Синтез и биологическая активность оловоорганических комплексов с антиоксидантными фенольными лигандами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат наук Никитин Евгений Александрович

• Никитин Евгений Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Никитин Евгений Александрович

2. Литературный обзор

2.1. Онкология и окислительный стресс

2.2 Пространственно-затруднённые фенолы как антиоксиданты

2.3 Биологическая активность комплексов металлов с азотсодержащими гетероциклами

2.4 Противоопухолевая активность координационных соединений металлов

3. Обсуждение результатов

3.1 Синтез ^гетероциклических лигандов с фрагментом 2,6-ди-трет-бутилфенола и оловоогранических комплексов на их основе

3.2 Физико-химические и структурные исследования соединений

3.3 Исследование стабильности радикалов методом ЭПР

3.4 Электрохимические исследования

3.5 Антиоксидантная активность

3.5.1 ДФПГ-тест

3.5.2 СиРЯАС-тест

3.5.3 КБТ-тест

3.5.4 Влияние соединений на пероксидное окисление липидов митохондрий и митохондриальный потенциал

3.6 Радиопротекторная активность

3.7 Биологическая активность

3.7.1 Изучение генотоксичности

3.7.2 Ингибирование липоксигеназы

3.7.3 МТТ-тест

3.7.4 Влияние на клеточный цикл и индукцию апоптоза

3.7.5 Влияние на сборку микротрубочек

4. Экспериментальная часть

4.1 Реагенты и оборудование

4.2 Синтез

4.3 Масс-спектрометрия

4.4 Кристаллографические данные

4.5 Квантовохимические расчёты

4.6 Мёссбауэровская спектроскопия

4.7 Электрохимические исследования

4.8 Определение антиоксидантной активности

4.8.1 Электрохимический ДФПГ-тест

4.8.2 Спектрофотометрический ДФПГ-тест

4.8.3 Редокс-активность (CUPRAC-тест)

4.8.4 КБТ-тест

4.8.5 Ингибирование пероксидного окисления липидов и влияние на митохондриальный потенциал

4.9 Радиопротекторная активность

4.10 Биологические исследования

4.10.1 Исследование генотоксичности

4.10.2 Ингибирование липоксигеназы

4.10.3 МТТ-тест

4.10.4 Индукция апоптоза

4.10.5 Исследования клеточного цикла

5. Заключение и выводы

6. Список сокращений и условных обозначений

7. Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность оловоорганических комплексов с антиоксидантными фенольными лигандами»

1. Введение

Актуальность работы. Онкологические заболевания представляет собой важную медико -социальную проблему, уносящую множество жизней. Основными неинвазивными методами лечения злокачественных новообразований являются химиотерапия и лучевая терапия. Однако они обладают серьёзными побочными эффектами, повреждая здоровые ткани организма и ухудшая качество жизни пациентов.

В настоящее время ведётся поиск новых таргетных химиотерапевтических агентов, лишенных таких недостатков применяемых препаратов, как низкая селективность и возникающая резистентность раковых клеток. Актуальным является поиск препаратов с принципиально иным механизмом действия, что может обеспечить снижение побочных эффектов. Кандидатами в лекарственные препараты являются цитотоксичные оловоорганические соединения, одним из подтверждённых механизмов токсического действия которых является индукция окислительного стресса. Введение антиоксидантного фрагмента в состав потенциального препарата позволит повысить его селективность и снизить эффект повреждения здоровых клеток.

С другой стороны, повреждение здоровой ткани при лучевой терапии также является известной проблемой. Около 80% клеток повреждаются косвенно - посредством окислительного стресса, индуцированного активными метаболитами кислорода, генерированными при радиолизе клеточного цитозоля. В связи с этим применение веществ с доказанными антиоксидантными свойствами в качестве радиопротекторов представляется весьма актуальным.

Таким образом, для поиска новых нетривиальных терапевтических подходов для лечения злокачественных новообразований интерес представляют гибридные молекулярные системы, сочетающие цитотоксичный агент с доказанной фармакологической активностью (фрагмент оловоорганического соединения) и протекторную антиоксидантную группу (миметик природного антиоксиданта - а-токоферола). Такой подход может обеспечить снижение нежелательных побочных эффектов и повышение селективности.

Степень разработанности темы. В литературе имеются сведения о различных представителях класса 2,6-диалкилфенолов как эффективных антиоксидантах, однако отсутствует систематизация данных о методах оценки их активности, а также данные о тестировании свойств 2,6-диалкилфенолов в условиях непосредственного воздействия ионизирующего излучения. В литературе имеются сведения о синтезе различных оловоорганических комплексов, содержащих лиганды схожего строения, однако их биологическая активность изучена на единичных примерах.

4

Целью работы является синтез серии пиридин- и имидазолсодержащих 2,6-ди-трет-бутилфенолов, их гидрофильных форм - гидрохлоридов, а также оловоорганических комплексов на их основе, и комплексное изучение биологической активности (скрининг антиоксидантной активности, радиопротекторных свойств и оценка цитотоксичности). Для достижения поставленной цели предполагалось решение следующих задач:

- разработка методов синтеза пара-замещённых 2,6-ди-трет-бутилфенолов с фрагментами N-гетероциклов (пиридина, имидазола), их водорастворимых форм, а также комплексов оловоорганических соединений на их основе;

- исследование антиоксидантных свойств и редокс-характеристик пиридин- и имидазолсодержащих 2,6-ди-трет-бутилфенолов и оловоорганических комплексов на их основе с использованием ряда in vitro тестов, выявление связи «структура-активность»;

- изучение радиопротекторных свойств гидрофильных форм пиридинсодержащих 2,6-ди-трет-бутилфенолов в испытаниях с использованием ионизирующего излучения;

- исследование цитотоксичности серий полученных соединений, установление связи «структура-активность;

- выявление соединения-хита и проведение с ним дополнительных исследований с целью установления возможного механизма физиологической активности.

Объект и предмет исследования. Объектами исследования являлись пиридин- и имидазолсодержащие 2,6-ди-трет-бутилфенолы и оловоорганические комплексы на их основе Предметом исследования являлось изучение антиоксидантной активности, радиопротекторных свойств и оценка цитотоксичности.

Методология и методы исследования. В работе использовали физико-химические методы установления состава и структуры соединений: ЯМР 1H, 13C, 119Sn, ИК-спектроскопия, элементный анализ, мёссбауэровская спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА. Образование органических радикалов подтверждали методом ЭПР. Скрининг in vitro антиоксидантной активности соединений проводили с использованием ДФП1 -теста спектрофотометрически и электрохимически, CUPRAC-теста, NBT-теста. Редокс-поведение оценивали с помощью ЦВА. Способность соединений ингибировать фермент липоксигеназу и Fe3+-индуцированное пероксидное окисление липидов гомогенатов печени крыс оценивали спектрофотометрически. Генотоксичность исследовали спектрофлуориметрическим методом с использованием биосенсора на основе штамма E. Coli. Цитотоксичность оценивали с использованием МТТ-теста на клеточных линиях рака человека.

Научная новизна. Впервые получены пара-замещённые 2,6-ди-трет-бутилфенолы с фрагментами 2-, 3-, и 4-замещённого пиридина, а также их гидрофильные формы -

5

гидрохлориды. На примере лиганда 4-замещённого пиридина синтезированы комплексы диметилоловодихлорида. Получены К-замещённые имидазолы с фрагментами 2,6-ди-треда-бутилфенола, а также комплексы с диметилоловодихлоридом, триметилоловохлоридом и трифенилоловохлоридом на их основе. Молекулярная структура ряда соединений установлена методом РСА.

Оценена антиоксидантная активность полученных соединений. Радикал-связывающая активность изучена с использованием ДФПГ-теста, склонность веществ к одноэлектронному восстановлению исследовано с применением СиРЯЛС-теста. Взаимодействие с супероксид анион-радикалом изучено в КВТ тесте с использованием системы ксантин/ксантиноксидаза. Редокс-поведение веществ исследовано методом ЦВА. Оценено ингибирующее влияние полученных соединений на фермент липоксигеназу ЬОХ 1-В и на процесс Бе3+-индуцированного пероксидного окисления липидов печени крыс. Показано, что все исследованные соединения обладают антиоксидантными свойствами. Проведен анализ взаимосвязи «структура-активность» и установлено, что введение углеводородного линкера между фенольным и амидным фрагментом повышает антиоксидантный потенциал соединения, а введение атома олова снижает его.

Проведены исследования биологической активности полученных соединений. Гидрофильные формы пиридинсодержащих 2,6-ди-трет-бутилфенолов проявили антигенотокисическую активность и отсутствие собственной токсичности. Имидазолсодержащие 2,6-ди-треда-бутилфенолы и их оловоорганические комплексы были исследованы с помощью стандартного МТТ-теста на клеточных линиях рака человека. Влияние оловоорганического фрагмента заключается в значительном повышении цитотоксичности. Наибольшей активностью обладают комплексы трифенилолова, значения 1С50 для которых лежат в наномолярном и субмикромолярном диапазонах. Обнаружен необычный характер влияния оловоорганических комплексов на полимеризацию тубулина как возможной мишени. Выявлено соединение-хит, продемонстрировавшее активность на резистентных раковых клеточных линиях, а также на образцах опухолевых тканей, полученных от пациентов.

Теоретическая и практическая значимость. Предложен синтетический подход к созданию серии антиоксидантов фенольного типа, содержащих фрагмент К-гетероцикла. Для пиридинсодержащих 2,6-ди-треда-бутилфенолов получены водорастворимые формы. Выявлена зависимость антиоксидантных свойств полученных веществ от длины линкера между фенольной и амидной функциональными группами в молекулах антиоксидантов. Установлен пролонгированный характер радикал-связывающей активности соединений. Выявлено отсутствие зависимости степени выраженности антиоксидантных свойств от

6

гидрофилизации соединения. Обнаружены антигенотоксические свойства гидрофильных форм пиридинсодержащих 2,6-ди-трет-бутилфенолов. Подтверждена эффективность веществ в роли радиопротекторов в тестах с ионизирующим излучением.

Впервые получена серия оловоорганических комплексов с имидазолсодержащими 2,6-ди-трет-бутилфенолами. Установлено, что введение оловоорганического фрагмента разнонаправлено: наблюдается снижение антиоксидантной активности, но существенно возрастает антипролиферативная активность. Установлена зависимость цитотоксичности от природы заместителей при атоме Sn.

Выявлено соединение-хит, со значениями полумаксимальной ингибирующей концентрации в наномолярном диапазоне. Установлено, что соединение-хит оказывает токсический эффект на клеточные линии, резистентные к цисплатину. Обнаружено аномальное влияние комплексов на полимеризацию тубулина, что, по-видимому, является одним из механизмов цитостатического действия. Положения, выносимые на защиту.

1. Эффективным подходом к получению серии пиридин- и имидазолсодержащих пара-замещённых 2,6-ди-трет-бутилфенолов и оловоорганических комплексов на их основе является использование линкеров различной длины с амидной связью.

2. Наличие линкера -CH2CH2- между фенольным и гетероциклическим фрагментом, связанным CONH группой, повышает антиоксидантную активность органических соединений, а введение оловоорганического фрагмента снижает её.

3. Гидрофильные формы пиридинсодержащих пара-замещённых 2,6-ди-трет-бутилфенолов проявляют антигенотоксичные свойства и эффективны в роли радиопротекторов в тестах с ионизирующим излучением.

4. Цитотоксичность оловоорганических комплексов с имидазолсодержащими 2,6-ди-трет-бутилфенолами зависит от природы и числа органических групп при атоме олова и длины линкера между фенольным и гетероциклическим фрагментом, а комплекс трифенилолова проявляет активность на резистентных клеточных линиях и образцах опухолевых тканей, полученных от пациентов.

5. Оловоорганические комплексы с имидазолсодержащими 2,6-ди-трет-бутилфенолами имеют аномальное влияние на полимеризацию тубулина как митотические яды и ускоряют образование микротрубочек.

Личный вклад автора. Автором проведён анализ научной литературы по основным

направлениям работы, постановке синтетического эксперимента, решении актуальных

задач, оптимизации процессов модификации целевых соединений, включающих

планирование и проведение синтеза. Автор самостоятельно проводил исследования

7

антиоксидантной активности и радиопротекторных свойств с использованием всех вышеуказанных методов. Автор принимал непосредственное участие в постановке цели и задач исследования, обработке и интерпретации полученных результатов, представлении результатов работы на конференциях, в подготовке материалов к публикации в научных журналах и в формулировании выводов.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы изложены в 22 публикациях в виде 4 статей в журналах, индексируемых виртуальными базами данных (Web of Science, Scopus, RSCI) и рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных работ, одной статьи, а также 17 тезисов докладов на научных конференциях. Во всех опубликованных работах личный вклад автора является определяющим.

Основные материалы работы были представлены в виде стендовых и устных докладов на следующих конференциях: Международные научные конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов - 2019», «Ломоносов-2020», «Ломоносов-2021» (Москва, Россия, 2019, 2020, 2021 гг.); Всероссийский кластер конференций по неорганической химии «InorgChem 2018» (Астрахань, Россия, 2018); XIX Всероссийское совещание с международным участием "Электрохимия органических соединений" ЭХОС 2018 (Новочеркасск, Россия, 2018); XI International Conference on Chemistry for Young Scientists "Mendeleev 2019" (Санкт-Петербург, Россия, 2019); XII International Conference on Chemistry for Young Scientists "Mendeleev 2021" (Санкт-Петербург, Россия, 2021), XX Ежегодная молодежная конференция c международным участием ИБХФ РАН - ВУЗЫ "Биохимическая физика" (Москва, Россия, 2021); Первая Всероссийская школа по медицинской химии для молодых ученых (Новосибирск, Россия, 2021); 63-я Всероссийская научная конференция МФТИ (Москва, Россия, 2020).

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда - проекты № 18-03-00203, 19-13-00084, 19-33-90236, Государственного задания № 121021000105-7. Структура и объём работы. Материал работы изложен на 143 страницах машинописного текста и состоит из 7 разделов: введение, обзор литературы, результаты и их обсуждение, экспериментальная часть, заключение и выводы, список сокращений и условных обозначений, список цитируемой литературы, включающий 225 наименований. Диссертационная работа содержит 79 рисунков, 15 схем и 18 таблиц.

2. Литературный обзор 2.1. Онкология и окислительный стресс

Рак представляет собой группу заболеваний, характеризующихся неконтролируемым делением клеток, способных к проникновению в соседние ткани из очага, а также метастазированию в отдалённые органы. Онкологические заболевания занимают второе место по смертности в мире с десятью миллионами смертельных случаев ежегодно [1], количество которых, по прогнозам, вырастет на 70% за последующие 20 лет [2, 3]. Основные методы лечения неоплазии включают хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию [4]. Очевидно, что рак является серьёзной медико-социальной проблемой, а поиск новых методов терапии и антинеопластических агентов представляет крайне важную задачу.

В 2019 году рак стал причиной каждой шестой смерти в России (Рис. 1).

Болезни сердца и сосудов Злокачественные образования Внешние факторы Болезни органов пищеварения Старость

Болезни органов дыхания Инфекции и паразиты Прочие

841,2 тысячи смертей

294,4

137,6 98,3 Щ 86, оН

Рис. 1. Смертность от различных заболеваний в Российской Федерации в 2019 г.

Химиотерапия - лечение онкологических заболеваний с помощью химиотерапевтических агентов, вводимых пациенту согласно специальным схемам, которые варьируются в зависимости от типа опухоли и стадии заболевания, а препараты, хотя и отличаются разнообразием структур, наносят серьёзный токсический удар по всему организму. В структуре многих из них содержатся тяжёлые металлы (цисплатин, BOLD-100 и др.), а одним из механизмов цитостатического действия считается индукция окислительного стресса, что приводит к низкой селективности и обширным побочным эффектам. К числу наиболее активных индукторов окислительного стресса можно отнести антрациклины, алкилирующие агенты и комплексы платины [5].

Лучевая терапия (радиотерапия) - один из распространённых методов лечения онкологических заболеваний, входит более чем в половину всех терапевтических схем и может применяться как самостоятельно, так и в сочетании с другими способами лечения. На специальных ускорителях генерируется ионизирующее излучение, длительное

воздействие которого на опухоль приводит к замедлению её роста и последующему распаду. Метод лечения удобен эффективностью, универсальностью и неинвазивностью воздействия, однако сопутствующие повреждения здоровых тканей, могут оказывать негативное влияние на здоровье пациентов, ослабленных антинеопластической терапией и снижать их качество жизни [6]. Первичные радиобиологические процессы включают прямое воздействие ионизирующего излучения на органеллы, а также косвенное, составляющее 80-90% повреждения живой ткани, обусловленное окислительным стрессом, который в свою очередь инициирован радиолизом цитозоля [7], около 70% объёма которого составляет вода [8]. Эффекты косвенного воздействия наблюдаются даже в отдалённых и полностью экранированных участках организма [9, 10].

Окислительный стресс представляет собой нарушение баланса между антиоксидантами и прооксидантами в сторону последних [11]. Прооксиданты естественным образом генерируются в клеточных процессах, например при аэробном дыхании, участвуют в некоторых внутриклеточных сигнальных путях [12], однако при определённых условиях вырабатывается избыток этих частиц. Это влечёт за собой цепные радикальные процессы, повреждающие биологические субстраты [7]. Одними из основных инициаторов подобных реакций являются активные метаболиты кислорода (АМК), которые и являются основными продуктами радиолиза воды, например супероксид анион-радикал О2^ , гидроксильный радикал НО\ пероксид водорода Н2О2, пероксиды полиненасыщенных жирных кислот и т.д. Это аномальное состояние живой клетки принимает участие в патогенезе большого числа заболеваний помимо онкологии [13] и обычного воспаления [14]: шизофрении [15], эпилепсии [16], пре-эклампсии [17], псориаза [18], сахарного диабета [19] и др. Старение организма, по одной из теорий, связано с окислительным стрессом и неспособностью организма полностью нивелировать разрушительное действие свободных радикалов [20, 21].

Организм защищает себя с помощью ферментных систем, таких как супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатион и глутатион-зависимые ферменты, а также низкомолекулярных антиоксидантов - каротиноидов, токоферолов, аскорбиновой кислоты и других, предотвращая появление свободных радикалов, перехватывая их или нейтрализуя нанесённые повреждения [22]. Однако, в условиях окислительного стресса необходимо восстановление окислительного статуса, и с этой целью в клетку вводятся синтетические антиоксиданты.

2.2 Пространственно-затруднённые фенолы как антиоксиданты

Основной механизм действия антиоксидантов - это «перехват» радикалов (radical scavenging), который заключается в образовании стабильного радикала, неспособного к дальнейшему продолжению цепных реакций путём восстановления активной частицы. При этом сам антиоксидант становится свободным радикалом, но гораздо менее реакционноспособным, а, следовательно, менее вредоносным для организма. Данный механизм ингибирования радикальных процессов широко распространён в ряду протекторных агентов [22], в связи с чем проведено большое число исследований, посвящённых поиску новых эффективных радикал-связывающих агентов. В частности, особый интерес специалистов вызывают пара-замещённые 2,6-диалкилфенолы, являющиеся миметиками а-токоферола - одной из форм витамина Е (Рис. 2).

Рис. 2. Структурная формула а-токоферола

С химической точки зрения, наличие двух алкильных групп в орто-положении относительно гидроксильной группы приводит к уменьшению кислотности фенола - за счёт положительного индуктивного эффекта, приводящего к насыщению связи О-Н, а также к нарушению компланарности структуры. Двоякое влияние оказывает стерический эффект алкильных групп - с одной стороны экранирование повышает напряжение связи О-Н, что увеличивает склонность к гетеролитическому разрыву, с другой мешает сольватации фенолят-аниона [23]. Величина электронодонорного эффекта алкильных групп оказывает заметное влияние на энергию разрыва связи О-Н. Устойчивость радикала зависит от природы заместителей и растёт в ряду Н < СНз < С2Н5 < С(СНз)з [24]. Исследована устойчивость феноксильных радикалов с пропенильным и аллильным заместителями в орто-положении [25]. Пропенил-замещённые фенолы обладают меньшей энергией разрыва связи, чем аллил-замещённые аналоги, что связано с сопряжением с ароматической системой кольца и большими возможностями для делокализации электрона в ароматической системе феноксильного радикала.

Предприняты попытки внедрения более объемных алкильных заместителей терпенового ряда в орто-положения к ОН-группе фенола, их результатом стали пара-замещённые 2,6-диизоборнилфенолы. Несмотря на кроворазжижающее и

антитромбогенное действие, данные соединения обладают избыточной липофильностью, что препятствует их метаболизму и способствует их накоплению в жировой ткани. В этой связи осуществлена модификация 2,6-диизоборнилфенолов фрагментами полиэтиленгликоля (ПЭГ) (Рис.3) [26].

Рис. 3. Конъюгаты ПЭГ с терпенозамещёнными фенолами

Наличие заместителей в мета-положении негативным образом влияет на антиоксидантную активность соединений [27]. С другой стороны, природа пара-заместителя может кардинально изменять свойства фенола, как усилив, так и ослабив его радикал-связывающий потенциал что открывает широкие возможности структурной модификации. В некоторых случаях, возможно образование хиноидной системы из-за особого случая кето-енольной таутомерии (Рис. 4) [28].

ОН о

Н Н

Рис. 4. Кето-енольная таутомерия 2,6-диалкилфенолов

Электроноакцепторная природа пара-заместителей способствует стабилизации кето-формы, однако её одной недостаточно; решающий вклад вносят стерические факторы и сольватация фенольного протона средой.

Аномальная форма таутомерии может быть проиллюстрирована на примере 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида, в щелочной среде, что может быть объяснено таутомерией и образованием енолят-аниона (Рис. 5) [29].

Рис. 5. Кето-енольная таутомерия 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида в щелочной среде.

Данный тип таутомерии обусловлен равновесием альдегида с заряженным енолят-ионом, образованным из-за смещения отрицательного заряда на сильно поляризованную п-связь пара-заместителя. Соли 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида не всегда находятся в растворах в хиноидной форме, во многом из-за влияния сольватации всей молекулы на распределение отрицательного заряда, но, вероятно, имеют схожую структуру. Аномальная растворимость в щелочах 4-карбэтокси-, 4-ацил-, 4-циано-2,6-ди-трет-бутил-фенолов исходя из спектральных данных имеет схожую природу [29].

В ряду замещённых фенолов значительное распространение приобрели именно 2,6-ди-трет-бутилфенолы, они хорошо изучены и обладают заметным антиоксидантным потенциалом. Наиболее известным является 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуол (ионол, бутилгидрокситолуол, БОТ, BHT, дибунол, агидол-1, Е321, Рис. 6).

Рис. 6. Структурная формула 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокситолуола.

Ионол применяется в качестве антиоксиданта при производстве пищевых продуктов и пищевой добавки Е321, в качестве антиоксилителя при производстве пластмасс, каучуков и смазочных масел. До недавнего времени он широко использовался в виде 5% и 10% линимента под названием Дибулин®. Пятипроцентный линимент применялся в качестве наружного ранозаживляющего средства при ожогах Ш степени, лучевых и трофических язвах и вялозаживающих ранах. Десятипроцентный линимент применяли иным образом - в виде внутрипузырных инстилляций для предоперационной обработки при раке и папилломатозе мочевого пузыря, лечения цистита и консервативной

он

о

Ви',

Ви'

терапии опухолей мочевого пузыря при невозможности проведения операций и лучевой терапии. Проведены обширные исследования, по итогам которых выявлены антигепатоканцерогенные [30] свойства, выраженные в ограничении влияния афлатоксина Bi на печень крыс F344, нейропротекторные свойства [31], выраженные в нейтрализации Н202-индуцированной нейротоксичности на клеточной линии РС12, а также генопротекторные свойства, выраженные в ингибировании связывания известного мутагена 2-ацетиламинофлуорена с ДНК [32]. Также установлено, что включение избыточных количеств ионола в рацион диабетических мышей без ожирения и здоровых мышей позволило нормализовать окислительный статус организмов испытуемых животных [33].

Фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола применяется и в других фармакологических агентах. Препарат Дибуфелон® (фенозановая кислота, Рис. 7) зарегистрирован в РФ (РУ № ЛП-005332) и применяется в качестве компонента комбинированной терапии у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

В|Д

COO- Na+

Ви''

Рис. 7. Структурная формула препарата Дибуфелон®.

Многие противоэпилептические препараты нейротоксичны и их длительный приём может индуцировать окислительный стресс, вызывая повреждение нейронов и угнетение функций нервной системы [34]. Дибуфелон® в составе комплексной терапии не только оказывает нейропротекторное действие, нивелируя токсический эффект противоэпилептических препаратов, но и стабилизирует нейрональные мембраны, ингибируя процессы пероксидного окисления липидов, регулируя активность протеинкиназы С и аденилатциклазы и нормализуя вязкость мембраны. Благодаря представленным механизмам действия Дибуфелон® нормализует процессы возбуждения в центральной нервной системе, предупреждает развитие судорожных припадков, тонического разгибания и способствует уменьшению неврологического дефицита и улучшению общей двигательной активности.

Широко известен применяемый в клинической практике препарат Мексидол® (2-этил-6-метил-3-гидрокиспиридина сукцинат, РУ № ЛСР-002063/07, Рис. 8), также обладающий нейропротекторными и мембраностабилизирующими свойствами.

о

Рис. 8. Структурная формула препарата Мексидол®.

Несмотря на явные структурные отличия, присутствуют и схожие моменты -фенольная группа стерически затруднена с одной стороны, что в случае пиридинового кольца обепечивает достаточную стабильность подобного феноксильного радикала, подтверждением этого служат радиопротекторные свойства препарата и применение в химиолучевой терапии [35]. Кроме этого, Мексидол®, как и Дибуфелон® обладает мембраностабилизирующим и нейропротекторным действием, применяется для улучшения метаболизма и кровоснабжения головного мозга, улучшает реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Мексидол® уменьшает количество индуцированных пентилентетразолом эпилептиформных припадков у крыс линии Вистар, что, по-видимому, связано не только с антиоксидантными свойствами, но и с его способностью ингибировать образование оксида азота N0 [36]. Помимо этого, есть свидетельства об успешном использовании препарата в качестве ингибитора процессов метастазирования в лёгких [37]. Подобные свойства, по видимому, обусловлены наличием фрагмента пиридина в структуре фармакологического агента [38] - атом азота пиридина обладает основными свойствами, его электронная пара не вовлечена в ароматическую систему гетероцикла, что даёт возможность генерировать различные соли, повышающие гидрофильность и биодоступность, а также стабильность радикала из-за большего числа резонансных структур. В практике также известны препараты Эмопаг® -ацетилглутаминат и Этоксидол® - малат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Действие у препаратов схожее с сукцинатом, при этом Этоксидол® применяют при ишемии для ограничения зоны поражения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитин Евгений Александрович, 2022 год

7. Литература

[1] R.L. Siegel, KD. Miller, A. Jemal, Cancer statistics, CA: Cancer J. Clin. 70(1) (2020) 7-30.

[2] Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015, Lancet (London, England) 388(10053) (2016) 16591724.

[3] C. Fitzmaurice, C. Allen, R.M. Barber, L. Barregard, Z.A. Bhutta, H. Brenner, D.J. Dicker, O. Chimed-Orchir, R. Dandona, L. Dandona, T. Fleming, M.H. Forouzanfar, J. Hancock, R.J. Hay, R. Hunter-Merrill, C. Huynh, H.D. Hosgood, C.O. Johnson, J.B. Jonas, J. Khubchandani, G.A. Kumar, M. Kutz, Q. Lan, H.J. Larson, X. Liang, S.S. Lim, A.D. Lopez, MF. MacIntyre, L. Marczak, N. Marquez, A.H. Mokdad, C. Pinho, F. Pourmalek, J.A. Salomon, J.R. Sanabria, L. Sandar, B. Sartorius, S.M. Schwartz, K.A. Shackelford, K. Shibuya, J. Stanaway, C. Steiner, J. Sun, K. Takahashi, S.E. Vollset, T. Vos, J.A. Wagner, H. Wang, R. Westerman, H. Zeeb, L. Zoeckler, F. Abd-Allah, MB. Ahmed, S. Alabed, N.K. Alam, S.F. Aldhahri, G. Alem, M.A. Alemayohu, R. Ali, R. Al-Raddadi, A. Amare, Y. Amoako, A. Artaman, H. Asayesh, N. Atnafu, A. Awasthi, H.B. Saleem, A. Barac, N. Bedi, I. Bensenor, A. Berhane, E. Bernabé, B. Betsu, A. Binagwaho, D. Boneya, I. Campos-Nonato, C. Castañeda-Orjuela, F. Catalá-López, P. Chiang, C. Chibueze, A. Chitheer, J.Y. Choi, B. Cowie, S. Damtew, J. das Neves, S. Dey, S. Dharmaratne, P. Dhillon, E. Ding, T. Driscoll, D. Ekwueme, A.Y. Endries, M. Farvid, F. Farzadfar, J. Fernandes, F. Fischer, T.T. Ghiwot, A. Gebru, S. Gopalani, A. Hailu, M. Horino, N. Horita, A. Husseini, I. Huybrechts, M. Inoue, F. Islami, M. Jakovljevic, S. James, M. Javanbakht, S.H. Jee, A. Kasaeian, M.S. Kedir, Y.S. Khader, Y.H. Khang, D. Kim, J. Leigh, S. Linn, R. Lunevicius, H.M.A. El Razek, R. Malekzadeh, D.C. Malta, W. Marcenes, D. Markos, Y.A. Melaku, KG. Meles, W. Mendoza, D.T. Mengiste, T.J. Meretoja, T.R. Miller, K.A. Mohammad, A. Mohammadi, S. Mohammed, M. Moradi-Lakeh, G. Nagel, D. Nand, Q. Le Nguyen, S. Nolte, F A. Ogbo, K.E. Oladimeji, E. Oren, M. Pa, E.K. Park, D.M. Pereira, D. Plass, M. Qorbani, A. Radfar, A. Rafay, M. Rahman, S.M. Rana, K. S0reide, M. Satpathy, M. Sawhney, S.G. Sepanlou, M.A. Shaikh, J. She, I. Shiue, H.R. Shore, M.G. Shrime, S. So, S. Soneji, V. Stathopoulou, K. Stroumpoulis, M.B. Sufiyan, B.L. Sykes, R. Tabarés-Seisdedos, F. Tadese, B.A. Tedla, G.A. Tessema, J.S. Thakur, B.X. Tran, K.N. Ukwaja, B.S.C. Uzochukwu, V.V. Vlassov, E. Weiderpass, M. Wubshet Terefe, H.G. Yebyo, H.H. Yimam, N. Yonemoto, M.Z. Younis, C. Yu, Z. Zaidi, M E S. Zaki, Z.M. Zenebe, C.J.L. Murray, M. Naghavi, Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A

123

Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study, JAMA oncology 3(4) (2017) 524548.

[4] X. Li, J.F. Lovell, J. Yoon, X. Chen, Clinical development and potential of photothermal and photodynamic therapies for cancer, Nat. Rev. Clin. Oncol. 17 (2020) 657-674.

[5] K.A. Conklin, Chemotherapy-associated oxidative stress: impact on chemotherapeutic effectiveness, Integr. Cancer Ther. 3(4) (2004) 294-300.

[6] T O. Henderson, A. Amsterdam, S. Bhatia, M M. Hudson, A T. Meadows, J.P. Neglia, L.R. Diller, L.S. Constantine, R.A. Smith, M.C. Mahoney, E.A. Morris, L.L. Montgomery, W. Landier, S.M. Smith, L.L. Robison, K.C. Oeffinger, Systematic Review: Surveillance for Breast Cancer in Women Treated With Chest Radiation for Childhood, Adolescent, or Young Adult Cancer, Ann. Int. Med. 152(7) (2010) 444-455.

[7] V.R. Preedy, Aging: Oxidative Stress and Dietary Antioxidants. 1st ed., Academic Press2014.

[8] K. Luby-Phelps, Cytoarchitecture and physical properties of cytoplasm: volume, viscosity, diffusion, intracellular surface area, Int. Rev. Cytol. 192 (2000) 189-221.

[9] E.I. Azzam, J.P. Jay-Gerin, D. Pain, Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury, Cancer letters 327(1-2) (2012) 48-60.

[10] С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон, Радиобиология человека и животных, М.: Высшая школа, 2004.

[11] D. Giustarini, I. Dalle-Donne, D. Tsikas, R. Rossi, Oxidative stress and human diseases: Origin, link, measurement, mechanisms, and biomarkers, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 46(5-6) (2009) 241-281.

[12] T. Finkel, Signal transduction by reactive oxygen species, J. Cell Biol. 194(1) (2011) 7-15.

[13] J.E. Klaunig, Z. Wang, Oxidative stress in carcinogenesis, Curr. Opin. Toxicol. 7 (2018) 116-121.

[14] E. Niki, Oxidant-specific biomarkers of oxidative stress. Association with atherosclerosis and implication for antioxidant effects, Free Rad. Biol. Med. 120 (2018) 425-440.

[15] S.P. Mahadik, A. Pillai, S. Joshi, A. Foster, Prevention of oxidative stress-mediated neuropathology and improved clinical outcome by adjunctive use of a combination of antioxidants and omega-3 fatty acids in schizophrenia, Int. Rev. Psychiatry 18(2) (2006) 119131.

[16] M. Patel, Mitochondrial dysfunction and oxidative stress: cause and consequence of epileptic seizures, Free Rad. Biol. Med. 37(12) (2004) 1951-1962.

[17] S. Gupta, A. Agarwal, R.K. Sharma, The Role of Placental Oxidative Stress and Lipid Peroxidation in Preeclampsia, Obstet. Gynecol. Surv. 60(12) (2005) 807-816.

[18] P. Rocha-Pereira, A. Santos-Silva, I. Rebelo, A. Figueiredo, A. Quintanilha, F. Teixeira, The inflammatory response in mild and in severe psoriasis, Br. J. Dermatol. 150(5) (2004) 917928.

[19] F. Giacco, M. Brownlee, Oxidative stress and diabetic complications, Circ. Res. 107(9) (2010) 1058-1070.

[20] S.I. Liochev, Reactive oxygen species and the free radical theory of aging, Free Rad. Biol. Med. 60 (2013) 1-4.

[21] L.C.D. Pomatto, K.J.A. Davies, Adaptive homeostasis and the free radical theory of ageing, Free Rad. Biol. Med. 124 (2018) 420-430.

[22] O.M. Ighodaro, O.A. Akinloye, First line defence antioxidants-superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPX): Their fundamental role in the entire antioxidant defence grid, Alexandria J. Med. 54(4) (2018) 287-293.

[23] C. Rochester, Acidity functions in strongly basic media. Part I. The ionisation of phenols in concentrated methanolic sodium methoxide solutions, J. Chem. Soc. (1965) 676-679.

[24] J.S. Wright, E.R. Johnson, G.A. DiLabio, Predicting the activity of phenolic antioxidants: theoretical method, analysis of substituent effects, and application to major families of antioxidants, J. Am. Chem. Soc. 123(6) (2001) 1173-1183.

[25] C. Marteau, R. Guitard, C. Penverne, D. Favier, V. Nardello-Rataj, J.-M. Aubry, Boosting effect of ortho-propenyl substituent on the antioxidant activity of natural phenols, Food Chem. 196 (2016) 418-427.

[26] I.Y. Chukicheva, M.A. Torlopov, E.V. Buravlev, O.G. Shevchenko, A.V. Kuchin, Antioxidant Properties of Conjugates of Polyethylene Glycols Containing Terpenophenolic Fragments, Russ. J. Bioorg. Chem. 40(1) (2014) 76-81.

[27] A.K. Chandra, T. Uchimaru, The O-H Bond Dissociation Energies of Substituted Phenols and Proton Affinities of Substituted Phenoxide Ions: A DFT Study, Int. J. Mol. Sci. 3(4) (2002) 407-422.

[28] А.С. Днепровский, Т.И. Темникова, Теоретические основы органической химии, М.: Химия1991.

[29] В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, А.А. Володькин, Пространственно -затрудненные фенолы, М.: Химия1982.

[30] G.M. Williams, M.J. Iatropoulos, Inhibition of the hepatocarcinogenicity of aflatoxin B1 in rats by low levels of the phenolic antioxidants butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, Cancer Lett. 104(1) (1996) 49-53.

[31] S.N. Vahdati, A. Lashkari, S.A. Navasatli, S.K. Ardestani, M. Safavi, Butylated hydroxyl-toluene, 2,4-Di-tert-butylphenol, and phytol of Chlorella sp. protect the PC12 cell line against H2O2-induced neurotoxicity, Biomedicine & Pharmacotherapy 145 (2022) 112415.

[32] N. Richer, M. Marion, F. Denizeau, Inhibition of binding of 2-acetylaminofluorene to DNA by butylated hydroxytoluene and butylated hydroxyanisole in vitro, Cancer Lett. 47(3) (1989) 211-216.

[33] G. Papaccio, M.P. Morelli, P. Francesco Aurelio, Effects of butylated hydroxytoluene (BHT) enriched diet on serum antioxidant activity in pre- and overtly diabetic NOD mice, Life Sci. 63(16) (1998) 1457-1460.

[34] M. Trimble, B. Schmitz, Seizures, Affective Disorders and Anticonvulsant Drugs., Clarus Press Ltd, Guildford, UK, 2002.

[35] А.Ф. Цыб, Л.И. Крикунова, Л.С. Мкртчян, В.С. Нестеренко, Е.М. Яценко, С.А. Скугарев, Оценка эффективности препарата «Мексидол» при химиолучевой терапии онкогинекологических больных, Бюл. экспериментальной биологии и медицины прил. 1 (2006) 204-207.

[36] V. Bashkatova, V. Narkevich, G. Vitskova, A. Vanin, The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 27(3) (2003) 487-492.

[37] О.И. Кит, Е.Ф. Комарова, А.А. Спасов, А.С. Морковник, О.Н. Жуковская, Е.П. Коробейникова, Л.В. Ванжа, А.И. Шихлярова, М.И. Брагина, Т.А. Бартенева, Е.А. Лукбанова, Е.А. Ширнина, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, В.В. Позднякова, А.Ю. Максимов, В.А. Анисимова, Средство для ингибирования метастазирования в легких, in: Роспатент (Ed.) Россия, 2018.

[38] А.В. Зорькина, О.Н. Просвирина, Влияние рубомицина, мексидола и эмоксипина на некоторые метаболические показатели и процесс спонтанного метастазирования в условиях экспериментальной неоплазии, Эксп. клин. фармакология 70(1) (2007) 57-59.

[39] I.A. Volchegorskii, I.Y. Miroshnichenko, L.M. Rassokhina, R.M. Faizullin, M.P. Malkin, K.E. Pryakhina, A.V. Kalugina, Comparative analysis of the anxiolytic effects of 3-hydroxypyridine and succinic acid derivatives, Bull. Exp. Biol. Med. 158(6) (2015) 756-761.

[40] N. Demirturk, E. Bilensoy, Nanocarriers targeting the diseases of the pancreas, Eur. J. Pharm. Biopharm. 170 (2022) 10-23.

[41] A.M. Cherniavski, L.N. Maslov, Y.B. Lishmanov, Y.Y. Vechersky, I.V. Ponomarenko, Using of Antioxidant Emoxipine in Coronary Artery Bypass Grafting, J. Mol. Cell. 27(6) (1995) A399.

[42] P.P. Golikov, B.V. Davydov, S.B. Matveyev, V.V. Marchenko, N.Y. Nickolayeva, A.P. Golikov, V.A. Ryabinin, N.S. Uteshev, G.V. Pakhomova, L.F. Tveritneva, Disturbances of lipid peroxidation (LP), and their correction by emoxypine in emergent states, Pathophysiology 5 (1998) 18.

[43] A.A. Altaf, A. Shahzad, Z. Gul, N. Rasool, A.A. Badshah, Review on the Medicinal Importance of Pyridine Derivatives, J. Drug Des. Med. Chem. 1(1) (2015) 1-11.

[44] D.T. Felson, J.S. Smolen, G. Wells, B. Zhang, L.H. van Tuyl, J. Funovits, D. Aletaha, C.F. Allaart, J. Bathon, S. Bombardieri, P. Brooks, A. Brown, M. Matucci-Cerinic, H. Choi, B. Combe, M. de Wit, M. Dougados, P. Emery, D. Furst, J. Gomez-Reino, G. Hawker, E. Keystone, D. Khanna, J. Kirwan, T.K. Kvien, R. Landewé, J. Listing, K. Michaud, E. Martin-Mola, P. Montie, T. Pincus, P. Richards, J.N. Siegel, L S. Simon, T. Sokka, V. Strand, P. Tugwell, A. Tyndall, D. van der Heijde, S. Verstappen, B. White, F. Wolfe, A. Zink, M. Boers, American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials, Arthritis Rheum. 63(3) (2011) 573-586.

[45] B.N. Acharya, D. Thavaselvam, M.P. Kaushik, Synthesis and antimalarial evaluation of novel pyridine quinoline hybrids, Med. Chem. Res. 17(8) (2008) 487-494.

[46] A. Worachartcheewan, S. Prachayasittikul, R. Pingaew, C. Nantasenamat, T. Tantimongcolwat, S. Ruchirawat, V. Prachayasittikul, Antioxidant, cytotoxicity, and QSAR study of 1-adamantylthio derivatives of 3-picoline and phenylpyridines, Med. Chem. Res. 21(11) (2012) 3514-3522.

[47] M.E. Parsons, C.R. Ganellin, Histamine and its receptors, Br. J. Pharmacol. 147 Suppl 1(Suppl 1) (2006) S127-S135.

[48] M. Bolous, N. Arumugam, A.I. Almansour, R. Suresh Kumar, K. Maruoka, V.C. Antharam, S. Thangamani, Broad-spectrum antifungal activity of spirooxindolo-pyrrolidine tethered indole/imidazole hybrid heterocycles against fungal pathogens, Bioorg. Med. Chem. Lett. 29(16) (2019) 2059-2063.

[49] O. Bulut, H.A. Oktem, M.D. Yilmaz, A highly substituted and fluorescent aromatic-fused imidazole derivative that shows enhanced antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), J. Hazard. Mater. 399 (2020) 122902.

[50] A Y. Hassan, S.A. El-Sebaey, M.A.E. Deeb, M.S. Elzoghbi, Potential Anticancer Effect of Imidazoles and Bridgehead Imidazoles Generated By HPV-Induced Cervical Carcinomas via Reactivating the P53/ pRb Pathway and inhibition of CA IX, J. Mol. Struct. (2021) 129865.

[51] G.L. Sasahara, F.S. Gouveia Júnior, R.d.O. Rodrigues, D.S. Zampieri, S.G.d.C. Fonseca, R.d.C.R. Gon9alves, B.R. Athaydes, R.R. Kitagawa, F.A. Santos, E.H.S. Sousa, A.T. Nagao-

Dias, L.G.d.F. Lopes, Nitro-imidazole-based ruthenium complexes with antioxidant and antiinflammatory activities, J. Inorg. Biochem. 206 (2020) 111048.

[52] В.И. Иванский, Химия гетероциклических соединений, Высшая школа, Москва, 1978.

[53] И. Бертини, Г. Грей, Д. Валентине, Э. Стифель, Биологическая неорганическая химия. Структура и реакционная способность, БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва, 2015.

[54] К. Эльшенбройх, Металлоорганическая химия, БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва, 2011.

[55] T. Lazarevic, A. Rilak, D. Bugarcic Z, Platinum, palladium, gold and ruthenium complexes as anticancer agents: Current clinical uses, cytotoxicity studies and future perspectives, Eur. J. Med. Chem. 142 (2017) 8-31.

[56] A.M. Florea, D. Busselberg, Cisplatin as an anti-tumor drug: cellular mechanisms of activity, drug resistance and induced side effects, Cancers 3(1) (2011) 1351-1371.

[57] R. Oun, Y.E. Moussa, N.J. Wheate, The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: a review for chemists, Dalton Trans. 47(19) (2018) 6645-6653.

[58] C M. Rudin, Z. Yang, L.M. Schumaker, D.J. VanderWeele, K. Newkirk, M.J. Egorin, E.G. Zuhowski, K.J. Cullen, Inhibition of glutathione synthesis reverses Bcl-2-mediated cisplatin resistance, Cancer Res. 63(2) (2003) 312-318.

[59] L. Galluzzi, L. Senovilla, I. Vitale, J. Michels, I. Martins, O. Kepp, M. Castedo, G. Kroemer, Molecular mechanisms of cisplatin resistance, Oncogene 31(15) (2012) 1869-1883.

[60] Z.H. Siddik, Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance, Oncogene 22(47) (2003) 7265-7279.

[61] L. Medina-Gundrum, C. Cerna, L.R. Gomez, M. Yochmowitz, S. Weitman, AMD473 (ZD0473) exhibits marked in vitro anticancer activity in human tumor specimens taken directly from patients, Anti-cancer drugs 14(4) (2003) 275-280.

[62] J. Holford, F. Raynaud, B.A. Murrer, K. Grimaldi, J.A. Hartley, M. Abrams, L.R. Kelland, Chemical, biochemical and pharmacological activity of the novel sterically hindered platinum co-ordination complex, cis-[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473), Anticancer Drug. Des. 13(1) (1998) 1-18.

[63] J. Holford, S.Y. Sharp, B.A. Murrer, M. Abrams, L.R. Kelland, In vitro circumvention of cisplatin resistance by the novel sterically hindered platinum complex AMD473, Br. J. Cancer 77(3) (1998) 366-373.

[64] J. Holford, P.J. Beale, F.E. Boxall, S.Y. Sharp, L.R. Kelland, Mechanisms of drug resistance to the platinum complex ZD0473 in ovarian cancer cell lines, Eur. J. Cancer 36(15) (2000) 1984-1990.

[65] P. Beale, I. Judson, A. O'Donnell, J. Trigo, C. Rees, F. Raynaud, A. Turner, L. Simmons, L. Etterley, A Phase I clinical and pharmacological study of cis-diamminedichloro(2-methylpyridine) platinum II (AMD473), Br. J. Cancer 88(7) (2003) 1128-1134.

[66] F.I. Raynaud, F.E. Boxall, P.M. Goddard, M. Valenti, M. Jones, B.A. Murrer, M. Abrams, L.R. Kelland, cis-Amminedichloro(2-methylpyridine) platinum(II) (AMD473), a novel sterically hindered platinum complex: in vivo activity, toxicology, and pharmacokinetics in mice, Clin. Cancer Res. 3(11) (1997) 2063-2074.

[67] M.E. Gore, R.J. Atkinson, H. Thomas, H. Cure, D. Rischin, P. Beale, P. Bougnoux, L. Dirix, W.M. Smit, A phase II trial of ZD0473 in platinum-pretreated ovarian cancer, Eur. J. Cancer 38(18) (2002) 2416-2420.

[68] J R. Eckardt, D.L. Bentsion, O.N. Lipatov, I.S. Polyakov, F.R. Mackintosh, DA. Karlin, G.S. Baker, H.B. Breitz, Phase II study of picoplatin as second-line therapy for patients with small-cell lung cancer, J. Clin. Oncol 27(12) (2009) 2046-2051.

[69] G. Hamilton, U. Olszewski, Picoplatin pharmacokinetics and chemotherapy of non-small cell lung cancer, Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. 9(10) (2013) 1381-1390.

[70] N. Shah, D.S. Dizon, New-generation platinum agents for solid tumors, Future Oncol. 5(1) (2009) 33-42.

[71] F. Kanzawa, Y. Akiyama, N. Saijo, K. Nishio, In vitro effects of combinations of cis-amminedichloro (2-methylpyridine) platinum (II) (ZD0473) with other novel anticancer drugs on the growth of SBC-3, a human small cell lung cancer cell line, Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) 40(3) (2003) 325-332.

[72] W.N. William, Jr., B.S. Glisson, Novel strategies for the treatment of small-cell lung carcinoma, Nat. Rev. Clin. Oncol. 8(10) (2011) 611-619.

[73] T. Ciuleanu, M. Samarzjia, Y. Demidchik, V. Beliakouski, M. Rancic, D.L. Bentsion, S.V. Orlov, B.A. Schaeffler, R.L. De Jager, H.B. Breitz, Randomized phase III study (SPEAR) of picoplatin plus best supportive care (BSC) or BSC alone in patients (pts) with SCLC refractory or progressive within 6 months after first-line platinum-based chemotherapy, J. Clin. Oncol. 28(15S)(2010) 7002.

[74] M.J. Cleare, J.D. Hoeschele, Studies on the antitumor activity of group VIII transition metal complexes. Part I. Platinum(II) complexes, Bioinorg. Chem. 2 (1973) 187-210.

[75] J.P. Macquet, J.L. Butour, Platinum-amine compounds: importance of the labile and inert ligands for their pharmacological activities toward L1210 leukemia cells, J. Natl. Cancer Inst. 70(5) (1983) 899-905.

[76] L.S. Hollis, A.V. Miller, AR. Amundsen, E.W. Stern, W.I. Sundquist, J. Toni, J.N. Burstyn, W. Heiger, S.J. Lippard, Chemical And biological studies of new platinum antitumor agents, J. Inorg. Biochem. 36(3) (1989) 153.

[77] W.I. Sundquist, D.P. Bancroft, S.J. Lippard, Synthesis, characterization, and biological activity of cis-diammineplatinum(II) complexes of the DNA intercalators 9-aminoacridine and chloroquine, J. Am. Chem. Soc. 112(4) (1990) 1590-1596.

[78] S. Zhang, K.S. Lovejoy, J.E. Shima, L.L. Lagpacan, Y. Shu, A. Lapuk, Y. Chen, T. Komori, J.W. Gray, X. Chen, S.J. Lippard, K.M. Giacomini, Organic Cation Transporters Are Determinants of Oxaliplatin Cytotoxicity, Cancer Res. 66(17) (2006) 8847-8857.

[79] T.C. Johnstone, G.Y. Park, S.J. Lippard, Understanding and improving platinum anticancer drugs--phenanthriplatin, Anticancer research 34(1) (2014) 471-476.

[80] K.S. Lovejoy, R.C. Todd, S. Zhang, M.S. McCormick, JA. DAquino, J.T. Reardon, A. Sancar, K.M. Giacomini, S.J. Lippard, c/5-Diammine(pyridine)chloroplatinum(II), a monofunctional platinum(II) antitumor agent: Uptake, structure, function, and prospects, Proc. Natl. Acad. Sci. 105(26) (2008) 8902-8907.

[81] K.S. Lovejoy, M. Serova, I. Bieche, S. Emami, M. D'Incalci, M. Broggini, E. Erba, C. Gespach, E. Cvitkovic, S. Faivre, E. Raymond, S.J. Lippard, Spectrum of cellular responses to pyriplatin, a monofunctional cationic antineoplastic platinum(II) compound, in human cancer cells, Molecular cancer therapeutics 10(9) (2011) 1709-1719.

[82] G. Zhu, M. Myint, W.H. Ang, L. Song, S.J. Lippard, Monofunctional platinum-DNA adducts are strong inhibitors of transcription and substrates for nucleotide excision repair in live mammalian cells, Cancer Res. 72(3) (2012) 790-800.

[83] D. Wang, G. Zhu, X. Huang, S.J. Lippard, X-ray structure and mechanism of RNA polymerase II stalled at an antineoplastic monofunctional platinum-DNA adduct, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107(21) (2010) 9584-9589.

[84] G.Y. Park, J.J. Wilson, Y. Song, S.J. Lippard, Phenanthriplatin, a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109(30) (2012) 11987-11992.

[85] M.T. Gregory, G.Y. Park, T.C. Johnstone, Y.S. Lee, W. Yang, S.J. Lippard, Structural and mechanistic studies of polymerase n bypass of phenanthriplatin DNA damage, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111(25) (2014) 9133-9138.

[86] T.C. Johnstone, S.J. Lippard, Conformational Isomerism of ¿ram,-[Pt(NH2C6Hn)2I2] and the Classical Wernerian Chemistry of [Pt(NH2C6Hu)4]X2 (X = Cl, Br, I), Polyhedron 52(22) (2013) 565-575.

[87] T.C. Johnstone, S.J. Lippard, The Chiral Potential of Phenanthriplatin and Its Influence on Guanine Binding, J. Am. Chem. Soc. 136(5) (2014) 2126-2134.

[88] T.C. Johnstone, S.M. Alexander, W. Lin, S.J. Lippard, Effects of monofunctional platinum agents on bacterial growth: a retrospective study, J. Am. Chem. Soc. 136(1) (2014) 116-118.

[89] I.A. Riddell, T.C. Johnstone, G.Y. Park, S.J. Lippard, Nucleotide Binding Preference of the Monofunctional Platinum Anticancer-Agent Phenanthriplatin, Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany) 22(22) (2016) 7574-7581.

[90] A. Casini, J. Reedijk, Interactions of anticancer Pt compounds with proteins: an overlooked topic in medicinal inorganic chemistry?, Chem. Sci. 3(11) (2012) 3135-3144.

[91] F. Arnesano, S. Scintilla, G. Natile, Interaction between Platinum Complexes and a Methionine Motif Found in Copper Transport Proteins, Angew. Chem. 46(47) (2007) 90629064.

[92] S. Ishida, J. Lee, D.J. Thiele, I. Herskowitz, Uptake of the anticancer drug cisplatin mediated by the copper transporter Ctr1 in yeast and mammals, Proc Natl Acad Sci U S A 99(22) (2002) 14298-14302.

[93] N. Ferri, G. Facchetti, S. Pellegrino, C. Ricci, G. Curigliano, E. Pini, I. Rimoldi, Promising antiproliferative platinum(II) complexes based on imidazole moiety: Synthesis, evaluation in HCT-116 cancer cell line and interaction with Ctr-1 Met-rich domain, Bioorg. Med. Chem. 23 (2015) 2538-2547.

[94] J. Jiang, I.A. Nadas, M.A. Kim, K.J. Franz, A Mets Motif Peptide Found in Copper Transport Proteins Selectively Binds Cu(I) with Methionine-Only Coordination, Inorg. Chem. 44(26) (2005) 9787-9794.

[95] J. Yang, Z. Shi, W. Wang, B. Yang, C. Gao, Phosphorescent platinum (II), iridium (III) and ruthenium (II) complexes with monodentate imidazole ligands respond to the reductive microenvironment of living cells, J. Inorg. Biochem. (2022) 111803.

[96] A.I. Solomatina, P.S. Chelushkin, D.V. Krupenya, I S. Podkorytov, T.O. Artamonova, V.V. Sizov, A.S. Melnikov, V.V. Gurzhiy, E.I. Koshel, V.I. Shcheslavskiy, S.P. Tunik, Coordination to Imidazole Ring Switches on Phosphorescence of Platinum Cyclometalated Complexes: The Route to Selective Labeling of Peptides and Proteins via Histidine Residues, Bioconjugate Chem. 28(2) (2017) 426-437.

[97] U. Dogan, Ö. Özcan, G. Alaca, A. An, S. Günnaz, H.T. Yal^n, O. §ahin, S. iri§li, Novel Benzimidazole-Platinum(II) Complexes: Synthesis, Characterization, Antimicrobial and Anticancer Activity, J. Mol. Struct. 1229 (2021) 129785.

[98] M. Gozelle, A.K. Süloglu, G. Selmanoglu, N. Ramazanoglu, L. A9ik, F. Gümü§, Studies on the synthesis, characterization, cytotoxic activities and plasmid DNA binding of platinum(II) complexes having 2-subsituted benzimidazole ligands, Polyhedron 161 (2019) 298-308.

[99] B.A. Miles, A.E. Patterson, CM. Vogels, A. Decken, J.C. Waller, P. Morin, Jr., S.A. Westcott, Synthesis, characterization, and anticancer activities of lipophilic pyridinecarboxaldimine platinum(II) complexes, Polyhedron 108 (2016) 23-29.

[100] N.T. Abdel Ghani, A.M. Mansour, Structural and in vitro cytotoxicity studies on 1H-benzimidazol-2-ylmethyl-N-phenyl amine and its Pd(II) and Pt(II) complexes, Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 81(1) (2011) 529-543.

[101] A.M. Mansour, N.T. Abdel-Ghani, Synthesis, spectroscopic, DFT, cytotoxicity and antimicrobial activity of Pd(II) and Pt(II) complexes of N,N-chelated benzimidazole derivatives, Inorg. Chim. Acta 438 (2015) 76-84.

[102] H. Rüdel, Case study: bioavailability of tin and tin compounds, Ecotox. Environ. Safe. 56(1) (2003) 180-189.

[103] E.J. Bulten, H.A. Meinema, Tin, in: E. Merian (Ed.), Metals and their Compounds in the Environment, Wiley-VCH, Weinheim, 1991, pp. 1243-1259.

[104] E.R. Milaeva, D.B. Shpakovsky, Y.A. Gracheva, T.A. Antonenko, T.D. Ksenofontova, E.A. Nikitin, D.A. Berseneva, Novel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini-review, Pure Appl. Chem. 92(8) (2020) 1201.

[105] M.N. Kolyada, V.P. Osipova, N.T. Berberova, N.T. Pimenov, E.R. Milaeva, Decline of prooxidant activity of butyl and phenyl derivatives of tin in the presence of meso-tetrakis(3,5-di-fert-butyl-4-hydroxyphenyl)porphyrin, Macroheterocycles 10(1) (2017) 57-61.

[106] L. Niu, Y. Li, Q. Li, Medicinal properties of organotin compounds and their limitations caused by toxicity, Inorg. Chim. Acta 423 (2014) 2-13.

[107] M. Gielen, An overview of forty years organotin chemistry developed at the Free Universities of Brussels ULB and VUB, Coord. Chem. Rev. 14(6) (2003) 870-877.

[108] S.K. Hadjikakou, N. Hadjiliadis, Antiproliferative and anti-tumor activity of organotin compounds, Coord. Chem. Rev. 253(1-2) (2009) 235-249.

[109] G. Hennighausen, P. Lange, J. Merkord, The Relationship Between the Length of the Alkyl Chain of Dialkyltin Compounds and their Effects on Thymus and Bile Ducts in Mice, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1980, pp. 175-178.

[110] A. Jalal, S. Shahzadi, K. Shahid, S. Ali, A. Badshah, M. Mazhar, K.M. Khan, Preparation, spectroscopic studies and biological activity of mono-organotin(IV) derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs, Turk. J. Chem. 28(5) (2004) 629-644.

[111] E. Liu, X. Du, R. Ge, T. Liang, Q. Niu, Q. Li, Comparative toxicity and apoptosis induced by diorganotins in rat pheochromocytoma (PC12) cells, Food Chem. Toxicol. 60 (2013) 302308.

[112] T. Anasamy, C.F. Chee, Y.F. Wong, C.H. Heh, L.V. Kiew, H.B. Lee, L.Y. Chung, Triorganotin complexes in cancer chemotherapy: Mechanistic insights and future perspectives, Appl. Organomet. Chem. 35(2) (2021) e6089.

[113] M.A. Girasolo, L. Tesoriere, G. Casella, A. Attanzio, M.L. Capobianco, P. Sabatino, G. Barone, S. Rubino, R. Bonsignore, A novel compound of triphenyltin(IV) with N-tert-butoxycarbonyl-l-ornithine causes cancer cell death by inducing a p53-dependent activation of the mitochondrial pathway of apoptosis, Inorg. Chim. Acta 456 (2017) 1-8.

[114] J. Cai, M. Wang, B. Li, C. Wang, Y. Chen, Z. Zuo, Apoptotic and Necrotic Action Mechanisms of Trimethyltin in Human Hepatoma G2 (HepG2) Cells, Chem. Res. Toxicol. 22(9) (2009) 1582-1587.

[115] Y. Qing, Y. Liang, Q. Du, P. Fan, H. Xu, Y. Xu, N. Shi, Apoptosis induced by trimethyltin chloride in human neuroblastoma cells SY5Y is regulated by a balance and cross-talk between NF-kB and MAPKs signaling pathways, Arch. Toxicol. 87(7) (2013) 1273-1285.

[116] S.M. Jenkins, S. Barone, The neurotoxicant trimethyltin induces apoptosis via caspase activation, p38 protein kinase, and oxidative stress in PC12 cells, Toxicol. Lett. 147(1) (2004) 63-72.

[117] M. Shuto, K. Seko, N. Kuramoto, C. Sugiyama, K. Kawada, M. Yoneyama, R. Nagashima, K. Ogita, Activation of c-Jun N-terminal kinase cascades is involved in part of the neuronal degeneration induced by trimethyltin in cortical neurons of mice, J. Pharmacol. Sci. 109(1) (2009) 60-70.

[118] A. le Maire, M. Grimaldi, D. Roecklin, S. Dagnino, V. Vivat-Hannah, P. Balaguer, W. Bourguet, Activation of RXR-PPAR heterodimers by organotin environmental endocrine disruptors, EMBO Rep. 10(4) (2009) 367-373.

[119] S. Harada, Y. Hiromori, S. Nakamura, K. Kawahara, S. Fukakusa, T. Maruno, M. Noda, S. Uchiyama, K. Fukui, J.-i. Nishikawa, H. Nagase, Y. Kobayashi, T. Yoshida, T. Ohkubo, T. Nakanishi, Structural basis for PPARy transactivation by endocrine-disrupting organotin compounds, Sci. Rep. 5 (2015) 8520-8520.

[120] L. Hunakova, D. Macejova, L. Toporova, J. Brtko, Anticancer effects of tributyltin chloride and triphenyltin chloride in human breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231, Tumor Biol. 37(5) (2016) 6701-6708.

[121] G.N. Kaluderovic, H. Kommera, E. Hey-Hawkins, R. Paschke, S. Gomez-Ruiz, Synthesis and biological applications of ionic triphenyltin(iv) chloride carboxylate complexes with exceptionally high cytotoxicity!, Metallomics 2(6) (2010) 419-428.

[122] S. Mahanty, D. Raghav, K. Rathinasamy, In vitro evaluation of the cytotoxic and bactericidal mechanism of the commonly used pesticide triphenyltin hydroxide, Chemosphere 183 (2017) 339-352.

[123] D.B. Shpakovsky, C.N. Banti, EM. Mukhatova, Y.A. Gracheva, V.P. Osipova, N.T. Berberova, D.V. Albov, T.A. Antonenko, L.A. Aslanov, E.R. Milaeva, S.K. Hadjikakou, Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol, Dalton Trans. 43(18) (2014) 6880-6890.

[124] M.S. Ahmad, M. Hussain, M. Hanif, S. Ali, M. Qayyum, B. Mirza, Di- and triorganotin(iv) esters of 3,4-methylenedioxyphenylpropenoic acid: Synthesis, spectroscopic characterization and biological screening for antimicrobial, cytotoxic and antitumor activities, Chem. Biol. Drug Des. 71(6) (2008) 568-576.

[125] A. Alama, B. Tasso, F. Novelli, F. Sparatore, Organometallic compounds in oncology: implications of novel organotins as antitumor agents, Drug Discovery Today 14(9) (2009) 500508.

[126] A. Metsios, I. Verginadis, Y. Simos, A. Batistatou, D. Peschos, V. Ragos, P. Vezyraki, A. Evangelou, S. Karkabounas, Cytotoxic and anticancer effects of the triorganotin compound [(C6H5>Sn(cmbzt)]: An in vitro, ex vivo and in vivo study, Eur. J. Pharm. Sci. 47(2) (2012) 490496.

[127] I.I. Verginadis, S. Karkabounas, Y. Simos, E. Kontargiris, S.K. Hadjikakou, A. Batistatou, A. Evangelou, K. Charalabopoulos, Anticancer and cytotoxic effects of a triorganotin compound with 2-mercapto-nicotinic acid in malignant cell lines and tumor bearing Wistar rats, Eur. J. Pharm. Sci. 42(3) (2011) 253-261.

[128] J.S. White, J.M. Tobin, J.J. Cooney, Organotin compounds and their interactions with microorganisms, Can. J. Microbiol. 45(7) (1999) 541-554.

[129] E. Argese, C. Bettiol, A.V. Ghirardini, M. Fasolo, G. Giurin, P.F. Ghetti, Comparison of in vitro submitochondrial particle and Microtox® assays for determining the toxicity of organotin compounds, Environ. Toxicol. Chem. 17(6) (1998) 1005-1012.

[130] Rostaporfin, Drugs in R&D 5(1) (2004) 58-61.

[131] M.N. Xanthopoulou, S.K. Hadjikakou, N. Hadjiliadis, E.R. Milaeva, J.A. Gracheva, V.Y. Tyurin, N. Kourkoumelis, K.C. Christoforidis, A.K. Metsios, S. Karkabounas, K. Charalabopoulos, Biological studies of new organotin(IV) complexes of thioamide ligands, Eur. J. Med. Chem. 43(2) (2008) 327-335.

[132] J. Ghosh, C.E. Myers, Arachidonic Acid Stimulates Prostate Cancer Cell Growth: Critical Role of 5-Lipoxygenase, Biochem. Biophys. Res. Commun. 235(2) (1997) 418-423.

[133] J. Ghosh, C.E. Myers, Inhibition of arachidonate 5-lipoxygenase triggers massive apoptosis in human prostate cancer cells, PNAS 95(22) (1998) 13182-13187.

[134] M.N. Xanthopoulou, S.K. Hadjikakou, N. Hadjiliadis, M. Kubicki, S. Karkabounas, K. Charalabopoulos, N. Kourkoumelis, T. Bakas, Synthesis and characterization of a new chloro-di-phenyltin(IV) complex with 2-mercapto-nicotinic acid: Study of its influence upon the catalytic oxidation of linoleic acid to hydroperoxylinoleic acid by the enzyme lipoxygenase, J. Organomet. Chem. 691(8) (2006) 1780-1789.

[135] G.K. Latsis, C.N. Banti, N. Kourkoumelis, C. Papatriantafyllopoulou, N. Panagiotou, A. Tasiopoulos, A. Douvalis, A.G. Kalampounias, T. Bakas, S.K. Hadjikakou, Poly organotin acetates against DNA with possible implementation on human breast cancer, Int. J. Mol. Sci. 19(7) (2018) 2055.

[136] J. Devi, J. Yadav, Recent advancements in organotin(IV) complexes as potential anticancer agents, Anticancer Agents Med. Chem. 18(3) (2018) 335-353.

[137] D.B. Shpakovsky, C.N. Banti, G. Beaulieu-Houle, N. Kourkoumelis, M. Manoli, M.J. Manos, A.J. Tasiopoulos, S.K. Hadjikakou, E.R. Milaeva, K. Charalabopoulos, T. Bakas, I.S. Butler, N. Hadjiliadis, Synthesis, structural characterization and in vitro inhibitory studies against human breast cancer of the bis-(2,6-di-fert-butylphenol)tin(IV) dichloride and its complexes, Dalton Trans. 41(48) (2012) 14568-14582.

[138] E.R. Milaeva, D.B. Shpakovsky, Y.A. Gracheva, T.A. Antonenko, D.I. Osolodkin, V.A. Palyulin, P.N. Shevtsov, M.E. Neganova, D.V. Vinogradova, E.F. Shevtsova, Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments, J. Organomet. Chem. 782 (2015) 96-102.

[139] T.A. Antonenko, D.B. Shpakovsky, D.A. Berseneva, Y.A. Gracheva, L.G. Dubova, P.N. Shevtsov, O.M. Redkozubova, E.F. Shevtsova, V.A. Tafeenko, L.A. Aslanov, E.R. Milaeva, Cytotoxic activity of organotin carboxylates based on synthetic phenolic antioxidants and polycyclic bile acids, J. Organomet. Chem. 909 (2020) 121089.

[140] A.I. Strel'nikov, I.K. Tomilova, B.G. Safronova, V.V. Krishtop, E.L. Alexakhina, D.B. Shpakovsky, E.R. Milaeva, Comparative study of in vivo impact of watersoluble and lipophilic forms of dipicolylamine containing a 2,6-di-tert-butylphenol moiety on the oxidative status of rat tissues, Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 63 (2014) 1238-1242.

[141] C. Pettinari, M. Pellei, M. Miliani, A. Cingolani, A. Cassetta, L. Barba, A. Pifferi, E. Rivarola, Tin(IV) and organotin(IV) complexes containing mono or bidentate N-donor ligands:

III. 1 1-methylimidazole derivatives: synthesis, spectroscopic and structural characterization, J. Organomet. Chem. 553(1) (1998) 345-369.

[142] D.G. Golovanov, K.A. Lyssenko, M.Y. Antipin, Y.S. Vygodskii, E.I. Lozinskaya, A.S. Shaplov, Extremely short C-H—F contacts in the 1-methyl-3-propyl-imidazolium SiF6—the reason for ionic "liquid" unexpected high melting point, CrystEngComm 7(6) (2005) 53-56.

[143] A.A. Korlyukov, K.A. Lyssenko, MY. Antipin, V.N. Kirin, E.A. Chernyshev, S.P. Knyazev, Experimental and Theoretical Study of the Transannular Intramolecular Interaction and Cage Effect in the Atrane Framework of Boratrane and 1-Methylsilatrane, Inorg. Chem. 41(20) (2002) 5043-5051.

[144] C.F. Matta, R.J. Boyd, The Quantum Theory of Atoms in Molecules: from Solid State to DNA and Drug Design, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, Weinheim, 2007.

[145] E. Espinosa, E. Molins, C. Lecomte, Hydrogen bond strengths revealed by topological analyses of experimentally observed electron densities, Chem. Phys. Lett. 285(3) (1998) 170173.

[146] I.V. Ananyev, V.A. Karnoukhova, A.O. Dmitrienko, K.A. Lyssenko, Toward a Rigorous Definition of a Strength of Any Interaction Between Bader's Atomic Basins, J. Phys. Chem. 121(23) (2017) 4517-4522.

[147] L.N. Puntus, K.A. Lyssenko, M.Y. Antipin, J.-C.G. Bünzli, Role of Inner- and Outer-Sphere Bonding in the Sensitization of EuIII-Luminescence Deciphered by Combined Analysis of Experimental Electron Density Distribution Function and Photophysical Data, Inorg. Chem. 47(23) (2008) 11095-11107.

[148] A.O. Borissova, A.A. Korlyukov, M.Y. Antipin, K.A. Lyssenko, Estimation of Dissociation Energy in Donor-Acceptor Complex AuCl PPh3 via Topological Analysis of the Experimental Electron Density Distribution Function, J. Phys. Chem. 112(46) (2008) 1151911522.

[149] S. Vatsadze, A. Medved'ko, N. Zyk, A. Maksimov, S. Kurzeev, G. Kazankov, K. Lyssenko, Chiral Ligands to Support Self-Assembly of [LPdCl]3 Trimers via a Set of Secondary Interactions, Organometallics 28 (2009) 1027-1031.

[150] A.O. Borissova, M.Y. Antipin, D.S. Perekalin, K.A. Lyssenko, Crucial role of Ru-H interactions in the crystal packing of ruthenocene and its derivatives, CrystEngComm 10(7) (2008) 827-832.

[151] I.A. Abdulaeva, K.P. Birin, A.A. Sinelshchikova, M.S. Grigoriev, K.A. Lyssenko, Y.G. Gorbunova, A.Y. Tsivadze, A. Bessmertnykh-Lemeune, Imidazoporphyrins as supramolecular tectons: synthesis and self-assembly of zinc 2-(4-pyridyl)-1H-imidazo[4,5-b]porphyrinate, CrystEngComm 21(9) (2019) 1488-1498.

[152] M.E. Matsnev, V.S. Rusakov, SpectrRelax: An application for Mössbauer spectra modeling and fitting, AIP Conf. Proc. 1489(1) (2012) 178-185.

[153] N.N. Meleshonkova, D.B. Shpakovsky, A.V. Fionov, A.V. Dolganov, T.V. Magdesieva, E.R. Milaeva, Synthesis and redox properties of novel ferrocenes with redox active 2,6-di-tert-butylphenol fragments: The first example of 2,6-di-tert-butylphenoxyl radicals in ferrocene system, J. Organomet. Chem. 692(24) (2007) 5339-5344.

[154] E.R. Milaeva, D.B. Shpakovsky, Y.A. Gracheva, S.I. Orlova, V.V. Maduar, B.N. Tarasevich, N.N. Meleshonkova, L.G. Dubova, E.F. Shevtsova, Metal complexes with functionalised 2,2'-dipicolylamine ligand containing an antioxidant 2,6-di-tert-butylphenol moiety: synthesis and biological studies, Dalton Trans. 42(19) (2013) 6817-6828.

[155] R. Salazar, P.A. Navarrete-Encina, J.A. Squella, C. Barrientos, V. Pardo-Jiménez, L.J. Núñez-Vergara, Study on the oxidation of C4-phenolic-1,4-dihydropyridines and its reactivity towards superoxide radical anion in dimethylsulfoxide, Electrochim. Acta 56(2) (2010) 841-852.

[156] J.-B. He, S.-J. Yuan, J.-Q. Du, X.-R. Hu, Y. Wang, Voltammetric and spectral characterization of two flavonols for assay-dependent antioxidant capacity, Bioelectrochemistry 75(2)(2009) 110-116.

[157] E.M. Garrido, J.L.F.C. Lima, C. Delerue-Matos, F. Borges, A.M.S. Silva, A.M.O. Brett, Electrochemical oxidation of propanil and related N-substituted amides, Anal. Chim. Acta. 434(1) (2001) 35-41.

[158] M.A. Polovinkina, M.N. Kolyada, V.P. Osipova, N.T. Berberova, I.Y. Chukicheva, O.A. Shumova, A.V. Kutchin, The redox properties and antiradical activity of terpenophenols, Dokl. Chem. 484(2) (2019) 48-51.

[159] A. Sánchez, R.C. Guillén-Villar, R. Sánchez, R. Vargas, J. Garza, M.H. Matus, Z. Domínguez, Electrochemical oxidation of symmetrical amides of ferulic acid in aprotic medium, Electrochim. Acta 133 (2014) 546-554.

[160] V.Y. Tyurin, A.A. Moiseeva, D.B. Shpakovsky, E.R. Milaeva, The electrochemical approach to antioxidant activity assay of metal complexes with dipicolylamine ligand, containing 2,6-di-tert-butylphenol groups, based on electrochemical DPPH-test, J. Electroanal. Chem. 756 (2015) 212-221.

[161] V.Y. Tyurin, N.N. Meleshonkova, A.V. Dolganov, A.P. Glukhova, E.R. Milaeva, Electrochemical method in determination of antioxidative activity using ferrocene derivatives as examples, Russ. Chem. Bull. 60(4) (2011) 647-655.

[162] V.Y. Tyurin, J. Zhang, A. Glukhova, E.R. Milaeva, Electrochemical Antioxidative Activity Assay of Metalloporphyrins Bearing 2,6-Di-tert-butylphenol Groups Based on DPPH-test, Macroheterocycl. 4 (2011) 211-212.

[163] T. Rocheva, V. Tyurin, D. Belykh, A. Moiseeva, J. Zhang, E. Buravlev, I. Chukicheva, A. Kutchin, E. Milaeva, The Application of Novel Electrochemical Approach to Antioxidant Activity Assay of Metal Porphyrins with Bulky 3,5-Diisobornyl-4-hydroxyphenyl Moieties, Am. J. Analyt. Chem. 5(15) (2014) 1028-1036.

[164] V.Y. Tyurin, W. Yaohuan, A.A. Prishchenko, D.B. Shpakovsky, Y.A. Gracheva, T.A. Antonenko, E.R. Milaeva, Complexes of organotin compounds with bis-and trisphosphonate derivatives of 2,6-di-tert-butylphenol having antioxidant activity, Russ. Chem. Bull. 64(6) (2015) 1419-1429.

[165] E. Solon, A.J. Bard, The Electrochemistry of Diphenylpicrylhydrazyl, J. Am. Chem. Soc. 86(10) (1964) 1926-1928.

[166] V. Bondet, W. Brand-Williams, C. Berset, Kinetics and Mechanisms of Antioxidant Activity using the DPPH. Free Radical Method, Food Sci. Technol. 30(6) (1997) 609-615.

[167] R. Apak, K. Gu9lu, M. Ozyurek, S.E. Karademir, Novel Total Antioxidant Capacity Index for Dietary Polyphenols and Vitamins C and E, Using Their Cupric Ion Reducing Capability in the Presence of Neocuproine: CUPRAC Method, J. Agric. Food Chem. 52(26) (2004) 79707981.

[168] V.V. Sumbayev, Turnings of cysteine and histidine, catalyzed by xanthine oxidase, Amino Acids 17(1) (1999) 65-66.

[169] G. Heidelman, Affective Verhalten und individuelle schwankung-sfreite des serumharnsemrespiegels, Dtsch. Gesundheitsw. 33(1) (1978) 36-37.

[170] J.J. Reiners, Jr, G. Thai, T. Rupp, A.R. Cantu, Assessment of the antioxidant/prooxidant status of murine skin following topical treatment with 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate and throughout the ontogeny of skin cancer. Part I: quantitation of superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase and xanthine oxidase, Carcinogenesis 12(12) (1991) 2337-2343.

[171] F. Cabre, E.I. Canela, Purification properties and functional groups of bovine liver xanthine oxidase, Biochem. Soc. Trans. 15(3) (1987) 511-512.

[172] S. Yuldiz, Activation of xanthine oxidase by MoOs, Chim. Acta Turc. 16(1) (1988) 105117.

[173] P. Kuppusamy, J.L. Zweier, Characterization of free radical generation by xanthine oxidase: Evidence for hydroxyl radical generation, The Journal of biological chemistry 264(17) (1989) 9880-9884.

[174] I. Kubo, N. Masuoka, T.J. Ha, K. Tsujimoto, Antioxidant activity of anacardic acids, Food Chem. 99(3) (2006) 555-562.

[175] W.L. Erdahl, R.J. Krebsbach, D.R. Pfeiffer, A comparison of phospholipid degradation by oxidation and hydrolysis during the mitochondrial permeability transition, Arch. Biochem. Biophys. 285(2) (1991) 252-260.

[176] S. Fulda, L. Galluzzi, G. Kroemer, Targeting mitochondria for cancer therapy, Nat. Rev. Drug Discov. 9(6) (2010) 447-464.

[177] C. Sonntag, Free-Radical-Induced DNA Damage and Its Repair, Springer, Berlin, Heidelberg2006.

[178] F. Allaveisi, B. Hashemi, S.M. Mortazavi, Radioprotective effect of N-acetyl-L-cysteine free radical scavenger on compressive mechanical properties of the gamma sterilized cortical bone of bovine femur, Cell and tissue banking 16(1) (2015) 97-108.

[179] X.D. Zhang, D. Wu, X. Shen, J. Chen, Y.M. Sun, P.X. Liu, X.J. Liang, Size-dependent radiosensitization of PEG-coated gold nanoparticles for cancer radiation therapy, Biomaterials 33(27) (2012) 6408-6419.

[180] E.V. Igonina, M.V. Marsova, S.K. Abilev, Lux-Biosensors: Screening Biologically Active Compounds For Genotoxicity, Russ. J. Genet. Appl. Res. 14(4) (2016) 52-62.

[181] K. Kohda, Y. Kawazoe, Y. Minoura, M. Tada, Separation and identification of N4-(guanosin-7-yl)-4-aminoquinoline 1-oxide, a novel nucleic acid adduct of carcinogen 4-nitroquinoline 1-oxide, Carcinogenesis 12(8) (1991) 1523-1525.

[182] B.N. Ames, F.D. Lee, W.E. Durston, An improved bacterial test system for the detection and classification of mutagens and carcinogens, Proc Natl Acad Sci U S A 70(3) (1973) 782-786.

[183] L. Prakash, J.W. Stewart, F. Sherman, Specific induction of transitions and transversions of G • C base pairs by 4-nitroquinoline-1-oxide in iso-1-cytochrome c mutants of yeast, J. Mol. Biol. 85(1) (1974) 51-65.

[184] G. Fronza, C. Madzak, P. Campomenosi, A. Inga, R. Iannone, A. Abbondandolo, A. Sarasin, Mutation spectrum of 4-nitroquinoline 1-oxide-damaged single-stranded shuttle vector DNA transfected into monkey cells, Mutat. Res-Fund. Mol. M. 308(2) (1994) 117-125.

[185] L. Liu, X.-H. Tang, T. Scognamiglio, L.J. Gudas, Oral carcinogenesis induced by 4-nitroquinoline 1-oxide in lecithin:retinol acyltransferase gene knockout mice, J. Nutr. Biochem. 21(10) (2010) 975-982.

[186] J.E. Blaglow, B.E. Jacobson, O.F. Nygaard, Metabolic Reduction of 4-Nitroquinoline NOxide and Other Radical-producing Drugs to Oxygen-reactive Intermediates, Cancer Res. 37(9) (1977) 3306-3313.

[187] A. Andreou, I. Feussner, Lipoxygenases - Structure and reaction mechanism, Phytochem. 70(13) (2009) 1504-1510.

[188] H. Nakano, T. Inoue, N. Kawasaki, H. Miyataka, H. Matsumoto, T. Taguchi, N. Inagaki, H. Nagai, T. Satoh, Synthesis and biological activities of novel antiallergic agents with 5-lipoxygenase inhibiting action, Bioorg. Med. Chem. 8(2) (2000) 373-380.

[189] I. Ivanov, D. Heydeck, K. Hofheinz, J. Roffeis, V.B. O'Donnell, H. Kuhn, M. Walther, Molecular enzymology of lipoxygenases, Arch. Biochem. Biophys. 503(2) (2010) 161-174.

[190] B.J. Gaffney, Lipoxygenases: Structural Principles and Spectroscopy, Annu. Rev. Biophys. 25(1) (1996) 431-459.

[191] W. Minor, J. Steczko, B. Stec, Z. Otwinowski, J.T. Bolin, R. Walter, B. Axelrod, Crystal Structure of Soybean Lipoxygenase L-1 at 1.4 Ä Resolution, Biochemistry 35(33) (1996) 1068710701.

[192] T. Hammarberg, P. Provost, B. Persson, O. Rädmark, The N-terminal Domain of 5-Lipoxygenase Binds Calcium and Mediates Calcium Stimulation of Enzyme Activity*, The Journal of biological chemistry 275(49) (2000) 38787-38793.

[193] I. Ivanov, A.D. Venere, T. Horn, P. Scheerer, E. Nicolai, S. Stehling, C. Richter, E. Skrzypczak-Jankun, G. Mei, M. Maccarrone, H. Kuehn, Tight association of N-terminal and catalytic subunits of rabbit 12/15-lipoxygenase is important for protein stability and catalytic activity, Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1811(12) (2011) 1001-1010.

[194] J. Hansen, A. Garreta, M. Benincasa, M.C. Fuste, M. Busquets, A. Manresa, Bacterial lipoxygenases, a new subfamily of enzymes? A phylogenetic approach, Appl. Microbiol. Biotechnol. 97(11) (2013) 4737-4747.

[195] E. Pontiki, D. Hadjipavlou-Litina, K. Litinas, O. Nicolotti, A. Carotti, Design, synthesis and pharmacobiological evaluation of novel acrylic acid derivatives acting as lipoxygenase and cyclooxygenase-1 inhibitors with antioxidant and anti-inflammatory activities, Eur. J. Med. Chem. 46(1) (2011) 191-200.

[196] O. Werz, D. Steinhilber, Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors, Pharmacol. Therapeut. 112(3) (2006) 701-718.

[197] M. Niks, M. Otto, Towards an optimized MTT assay, Journal of immunological methods 130(1) (1990) 149-151.

[198] D. Coradini, E. Biganzoli, I. Ardoino, F. Ambrogi, P. Boracchi, R. Demicheli, M.G. Daidone, A. Moliterni, p53 status identifies triple-negative breast cancer patients who do not respond to adjuvant chemotherapy, The Breast 24(3) (2015) 294-297.

[199] D. Cui, X. Xiong, J. Shu, X. Dai, Y. Sun, Y. Zhao, FBXW7 Confers Radiation Survival by Targeting p53 for Degradation, Cell Rep. 30(2) (2020) 497-509.

[200] T. Paunesku, Y. Zhang, M.A. Gemmell, G.E. Woloschak, p53 Gene deletions in paraffin-preserved lymphoid tumors from irradiated mice, Leuk. Res. 24(6) (2000) 511-517.

140

[201] A. Dziedzic, R. Kubina, A. Kabala-Dzik, M. Tanasiewicz, Induction of Cell Cycle Arrest and Apoptotic Response of Head and Neck Squamous Carcinoma Cells (Detroit 562) by Caffeic Acid and Caffeic Acid Phenethyl Ester Derivative, Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2017 (2017)6793456.

[202] E. Hamel, An Overview of Compounds That Interact with Tubulin and Their Effects on Microtubule Assembly, in: T. Fojo (Ed.), Cancer Drug Discovery and Development: The Role of Microtubules in Cell Biology, Neurobiology, and Oncology Humana Press, Totowa, NJ, 2009, pp. 1-19.

[203] J. Zhou, P. Giannakakou, Targeting microtubules for cancer chemotherapy, Curr Med Chem Anticancer Agents 5(1) (2005) 65-71.

[204] M.A. Jordan, L. Wilson, Microtubules as a target for anticancer drugs, Nat. Rev. Cancer. 4(4) (2004) 253-265.

[205] K.G. Jensen, A. Onfelt, M. Wallin, V. Lidums, O. Andersen, Effects of organotin compounds on mitosis, spindle structure, toxicity and in vitro microtubule assembly, Mutagenesis 6(5) (1991) 409-416.

[206] L. Zhu, B. Zhang, J. Luo, S. Dong, K. Zang, Y. Wu, Ampelopsin-sodium induces apoptosis in human lung adenocarcinoma cell lines by promoting tubulin polymerization in vitro, Oncol Lett 18(1) (2019) 189-196.

[207] T.H. Coffield, AH. Filbey, G.G. Ecke, A.J. Kolka, Some Reactions of 2,6-Dialkylphenols, J. Am. Chem. Soc. 79(18) (1957) 5019-5023.

[208] R. Jirasko, M. Holcapek, L. Kolarova, T.S. Basu Baul, Electrospray ionization-multistage tandem mass spectrometry of complex multitin organometallic compounds, J. Mass Spectrom. 42 (2007) 918-928.

[209] S. Cie, X-AREA, X-RED32, Darmstadt, Germany, 2012.

[210] L.J. Farrugia, WinGX and ORTEP for Windows: an update, J. Appl. Crystallogr. 45(4) (2012) 849-854.

[211] G.M. Sheldrick, A Short History of SHELX, Acta Crystallogr. A64 (2008) 112-122.

[212] P R. Edgington, P. McCabe, C.F. Macrae, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, J. Van De Streek, Mercury: visualization and analysis of crystal structures, J. Appl. Crystallogr. 39(3) (2006) 453-457.

[213] M.J. Frisch, G.W. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, JR. Cheeseman, G.

Scalmani, V. Barone, G.A. Petersson, H. Nakatsuji, X. Li, M. Caricato, A.V. Marenich, J.

Bloino, B.G. Janesko, R. Gomperts, B. Mennucci, H.P. Hratchian, J.V. Ortiz, A.F. Izmaylov,

J.L. Sonnenberg, Williams, F. Ding, F. Lipparini, F. Egidi, J. Goings, B. Peng, A. Petrone, T.

Henderson, D. Ranasinghe, V.G. Zakrzewski, J. Gao, N. Rega, G. Zheng, W. Liang, M. Hada,

141

M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, K. Throssell, J.A. Montgomery Jr., J.E. Peralta, F. Ogliaro, M.J. Bearpark, J.J. Heyd, E.N. Brothers, K.N. Kudin, V.N. Staroverov, T.A. Keith, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, AP. Rendell, J.C. Burant, S.S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, J.M. Millam, M. Klene, C. Adamo, R. Cammi, J.W. Ochterski, R.L. Martin, K. Morokuma, O. Farkas, J.B. Foresman, D.J. Fox, Gaussian 09, Revision D.01, Wallingford, CT, 2016.

[214] J.P. Perdew, M. Ernzerhof, K. Burke, Rationale for mixing exact exchange with density functional approximations, J. Chem. Phys. 105(22) (1996) 9982-9985.

[215] M.G. Medvedev, I.S. Bushmarinov, J. Sun, J.P. Perdew, K.A. Lyssenko, Density functional theory is straying from the path toward the exact functional, Science (New York, N.Y.) 355(6320) (2017) 49-52.

[216] S. Grimme, J. Antony, S. Ehrlich, H. Krieg, A consistent and accurate ab initio parametrization of density functional dispersion correction (DFT-D) for the 94 elements H-Pu, J. Chem. Phys. 132(15) (2010) 154104.

[217] S. Grimme, S. Ehrlich, L. Goerigk, Effect of the damping function in dispersion corrected density functional theory, J. Comp. Chem. 32(7) (2011) 1456-1465.

[218] T.A. Keith, AIMAll (Version 16.08.17), TK Gristmill Software, Overland Park KS, USA, 2016.

[219] W. Brand-Williams, M.E. Cuvelier, C. Berset, Use of a free radical method to evaluate antioxidant activity, Food Sci. Technol. 28(1) (1995) 25-30.

[220] D.E. Whipps, A.P. Halestrap, Rat liver mitochondria prepared in mannitol media demonstrate increased mitochondrial volumes compared with mitochondria prepared in sucrose media. Relationship to the effect of glucagon on mitochondrial function, Biochem. J. 221(1) (1984) 147-152.

[221] A.G. Gornall, C.J. Bardawill, M.M. David, Determination of serum proteins by means of the biuret reaction, The Journal of biological chemistry 177(2) (1949) 751-766.

[222] E.F. Shevtzova, E.G. Kireeva, S.O. Bachurin, Effect of beta-Amyloid Peptide Fragment 25-35 on Nonselective Permeability of Mitochondria, Bull. Exp. Biol. Med. 132(6) (2001) 11731176.

[223] C. Sicard-Roselli, E. Brun, M. Gilles, G. Baldacchino, C. Kelsey, H. McQuaid, C. Polin, N. Wardlow, F. Currell, A New Mechanism for Hydroxyl Radical Production in Irradiated Nanoparticle Solutions, Small 10(16) (2014) 3338-3346.

[224] T. Maniatis, E.F. Fritsch, J. Sambrook, Molecular cloning. A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1982.

[225] E.R. Milaeva, V.Y. Tyurin, D.B. Shpakovsky, A.A. Moiseeva, Y.A. Gracheva, T.A. Antonenko, V.V. Maduar, D.I. Osolodkin, V.A. Palyulin, E.F. Shevtsova, Redox-active metal complexes with 2,2'-dipicolylamine containing ferrocenyl moiety: Synthesis, electrochemical behavior and biological activity, J. Organomet. Chem. 839 (2017) 60-70.