Мочевины как новые реагенты для нуклеофильного аминирования и карбамоиламинирования в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Авакян, Елена Кимовна

• Авакян, Елена Кимовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Авакян, Елена Кимовна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Мочевины. Современные подходы к синтезу и применение (литературный обзор)

1.1. Современные подходы к синтезу замещенных мочевин

1.1.1. Изоцианатный метод

1.1.2. Ацилирование (карбамоилирование) аминов

1.1.3. Другие методы

1.2. Применение мочевин

1.2.1. Органокатализ

1.2.2. Реакция Штреккера

1.2.3. Реакция Кневенагеля

1.2.4. Реакция Генри

1.2.5. Реакция Михаэля

1.2.6. Реакция Бейлиса-Хиллмана-Морита

1.2.7. Другие реакции

2. Мочевины как новые реагенты для нуклеофильного аминирования и кар-бамоиламинирования в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина (обсуждение результатов)

2.1. Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением водорода

2.2. Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксигрупп

2.3. Аминирование и карбамоиламинирование 3-нитропиридина нуклеофильным замещением водорода

2.4. Аминирование и карбамоиламинирование акридина нуклеофильным замещением водорода

2.5. Нуклеофильное присоединение мочевин к солям 10-алкилакридиния

3. Экспериментальная часть

3.1. Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов

2

3.2. 8мАг(Ш)- Аминирование и карбамоиламинирование 1,3,7-триазапиренов

3.3. 8мН-Аминирование и карбамоиламинирование 3-нитропиридина

3.4. Аминирование и карбамоиламинирование акридина

3.5. Нуклеофильное присоединение мочевин к солям

10-алкилакридиния

3.6. Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений по

отношению к холинэстеразам

Выводы

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мочевины как новые реагенты для нуклеофильного аминирования и карбамоиламинирования в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина»

Введение

Свойства соединений типа аза- и полиазапиренов остаются практически неизвестными. Это неудивительно, поскольку большинство представителей этого многочисленного семейства ещё не получены (о синтезе некоторых из них см. обзоры [1-3]). После разработки методов синтеза 1,3,7-триазапиренов (1а) [4,5] наша лаборатория приступила к системному изучению свойств этого тетрациклического триазина, в молекуле которого п-дефицитные пиридиновый и пиримидиновый фрагменты эффективно сопряжены через пери-нафтиленовую систему.

1а

Представлялось интересным выяснить, как скажется пери-аннелированное строение этого гетероцикла на его свойствах и, прежде всего, на реакциях с нуклеофильными реагентами.

О биологической активности известных азапиренов известно немного. Так, если моноазапирены обладают мутагенной и канцерогенной активностью [6], то 4,9- и 2,7-диазапирены проявляют анальгетическую [7], противовирусную и антибактериальную [8], а также противораковую активность [911]. Сведения о биологической активности три- и тетраазапиренов в литературе отсутствуют.

Отметим также, что практический интерес к пери-аннелированным ази-нам обусловлен их использованием для молекулярных [12] и электронных устройств, особенно в качестве органических светоизлучающих диодов [13,14].

Как показали исследования нашей лаборатории, 1,3,7-триазапирен, обладая высокой электрофильностью в сочетании с эффективной делокализа-

цией заряда в а-аддукте, действительно проявляет особые свойства. К ним

4

следует отнести необычную лёгкость реакций окислительного нуклеофиль-ного замещения водорода (8мН), таких как гидроксилирование [15], алкокси-лирование [16,17], аминирование [15], алкиламинирование [18], арилирова-ние [19,20] и ариламинирование [21,22], а также склонность вступать в тан-

НН

демные Бк превращения [16-18, 23-25]. Другой отличительной особенностью 1,3,7-триазапиренов является то, что значительная часть этих превращений протекает в водной среде.

В отличие от моноциклических триазинов 1,3,7-триазапирен обладает гораздо более обширной периферической п-системой, что предполагает возможность его двойного и тройного протонирования. Как следствие, его молекула может реагировать в условиях кислотного катализа даже со слабыми нуклеофилами. Этой особенностью строения молекулы 1,3,7-триазапирена объясняется его возможность вступать в реакцию гетарилирования не только с традиционными п-донорными аренами (анизол, фенетол, пиррол и т. п.) [19], но также с ксилолом, толуолом и даже бензолом [20].

На начальном этапе изучались, главным образом, реакции окислительного БмН-замещения [26-32], которые в наибольшей степени соответствуют принципам атомной экономии и зелёной химии [32,33]. Практически все изученные нуклеофилы присоединяются на первом этапе реакции в положение 6(8) молекулы 1,3,7-триазапирена, что приводит к относительно стабильному а-аддукту с эффективной делокализацией заряда по всем трём атомам азота:

При атаке нуклеофилом по положению 2, а-аддукт нестабилен, поскольку одна из трёх основных резонансных структур имеет хиноидное строение, полностью лишенное ароматичности.

ш-

N

Такое направление атаки приводит к процессам олигомеризации с образованием смолистых веществ, и снижает выход основного продукта реакции.

Одним из значимых результатов этих исследований стало обнаружение редкой в ряду азинов реакции прямого Бк -алкоксилирования, которая легко и с высокими выходами протекает при комнатной температуре как в условиях кислотного [17], так и щелочного катализа [18]. Доступность 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов и 6-алкокси-8-Я-1,3,7-триазапиренов стимулировала интерес к традиционной 8КАг-методологии. Хотя алкоксигруппы не относятся к числу активно используемых нуклеофугов, были найдены условия, при которых они легко замещаются другими нуклеофилами в ряду данного гетероцикла при комнатной температуре. Параллельное изучение -реакций в ряду 1,3,7-триазапирена и БкАг-реакций в случае 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов оказалось плодотворным и взаимодополняющим для синтеза, например, 6-арил(алкил)амино- и 6,8-бис[арил(алкил)амино]-1,3,7-триазапиренов, а также гетерофункциональных производных этого гетеро-цикла [22,34].

Недавно в нашей лаборатории было показано, что в кольцо 1,3,7-триазапирена можно вводить К-амидные группы как прямым нуклеофиль-ным замещением водорода (БКн-амидирование) [35], так и замещением ал-коксигрупп (8КАг-амидирование) [36] при действии на субстраты N анионами амидов. Что ещё более важно, БКн-амидирование удалось распространить на такой важный фармакофорный гетероцикл, как акридин, где эта реакция протекает даже с большим успехом, образуя соответствующие 9-ациламиноакридины с высоким выходом [37]. Естественно, результаты по

амидированию этих гетероциклов стимулировали наш интерес к детальному изучению нуклеофильных свойств мочевин в форме их анионов.

Данная работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации в рамках государственного задания (проект № 4.141.2014/К и № 4.6306.2017/БЧ).

Цель настоящей работы - изучение нуклеофильных свойств мочевин в ряду 1,3,7-триазапирена и его алкоксипроизводных, а также на примере 3-нитропиридина и акридина.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- изучить возможность введения фрагментов мочевины, а также её моно-и диалкилзамещенных в ряду 1,3,7-триазапирена прямым окислительным нуклеофильным замещением водорода;

- исследовать возможность нуклеофильного замещения алкоксигрупп

при действии анионов мочевин на 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапирены и 6-алкокси-8-Я-1,3,7-триазапирены;

- исследовать возможность протекания окислительной -реакции при действии анионов мочевин на примере 3-нитропиридина и акридина;

- выполнить реакцию нуклеофильного присоединения анионов мочевин

к солям 10-алкилакридиния с целью синтеза новых производных дигидроак-ридина.

В процессе выполнения работы было установлено, что анион мочевины является новым аминирующим реагентом как в реакциях -аминирования, так и в реакциях 8кАг-аминирования. Однако анионы алкил- и 1,1-диалкилмочевин вступают в неизвестную ранее реакцию окислительного замещения водорода на остаток соответствующей мочевины (реакция БкН-алкил(диалкил)карбамоиламинирования).

В результате выполнения данной диссертационной работы впервые разработаны новые препаративные методы синтеза 6-аминопроизводных 1,3,7-триазапирена (А), 1-алкил-3-(1,3,7-триазапирен-6-ил)мочевин (В), 6-амино-8-

7

алкокси-1,3,7-триазапиренов (С), 1 -(алкил)-3 -(8-метокси-1,3,7-триазапирен-6-ил)мочевин (Б), 1-алкил-3-(5-нитропиридин-2-ил)мочевин (Е), 1-алкил-3-(5-нитрозопиридин-2-ил)мочевин (Г), 9-аминоакридина (С), 1-алкил- и 1,1-диалкил-3-(акридин-9-ил)мочевин (Н), 1-алкил- и 1,1-диалкил-3-(10-алкил-9,10-дигидроакридин-9-ил)мочевин (I), 1,3-бис-(10-метил-9,10-дигидроакри-дин-9-ил)мочевины (J) и некоторых других.

я

N

N

N

N

О

V ^-кт-.'-^-кт__Я ,

N N N яо

1 н н ЯО

я.

А О

д

''"К N

В

N С

'N^2 МеО

N Б

я

н

N

я

О

'к N

:ЫН„

н

я

О

Е О

Я,

н

N О

Я1

я2

О

Л 'Я'

НМ N

"я2

N Н

Ме—N

N

я I

Ме

Диссертация изложена традиционно; она состоит из трех глав. Первая представляет собой литературный обзор современных подходов к синтезу мочевин и их применению. Вторая глава посвящена обсуждению полученных нами результатов, а в третьей приведены детали экспериментальных исследований. В конце диссертации приведены выводы, список цитируемой литературы и приложение.

1. Мочевины. Современные подходы к синтезу и применение

(литературный обзор)

Большой интерес к мочевинам нашёл отражение в ряде обзорных статей, посвященных их синтезу, свойствам и применению. В некоторых из них [3841] систематизированы результаты экспериментальных исследований по различным подходам к синтезу мочевин, отмечены достоинства и недостатки различных методов. Другие посвящены широкому спектру их применения, обусловленному особыми свойствами разнообразных производных мочевины и ее аналогов [38,42]. Изучены также многочисленные экспериментальные данные по использованию мочевин в синтезе моно- и бициклических азотсодержащих гетероциклов, таких как оксазолы, имидазолы, пиридины, фтало-цианины, диазепины и диазоцины [43].

В данном литературном обзоре рассматриваются современные подходы к синтезу карбамидов, а также новые области их применения. Он базируется, главным образом, на работах, выполненных в этой области за последние 15 лет.

1.1. Современные подходы к синтезу замещенных мочевин

Исторически для получения мочевин используют разнообразные методы. Наибольшее значение имеет их синтез из органических изоцианатов и аминов, а также путём ацилирования (карбамоилирования) аминов.

1.1.1. Изоцианатный метод

Несмотря на то, что синтезу мочевин исходя из изоцианатов более 160 лет [44], этот метод остается актуальным и на сегодняшний день. Благодаря препаративной простоте и хорошим выходам реакция органических изоциа-натов с аминами остается наиболее популярным методом получения несимметричных мочевин, в том числе и их хиральных производных [45,46]. За последние десять лет изоцианатный метод использовался в синтезе арилгета-рилмочевин, отличающихся разнообразными практически полезными свой-

ствами [47-50], ди- и тризамещенных адамантилмочевин [51], мочевин три-терпенового ряда [52], макролидов [53], уреидопептидов [54] и т. п.

В этом ряду, из классически протекающих реакций, можно выделить интересный вариант перегруппировки Кляйзена, приводящей к синтезу циклических мочевин 4а-:Т Он был обнаружен авторами работы [55] в реакции изо-цианатов 3а^ с азанорборненами 2а-с.

-о

Я'-

N \

Я

N

Вп

2а: Я=Вп Ь: Я=СЫ с: К=/-Рг

Ь: К=СЫ2С02Жи

3а: Я'=Вп Ь: Я'=РЬ с: Я'=В2 а: Я'=802РЬ

Я' Ы I

Ы

4а: Я=Вп, Я'=Вп Ь: Я=Вп, Я'=РЬ

с: К=СЫ2С02/-Ви, я'=рЬ а: Я=Вп, Я'=В2 е: Я=Вп, Я'=802РЬ f: К=/-Рг, Я'=В2

Вп

Вп

Ы Ы

.NR'

Я

6а: Я=Вп, Я'=В2 Ь: Я=Вп, Я'=80РЬ

Реагенты Р-ль, условия Продукт Соотноше- Выход, %

ние

2а 3а Толуол, кипячение 4а, 5 4:1 64

2а 3а Бензол, кипячение 4а - 71

2а 3Ь Бензол, кипячение 4Ь - 80

2Ь 3Ь Бензол, кипячение 4с - 82

2а 3с СНС13, комн. темп. 4^ 6а 2:1 90

2а 3с Бензол, кипячение 4а - 90

2а 3а СНС13, комн. темп. 4е, 6Ь 1:1 91

2с 3с Бензол - 73

В зависимости от применяемого растворителя и температурных условий помимо основных продуктов 4а-Г возможно образование изомеров 6а,Ь и мочевины 5.

Реакция, по мнению авторов [55], включает образование аммонийного производного 7, которое подвергается далее перегруппировке, будучи лимитирующей стадией процесса.

+

С

5

I

К 7

Отмечено, что наличие электроноакцепторных групп в изоцианате существенно облегчает реакцию.

Безусловно, основным ограничением этого метода является синтетическая труднодоступность самих органических изоцианатов. В большинстве случаев, непосредственному синтезу мочевин предшествует достаточно трудоемкий многостадийный синтез соответствующих аминов и/или изоциана-тов.

1.1.2. Ацилирование (карбамоилирование) аминов

Синтез мочевин посредством ацилирования первичных или вторичных аминов известен давно и впервые был осуществлен Гофманом в 1849 году [56] в реакции анилина с фосгеном. В последующем, процесс фосгенирова-ния был достаточно хорошо исследован (см. обзор [40]), выявлены детали механизма, показана его высокая эффективность для синтеза симметричных мочевин. Вместе с тем, высокая токсичность и низкая избирательность фосгена наложила свои ограничения на его применение. Бис-электрофильным аналогом фосгена для этой реакции стал бис(трихлорметил)карбонат. Так, оригинальный и весьма эффективный метод синтеза мочевин с его использованием был предложен в работе [57]. Синтез выполнен на жидкофазном полимерном носителе. В основе метода лежит предварительная иммобилизация производного пиперазина на полиэтиленгликоле с последующим ацилирова-нием по свободному атому азота бис(трихлорметил)карбонатом. Полученный таким путём весьма стабильный трихлорметилкарбамат 8, легко реагирует с первичными и вторичным аминами, образуя с высоким выходом соответствующие мочевины 9а-1:

Продукт

п Сырой продукт, выход, %

Чистый продукт, выход, %

9а 9Ь 9c 9d

9e 9f

9g

9h 9i

9j

9k 91

6' ОТн"

Он

1

2 1

2

1

2

1

2

1

2 1

2

98 98

97 96

90

91

90 85

92

93

98 96

84 86

84

85

85 81

89 89

82 76 89 84

Авторы [57] полагают, что этот метод может применяться для синтеза самых разнообразных замещенных мочевин.

Удачным синтетическим аналогом фосгена при получении мочевин 1^-e оказался малотоксичный и легкоплавкий этиленкарбонат 10 [58]. В этом случае, реакцию можно проводить в отсутствие растворителей. В качестве основного катализатора авторы работы использовали триазабициклодецен (ТБД):

2Я-МЫ2 +

о

<А

N

Л

I

Ы

10

Ы Ы

К у Я

о

11а-е

оЫ

+

оЫ

№ Продукт R Выход, %

1 11а 84

2 11Ь 86

3 11с A11 74

4 11а /-Pr 68

5 11е Bn 76

Предложенная методика позволяет получать и несимметричные мочевины. Для этого первый амин необходимо нагреть с этиленкарбонатом, затем к образовавшемуся 2-гидроксиэтилкарбамату 12 добавляют другой амин в присутствии ТБД и нагревают:

ЯЫг

о

+ а

+ о о

и

70 0С

о

о

N Ы

ыо

90 0С, 180 мин

12

ТБД

Ы

V

о

92%

Таким образом, с хорошим выходом можно получать разнообразные ди-и тризамещенные мочевины.

В недавней работе [59] в реакции 4-метил-1-пиперазинилкарбонил хлорида 13 с арил- и гетариламинами были получены мочевины 14а-е, содержащие фармакофорный ^метилпиперазиновый фрагмент:

1) Я-ЫН2 / абс.пиридин

\

N

о

\

2) N^^3

N'

13

14а-е

Ы

о

№

Продукт

R

1

2

3

4

14а 14Ь 14с 14а

C6H5

пиридин-2-ил пиридин-3-ил 1,3-бензотиазол-2-ил

5

14e

1,3-тиазол-2-ил

В мочевинах 14d,e была обнаружена амино-иминная таутомерия, известная для ациламидных производных азотсодержащих гетероциклов [60,61]. С помощью ЯМР и ИК спектроскопии было установлено, что с увеличением полярности растворителя доля иминоформы возрастает. Также она

выше в кристаллическом состоянии.

\

H I

N'

" " /)

\

N

H

Достаточно простой и удобный путь к разнообразным ацилмочевинам был предложен в работе [62]. Используя карбоновые кислоты алифатического или ароматического ряда, а также широкий спектр аминов авторы показали большие возможности метода (всего 14 примеров). Ключевой стадией реакции является взаимодействие карбоновой кислоты с реактивом Бёрджесса (Burgess) (15). Образующаяся соль термически разлагается до соответствующего метилового эфира 16, который, в свою очередь, легко карбамоилирует первичные и вторичные амины. Например, с участием бензойной кислоты с выходом 50% была получена мочевина 17:

о

комнатная температура

OH

N N O

о о

A °V° 1

о

NH

O O

16

NH

нагревание

15

OO

N^N HH

17

Еще один оригинальный способ синтеза мочевин предложили авторы работы [63]. Здесь необходимо отметить высокий синтетический потенциал карбамоилимидазолиевых солей 18, которые можно рассматривать как производные мочевины. Высокая способность к замещению имидазолиевого

+

фрагмента в реакции вторичных аминов с солями 18 использована для синтеза библиотеки тетразамещенных мочевин, а также карбаматов и амидов (всего более сорока примеров с выходами близкими к количественным). Важно подчеркнуть механистичность и простоту подхода, включающую возможность диверсификации используемых нуклеофилов и автоматизацию процесса выделения.

С учетом простоты синтеза и доступности карбамоилимидазолиевых солей, на сегодняшний день, этот метод синтеза мочевин 20 можно отметить как наиболее эффективный: О

\

о I

+ ХН Я2 18

Е1зК

СН2С12, кт, 16 ч

О

\Х

I

Я2 20

ХН 0и & /^Н V0

Выход Выход Выход Выход

О

о-

00

19а

N \Н

19Ь

Колич. 86%

Колич.

Колич. 91%

97%

Колич. 83%

88%

98% Колич. Колич.

19с

В работе [64] отмечается склонность мочевин к карбамоилированию спиртов и аминов. На этом основан разработанный и оптимизированный недавно [65] метод синтеза толуол-2,4-бисмочевины (21) - важного компонента

промышленного синтеза полиуретана:

СН

СН,

о

Л.

н2\ ~\Н2 +

т

о

т

о

1.1.3. Другие методы

Следующий метод, приводящий к синтезу мочевин, не является общим, однако интересен своей оригинальностью и простотой, что позволило авторам [66] получить около 40 новых производных мочевин 1,2,3-триазолового ряда (23). В основе реакции лежит катализируемая основанием или кислотой рециклизация оксадиазолов 22:

Н2К н

РЬ

н2к^/ л

О^ к-н

N

О /ТЛ

к ^

N

22

■(х)п

23 ^

■(Х)п

22, 23: X = 2,3-диметил; 2,5-диметил; 3,4-диметил; 2,3,дихлор; 2,4-дихлор; 2,5-дихлор; 2,6-дихлор; 2,4,6-трихлор; 2,3,5,6-тетрафтор; 4-метокси; 4-метил; 3-метил; 4-хлор; 4-бром; 3-хлор; 3-бром; 3-нитро; 4-циано; 4-нитро; 2-метил; 2-этил; 2-фтор; 2-хлор; 2-бром; 2-нитро

В работе 2016 года [67] авторами предложен совершенно новый подход

к синтезу диарилмочевин 25 из амидов 24 в присутствии NN и POQ3 под

действием теплового или микроволнового излучения.

я

О

Л

»Ял

N

н

24а-к

10 экв POC^, 2 экв.№^

80 oC, 24-36 ч /

80 oC, 120 W, 15-25 мин

Я

■IX

О

X

.я

N н

25а-к

Продукт R1 R2 Тепловая реакция Микроволн. реакция

Вре- Выход, Время, Выход, мя, % мин %

ч

25a Ph Ph 24 80 15 82

25Ь ^-CHзC6H4 ^-CHзC6H4 24 79 15 78

25c 2-нафтил Ph 24 69 15 67

25d Ph 24 78 15 81

25e р-ЖвЩ Ph 24 75 15 74

25f р-Жв^ 24 73 15 75

25g ^-CHзC6H4 Ph 24 81 15 80

25h o-CHзOC6H4 Ph 36 52 25 55

25i Ph т- 36 68 25 69

СН3ОС6Н4 25] ^-КО2СбН4 ^-КО2СбН4 36 25к ^-КО2СбН4 РИ 30

50 54

25 20

53 64

Предложенный механизм реакции включает образование тетразолов 26, рециклизация которых приводит к мочевинам. Для большинства примеров авторам удалось выделить и охарактеризовать промежуточно образующиеся тетразолы.

я,

н

N V

О

я я

Vм : 26

я

О .€1

Р

€Г €

О

1 С"

-€1

г

О^О

О

N.

уг 11

О

'■I

- РО €1 -Н€1

я—

я

III

N

я

-м

+

О

^ Н2О II

N I

Н

N I

Н 25а-к

В этой реакции помимо оригинальности можно отметить хороший выход продуктов, а также широкие возможности метода.

1.2. Применение мочевин

Несмотря на большое количество работ в этом направлении, поиск новых областей применения мочевин продолжается и в настоящее время. Так, помимо традиционного использования мочевин, найдена возможность их применения в качестве стабилизаторов фотосенсибилизирующих материалов в солнечных батареях [68]; при получении циклодекстрин/целлюлозных, био-разлагаемых гидрогелей с хорошими механическими свойствами [69,70], хи-ральных ионных жидкостей [71], катализаторов полимеризации лактонов [72] и хемоселективного ипсо-гидроксилирования арилбороновых кислот [73], а

2

также в косметической промышленности [74,75]. Обнаружены хиральные производные мочевины, которые обладают высокой гелеобразующей способностью по отношению к органическим растворителям [76].

Хотя сама мочевина, как препарат медицинского назначения обладает весьма скромными возможностями [77], существует множество примеров использования ее производных в качестве снотворных, наркотических, жаропонижающих, обезболивающих и противосудорожных средств, для лечения диабета, гликемии и гельминтозных заболеваний [77-79]. Среди впервые синтезированных мочевин выявлена высокая антимикробная [49], протеоли-тическая [54], ингибиторная [47,50], антиэпилептическая [80] активность.

Ввиду высокой биогенной активности мочевины, в транспорте которой в организме задействовано большое количество процессов [81,82], введение мочевинного фрагмента в вещества с хорошо известной биологической активностью позволило, в ряде случаев, получить интересные результаты. Так, внедрение мочевины в олеананы (тритерпеновые кислоты) позволило получить вещества с более высокой цитотоксичностью и селективностью по отношению к фибробластам и злокачественным клеткам мышей [52]. Авторами работы [53] получен ряд новых производных антибактериального препарата класса кетолидов типа телитромицина.

Модификация протеаз [54] внедрением мочевины позволила синтезировать новые биологически активные уреидопептиды. Обнаруженная методология оказалась пригодна для дизайна разнообразных протеолитических ферментов. Внедрение мочевинного фрагмента дало возможность применять гибкую стратегию для синтеза пептидомиметических протеаз, обеспечивая

О

возможность для de novo дизайна ингибиторов протеолитических ферментов, имеющих высокий терапевтический интерес.

Таким образом, введение азота, как дополнительного нуклеофильного центра, позволяет существенно расширить возможности для модификации разнообразных веществ при сохранении их выраженных свойств.

Интерес к изучению и использованию мочевин в химии и химической технологии стимулируется не только их довольно необычными свойствами, но и возможностью решения некоторых экологических проблем.

Стремительно развивающимся направлением в органическом синтезе является использование в качестве катализаторов малых молекул - доноров водородных связей (обзорные статьи [83-88]).

Как оказалось, мочевина с успехом способна выполнять каталитическую функцию. В 1994 году Каррен (Curran) и Куо (Kuo) [89] продемонстрировали первый случай, когда ахиральное производное мочевины 28 оказало существенное влияние на течение реакции. В ее присутствии произошло не только увеличение скорости реакции, но и существенно изменилось соотношение образующихся цис- и транс-продуктов при аллилировании фенилселено-сульфоксида 27:

1.2.1. Органокатализ

о

о

№ Катализатор 29-транс/29-цис (вы-

ход, %)

1 -

2 0.2 экв

3 0.6 экв

2.5/1 (60) 3.7/1 (57) 5.8/1 (72)

4 1.0 экв

7.0/1 (81)

Причинами этого, по мнению авторов, являются стерические препятствия со стороны мочевины в образовавшемся за счет водородных связей объемном комплексе 30 между мочевиной и радикалом:

О

Лк Л. .Лг

N N

I I

н н

О г

30

<

н

Эта работа послужила началом для серии исследований, в новой области применения мочевины и ее производных - органокатализе.

В работе [90] мочевины 31-33 впервые были использованы как основания Льюиса при аллилировании альдегидов. Здесь же была предпринята первая попытка энантиоселективного синтеза для этого типа превращений с применением хиральных мочевин (32-33), однако их эффективность оказалась невелика:

Кат. AgОTf

.81С1з + К2СН°

№ Я2 Мочевина, Выход, Энан.

опыта (моль %) % соотн.

1 н РИ 31 (20) 99 -

2 н циклогексил 31 (10) 78 -

3 н РИ 0 0 -

4 СНз РИ 31 (10) 99 -

5 н РИ 32 (20) 81 46:54

6 н РИ 33 (20) 87 58:42

1.2.2. Реакция Штреккера

Уже в 1998 году Якобсен (1асоЬБеп) и др. [91] предложили относительно простой синтез библиотеки мочевин на основе аминокислот, которые были использованы в качестве катализаторов в асимметрическом варианте реакции Штреккера. Позднее, ими же был осуществлен синтез и тщательный подбор катализатора с оптимизацией выходов этой реакции [92,93]. Так, взаимодействие альдимина 34 с цианистой кислотой в присутствии мочевины 35 приводит к нитрилу 36 с выходом 99%:

N

Ме

кат. (2 моль%) 1) 20 ч, толуол, -70 оС р с-

О

X

I + HCN

Н (2 экв) 2) трифторуксусная

34

Ме

36 Выход 99% (95% ее)

®

Уникальность этого метода отражается в выходах реакции (до 99%) при высочайшей энантиомерной чистоте продуктов (до 97%). Этот же катализатор (35) был применен уже без использования трифторуксусной кислоты в реакции кетиминов с синильной кислотой [94], а также в реакции Манниха [95]:

N

Л

,я

+ HCN

35 (2 моль%) толуол, -75 оС

РЬ СН

N

Ph^xCN

СН3

Я=Вп 97% (90% ее); А11 97% (85% ее)

Ьое^ ОТМЯ N

X + X

МеО^^ Н РЬ

35 (10 моль%)

толуол, 23 оС 25 ч

О

NHBoc

х X

92% (47% ее)

Более высокой энантиоселективности (до 90% ее) в реакции Манниха удалось достичь при использовании тиоаналога этого же катализатора. Подробное сравнительное исследование влияния мочевин и тиомочевин на протекание реакций Манниха и Штреккера бы сделано в работах [96,97].

О

В работе [98] была исследована возможность образования водородных связей между мочевинами и иминами. Проведена параллель между принципиальной возможностью их образования и каталитической активностью мочевин:

я

о

-А

I I

н н

.И

о

Л.

Я, N

я

я

о

I I

н н А .А

о

Л.

Л,

И^ /Я]

N N

I I

+ И И (Я2 > Я3)

-я.

-я

Я2 Яз цис

Я2 Я3

транс

В последующей работе [99] описана стратегия индуцирования энан-тиоселективности в реакциях иминов с алкенами. Хиральный катализатор 36, взаимодействуя с промежуточным продуктом через ряд нековалентных взаимодействий, уменьшает реакционную способность непосредственно иона иминия, что приводит к высокой энантиоселективности в синтезе тетрагид-рохинолинов 37 по реакции Поварова:

N

Я

О кат. (10 моль%)

толуол

Я

."А

37а-1

N

Z

+

Продукт Я Ъ Выход, % ее, %

37a 3-С1 Н 90 98

37Ь 3-Вг Н 92 95

37c 3,5-(ОМе)2 Н 78 98

37d Н 4-СО2Ме 75 96

37e Н Н 92 97

37f 4-Р Н 72 95

37g 4-С1 Н 87 97

37h 4-Вг Н 87 96

37i Н 4-С1 85 98

Детальное экспериментальное исследование кинетического изотопного эффекта этой каталитической системы, а также расчётные методы показали достаточно точный характер катализатор-субстратного взаимодействия. Предложена вероятная причина энантиоиндукции.

да

N

РЬ^Н

О

1а (1 моль %), СГ3!ЮзН (5 моль %), ОД толуол, -5 5 оС рьо>'

О

кн/кп = 0.92+-0.03

Аг-.

N N I I

Н Н

Н I

N. >Би Б

Н НО1

\1.97 ^ V // О

193 о-9 ° Л_О

Б 2.26 H^=N РзС О^/ /

^Ц/2.85 —О

1.79 Л

1.2.3. Реакция Кневенагеля

Авторами работы [100] была обнаружена каталитическая активность незамещенной мочевины (38) в реакции Кневенагеля. Будучи дешевым и экологически чистым реагентом она оказалась весьма эффективной в реакции альдегидов с метиленактивными соединениями. Интересно, что реакция легко протекает в стехиометрических соотношениях реагентов в отсутствии растворителей с выходами близкими к количественным:

CN кат, 10 моль%

^-СНО +

100 0С

^-С=

1 Н

39а-]

CN

о (38) X

Н^

Продукт Я2 Время реакции, мин Выход

39a СбН5 СК 20 98

39Ь ^-НОСбН4 СК 8 99

39c ^-С1СбН4 СК 10 97

39d 3,4- СК 5 100

(ОСН2О)СбНз

39e ^-КО2СбН4 СК 5 96

39f С6Н5 СО2С2Н5 60 96

39g ^-НОСбН4 СО2С2Н5 15 94

39h ^-С1СбН4 СО2С2Н5 60 95

39i 3,4- СО2С2Н5 60 94

3^

(0СН20)СбН4 РЬСН=СН

С02С2Н5

60

100

Авторами предложен возможный механизм реакции с участием мочевины:

о ^сы

А + НС

Н9Ы ЫН9 \

2 2 я,

о

о--Н

я,

НЫ

Н"Н Ъ

-СЫ +

Н

Н2ЫЧ +

н2ы

>=

оН

о СЫ

+ К*

Я2

)=

+

ОН

Н2Ы

НО СЫ

+ а

Ч

Но

СЫ

Но

=(

я

-Но

СЫ

я

н2ы

о

Л

НН

Мочевина 40 успешно была использована в качестве катализатора при конденсации кислоты Мельдрума с ароматическими альдегидами [101]. Как и в предыдущих случаях, реакция протекает с высоким выходом и приводит к образованию продуктов моноконденсации 41, тогда как в отсутствии катализатора основным продуктом является бис-аддукт. Предложен вероятный каталитический цикл:

+

+

1.2.4. Реакция Генри

Использование катализатора на основе тиомочевины (42) позволило синтезировать ряд продуктов присоединения нитрометана с энантиомерным избытком до 76% [102]. Так, в реакции фосфиноилимина 43 с нитрометаном в присутствии катализатора 42 был получен продукт 44 с выходом 87% и энантиомерным избытком 67%:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Авакян, Елена Кимовна, 2017 год

Список литературы

1. Mezheritskii, V. V. Synthesis of Peri-annelated Heterocyclic Systems / V. V. Mezheritskii, V. V. Tkachenko // Adv. Heterocyclic Chem. - 1991. - Vol. 51. -103 р.

2. Боровлев, И. В. Диазапирены / И. В. Боровлев, О. П. Демидов // Химия ге-тероцикл. соедин. - 2003. - С. 1612-1640.

3. Боровлев, И. В. Синтез аза- и полиазапиренов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов // Химия гетероцикл. соедин. - 2008 - С. 1613-1632.

4. Aksenov, A. V. A new method for [c,d]pyridine peri-annelation: synthesis of azapyrenes from phenalenes and their dihydro derivatives / A. V. Aksenov, I. V. Borovlev, I. V. Aksenova, S. V. Pisarenko, D. A. Kovalev // Tetrahedron Lett. -2008. - Vol. 49. - P. 707-709.

5. Aksenov, A. V. Novel three-component peri-annelation reactions of carbocyclic and pyridine rings with perimidines - synthesis of 1,3-diazapyrenes and 1,3,7-triazapyrenes / A. V. Aksenov, A. S. Lyahovnenko, I. V. Aksenova, O. N. Nadein // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 1808-1811.

6. Tanga, M. J. Bacterial mutagenicity and carcinogenic potential of some azapy-rene derivatives / M. J. Tanga, R. M. Miao, E. J. Reist // Mutat. Res. - 1986. - Vol. 172. - P. 11.

7. Andricopolo, A. D. Analgesic activity of cyclic imides: 1,8-naphthalimide and 1,4,5,8-naphthalenediimide derivatives / A. D. Andricopolo, L. A. Muller, V. C. Filho, G.-N. R. J. Cani, R. A. Yunes // Farmaco. - 2000. - Vol. 55. - P. 319. Chem. Abstr. - Vol. 133. - P. 217586.

8. Fairfull, A. E. S. Some Derivatives of 1,6-Diazapyrene and 4:5- 6:7-Dibenzo-1:3-diazacyclohepta-2:4:6-triene / A. E. S. Fairfull, D. A. Peak, W. F. Short, T. I. Watkins // J. Chem. Soc. - 1952. - P. 4700.

9. Roknic, S. In vitro cytotoxicity of three 4,9-diazapyrenium hydrogensulfate derivatives on different human tumor cell lines / S. Roknic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic // Chemotherapy. - 2000. - Vol. 46. -P. 143.

10. Piantanida, I. A new 4,9-diazapyrenium intercalator for single- and double-stranded nucleic acids: distinct differences from related diazapyrenium compounds and ethidium bromide / I. Piantanida, B. S. Palm, M. Zinic, H.-J. Schneider // J. Chem. Soc. Perkin Trans.2. - 2001. - P. 1808.

11. Steiner-Biocic, I. 4,9-Diazapyrenium dications induce apoptosis in human tumor cells / I. Steiner-Biocic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, J. Pavelic // Anticancer Res. - 1996. - Vol. 16. - P. 3705.

12. Balzani, V. Constructing Molecular Machinery: A Chemically-Switchable [2]Catenane / V. Balzani, A. Credi, S. J. Langford, F. M. Raymo, J. F. Stoddart, M. Venturi // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - Vol. 122. - P. 3542.

13. Schaefer, T. Azapyrenes for electronic applications / T. Schaefer T. Eichen-berger, K. Bardon, A. Ricci, N. Chebotareva // US Patent 20110186821A1. - 2011.

14. T. Schaefer, K. Bardon // Patent WO 2010/031738A1. - 2010.

15. Боровлев, И. В. Окислительное аминирование и гидроксилирование 1,3,7-триазапиренов в водной среде / О. П. Демидов, И. В. Боровлев, Н. А. Сайгакова, О. А. Немыкина, Н. В. Демидова, С. В. Писаренко // Химия гете-роцикл. соедин. - 2011. - С. 142-143.

н

16. Боровлев, И. В. Окислительное SN -алкоксилирование 1,3,7-триазапиренов / О. П. Демидов, И. В. Боровлев, С. В Писаренко, О. А. Немыкина // Химия гетероцикл. соедин. - 2010. - С. 791-792.

17. Боровлев, И. В. Кислотный катализ при окислительном нуклеофильном алкоксилировании 1,3,7-триазапиренов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова // Изв. АН, Сер. химич. - 2011. Вып. 8. - С. 1755-1756.

18. Borovlev, I. V. An Oxidative Alkylamination of 1,3,7-Triazapyrenes in the Aqueous Medium / I. V. Borovlev, O. P. Demidov, N. A. Saigakova, S. V. Pisarenko, O. A. Nemykina // J. Heterocycl. Chem. - 2011. - Vol. 48. - P. 12061210.

TT

19. Боровлев, И. В. SN -Арилирование 1,3,7-триазапиренов в водном растворе кислоты / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова // Химия гетеро-цикл. соедин. - 2013. - С. 662.

20. Боровлев, И. В. 1,3,7-Триазапирен: первый случай гетарилирования бензола и его гомологов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, И. И. Боровлев, Н. А. Сайгакова // Химия гетероцикл. соедин. - 2013. - С. 1018-1020.

21. Боровлев, И. В. Ариламинирование 1,3,7-триазапирена / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова // Химия гетероцикл. соедин. - 2014. - С. 746751.

22. Borovlev, I. V. SNH- and SNpso-Arylamination of 1,3,7-Triazapyrenes / I. V. Borovlev, O. P. Demidov, N. A. Saigakova, G. A. Amangasieva // Eur. J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 34. - P. 7675-7683.

23. Боровлев, И. В. Синтез и расщепление простых эфиров 1,3,7-триазапиренов / О. П. Демидов, И. В. Боровлев, Н. А. Сайгакова, О. А. Немы-кина, С. В. Писаренко // Химия гетероцикл. соедин. - 2012. - С. 1639-1644.

24. Боровлев, И. В. Соли 7-алкил-1,3,7-триазапирения: редкий случай двойного нуклеофильного замещения / О. П. Демидов, И. В. Боровлев, С. В. Писаренко, О. А. Немыкина // Журн. общ. химии. - 2010. - Вып. 80. - С. 165-167.

25. Боровлев, И. В. Соли 7-алкил-1,3,7-триазапирения: редкий случай окислительного гидроксилирования в условиях кислотного катализа / И. В. Бо-ровлев, О. П. Демидов, С. В. Писаренко, Н. В. Демидова, О. А. Немыкина // Журн. орган. химии. - 2009. - Вып. 45. - С. 1739-1740.

26. van der Plas, H. Oxidative Amino-Dehydrogenation of Azines / H. van der Plas // Adv. Heterocycl. Chem. - 2004. - Vol. 86. - P. 1.

27. Gulevskaya, A. V. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen as a Tool for Heterocyclic Ring Annulation / A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii // Russ. Chem. Bull. - 2008. - Vol. 57. - P. 913.

28. Charushin, V. N. Metal-Free C-H Functionalization of Aromatic Compounds Through the Action of Nucleophilic Reagents / V. N. Charushin, O.N. Chupakhin // Top. Heterocycl. Chem. - 2014. - Vol. 37. - P. 1.

29. Gulevskaya, A. V. The SNH-Amination of Heteroaromatic Compounds / A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii // Top. Heterocycl. Chem. - 2014. - Vol. 37. - P. 179.

30. Makosza, M. Nucleophilic substitution of hydrogen in electron-deficient arenes, a general process of great practical value / M. Makosza // Chem. Soc. Rev.

- 2010. - Vol. 39. - P. 2855.

31. Makosza, M. Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Heterocyclic Chemistry / M. Makosza, K. Wojciechowski // Chem. Rev. - 2004. - Vol. 104. - P. 26312666.

32. Chupakhin, O. N. Recent advances in the field of nucleophilic aromatic subst i-tution of hydrogen / O. N. Chupakhin, V. N. Charushin // Tetrahedron Lett. -2016. - Vol. 57. - P. 2665-2672.

33. Charushin, V. N. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen and related reactions / V. N. Charushin, O. N. Chupakhin // Mendeleev Commun. - 2007. Vol. 17. - P. 249.

34. Боровлев, И. В. Синтез гетерофункциональных производных 1,3,7-триазапирена с помощью SNH- и S^r-реакций / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Курносова, Е. К. Авакян, Г. А. Амангазиева // Журн. органич. химии. - 2015. - Вып. 51(10). - С. 1469-1474.

35. Боровлев, И. В. Прямое окислительное S^-амидирование 1,3,7-триазапирена / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Курносова, Г. А. Амангазиева, Е. К. Авакян // Химия гетероцикл. соедин. - 2015. - Вып. 51. - С. 170-175.

36. Боровлев, И. В. Синтез амидов 1,3,7-триазапиренового ряда нуклеофиль-ным замещением алкоксигрупп / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Курносова, Г. А. Амангазиева, Е. К. Авакян // Химия гетероцикл. соедин. - 2015.

- Вып. 51(4). - С. 334-339.

37. Боровлев, И. В. Окислительное SN -амидирование акридина и таутомерия №(акридин-9-ил)бензамидов / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Г. А. Амангазиева, Е. К. Авакян // Химия гетероциклич. соедин. - 2016. - С. 104-109.

38. Афанасьев, В. А. Производные углеводов с карбамидными фрагментами В. А. Афанасьев, Ж. А. Джаманбаев, Г. Е. Заиков // Успехи химии. - 1982. -Вып. 4. - С. 661-677.

39. McKay, M. J. Recent developments in glycosyl urea synthesis / M. J. McKay, M. N. Hien // Carbohydr. Res. - 2014. - Vol. 385. - Р. 18-44.

40. Вишнякова, Т. П. Замещенные мочевины, методы синтеза и области применения / Т. П. Вишнякова, И. А. Голубева, Е. В. Глебова // Успехи химии. -1985. - Вып. 3. - С. 429-449.

41. Fabio, R. Mechanistic studies of palladium-catalysed carbonylation reactions of nitro compounds to isocyanates, carbamates and ureas / R. Fabio, C. Sergio // J. Mol. Catal. A: Chem. - 1996. - Vol. 109. - Р. 1-25.

42. Тудоровская, Г. Л. Физико-химические исследования и методы получения комплексных удобрений с применением мочевины / Г. Л. Тудоровская, Ф. Г. Марголис // Успехи химии. - 1965. - Вып. 12. - С. 2124-2143.

43. Бабикаев, А. А. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений / А. А. Бабикаев, А. Ю. Ягов-кин, С. Н. Вострецов // Успехи химии. - 1998. - Вып. 67. - С. 333-352.

44. Wurtz, A. Ueber die Verbindungen der Cyanursaure und Cyansaure mit Ae-thyloxyd, Methyloxid, Amyloxyd und die daraus entstehenden Producte; Acetyl-und Metacetylharnstoff, Methylamin, Aethylamin, Valeramin / A. Wurtz // Ann. Chem. - 1849. - Vol. 71. - Р. 326-342.

45. Hernández-Rodríguez, M. Synthesis of Novel Chiral (Thio)ureas and Their Application as Organocatalysts and Ligands in Asymmetric Synthesis / M. Hernández-Rodríguez, C. C. Avila-Ortiz, J. M. del Campo, D. Hernández-Romero, M. J. Rosales-Hoz, E. Juaristi // Aust. J. Chem. - 2008. - Vol. 61. - Р. 364-375

46. Holakovsky', R. Urea derivatives based on a 1,10-binaphthalene skeleton as chiral solvating agents for sulfoxides / R. Holakovsky', M. März, R. Cibulka // Tetrahedron Asymmetry. - 2015. - Vol. 26. - Р. 1328-1334.

47. Engen, W. Synthesis of aryl-heteroaryl ureas (AHUs) based on 4-aminoquinoline and their evaluation against the insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) / W. Engen, T. E. O'Brien, B. Kelly, J. Do, L. Rillera, L. K. Stapleton, J. F. Youngren, M. O. Anderson // Bioorg. & Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. - Р. 5995-6005.

48. Machado, V. A. Synthesis, Antiangiogenesis Evaluation and Molecular Docking Studies of 1-Aryl-3-[(thieno[3,2-b]pyridin-7-ylthio)phenyl]ureas: Discovery of a New Substitution Pattern for type II VEGFR-2 Tyr Kinase Inhibitors / V. A. Machado, D. Peixoto, R. Costa, H. J. C. Froufe, R. C. Calhelha, R. M. V. Abreu, I.

C. F. R. Ferreira, R. Soares, M.-J. R. P. Queiroz // Bioorg. & Med. Chem. - 2015. - 41 p.

49. Toche, R. B. Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of novel urea, sulfonamide and acetamide 3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-1(2H)-one derivatives / R. B. Toche, R. A. Janrao // Arab. J. Chem. - 2015. - 39 p.

50. Johnson, D. S. Benzothiophene piperazine and piperidine urea inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) / D. S. Johnson, K. Ahn, S. Kesten, S. E. Lazer-with, Y. Song, M. Morris, L. Fay, T. Gregory, C. Stiff, J. B. Dunbar Jr., M. Liimat-ta, D. Beidler, S. Smith, T. K. Nomanbhoy, B. F. Cravatt // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol. 19. - P. 2865-2869.

51. Burmistrov, V. 1,3-Disubstituted and 1,3,3-trisubstituted adamantyl-ureas with isoxazole as soluble epoxide hydrolase inhibitors / V. Burmistrov, C. Morisseau,

D. Danilov, T. R. Harris, I. Dalinger, I. Vatsadze, T. Shkineva, G. M. Butov, B. D. Hammock // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2015. - 17 p.

52. Sommerwerk, S. Urea derivates of ursolic, oleanolic and maslinic acid induce apoptosis and are selective cytotoxic for several human tumor cell lines / S. Sommerwerk, L. Heller, J. Kuhfs, R. Csuk // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 119. -P. 1-16.

53. Kaneko, T. Synthesis and antibacterial activity of C11, C12-cyclic urea analogues of ketolides / T. Kaneko, W. McMillen, M. K. Lynch // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. - P. 5013-5018.

54. Myers, A. C. Facile incorporation of urea pseudopeptides into protease substrate analogue inhibitors / A. C. Myers, J. A. Kowalski, M. A. Lipton // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - P. 5219-5222.

55. Bowser, A. M. Synthesis of highly substituted ureas and thioureas through 1,3-diaza-Claisen rearrangements // A. M. Bowser, J. S. Madalengoitia // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 2869-2872.

56. Hoffman, A. W. Beiträge zur Kenntniss der flüchtigen organischen Basen / A. W. Hoffman // Ann. Chem. - 1849. - Vol. 70. - P. 129.

57. Huang, K.-T. Liquid-Phase Parallel Synthesis of Ureas / K.-T. Huang, C.-M. Sun // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11. - P. 271-273.

58. Saliu, F. Organocatalyzed synthesis of ureas from amines and ethylene carbonate / F. Saliu, B. Rindone // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51. - P. 63016304.

59. Iriepa, I. Synthesis, spectroscopic, structural and conformational study of some tri-substituted ureas derived from N-methylpiperazine containing phenyl and N-heterocyclic substituents / I. Iriepa, J. Bellanato // J. Mol. Structure. - 2013. - Vol. 1044. - P. 215-220.

60. Annese, M. Tautomerism in some Acetamido Derivatives of Nitrogen-containing Heterocycles: X-ray Structural Analysis of 2-Amino and 2-lmino Forms of Benzothiazole Derivatives / M. Annese, A. B. Corradi, L. Forlani, C. Rizzoli, P. Sgarabotto // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1994. - Vol. 2. - P. 615-621.

61. Forlani, L. Tautomerism and Dimerization of Acetamidothiazole Derivatives 2 UV/Vis and NMR Spectroscopic Investigation / L. Forlani, E. Mezzina, C. Boga, M. Forconi // Eur. J. Org. Chem. - 2001. - P. 2779-2785.

62. Wodka, D. Activation of carboxylic acids by Burgess reagent: an efficient route to acyl ureas and amides / D. Wodka, M. Robbins, P. Lan, R. L. Martinez, J. Athanasopoulos, G. M. Makara // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 18251828.

63. Grzyb, J. A. Achieving functional group diversity in parallel synthesis: solution-phase synthesis of a library of ureas, carbamates, thiocarbamates, and amides using carbamoylimidazolium salts / J. A. Grzyb, R. A. Batey // Tetrahedron Lett. -2008. - Vol. 49. - P. 5279-5282.

64. Hutchby, M. Novel Synthetic Chemistry of Ureas and Amides / M. Hutchby //

Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2013. - P. 179.

65. Wang, N. Synthesis of Toluene-2,4-Bisurea from 2,4-Toluene Diamine and Urea and the Reaction Kinetics / N. Wang, Y. Geng, H. An, X. Zhao, Y. Wang // Chin. J. Chem. Engin. - 2013. - Vol. 21 (8). - P. 927-932.

66. D'Anna, F. On theuseofmulti3arameter free energy relationships: there arrangement of (Z)-arylhydrazones of 5-amino-3-benzoyl-1,2,4-oxadiazole into(2-aryl-5-phenyl- 2H-1,2,3-triazol-4-yl)ureas / F. D'Anna, V. Frenna, C. Z. Lanza, G. Macaluso, S. Marullo, D. Spinelli, R. Spisani, G. Petrillo // Tetrahedron. - 2010. -Vol. 66. - P. 5442-5450.

67. Sribalan, R. Selective synthesis of Ureas and Tetrazoles from amides controlled by experimental conditions using conventional and microwave irradiation // R. Sribalan, A. Lavanya, M. Kirubavathi, V. Padmini // J. Saudi Chem. Soc. -2016. - 21 p.

68. Kim, M.-J. Urea as a long-term stable alternative to guanidium thiocyanate additive in dye-sensitized solar cell / M.-J. Kim, N.-G. Park // Applied Surface Science. - 2012. - Vol. 258. - P. 8915-8918.

69. Zhang, L. Structure and properties of -cyclodextrin/cellulose hydrogels prepared in NaOH/urea aqueous solution / L. Zhang, J. Zhou, L. Zhang // Carbohydr. Polym. - 2013. - Vol. 94. - P. 386-393.

70. Xue, S. A simple and fast formation of biodegradable Poly(urethane-urea) hy-drogel with high water content and good mechanical property / S. Xue, D. Pei, W. Jiang, Y. Mu, X. Wan // Polymer. - 2016. - P. 26.

71. Ni, B. Novel imidazolium chiral ionic liquids that contain a urea functionality / B. Ni, A. D. Headley // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 7331-7334.

72. Fastnacht, K. V. Bis- and Tris-Urea H-Bond Donors for Ring-Opening Polymerization: Unprecedented Activity and Control from an Organocatalyst / K. V. Fastnacht, S. S. Spink, N. U. Dharmaratne, J. U. Pothupitiya, P. P. Datta, E. T. Kiesewetter, M. K. Kiesewetter // ACS Macro Lett. - 2016. - Vol. 5 (8). - P. 982986.

73. Gupta, S. A chemoselective ipso-hydroxylation of arylboronic acids using urea-hydrogen peroxide under catalyst free condition / S. Gupta, P. Chaudhary, V. Srivastava, J. Kandasamy // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57. - Р. 2506-2510.

74. Doi, T. Simultaneous measurement of diazolidinyl urea, urea, and allantoin in cosmetic samples by hydrophilic interaction chromatography / T. Doi, K. Kaji-mura, S. Takatori, N. Fukui, S. Taguchi, S. Iwagami // Journal of Chromatogr. B.

- 2009. - Vol. 877. - Р. 1005-1010.

75. Alber, С. Effects of water gradients and use of urea on skin ultrastructure evaluated by confocal Raman microspectroscopy / С. Alber, B. D. Brandner, S. Bjor-klund, P. Billsten, R.W. Corkery, J. Engblom // Biochim. Biophysic. Acta. - 2013.

- Vol. 1828. - Р. 2470-2478.

76. De Loos, M. Chiral Recognition in Bis-Urea-Based Aggregates and Organo-gels through Cooperative Interactions / M. De Loos, J. Van Esch, R. M. Kellogg, B. L. Feringa // Angew. Chem. Int. Ed. - 2001. - Vol. 40. - Р. 613-616.

77. Преображенский, H. А. Химия органических лекарственных веществ / Н. А. Преображенский, Э. И. Генкин // М.-Л.: ГНТИ. - 1953. - С. 262.

78. Мелентьева, Г. А. Фармацевтическая химия / Г. А. Мелентьева // Е. Медицина. - 1976. - Вып. 1. - С. 186.

79. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский // М.: Медицина. - 1978. - С. 624.

80. Prakash, C. R. Design, synthesis and antiepileptic properties of novel 1-(substituted benzylidene)-3-(1-(morpholino/piperidino methyl)-2,3-dioxoindolin-5-yl) urea derivatives / C. R. Prakash, S. Raja // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46. - Р. 6057-6065.

81. Yang, B. Urea Transporters / B. Yang, J. M. Sands // Subcell. Biochem. - 2014.

- Vol. 73. - 265 р.

82. Lowenthal, A. Urea Cycle Diseases / A. Lowenthal, A. Mori, B. Marescau // Springer US. - 1982. - Vol. 153. - Р. 503.

83. Dalko, P. I. Enantioselective Organocatalysis / P. I. Dalko, L. Moisan // Angew. Chem. Int. Ed. - 2001. - Vol. 40. - Р. 3726-3748.

84. Dalko, P. I. In the Golden Age of Organocatalysis / P. I. Dalko, L. Moisan // Angew. Chem. Int. Ed. - 2004. - Vol. 43. - P. 5138-5175.

85. Seayad, J. Asymmetric organocatalysis / J. Seayad, B. List // Org. Biomol. Chem. - 2005. - Vol. 3. - P. 719-724.

86. Doyle, A. G. Small-Molecule H-Bond Donors in Asymmetric Catalysis / A. G. Doyle, E. N. Jacobsen // Chem. Rev. - 2007. - Vol. 107. - P. 5713-5743.

87. Cheong, P. H.-Y. Quantum Mechanical Investigations of Organocatalysis: Mechanisms, Reactivities, and Selectivities / P. H.-Y. Cheong, C, Y. Legault, J. M. Um, N. Celebi-Olcum, K. N. Houk // Chem. Rev. - 2011. - Vol. 111. - P. 50425137.

88. Wendea, R. C. Evolution of asymmetric organocatalysis: multi- and retrocatal-ysis / R. C. Wendea, P. R. Schreiner // Green Chem. - 2012. - Vol. 14. - P. 18211849.

89. Curran, D. P. Altering the Stereochemistry of Allylation Reactions of Cyclic a-Sulfinyl Radicals with Diarylureas / D. P. Curran, L. H. Kuo // J. Org. Chem. -1994. - Vol. 59. - P. 3259-3261.

90. Chataigner, I. Ureas: New Efficient Lewis Base Catalysts for the Allylation of Aldehydes / I. Chataigner, U. Piarulli, C. Gennari // Tetrahedron Lett. - 1999. -Vol. 40. - P. 3633-3634.

91. Sigman, M. S. Schiff Base Catalysts for the Asymmetric Strecker Reaction Identified and Optimized from Parallel Synthetic Libraries / M. S. Sigman, E. N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. - 1998. - Vol. 120. - P. 4901-4902.

92. Su, J. T. Practical Synthesis of a Soluble Schiff Base Catalyst for the Asymmetric Strecker Reaction / J. T. Su, P. Vachal, E. N. Jacobsen // Adv. Synth. Catal. - 2001. - Vol. 343. - P. 197-200.

93. Sigman, M. S. A General Catalyst for the Asymmetric Strecker Reaction / M. S. Sigman, P. Vachal, E. N. Jacobsen // Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - Vol. 39. -P. 1279-1281.

94. Vachal, P. Enantioselective Catalytic Addition of HCN to Ketoimines. Catalytic Synthesis of Quaternary Amino Acids / P. Vachal, E. N. Jacobsen // Org. Lett. -2000. - Vol. 2. - P. 867-870.

95. Wenzel, A. G. Asymmetric Catalytic Mannich Reactions Catalyzed by Urea Derivatives: Enantioselective Synthesis of P-Aryl-P-Amino Acids / A. G. Wenzel, E. N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - Vol. 124. - P. 12964-12965.

96. Wenzel, A. G. Divergent Stereoinduction Mechanisms in Urea-Catalyzed Anna AdGditions to Imines / A. G. Wenzel, M. P. Lalonde, E. N. Jacobsen // Synlett. -

2003. - Vol. 12. - P. 1919-1922.

97. Yoon, T. P. Highly Enantioselective Thiourea-Catalyzed Nitro-Mannich Reactions / T. P. Yoon, E. N. Jacobsen // Angew. Chem. Int. Ed. - 2005. - Vol. 44. - P. 466-468.

98. Zheng, W.-R. Theoretical study on hydrogen bonding interaction of ureas and thioureas with imines / W.-R. Zheng, Y. Fu, K. Shen, L. Liu, Q.-X. Guo // J. Mol. Structure Theochem. - 2007. - Vol. 822. - P. 103-110.

99. Jacobsen, E. N. Asimmetric Cooperative Catalysis of Strong Bronsted Acid-Promoted Reactions Using Chiral Ureas / H. Xu, S. J. Zuend, M. G. Woll, Y. Tao, E. N. Jacobsen // Science. - 2010. - Vol. 327. - P. 986-990.

100. Sun, Q. An Efficient and Green Procedure for the Knoevenagel Condensation Catalyzed by Urea / Q. Sun, L.-X. Shi, Z.-M. Ge, T.-M. Cheng, R.-T. Li // Chin. J. Chem. - 2005. - Vol. 23. - P. 745-748.

101. Le, W.-J. Synthesis of a new urea derivative: a dual-functional organocatalyst for Knoevenagel condensation in water / W.-J. Le, H.-F. Lu, J.-T. Zhou, H.-L. Cheng, Y.-H. Gao // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - P. 5370-5373.

102. Okino, T. Enantioselective Aza-Henry ReactionCatalyzed by a Bifunctional Organocatalyst / T. Okino, S. Nakamura, T. Furukawa, Y. Takemoto // Org. Lett. -

2004. - Vol. 6. - P. 625-627.

103. Borah, P. Urea-pyridine bridged periodic mesoporous organosilica: An efficient hydrogen-bond donating heterogeneous organocatalyst for Henry reaction / P. Borah, J. Mondal, Y. Zhao // J. Catalysis. - 2015. - Vol. 330. - P. 129-134.

104. Okino, T. Enantioselective Michael Reaction of Malonates to Nitroolefins Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts / T. Okino, Y. Hoashi, Y. Takemoto // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol. 125. - P. 12672-12673.

105. Andrés, J. M. Novel Bifunctional Chiral Urea and Thiourea Derivatives as Organocatalysts: Enantioselective Nitro-Michael Reaction of Malonates and Diketones / J. M. Andrés, R. Manzano, R. Pedrosa // Chem. Eur. J. - 2008. - Vol. 14. - P. 5116-5119.

106. McCooey, S. H. Urea- and Thiourea-Substituted Cinchona Alkaloid Derivatives as Highly Efficient Bifunctional Organocatalysts for the Asymmetric Addition of Malonate to Nitroalkenes: Inversion of Configuration at C9 Dramatically Improves Catalyst Performance / S. H. McCooey, S. J. Connon // Angew. Chem., Int. Ed. - 2005. - Vol. 39. - P. 6367-6370.

107. Durmaz, M. Calixarene-derived chiral tertiary amine-thiourea organocata-lyzed asymmetric Michael additions of acetyl acetone and dimethyl malonate to nitroolefins / M. Durmaz, A. Tataroglu, H. Yilmaz, A. Sirit // Tetrahedron Asymmetry. - 2016. - Vol. 27. - P. 148-156.

108. Nemoto, T. Novel chiral hydrogen bond donor catalysts based on a 4,5-diaminoxanthene scaffold: application to enantioselective conjugate addition of 1,3-dicarbonyl compounds to nitroalkenes / T. Nemoto, K. Obuchi, S. Tamura, T. Fukuyama, Y. Hamada // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. - P. 987-991.

109. Bera, M. Tris-ureas as versatile and highly efficient organocatalysts for Michael addition reactions of nitro-olefins: Mechanistic insight from in-situ diagnostics / M. Bera, T. K. Ghosh, B. Akhuli, P. Ghosh // J. Mol. Catalysis A: Chem. -2015. - Vol. 408. - P. 287-295.

110. Chittoory, A. K. Conformational change in a urea catalyst induced by sodium cation and its effect on enantioselectivity of a Friedele Crafts reaction / A. K. Chittoory, G. Kumari, S. Mohapatra, P. P. Kundu, T. K. Maji, C. Narayana, S. Raja-ramb // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70. - P. 3459-3465.

111. Kundu, P. P. Raman, IR and DFT studies of mechanism of sodium binding to urea catalyst / P. P. Kundu, G. Kumari, A. K. Chittoory, S. Rajaram, C. Narayana // J. Mol. Structure. - 2015. - Vol. 1102. - Р. 267-274.

112. Kimmel, K. L. Enantio- and diastereoselective addition of thioacetic acid to nitroalkenes via N-sulfinyl urea catalysis / K. L. Kimmel, M. T. Robak, S. Thomas, M. Lee, J. A. Ellman // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68. - Р. 2704-2712.

113. Kimmel, K. L. Enantio- and diastereoselective addition of cyclohexyl Mel-drum's acid to ß- and a,ß-disubstituted nitroalkenesvia N-sulfinyl urea catalysis / K. L. Kimmel, J. D. Weaver, J. A. Ellman // Chem. Sci. - 2012. - Vol. 3. - Р. 121125.

114. Molleti, N. Singh Bifunctional chiral urea catalyzed highly enantioselective Michael addition of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds to 2-enoylpyridines / N. Molleti, S. Allu, S. K. Ray, K. Vinod // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - Р. 3241-3244.

115. Tuchman-Shukron, L. Polymer-Supported Enantioselective Bifunctional Catalysts for Nitro-Michael Addition of Ketones and Aldehydes / L. Tuchman-Shukron, S. J. Miller, M. Portnoy // Chem. Eur. J. - 2012. - Vol. 18. - Р. 22902296.

116. Zhu, R. Theoretical study on the enantioselective a-amination reaction of 1,3-dicarbonyl compounds catalyzed by a bifunctional-urea / R. Zhu, D. Zhang, J. Wu, C. Liu // Tetrahedron Asymmetry. - 2007. - Vol. 18. - Р. 1655-1662.

117. Maher, D. J. Acceleration of the DABCO-promoted Baylis-Hillman reaction using a recoverable H-bonding organocatalyst / D. J. Maher, S. J. Connon // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45. - Р. 1301-1305.

118. Sohtome, Y. Development of bis-thiourea-type organocatalyst for asymmetric Baylis-Hillman reaction / Y. Sohtome, A. Tanatani, Y. Hashimoto, K. Nagasawa // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45. - Р. 5589-5592.

119. Berkessel, A. Highly Efficient Dynamic Kinetic Resolution of Azlactones by

Urea-Based Bifunctional Organocatalysts / A. Berkessel, F. Cleemann, S. Mukher-

jee, T. N. Muller, J. Lex // Angew. Chem., Int. Ed. - 2005. - Vol. 44. - Р. 807-811.

126

120. Crespo-Peña, A. Asymmetric Formal Carbonyl-Ene Reactions of Formaldehyde tert-Butyl Hydrazone with a-Keto Esters: Dual Activation by Bis-urea Catalysts / A. Crespo-Peña, D. Monge, E. Martín-Zamora, E. Álvarez, R. Fernández, J. M. Lassaletta // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - Vol. 134 (31). - P. 12912-12915.

121. Metz, A. E. Xanthene-4,5-diamine derivatives: a study of anion-binding catalysis / A. E. Metz, K. Ramalingam, M. C. Kozlowski // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56. - P. 5180-5184.

122. Ford, D. D. Anion-Abstraction Catalysis: The Cooperative Mechanism of a- Chloroether Activation by Dual Hydrogen-Bond Donors / D. D. Ford, D. Lehnherr, C. R. Kennedy, E. N. Jacobsen // ACS Catal. - 2016. - Vol. 6. - P. 4616-4620.

123. Reisman, S. E. Enantioselective Thiourea-Catalyzed Additions to Oxocarbe-nium Ions / S. E. Reisman, A. G. Doyle, E. N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. -2008. - Vol. 6. 130. - P. 7198-7199.

124. Akester, J. Efficient Synthesis of Diastereomerically Pure Vicinal Diamines: meso-2,3-Bis(methylamino)butane and cis-1,2-Bis(methylamino)cycloalkanes / J. Akester, J. Cui, G. Fraenkel // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62 -P. 431-434.

125. Kaminskaia, N. V. Kinetics and Mechanism of Urea Hydrolysis Catalyzed by Palladium (II) Complexes / N. V. Kaminskaia, N. M. Kostic // Inorg. Chem. -1997. - Vol. 36. - P. 5917-5926.

126. Blakeley, R. L. Nickel(II )-Promoted Ethanolysis and Hydrolysis of N-(2-Pyridylmethyl)urea. A Model for Urease / R. L. Blakeley, A. Treston, R. K. Andrews, B. Zerner // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - Vol. 104. - P. 612-614.

127. Kaminskaia, N. V. Alcoholysis of Urea Catalyzed by Palladium(II) Complexes / N. V. Kaminskaia, N. M. Kostic // Inorg Chem. - 1998. - Vol. 37. - P. 43024312.

128. Tamaru, Y. Urea as the Most Reactive and Versatile Nitrogen Nucleophile for the Palladium (2+) - Catalyzed Cyclization of Unsaturated Amines / Y. Tamaru,

M. Hojo, H. Higashimura, Z. Yoshida // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - Vol. 110. - Р. 3994-4002.

129. Blagoeva, I. B. Intramolecular Nucleophilic Attack by Urea Nitrogen. Reactivity-Selectivity Relationships for the General Acid-Base Catalysed Cyclisations of Ureido Acids and Esters / I. B. Blagoeva, I. G. Pojarlieff, D. T. Tashev, A. J. Kirby // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. - 1989. - Vol. 4. - Р. 347-353.

130. Artamkina, G. A. Urea as Ammonia Equivalent in Aryl Halides Amination Catalyzed by Palladium Complexes / G. A. Artamkina, A. G. Sergeev, M. M. Sht-ern, I. P. Beletskaya // Russ. J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 42. - Р. 1683-1689.

131. Kappe, C. O. A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropy-rimidine Synthesis. Support for an ^-Acyliminium Ion Intermediate / C. O. Kappe // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. - Р. 7201-7204.

132. W. R. Sherman, E. C. Taylor // Org. Synth. - 1963. - Vol. 4. - Р. 247-248.

133. Л. С. Эфрос, Б. А. Порай-Кошиц, С. Г. Фарбенштейн // Журн. общ. химии. - 1953. - Вып. 23. - С. 1691.

134. F. Sachs // Ann. - 1909. - Vol. 365. - Р. 66.

135. Beresnev, D. G. Interaction of 5-methoxy-1,2,4-triazines with ureas as a new route to 6-azapurines / D. G. Beresnev, G. L. Rusinov, O. N. Chupakhin, H. Neun-hoeffer // Mendeleev Commun. - 2000. - Vol. 10 (2). - Р. 58-59.

136. Малыхин, Е. В. Взаимодействие ароматических соединений с нуклео-фильными реагентами в среде жидкого аммиака. V. О механизме и ориентации гидроксилирования w-замещенных нитробензолов гидроокисью калия / Е. В. Малыхин, Г. А. Колесниченко, В. Д. Штейнгарц // Журн. орг. химии. -1985. - Вып. 21. - С. 1150-1159.

137. Paudler, W. W. 1,2,4-Triazines. IV. Synthesis and characterization of 1,2,4-triazine N-oxides / W. W. Paudler, T.-K. Chen // J. Org. Chem. - 1971. - Vol. 36. - Р. 787-790.

138. Ryabtsova, O. Synthesis of Functionalized Pyridazin-3(2H)-ones via Bromine-Magnesium Exchange on Bromopyridazin-3(2H)-ones / O. Ryabtsova, T.

Verhelst, M. Baeten, B. U. W. Maes // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - Р. 94409445.

139. Liao, T. K. Synthesis of 7-Amino-6-methoxy-5,8-quinolinedione / T. K. Liao, W. H. Nyberg, C. C. Cheng // Angew. Chem. Int. Ed. - 1967. - Vol. 6. - Р. 82.

140. Denny, W. A. Hypoxia-selective antitumor agents. 6. 4-(Alkylamino)nitroquinolines: a new class of hypoxia-selective cytotoxins / W. A. Denny, G. J. Atwell, P. B. Roberts, R. F. Anderson, M. Boyd, C. J. L. Lock, W. R. Wilson // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35. - Р. 4832-4841.

141. Боровлев, И. В. Переалкоксилирование простых эфиров 1,3,7-триазапирена / И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова // Химия ге-тероцикл. соедин. - 2011. - Вып. 5. - С. 792-793.

142. Амангазиева, Г. А. Мочевина в реакции аминодеметоксилирования 6-метокси-1,3,7-триазапиренов / Г. А. Амангазиева, И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Курносова, Е. К. Авакян // Химия гетероцикл. соедин. - 2015. -С. 586-588.

143. Borovlev, I. V. Ureas as a New Nucleophilic Reagents for SNAr Amination and Carbamoyl Amination Reactions in 1,3,7-Triazapyrene Series / I. V. Borovlev, O. P. Demidov, G. A. Amangasieva, E. K. Avakyan, N. A. Kurnosova // J. Heterocyclic Chem. - 2017. - DOI: 10.1002/jhet.2597.

144. Wozniak, M. Regioselectivity of the amination of some 3-nitropyridines by liquid ammonia/potassium permanganate / M. Wozniak, A. Baranski, B. Szpakie-wicz / Liebigs Ann. Chem. - 1991. - Р. 875-878.

145. Bakke, J. M. The oxidative amination of 3-nitropyridines / J. M. Bakke, H. Svensen // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol. 42. - Р. 4393-4395.

146. Bakke, J. M. Nitropyridines, their Synthesis and Reactions / J. M. Bakke // J. Heterocycl. Chem. - 2005. - Vol. 42. - Р. 463-474.

147. Makosza, M. Nitroarylamines via the Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen: Amination, Alkylamination, and Arylamination of Nitroarenes with Sulfenamides / M. Makosza, M. Bialecki // J. Org. Chem. - 1998. - Vol. 63 (15). -Р. 4878-4888.

148. Bakke, J. M. Selective vicarious nucleophilic amination of 3-nitropyridines / J. M. Bakke, H. Svensen, R. Trevisan // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 2001. -Р. 376-378.

149. Seko, S. Zinc-promoted direct amination of nitropyridines with methoxy-amine via vicarious nucleophilic substitution / S. Seko, K. Miyake // Chem. Commun. - 1998. - Vol. 15. - Р. 1519-1520.

150. Gulevskaya, A. V. Oxidative arylamination of 1,3-dinitrobenzene and 3-nitropyridine under anaerobic conditions: the dual role of the nitroarenes / A. V. Gulevskaya, I. N. Tyaglivaya, S. Verbeeck, B. U. W. Maes, A. V. Tkachuk // Arkivoc. - 2011. - Vol. 9. - Р. 238-251.

151. Szpakiewicz, B. Oxidative Methylamination of Some Nitropyridines / B. Szpakiewicz, M. Wozniak // J. Prakt. Chem. - 1999. - Vol. 341 (1). - Р. 75-76.

152. Gulevskaya, A. V. C-N bond formation by the oxidative alkylamination of az-ines: Comparison of AgPy2MnO4 versus KMnO4 as oxidant / A. V. Gulevskaya, B. U. W. Maes, C. Meyers, W. Herrebout, B. van der Veken // Eur. J. Org. Chem. -2006. - Vol. 23. - Р. 5305-5314.

153. Verbeeck, S. ONSH: Optimization of Oxidative Alkylamination Reactions through Study of the Reaction Mechanism / S. Verbeeck, W. A. Herrebout, A. V. Gulevskaya, B. J. van der Veken, B. U. W. Maes // J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75. - Р. 5126-5133.

154. Patriciu, O.-I. Synthesis of Nitro N,N'-Dipyridinylamines via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen / O.-I. Patriciu, A.-L. Finaru, I. Sandulescu, G. Guillaumet // Synthesis. - 2007. - Vol. 24. - Р. 3868-3876.

155. Амангазиева, Г. А. Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина взаимодействием с N-нуклеофильными реагентами. Дисс. канд. хим. наук, Астрахань, 2017.

156. Makosza, M. Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Arenes and Het-eroarenes / M. Makosza, K. Wojciechowski // Top. Heterocycl. Chem. - 2014. -Vol. 37. - Р. 51.

157. Wainwright, M. Acridine - a neglected antibacterial chromophore / M. Wainwright // J. Antimicrob. Chemother. - 2001. - Vol. 47. - P. 1-13.

158. Gamage, S. A. Structure-Activity Relationships for the Antileishmanial and Antitrypanosomal Activities of 1'-Substituted 9-Anilinoacridines / S. A. Gamage, D. P. Figgitt, S. J. Wojcik, R. K. Ralph, A. Ransijn, J. Mauel, V. Yardley, D. Snowdon, S. L. Croft, W. A. Denny // J. Med. Chem. - 1997. - Vol. 40. - P. 26342642.

159. Chauhan, P. M. Present Trends and Future Strategy in Chemotherapy of Malaria / P. M. Chauhan, S. K. Srivastava // Curr. Med. Chem. - 2001. - Vol. 8. - P. 1535-1542.

160. Kumar, R. Acridine: a versatile heterocyclic nucleus / R. Kumar, M. Kaur, M. Kumari // Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research. - 2012. - Vol. 69. - P. 39.

161. Hamy, F. A New Class of HIV-1 Tat Antagonist Acting through Tat-TAR Inhibition / F. Hamy, V. Brondani, A. Florsheimer, W. Stark, M. J. J. Blommers, T. Klimkait // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37. - P. 5086-5095.

162. Belmont, P. Acridine and Acridone Derivatives, Anticancer Properties and Synthetic Methods: Where Are We Now? P. Belmont, J. Bosson, T. Godet, M. Tiano // Anti-Cancer Agents Med. Chem. - 2007. - Vol. 7. - P. 139-169.

163. Campbell, N. H.; Structural Basis of DNA Quadruplex Recognition by an Acridine Drug / N. H. Campbell, G. N. Parkinson, A. P. Reszka, S. Neidle // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130. - P. 6722-6724.

164. Bridewell, D. J. Topoisomerase I/II selectivity among derivatives of N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide (DACA) / D. J. Bridewell, G. J. Finlay, B. C. Baguley // Anti-Cancer Drug Des. - 2001. - Vol. 16. - P. 317-324.

165. Rene, B. The l'-substituent on the anilino ring of the antitumor drug amsa-crine is a critical element for topoisomerase II inhibition and cytotoxicity / B. Rene, P. Fosse, T. Khelifa, A. Jacquemin-Sablon, C. Bailly // Mol. Pharmacol. -1996. - Vol. 49. - P. 343-350.

166. Denny, W. A. DNA-intercalating ligands as anti-cancer drugs: prospects for future design / W. A. Denny // Anti-Cancer Drug Des. - 1989. - Vol. 4. - P. 241263.

167. Moore, M. J. Trisubstituted Acridines as G-quadruplex Telomere Targeting Agents. Effects of Extensions of the 3,6- and 9-Side Chains on Quadruplex Binding, Telomerase Activity, and Cell Proliferation / M. J. Moore, C. M. Schultes, J. Cuesta, F. Cuenca, M. Gunaratnam, F. A. Tanious, W. D. Wilson, S. Neidle // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 4. 49. - P. 582-599.

168. Kumar, P. Synthesis and anticancer study of 9-aminoacridine derivatives / P. Kumar, R. Kumar, D. N. Prasad // Arab. J. Chem. - 2013. - Vol. 6. - P. 79-85.

169. Burger, A. M. The G-quadruplex-interactive molecule BRACO-19 inhibits tumor growth, consistent with telomere targeting and interference with telomerase function / A. M. Burger, F. Dai, C. M. Schultes, A. P. Reszka, M. J. Moore, J. A. Double, S. Neidle // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 1489-1496.

170. Oppegard, L. M. Novel acridine-based compounds that exhibit an anti-pancreatic cancer activity are catalytic inhibitors of human topoisomerase II // L. M. Oppegard, A. V. Ougolkov, D. N. Luchini, R. A. Schoon, J. R. Goodell, H. Kaur, D. D. Billadeau, D. M. Ferguson, H. Hiasa // Eur. J. Pharmacol. - 2009. -Vol. 602. - P. 223-229.

171. Chiron, J. Reactivity of the Acridine Ring: A Review / J. Chiron, J.-P. Galy // Synthesis. - 2004. - Vol. 3. - P. 313-325.

172. Skonieczny, S. Reactions at C-9 of acridine derivatives / S. Skonieczny // Heterocycles. - 1980. - Vol. 14. - P. 985-1032.

173. Albert, A. In The Acridines, 2nd Ed / A. Albert // St. Martin's Press: New York. - 1966.

174. Acheson, R. M. In Acridines, 2nd Ed / R. M. Acheson // John Wiley & Sons: New York. - 1973.

175. Bauer, K. Uber Reaktionen des Acridins in der meso-Stellung / K. Bauer // Ber. - 1950. - Vol. 83. - P. 10-14.

176. Пожарский, А. Ф. Поведение акридина в отношении амида натрия и щелочи / А. Ф. Пожарский, А. А. Константинченко // Химия гетероцикл. соедин. - 1972. - Вып. 8. - С. 1518-1520.

177. Kitahara, T. The reaction of acridine with sodium amide without solvent / T. Kitahara, Y. Ishihara, J. Takano // Nippon Kagaku Kaishi. - 1997. - Vol. 12. - Р. 876-879; // Chem. Abstr. - 1997. - Vol. 128. - Р. 22802.

178. Borovlev, I. V. Ureas as new nucleophilic reagents for SNH amination and carbamoyl amination reactions in the 1,3,7-triazapyrene series / I. V. Borovlev, O. P. Demidov, G. A. Amangasieva, E. K. Avakyan, N. A. Kurnosova // Arkivoc. -2016. - Р. 58-70.

179. Borovlev, I. V. Direct and Facile Synthesis of 9-Aminoacridine and Acridin-9-yl-ureas / I. V. Borovlev, O. P. Demidov, G. A. Amangasieva, E. K. Avakyan // Tetrahedron Lett. - 2016. - Р. 3608-3611.

180. Stezowski, J. J. Tautomerism and steric effects in 1-nitro-9-(alkylamino)acridines (ledakrin or nitracrine analogs): probing structure-activity relationships at the molecular level / J. J. Stezowski, P. Kollat, M. Bogucka-Ledochowska, J. P. Glusker // J. Am. Chem. Soc. - 1985. - Vol. 107 (7). - Р. 20672077.

181. Rak, J. Theoretical studies on the prototropic tautomerism, structure, and features of acridine and 9-acridinamine free bases and their protonated forms / J. Rak, J. Blazejowski, R. J. Zauhar // J. Org. Chem. - 1992. - Vol. 57. - Р. 3720-3725.

182. Boyd, M. NMR studies of configuration and tautomeric equilibria in nitroac-ridine antitumor agents. NMR studies of configuration and tautomeric equilibria in nitroacridine antitumor agents / M. Boyd, W. A. Denny // J. Med. Chem. - 1990. -Vol. 33. - Р. 2656-2659.

183. A. K. Sheinkman, S. G. Potashnikova, S. N. Baranov // Russ. J. Org. Chem. -1970. - Vol. 6. - Р. 614.

184. Chupakhin, O. N. Stable aH-adducts in the reactions of the acridinium cation with heterocyclic N-nucleophiles / A. V. Shchepochkin, O. N. Chupakhin, V. N.

Charushin, G. L. Rusinov, Yu. O. Subbotina, P. A. Slepukhin, Yu. G. Budnikova // Russ. Chem. Bull. - 2013. - Vol. 62. - Р. 773-779.

185. Katritzky, A. R. Syntheses of ß,ß-Diarylvinyl Phenyl Ketones by Benzotria-zole-Mediated Tandem Coupling-Elimination / A. R. Katritzky, S. N. Denisenko, D. C. Oniciu, I. Ghiviriga // J. Org. Chem. - 1998. - Vol. 63. - Р. 3450-3453.

186. Чупахин, О. Н. Восстановление акридина и его четвертичных солей гидразинами / О. Н. Чупахин, В. Л. Русинов, И. Я. Постовский // Химия гетеро-цикл. соедин. - 1972. - С. 284-285.

187. Чупахин, О. Н. К механизму нуклеофильного замещения водорода в азинах. VIII. Кинетическое исследование реакции акридиниевого катиона с о-толуидином / О. Н. Чупахин, Е. О. Сидоров, В. Н. Чарушин // Журн. органич. химии. - 1979. - Вып. 15. - С. 117-121.

188. Andrew T. L. A Fluorescence Turn-On Mechanism to Detect High Explosives RDX and PETN / T. L. Andrew, T. M. Swager // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129. - Р. 7254-7255.

189. Fukuzumi, S. Metal Ion-Catalyzed Diels-Alder and Hydride Transfer Reactions. Catalysis of Metal Ions in the Electron-Transfer Step / S. Fukuzumi, K. Ohkubo, T. Okamoto // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - Vol. 124. - Р. 14147-14155.

190. Fukuzumi, S. Hydride Transfer from 9-Substituted 10-Methyl-9,10-dihydroacridines to Hydride Acceptors via Charge-Transfer Complexes and Sequential Electron Proton Electron Transfer. A Negative Temperature Dependence of the Rates / S. Fukuzumi, K. Ohkubo, Y. Tokuda, T. Suenobu // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - Vol. 122. - Р. 4286-4294.

191. Fukuzumi, S. Scandium ion-promoted reduction of heterocyclic N=N double bond. Hydride transfer vs electron transfer / S. Fukuzumi, J. Yuasa, T. Suenobu // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - Vol. 124. - Р. 12566-12573.

192. Fukuzumi, S. Sequential Electron-Transfer and Proton-Transfer Pathways in Hydride-Transfer Reactions from Dihydronicotinamide Adenine Dinucleotide Analogues to Non-heme Oxoiron(IV) Complexes and p-Chloranil. Detection of Radical Cations of NADH Analogues in Acid-Promoted Hydride-Transfer Reactions /

134

S. Fukuzumi, H. Kotani, Y.-M. Lee, W. Nam // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130. - Р. 15134-15142.

193. Gottlieb, H. E. NMR Chemical Shifts of Common Laboratory Solvents as Trace Impurities / H. E. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman // J. Org. Chem. -1997. - Vol. 62. - Р. 7512-7515.

194. Rigaku, CrysAlisPro version 1.171.38.41. Rigaku Oxford Diffraction. 2015.

195. Sheldrick, G. M. SHELXT - Integrated space-group and crystal - structure determination / G. M Sheldrick // Acta Cryst. A. - 2015. - Vol. 71. - Р. 3-8.

196. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M Sheldrick // Acta Cryst. C. - 2015. - Vol. 71. - Р. 3-8.

197. Dolomanov, O. V. OLEX2: A complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. Howard, K.; H. Puschmann // J. Appl. Cryst. - 2009. - Vol. 42. - Р. 339-341.

198. Шарп, Д. Практикум по органической химии / Д. Шарп, И. Госпи, А. Ро-ули, В. Москва // Ред. Мир, Москва. - 1993. - 240 c.

199. Pohanka, M. Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology / M Pohanka // Biomed. Pap. - 2011. - Vol. 155. - Р. 219-230.

200. Pohanka, M. Acetylcholinesterase inhibitors: A patent review (2008 present) / M Pohanka // Expert Opin. Ther. Patents. - 2011. - Vol. 22. - Р. 871-886.

201. Taylor, P. The cholinesterases / P. Taylor // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 226. - Р. 4025-4028.

202. Martinez, A. Novel cholinesterase inhibitors as future effective drugs for the treatment of Alzheimer s disease / A. Martinez, A. Castro // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2006. - Vol. 15. - Р. 1-12.

203. Ellman, G. L. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholines-terase activity / G. L. Ellman, K. D. Courtey, V. Jr. Anders, R. M. Featherstone // Biochem. Pharmacol. - 1961. - Vol. 7. - Р. 88-95.

204. Fadaeinasab, M. Cholinesterase enzymes inhibitors from the leaves of Rau-

volfia reflexa and their molecular docking study / M. Fadaeinasab, A. H. A. Hadi,

Y. Kia, A. Basiri, V. Murugaiyah // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - Р. 3779-3788.

135

205. Ahmed, T. Inhibitory effect of curcuminoids on acetylcholinesterase activity and attenuation of scopolamine - induced amnesia may explain medicinal use of turmeric in Alzheimer s disease / T. Ahmed, A.-H. Gilani // Pharmacol. Biochem. Bihav. - 2009. - Vol. 91. - P. 554-559.

206. Obregon, A. D. C. Effects per se of organic solvents in the cerebral acetylcholinesterase of rats / A. D. C. Obregon, M. R. C. Schetinger, M. M. Correa, V. M. Morsch, J. E. P. da Silva, M. A. P. Martins, H. G. Bonacorso, N. Zanatta // Neuro-chem. Res. - 2005. - Vol. 30. - P. 379-384.

207. Elumalai, K. Acetylcholinesterase enzymes inhibitors activity of some novel pyrazinamide condensed 1,2,3,4-tetrahydropyrimidines / K. Elumalai, M. A. Ali, M. Elumalai, K. Eluri, S. Srinivasan // Biotechnology Reports. - 2015. - Vol. 5. -P. 1-6.

Приложение 1,3,7-Триазапирен-6-амин (74а)

20000

15000

165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85

fl(Mfl)

75 70 65 60 55 50 45 40 35

u> 00

u>

-160.0622 -158.8124 -157.4981 -156.8043 -155.3254 -154.1563

-135.1579 г 132.0110 -131.4020 -130.7652 -129.1469

-123.3128 -120.6664

0.70Ï 0.97Í — 9.4045 ^ 8.8911 8.8681

1.00 ^ 8.3601 8.3369

1.8тД 1.02 1.95^ к г 8.0034 у 7.9269 ^ 7.9040 ^ 7.7565 7.7350 7.6049 V 7.5817

2.0H HZ t /=\ )-( r~ z ^ 7.1822 7.1606

£}=U

о

о г

3.1H

О

PS

Г5

S •9-

CD

X

s

Uí -¡4 H

та S

M

w M

X S та

CD

X

ON ¿

S X

Q

a

h* h* |SJ

.9408 .5319 .5435 .4986 .1982 .6831

-135.3970

-131.1414 - 127.4694 -126.2483 -124.7919

-118.9223 -115.1608

1.02—_

lio—;

0.73

к — 1Û.2779

y-9.8412

,¿-9.8276

r ^9.8144

^-9.7027

. ^9.4414

^9.3321

^9.3086

- Г v —. -1 г

a

та о ЕЗ S

_^-8.7Û6Û ^^ "^8.6830 ^

=^-8.0 055 ^7.9826

H ^

S

M

W M

E3 S та

cd

X

G\

S

¥

о

Л

cd

со

s

X

M

'oo ©

M

rl.6735 Л-1.6 552 /-1.6371 ^-1.6 194 V-1.6Û14 1-1,5832

/-1.0034 ^-0.9850 ^-0.9664

6-Амино-8-бутокси-1,3,7-триазапирен (85d)

6-Амино-8-пропокси-2-метил-1,3,7-триазапирен (85g)

-..... 4...........-,

160 150 140 130 120 110 100 90

fl(HÍÚ

70 60 50 40 30 20 10

2-Амино-5-нитропиридин (92)

5-Нитро-1#-пиридин-2-он (93)

(О (О И rt r¡ И СО со со со оо со

V ^^

ф?

чз мз

S/

JL

1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 -900 -800 -700 -600 -500 -400 -300 -200 100 0 -100

13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5

fl(HÍÚ

и-Нитрофенилмочевина (94)

-157.3877 -153.6903

-138.2426 -133.7262

l.OO^

¡o I 0.64-1

0.951

Sa>

г 8.4786 -8.4715 8.4553 8.4482

г 8.4786 Jr 8.4715

'J\

И s

9.0537 »Д 9.0469

О ЕЗ

_______ Я

> 8.4553 V 8.4482 g

Й S ЕС

Ы =

-- 7.7453 - 7.5834

=

та о ЕЗ S

о Л

CD

со

s

ЕЗ as

2.10^

г 3.1513 -3.1344 ^ 3.1192 L 3.1023

£ 1 iaî

3.12Í

г 1.5248 г 1.5065 -1.4885 ^ 1.4706 ¡-1.4526 1.4346 г 0.9027 -0.8843 0.8657

^(5-Нитропиридин-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты (96g) и ^(5-нитрозопиридин-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты (97g)

■ï saies яйяз ?sfts

СО Oí а 43 i иЭ из СО NHOOl

о тч-тт о; d¡ м и n (о n N

OÑOi ai ai со со со оэ г> г> r> Ps is is is N

V V ^^ S\ ^AA^

S ^

о о

Srs rs гч м to

nooiSÍ-

«iqinini

H

j, 1 ¿ о

ö тА

b

i¡

UL

ïïï

-3200 -3000 -2800 -2600 -2400 -2200 -2000 1800 1600 1400 1200 1000 -800 -600 -400 -200 0 -200

10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5

6.5 fl(Hfl)

S R

S S

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5

V

-12000 -11000 -10000 -9000 -8000 -7000 -6000 -5000 -4000 -3000 -2000 1000 0

-1000 -2000 -3000 -4000

160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85

fl(Hfl)

75 70 65 60 55 50 45 40 35

о

1.00-J

-9.6840 '"Q

138.1837 133.7336

l.OO-i

1.0<Ц

l.Oftl 1.00