosyan V.S. Organotin(IV) chloride complexes with phosphocholine and dimyristoyl-L-a-phosphatidylcholine. // Appl. Organomet. Chem. 2000. Vol. 14. P. 443-448.

189. Schmiedgen R., Huber F., Silvestri A., Mario Rossi G., Barbieri R. Diorganotin(IV) 2-mercaptopyrimidine complexes. // Appl. Organomet. Chem. 1998. Vol. 12. P. 861-871.

190. Susperreguia J., Baylea M., Legerb J.M., Delerisa G. Synthesis, structure and trypanocidal activity of dibutyltin derivatives of 2-mercaptobenzoxazole and 5-chloro-2-mercaptobenzothiazole. // J. Organomet. Chem. 1998. Vol. 556. P. 105-110.

191. Adler A.D., Longo F., Finarelli J., Goldmacher J., Assour J., Korsakoff L. A simplified synthesis for meso-tetraphenylporphine. // J. Org. Chem. 1967. Vol. 32. N2. P. 476.

192. Horeczy J.T., Hill B.N., Walters A.E., Schutze H.G., Bonner W.H. Determination of trase metals in oils. // Anal. Chem. 1955. Vol. 27. P. 1899-1903.

193. Прищенко А.А., Ливанцов М.В., Новикова О.П., Ливанцова Л.И., Взаимодействие замещенных бензальхлоридов с эфирами фосфористой кислоты. // Журн. Общ. Химии 2006. Vol. 76. С. 871872.

194. Васильев В.П. Аналитическая химия. / М.: Высшая школа, 1989. Т.1. с. 285.

195. Янишлиева Н., Скибида Н., Майзус 3., Попов А. О скорости и механизме зарождения цепей при окислении метиловых эфиров олеиновой, линолевой, линоленовой кислот. // Изв. Отд. Хим. Наук. Болгар. АН. 1971. т. 4.С. 110-115.

196. Fatemi S.H., Hammond E.G. Analysis of oleate, linoleate and linolenate hydroperoxides in oxidized ester mixtures. // Lipids. 1980. Vol. 15. P. 379-385.

197. ArgusLab. Thompson M.A. Seattle. Planaria Software. WA 98155

198. Protein Data Bank, http://www.rcsb.org/pdb/

199. Wang R., Lai L., Wang S. Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction. II J. Сотр. Aided Mol. Design 2002. Vol. 16. P. 11-26.

200. Stewart J J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods. // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10. P. 209-220.