Синтез и фунгицидная активность 2-замещенных 7-алкил-3-арилгексагидро-2Н-индазолов и 8-алкил-4-арилгексагидро-2(1Н)-хиназолинтионов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Гар, Михаил Михайлович

• Гар, Михаил Михайлович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гар, Михаил Михайлович

СОДЕРЖАНИЕ

1 Введение

2 Литературный обзор

2.1 Синтез и химические свойства 2-тиокарбамоил-, 2-карбамоил- и 2-фенил- 9 3,За,4,5,6,7-27/-гексагидроиндазолов и их аналогов

2.1.1 Синтез 2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их аналогов

2.1.1.1 Реакция циклоконденсации а,/?-непредельных циклоалканонов с 11 (тио)семикарбазидами

2.1.1.2 Синтез и гетероциклизация (тио)семикарбазонов арилиденциклоалканонов

2.1.1.3 Реакции 2-незамещенных гексагидроиндазолов с изоцианатами и 17 изотиоцианатами как альтернативный метод синтеза 2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их аналогов

2.1.2 Взаимодействие 2-арилиденциклоалканонов и их аналогов с гидразином и 20 фенилгидразином

2.1.2.1 Реакции с гидразином

2.1.2.2 Реакции с фенилгидразином

2.1.3 Химические свойства 3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолов и их аналогов

2.2 Биологическая активность 2-тиокарбамоил-, 2-карбамоил- и 2-фенил- 34 3,За,4,5,6,7-2//-гексагидроиндазолов и их аналогов

2.3 Синтез и свойства 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7//)-хиназолинтионов и 42 их аналогов

2.3.1 Синтез 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7//)-хиназолинтионов и их 42 аналогов реакцией 2-алкилиден- и 2-арилиденциклоалканонов с тиомочевиной или роданидом аммония

2.3.2 Синтез К-замещенных 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7#)-хиназолинтионов 49 реакцией 2-алкилиден- и 2-арилиденциклоалканонов с ^замещенными тиомочевинами ЮЧНС(8)№12

2.3.3 Синтез 2-иминогексагидробензотиазинов на основе незамещенной и 51 замещенных тиомочевин в кислой среде

224 Взаимодействие а,Р-непредельных циклоалканонов с роданидом аммония ^^

в кислой среде

2.3.5 Механизм взаимодействия а,р-непредельных кетонов с тиомочевинами

2.3.6 Другие методы синтеза 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро- 61 2(7Я)-хиназолинтионов и их аналогов

2.3.7 Химические свойства 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро- 66 2(777)-хиназолинтионов и их аналогов

2.4 Биологическая активность замещенных 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-

2(7//)-хиназолинтионов и их аналогов

3 Обсуждение результатов

3.1 Синтез 2-замещенных 7-алкил-3-арилгексагидро-2Я-индазолов

3.1.1 Циклоконденсация 7-алкил- и 7,7-диалкил-2-арилиденциклогексанонов и 72 их аналогов с тиосемикарбазидами в кислой среде

3.1.2 *НЯМР спектры г^о2-тиокарбамоил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро- 76 2//-индазолов

3.1.3 Циклоконденсация 2-арилиден-7,7-диметилциклогексанонов и 80 2-арилидентетралонов с тиосемикарбазидом в присутствии основания

3.1.4 Синтез транс-7-метил- и 7,7-диметил-2-(тио)карбамоил-3-арил- 83 3,За,4,5,6,7-гексагидро-2#-индазолов двухстадийным методом

3.1.5 Экспресс-метод определения конфигурации гексагидроиндазолов методом

ЯМР спектроскопии

3.1.6 ИК спектры 2-(тио)карбамоил и 2-фенил-3-арил-3,За,4,5,6,7-гексагидро- 89 2Н- индазолов

3.1.7 Реакции 2-арилиден-6,6-диметилциклогексанонов с фенилгидразином

3.2 Синтез 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(77/)-хиназолинтионов и их 96 аналогов

3.2.1 Синтез 8,8-диметил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7//)-хиназолинтионов 97 и их аналогов

3.2.2. Синтез 8-лш«ометил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(777)-хиназолинтионов 98 и их аналогов

3.2.3 Синтез 8,8-диметил—2'-алкилтио-4-(4-хлорфенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро- 99 2(777)-хиназолинов и их производных

3.2.4 ИКи'НЯМР спектры 8-алкил-4-арил-3.4,5,6,7,8-гексагидро- 102 2(777)-хиназолинтионов и их аналогов

3.3 Исследование фунгицидной активности полученных соединений

4 Экспериментальная часть

4.1 Синтез 7-алкил-и 7,7-диалкил-3,За-г^с-3-арил-2-тиокарбамоил- 111 3,За,4,5,6,7-гексагидро-27/-индазолов и их аналогов в кислой среде

4.2 Синтез га/?анс-3-арил-7,7-диметил-2-тиокарбамоил- 120 3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолов и их аналогов в присутствии основания

4.3 Синтез 7-метил- и 7,7-диметил- т/?дис-3-арил-3,3а,4,5,6,7-гексагидр0- 123 2//-индазолов и их аналога, не замещенного по положению

4.4 Синтез т/?анс-7,7-диметил-2-тиокарбамоил-3-(4-хлорфенил)- 124 3,За,4,5,6,7-гексагидро-2#-индазолов, замещенных по атому азота тиокарбамоильной группы

4.5 Синтез 7-метил- и 7,7-диметил- тр£шс-2-карбамоил-3-(4-хлорфенил)- 127 3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолов, замещенных по атому азота карбамоильной группы

4.6 Синтез транс-3-арил-7,7-диметил-2-карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидро- 128 27/-индазолов и их аналога, не замещенного по положению

4.7 Синтез 7,7-диметил-2-фенил-3-(4-хлорфенил)-3,За,4,5,6,7-гексагидро- 130 2Я-индазола (35в), а также 1-фенил- и 2-фенил- 7,7-диметил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов (36в,г)

4.8 Реакции арилиденкетонов с тиомочевиной в присутствии основания

4.9 Синтез 4-(4-хлорфенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(777)-хиназолинтиона 136 (39в) и 4-арил-8,8-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7/7)-хиназолинтионов (40в,г) циклоконденсацией соответствующих кетонов с роданидом

аммония

4.10 Синтез 8-лго«оалкил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7/7)-хиназолинтионов 139 (44-45) и 8-тиояоалкил-4-арил-3,4,5,6,7,10-гексагидро-2(7Я)-хиназолин-

тионов (46-47).

4.11 Синтез и изомеризация гидрохлорида 8,8-диметил-4-фенил- 144 1,4,5,6,7,8-гексагидро-2Я-3,1-бензотиазин-2-имина (51)

4.12 Алкилирование 8,8-диметил-4-(4-хлорфенил)-3,4,5,6,7,8-гексагидро- 145 2(7/7)-хиназолинтиона (40в)

5 Выводы

6 Список использованной литературы 149 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и фунгицидная активность 2-замещенных 7-алкил-3-арилгексагидро-2Н-индазолов и 8-алкил-4-арилгексагидро-2(1Н)-хиназолинтионов»

1. Введение.

Настоящая работа посвящена поиску новых аналогов азольных фунгицидов в ряду замещенных гексагидроиндазолов и хиназолинтионов.

Актуальность. Разработка новых химических средств защиты растений, в частности фунгицидов, является актуальной совместной задачей органической химии и агробиологии. Быстрый рост населения Земли и связанная с этим нехватка продовольствия привели к развитию высокопроизводительной агроиндустрии с интегрированной системой защиты растений. Большие потери при выращивании и хранении урожая в значительной мере обусловлены фитопатогенными грибами, поэтому современное производство сельскохозяйственной продукции невозможно без применения фунгицидов. Со временем применяемые препараты становятся малоэффективными ввиду возникновения к ним резистентных штаммов микроорганизмов, и поиск новых фунгицидов остается неизменно актуальным.

Из различных классов системных фунгицидов широкое применение получили производные 1,2,4-(7//)-триазола и имидазола, обладающие широким спектром действия (в частности, в борьбе с болезнями зерновых культур), малыми нормами расхода и низкой токсичностью для растений, животных и человека [1].

Механизм действия азольных фунгицидов состоит в ингибировании биосинтеза эргостерина (важнейшего компонента клеточных мембран грибов) на стадии окислительного дезметилирования 14а-метильной группы ланостерина (фермент стерин-14а-деметилаза - СУР51) [1-3]. Молекулы азольных фунгицидов, конкурируя с естественным субстратом - ланостерином, способны образовывать комплексы с атомом железа в составе гема в активном сайте фермента, а липофильная часть молекулы фунгицида для повышения селективности связывания с апоферментом частично моделирует структуру ланостерина. Наиболее важно моделирование кольца «О» ланостерина с его разветвленной боковой цепью [4], для чего в молекулу фунгицида может быть включен метил- или диметилциклогексановый фрагмент. На сегодняшний день

исследования в области химии и биологической активности азольных производных активно продолжаются.

Среди препаратов, занимающих в настоящее время значительное место на рынке, следует отметить триадимефон I, выбранный нами в качестве эталона при проведении испытаний, и тритиконазол II, гомолог которого триазолилметилциклогексанол III, синтезированный на кафедре ХТОС РХТУ им. Д. И. Менделеева, также проявил высокую фунгицидную активность. В структуре этих веществ гетероцикл и замещенный углеводородный фрагмент соединены метиленовым мостиком (рисунок 1.1).

До настоящего времени практически неисследованными с точки зрения фунгитоксичности оставались структуры, в составе которых азотсодержащий гетероцикл аннелирован с циклоалкановым кольцом. Таким образом, предметом данного исследования стали такие соединения, как 3,За,4,5,6,7-гексагидро-2(УД)-индазолы IV и гексагидро-2(7//)-хиназолинтионы У-У1 (рисунок 1.2).

Рисунок 1.2.

Мы полагаем, что фунгитоксичность гексагидроиндазолов IV и гексагидрохиназолинтионов V, VI может быть обусловлена, как и в случае азольных фунгицидов, ингибированием биосинтеза эргостерина на стадии окислительного удаления 14а-метильной группы ланостерина. При этом присутствие в составе молекул IV-VI атомов азота и серы может способствовать

С1

Рисунок 1.1.

координационному взаимодействию с атомом железа гема в активном сайте ингибируемого фермента, а наличие алкильных заместителей в циклогексановом фрагменте - селективному связыванию фунгицида с апоферментом за счет моделирования природного субстрата (фрагмента С17-СН3 молекулы ланостерина), что было обнаружено ранее в случае азолилметилциклогексанолов типа III [4].

7,7-Диметилгексагидроиндазолы и 8,8-диметилгексагидрохиназолинтионы не были ранее известны. Несколько 7-.монометил-гексагидроиндазолов IV были получены в качестве ингибиторов моноаминооксидазы с анксиолитической активностью [5 ], но их фунгитоксичность не исследовалась. Это же относится и к известным 7-незамещенным и 7-арилиденгексагидроиндазолам, в том числе обладающим анксиолитической [6,7], противовоспалительной [8] и антибактериальной [9-11] активностью.

В связи с этим цель работы состояла в разработке методов синтеза, исследовании фунгицидных свойств и установлении связи структура-активность новых соединений в ряду 7-алкил- и 7,7-диалкил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2(7//)-индазолов IV, 8-алкил- и 8,8-диалкил-гексагидро-2(7//)-хиназолинтионов V-VI, а также их аналогов, содержащих аннелированные гетероциклический (пиразолиновый или пиримидинтионовый) и алкилциклогексановый фрагменты.

Новизна. Разработаны региоселективные методы синтеза 3,3а-цис- и 3,За-тра«с-7,7-диалкил-3-арил-2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-инда-золов IV. Впервые синтезированы и охарактеризованы современными физико-химическими методами широкие ряды указанных соединений и 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8- и 3,4,5,6,7,10-гексагидро-2(///)-хиназолинтионов V-VI. Показано, что основным результатом взаимодействия 2-арилиден-6,6-диметилциклогексанонов с фенилгидразином при кипячении в метаноле являются соответствующие 2-фенилгексагидроиндазолы, а в более жестких условиях в присутствии оснований (в кипящем пиридине) - 1-фенилтетрагидроиндазолы, структура которых впервые строго доказана методом РСА. В результате испытаний, проведенных на 6 грибах-фитопатогенах, среди 3,3а-цис- и 3,3а-транс-

7,7-диалкил-3-арил-2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолов и 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8- и 3,4,5,6,7,10-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов впервые обнаружены вещества, обладающие высокой фунгицидной активностью. Подробно исследована связь структура - активность; выявлена зависимость активности не только от природы заместителей, но и от стереохимического строения синтезированных соединений.

Практическая ценность исследования состоит в осуществлении региоселективного синтеза широких рядов фунгитоксичных 3,3 а-цис- и 3,За-/и/?анс-7,7-диалкил-3-арил-2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-инда-золов и 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8- и 3,4,5,6,7,10-гексагидро-2(7//)-хиназолин-тионов IV-VI, многие из которых превосходят по фунгицидной активности эталон триадимефон и могут быть рекомендованы для дальнейших испытаний in vivo. Кроме того, предложен эффективный метод определения 3,3 а -цис-транс-конфигурации 3-арил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Я-индазолов, основанный на комплексном рассмотрении сигналов ряда характеристичных протонов в одномерных спектрах 'НЯМР.

Апробация работы. Основные результаты работы опубликованы в 2 статьях в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК [12,13], в одном патенте РФ [14], в сборнике научных трудов Успехи в химии и хим. технологии (Москва, РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007) [15] и были представлены на следующих конференциях и симпозиумах: III Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2009) [16], XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008) [17], и XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011) [18]. Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки РФ (гос. задание №358092011).

Структура работы. Диссертационная работа изложена на 165 стр. печатного текста и включает в себя введение, обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение, содержит 135 схемы, 54 рисунка и 26 таблицы. Библиография включает 132 наименования.

2. Литературный обзор

2.1. Синтез и химические свойства 2-тиокарбамоил-, 2-карбамоил- и 2-фенил-3,За,4,5,6,7-27/-гексагидроиндазолов и их аналогов.

2.1.1.Синтез 2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их аналогов

2-(Тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолы представляют собой бициклические системы с аннелированными циклогексановым и пиразолиновым фрагментами. К их аналогам относятся соединения с иным размером алифатического цикла или содержащие в нем гетероатом, а также трициклические системы, полученные из 2-арилидентетралонов. В настоящем обзоре рассмотрены, главным образом, соединения следующего строения:

1.. , н

-N

5,Зач<1/с-изомер 2 чр> 3,3а-транс-изомер

Я = СБЫНз, СОЫН2, С6Н5; ЮД2 = Н, СН3; Хп = 4-С1, 4-Вг, 2-СН3 и др.

Рис. 2.1. Замещенные 3-арил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолы

Ключевой стадией получения этих соединений является формирование пиразолинового цикла, а отличительная особенность структуры - наличие двух асимметрических атомов углерода (3 и За). Поскольку они могут иметь как Я-, так и ^-конфигурацию, имеются 2 пары диастереомеров - 3/?,ЗаЯ - 37?,3а5 и 35",ЗаЯ -35,3 В составе каждой пары один диастереомер имеет цис-, а другой- трансрасположение 3-й За-протонов. Под цис- (и транс-) гексагидроиндазолом мы понимаем во всех случаях оба соответствующих диастереомера, изображая для удобства один из них.

Химия пиразолинов активно изучается с конца XIX века по настоящее время. Наиболее простым и эффективным методом их синтеза является взаимодействие а,^-непредельных альдегидов и кетонов с гидразинами. Впервые

подобную реакцию - акролеина с фенилгидразином - осуществили Фишер и Кновенагель в 1887 г [19]. Схема 2.1.

EtOEt П

сн2=снсн=о + c6h5nhnh2 -- N^

24h N'

(21%)

с6н5

Начало изучения химии аннелированных пиразолинов - гексагидро-индазолов - относится к 1914 г, когда Кижнер и сотр. реакцией пулегона 1 с гидразином получили 3,3,6-триметил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазол 2 (схема 2.2) [20,21]. Аналогичный 3-арилгексагидроиндазол 4 на основе 2-бензилиден-циклогексанона 3 впервые получен Жакьером и сотр. лишь в 1967 г. [22].

Схема 2.2.

n2h4*h2o

С2Н5ОН, t°C, 1ч

М-мн о N-мн 60%

1 2 4

Методы синтеза и химические свойства аннелированных пиразолинов обсуждаются в ряде обзоров [23-27].

Основой современного синтеза гексагидроиндазолов служат, главным образом, относительно доступные 2-арилиденциклогексаноны, получаемые кротоновой конденсацией ароматических альдегидов с циклогексанонами. Эти кетоны вводят во взаимодействие как с гидразинами (собственно гидразином, .монозамещенными алкил- и арилгидразинами), так и с семикарбазидами и тиосемикарбазидом.

Основные методы синтеза 2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-индазолов и их аналогов - циклоконденсация а, /^-непредельных кетонов (2-арилиденциклогексанонов и др.) либо напрямую с (тио)семикарбазидами, либо в две стадии: реакцией с гидразином и взаимодействием образующихся 2-незамещенных гексагидроиндазолов с различными изо(тио)цианатами (схема 2.3).

14'

^ = Н, СН3; Аг = С6Н5 и др.

О О

р.и

I н нгм.

У МН2

я

М-ы

Аг

Р

О Х=0,3 + |\12Н4*Н20 -~

Х=0,3 X

Аг

^"ЫСХ

X

Я1'

О

н

2.1.1.1. Реакция циклоконденсации «,//-непредельных циклоалканонов с

Впервые этот метод (на примере взаимодействия пулегона с семикарбазидом) в 1930 г. предложен Буссе [28]. Схема 2.4.

о

Реакция протекала без катализатора, соотношение кетон : гидрохлорид семикарбазида 1 : 1.4. Значительно позднее в подобные реакции ввели 2-арилиденциклоалканоны (см. далее).

Взаимодействие 2-арилиденциклоалканонов с (тио)семикарбазидами в

кислой среде

Взаимодействием 2-бензилиден- и 2,6-бмсбензилиден

циклогексанонов с (тио)семикарбазидом (2-кратный избыток) при кипячении в этаноле в присутствии соляной кислоты (ок. 12 ммоль на 1 ммоль кетона) Лоран и сотр. синтезировали гексагидроиндазолы 5,6 в виде г^мс-изомеров для Х=8 и смеси изомеров для Х=0 [29].

(тио)семикарбазидами

'з

У~ын

н

+ 2 Y NH2 -

C2H5OH, t°c

HCl

5a,б

где: 5a - X=S (92%, eis), 56 - X=0 (58%, eis; 18%, trans) Схема 2.6.

I H C2H5OH, t°

+ HN4 -~

Y NH2 HCl X

N-N

6a,б,в

ч

Y

NHR

где: 6a - X=S, R=H (39%, eis); 66 - X=0, R=H (51%, eis; 24%, trans); 6в - X=0, R=C6H5 (34%, eis; 42%, trans)

Таким же образом синтезированы и циклогомологи 7а,б и 8а,б с 7- и

8-членными алициклами (рисунок 2.2) [29].

где: 7а - X=S (51%, eis); 76 - Х=0 (27%, eis; 32%, trans);

Ynh2 V™2 8a ~ X=S (88%' tranS

7а,б Г 8а,б Г 2 86 - X=0 (85%, trans)

Рисунок 2.2.

В аналогичные реакции с семикарбазидом и тиосемикарбазидом в присутствии соляной кислоты вводили 2-бензилидентетралон [29,30] и 2-бензилиденбензосуберон [31] и получили следующие продукты:

где: 9а - X=S (78%, eis);

96 - Х=0 (80%, eis; 6%, trans); 10а - X=S (65%, trans); x -- x Юб-Х=0(61%, си; 30%, trans)

Рисунок 2.3.

Цие- и транс-изомеры 9 разделяли дробной кристаллизацией или на хроматографической колонке. Их строение установлено с помощью ]Н и 13С ЯМР-спектроскопии [29]. Взаимодействие 2,6-бмсбензилиденциклогексанона с семикарбазидом в тех же условиях кислой среды привело к смеси 11 а,б (рисунок 2.4). Оба изомера выделены, их строение доказано методом РСА [29].

N—N

9а,б

ч

У

NH,

N-N

10а,б

Y

NI-L

где: IIa - (51%, eis); 116 - (24%, trans); 12 - Y = 0,S,S02; X=0,S; R=H,C6H5; ,yNH2 выход 26-84% (получены г/ис-изомеры)

о 12

Рисунок 2.4.

В аналогичную реакцию вводили также кислород- и серусодержащие аналоги 2-бензилидентетралона. Продукты 12 имели г/иоконфигурацию, подтвержденную методом NOESY [32].

Геллой и сотр. также показано, что основными продуктами взаимодействия ряда 2,6-бмсарилиденциклогексанонов с тиосемикарбазидом в кислой среде являются ^ис-2-тиокарбамоилгексагидроиндазолы 13 [33].

(ся)

Рисунок 2.5.

При этом при катализе 12%-ной уксусной кислоты в реакциях с тиосемикарбазидом образуются лишь ациклические тиосемикарбазоны 16 [34]. Схема 2.7.

^ "" Н2ММНС(5)ЫН2 Хп _

СНдСООН, СН3ОН Н3С-

R

NNHC(S)NH2 16 R = Н, СН3; Хп = 4-F; 4-CI; 2,4-CI2

Кипячением 2,6-бмсарилиденпиперидонов-4 с тиосемикарбазидом в кислой водно-спиртовой среде Лорану и сотр. [11] удалось синтезировать аналоги гексагидроиндазолов 13 с атомом азота в положении 5, в частности: Схема 2.8.

сн,

4 I -

Г ^ x=s (чис)

h2nnhc(x)nh2 х=0 (цис +транс)

С6Н5 -"

Hci ]| у

n-n4

4c(x)nh2

Взаимодействие 2-арилиденциклоалканонов с (тио)семикарбазидами в

присутствии оснований.

Климовой и сотр. [35] показано, что ферроценилметиленциклогексаноны реагируют с семикарбазидом только в присутствии основания (схема 2.9). Схема 2.9.

Н2М1\1НС(0)Г\1Н2 1-С4Н9ОК д°

|-С3Н7ОН

17 М-М

58-73%

О

ЫН,

п = 1, ^ = = Н, п = 2,

Р1 = Я.2 = Н ог = СНРс,

Рс = С5Н4РеС5Н5

Строение соединений 17 установлено методом ]Н ЯМР спектроскопии. В основном наблюдаются смеси цис- и гаряяоизомеров 1:1). Аналогичная реакция с тиосемикарбазидом не привела к ожидаемым гетероциклам из-за распада исходных кетонов [35].

Реакции ряда 2-арилиденциклоалканонов с тиосемикарбазидом Клочковой и сотр. осуществлены при катализе триэтиламином. В частности, при длительном кипячении 2-фурфурилиденциклоалканонов с тиосемикарбазидом в изопропаноле с высоким выходом получены гексагидроиндазолы 18,19 [36,37].

Схема 2.10.

СН,)п

Аг Н

+ Н2Ы ^ 2

О

Т

Б

(С2Н5)3М |-С3Н7ОН

РС 15Ь

СН2)п

\\

Аг

Аг = 2-Ригу1

п=1 (86%) (18) п=2 (88%) (19)

18,19

ЫН,

Однако реакция 2,2-диметил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанона с гидро хлоридом семикарбазида в метаноле в присутствии пиридина привела лишь к се микарбазону 20 [34]. Вероятно, необходим катализ более сильным основанием, чем образующийся в ходе данной реакции гидрохлорид пиридиния.

Схема 2.11.

-С| Н2ММНС(0)МН2*НС1

СН3ОН, РС

Описано также несколько примеров взаимодействия 2-арилиденциклоалка-нонов с тиосемикарбазидом в присутствии щелочи. Так, 2,6-бисбензилиден-

циклогексанон при катализе 6%-ным спиртовым раствором NaOH дает с тиосемикарбазидом смесь цис- и трднс-гексагидроиндазолов (изомерный состав приведен не полностью) [38]. Схема 2.12.

H2NNHC(S)NH2

trans, 48%

№ОН, С2Н5ОН, \°С О N-МС(Э)ЫН2

В то же время гетероциклизация 2-фурилиден- и 2-тенилиденциклогекса-нонов с тиосемикарбазидом в присутствии 17%-ного водного раствора ЫаОН и привела к гексагидроиндазолам 21а,б с иным положением двойной связи [39]. Схема 2.13.

H2NNHC(S)NH2 | t 21а,б

(54-55%)

NaOH, Н20

Продукты охарактеризованы данными элементного анализа, спектров H и 13С ЯМР, масс, ИК и УФ. В спектре ]Н ЯМР гетероциклов 21а,б (DMSO-d6) отсутствуют сигналы протонов 3аН, однако протонам 3Н приписаны сигналы в ароматической области, например, мультиплет 7.21 м.д. для соединения 21а.

1 13

Авторы ссылаются на данные эксперимента H, C-COSY, однако этот результат вызывает большие сомнения.

Образование таких продуктов с перемещенной двойной связью наблюдали и другие исследователи [10] при взаимодействии 2-нафтилиденциклогексанонов с тиосемикарбазидом в присутствии 1%-ного спиртового раствора NaOH. В спектрах ]Н ЯМР соединений 21 в,г не обнаруживаются сигналы протона 3аН, а к протонам 3Н отнесены синглеты при 5.16 и 4.81 м.д. соответственно [10].

Схема 2.14.

H2NNHC(S)NH2 Ar NaOH k

70-80% Ar = 1-нафтил, 2-нафтил c2H5OH,toc n^CSNH2

21B,г

2.1.1.2. Синтез и гетероциклизация (тио)семикарбазонов 2-арилиденциклоалканонов

В отсутствие катализаторов взаимодействие арилиденциклоалканонов с семикарбазидом и тиосемикарбазидами приводит к образованию (тио)семи-карбазонов. Например, Диммок и сотр. [40] при нагревании 2-бензилиден-циклогексанона с гидрохлоридом семикарбазида или тиосемикарбазидом в этаноле получили семикарбазон 22а и тиосемикарбазон 226 (рисунок 2.6).

Тиосемикарбазоны 23-26 (рисунок 2.6) получены в результате реакций 2-арилиден- и 2,6-бисфурфурилиденциклоалканонов с тиосемикарбазидом в кипящем изопропаноле без катализатора [36,37,41].

NNHC(X)NH,

22а (Х=0, 76%) 226 (X=S, 54%)

25 (п=1, 29%)

26 (п=2, 65%)

23 (п=1, 90%)

24 (п=2, 90%)

Рисунок 2.6.

Эти же реакции с тиосемикарбазидом в присутствии триэтиламина приводят, как было указано выше, к гексагидроиндазолам 18,19 [36,37]. Однако известен лишь один пример циклизации тиосемикарбазона в соответствующий гексагидроиндазол в присутствии триэтиламина [36,37].

Схема 2.15.

NEt3, /-PrOH, t°c

8 ч

N-N

CSNH,

ЫЫНС(5)1МН2

24 41%

При нагревании тиосемикарбазонов бмсфурфурилиденциклогексанонов 25 с триэтиламином продукты циклизации не выделены из-за осмоления реакционной массы [37]. Позднее та же группа исследователей обнаружила, что при нагревании ряда тиосемикарбазонов 2-арилиденциклоалканонов в пиридине в присутствии ацетангидрида происходит внутримолекулярная гетероциклизация с

образованиием иного типа гетероциклов- ацилированных 2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазолов [41]. Схема 2.16.

СН2)п

Н2М1\1НС(3)МН2 /-С3Н7ОН, 1°

СН2)п

55-75%

СН2)п

Аг С5Н5М

Ас-

Аг

Ас20, 50°С ^ 5 51_64%

ЫНАс

Аг=2-фурил, С6Н5, 2-С1С6Н4, 4-(ОСН3)С6Н4 ; п= 1,2,3; Ас= СОСН3

Авторы предполагают, что в результате кислотной активации сернистого нуклеофильного центра образовался тиольный таутомер тиосемикарбазона. Далее произошла нуклеофильная атака атома серы на углерод азометинового фрагмента.

2.1.1.3. Реакции 2-незамещенных гексагидроиндазолов с изоцианатами и изотиоциаиатами как альтернативный метод синтеза 2-(тио)карбамоил-3,За,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их аналогов.

Ацилирование 2-незамещённых гексагидроиндазолов изотиоциаиатами по ЫН-связи пиразолинового цикла лежит в основе альтернативного двухстадийного способа получения 1чГ-тиокарбамоилгексагидроиндазолов [5,39,42-47]. Процесс протекает при комнатной температуре или при кипячении в бензоле, катализатором служит триэтиламин.

Схема 2.17.

^-/Аг

м2н4

-Н20 Р"

ЯЗ-ЫСВ Аг РП

(С2Н5)3Ы Н2

Р1=Р2=Н Аг К1=СН3, Р2=Н

N-ЫН

N-N

С(8)ЫНРЗ

В зависимости от заместителей в положении 7 синтезированные соединения можно разделить на 3 группы 27,28,29 (везде К=С2Н5, С6Н5, СН2СН=СН2).

СсН

N-N

N-N

N-N

СЭМНР!

СБЫНР

СЗЫНЯ

27 (50-85%) Рисунок 2.7.

28 (50-85%)

29 (Х=Н, ОСН3)

Соединения 27 и 28 получены с высоким выходом, охарактеризованы т.пл., данными элементного анализа, спектров ИК и ЯМР [5]. Для вещества 28 (К=С2Н5) выполнен РСА [47]. Каждое соединение ряда 27 и 28 разделено на цис/транс-изомеры с помощью препаративной ТСХ; спектры !Н ЯМР изомеров подробно изучены. С помощью Ж)Е8У доказано строение цис- и транс-изомеров гексагидроиндазолов 27 и 28 [43].

Соединения 29 были первыми синтезированными представителями 7->гоноалкилзамещенных гексагидроиндазолов [42], однако из шести полученных соединений ни одно не охарактеризовано температурой плавления, данными элементного анализа, не указан выход и изомерный состав продуктов. Позднее те же авторы в статье [43] привели ]Н ЯМР спектры индивидуальных цис- или транс-изомеров соединений 29. В последней работе впервые изучена фрагмен тация ряда 7-лгонометилгексагидроиндазолов под действием электронного удара.

Двухстадийный метод был использован для синтеза гексагидроиндазолов с 2-фурил- и 2-тиенилгруппами [39].

Схема 2.18.

И /Г1\ 1 МН2МН2 О ГГ\ х = о, в,

к/Ч/А )> -- Ч/Ч/А > К = снз. с2н5, сн2сн=сн2, с6н5

][ х 2 RNCS \\ / Х (31-75%)

О М-К1ч

31 С^НЯ

В данном случае гексагидроиндазолы 31 получены преимущественно в виде цис-изомеров. Исключение составили два соединения с группировкой -С(8)ННСбН5, одно из которых, тиенилзамещенное, оказалось смесью изомеров, а другое, фурилзамещенное, чистым транс-изомером. Строение последнего доказано данными не только спектров ЯМР, но и РСА [39].

Рассматриваемым методом Мишрики и сотр. синтезировали ряд ]М-за-мещенных (тио)карбамоилпроизводных на основе 2-арилидентетралонов [44].

Схема 2.19.

О N-N1-1 N-МС(Х)ЫНК'

Я = 2-тиенил, 4-С1С6Нф 4-РС6Н„, 4-(СН3)2ЫС6Н4, Я' = алкил, С6Н5, 3,4-С12-С6Н3, 4-Н3СОС6Н4 и др х=§ О

Обращает на себя внимание необходимость продолжительного нагревания компонентов на первой стадии (кипячение в этаноле в течение 3 ч) и особенно на второй (с изоцианатами 20-30 ч, с изотиоцианатами 55-70 ч). Тем не менее, выход продуктов составил 35-85%. Конфигурация соединений не определена [44].

Для синтеза аналогичных 2-карбамоилбензо[§]гексагидроиндазолов в патентах Лама [45,46] предложено наряду с 2-арилидентетралонами применить в качестве исходных основания Манниха (схема 2.20).

Схема 2.20.

(СН20)п Г N2H4*H2O

(CH3)2NH*HCI X

о М(СНз)2

N-NH

RNCO

X ||

N-N4

CONHR

Преимущество двухстадийного метода синтеза гексагидроиндазолов заключается в возможности получения разнообразных соединений с N-замещенной тиокарбамоильной группой, однако соединения с группой C(S)NH2 этим методом пока не получены. В то же время описан единственный в литературе пример синтеза N-незамещенного 2-карбамоилгексагидроиндазола при использовании изоциановой кислоты in situ [28]: Схема 2.21.

2.1.2. Взаимодействие 2-арилиденциклоалканонов и их аналогов с гидразином и фенилгидразином.

2.1.2.1. Реакции с гидразином.

При реакции 2-арилиденциклогексанонов с незамещенным гидразином в мягких условиях (кипячение в этаноле и др. спиртах) с высоким выходом образуются гексагидроиндазолы 31 со свободной ]\ГН-группой в положении 2. Как правило, они неустойчивы, и при удалении из реакционной массы избытка гидразина достаточно быстро осмоляются с выделением азота [44,48,49]. Поэтому

их осторожно сушат и сразу обрабатывают уксусным ангидридом [49-52], переводя в устойчивые ацетильные производные 32 (схема 2.22). Можно использовать и другие ацилирующие агенты, например тозилхлорид [48], янтарный или малеиновый ангидрид [44,49,51], карбоновые кислоты [44] (подробнее см. 2.1.3). Стереохимический результат взаимодействия арилиденциклогексанонов с гидразином в отсутствие катализаторов до сих пор не совсем ясен, т.к. лишь в работах [51,52] методом ]Н ЯМР установлена трансконфигурация достаточно стабильных продуктов ( см. 2.1.2.2) Схема 2.22.

В аналогичных условиях реагировали с гидразином разнообразные

аналогов

2-арилиденбензосубероны, и ацетильные производные гексагидроиндазолов получены с высокими выходами (~70-90%) [5^]. Судя по данным спектров ЯМР, которые авторы не интерпретировали, продукты являются транс-изомерами (см.3.1.5, табл.3.4).

Позже ряд авторов совместил обе реакции «в одном сосуде»: кипячение

смеси исходного кетона, избытка гидразина и ледяной уксусной кислоты

1 2

привело к ацетилированным продуктам 32 (Я Я =АгСН=; Аг=1- и 2-нафтил [5^], С6Н5 [57, 58], С6Н4Х, где Х=4-СН3,4-СН30,2-С1 [57]) с более высоким, в отличие от двухстадийной реакции, выходом [53]. В эти трехкомпонентные реакции успешно ввели также 2-бензилиденциклогексанон, -гептанон и -октанон [5#], 2-арилидентетралоны [31,5Ь~,5/э] и 2-арилиденбензосубероны [31,56]. В работах [31, ,56~58] установлено, что конечные продукты образуются в виде смеси цис-и транс-изомеров с преобладанием последнего. 2-Бензилиденциклооктанон дает транс-изомер [5<У]. Остальные авторы конфигурацию продуктов не определили. Ряд арилиденкетонов, полученных конденсацией 4-хроманонов и 1\Г-тозил-6-метокси-2,3-дигидро-4-хинолонов, образует с гидразином в условиях

одностадийной реакции соответствующие гетероциклы с выходами 88-99% в виде смеси изомеров, обладающей биоактивностью [56] (см. раздел 2.2).

В циклоконденсацию с гидразином в присутствии уксусной кислоты вступают также некоторые гетероциклические а,(3-непредельные кетоны [59]: Схема 2.23.

1) N2H4; С2Н5ОН; t°

. у-^ с 50% Рс = С5Н4РеС5Н5 2)(СН,СОШ ^ /

А 3 2 N-N00043

Рс

Основными нециклическими продуктами реакции а,|3-непредельных кетонов с гидразинами являются азины и гидразоны, которые выделяются достаточно редко. Например, при взаимодействии 2-фурфурилиденцикло алканонов с гидразином в соотношении 2:1 были получены азины 34 [49]. В ре зультате последующего взаимодействия с избытком гидразина и обработки малеи новым ангидридом азин 34 (Я=Н, п=1) превращается в ацилпроизводное 35 [49].

Схема 2.24.

CH2)n N2H4 Г-(СН2)п Г—(СН2)П 1)N2H4

Аг С2Н5ОН Аг^Д) C2HsOH i Аг

t°. 1h {Г (Г t°, 24h

~ N-N 2) __N-/9

34 (80-98%)

n = 1,2; R = H, CH3; Ar = 2-(5-Р-фурил) O^O^O б OH

В случае 2-арилиденциклоалканона 33 (R=H, n=2) в реакцию вводили избыток гидразина, и образования азина не наблюдалось.

Показано, что при эквимолярном соотношении исходных веществ и сокращении времени реакции можно при последующей обработке уксусным ангидридом выделить ацетилированный гидразон. Циклизация при этом не идет [49].

Схема 2.25.

/Г-Л 1) 1 моль N2H4*H20 j \ л—л

"Ч^о^ С2Н5ОН, t°C, 8ч 25%

О 2) (СН3С0)20 NNHC(S)NH2

В диссертации Бугаева [51] предложен механизм взаимодействия 2,6-бис-арилиденциклогексанонов как с гидразином, так и с фенилгидразином в отсутствие катализатора.

По мнению автора, на первой стадии реакции гидразин присоединяется к наиболее электрофильному карбонильному атому углерода, после чего происходит дегидратация промежуточного карбинола с образованием соответствующего гидразона. На второй стадии происходит внутри молеку лярное нуклеофильное присоединение аминогруппы гидразона по С=С-связи, затем образующийся промежуточный плоский карбанион стабилизируется за счет 1,3-внутримолекулярного переноса протона. Автор полагает, что при этом происходит предпочтительное образование гетероцикла с псевдоэкваториальным расположением заместителей большого стерического объема (фенил, связь С3а-С4) и псевдоаксиальным расположением протонов 3Н и 3аН, что соответствует их транс-конфигурации. Аналогичным образом, по мнению автора, протекает и циклоконденсация с фенилгидразином. В кислой среде (СН3СООН) возможно протонирование одной из С=С-связей с образованием карбокатиона, который на второй стадии реакции может быть атакован'нуклеофилом с обеих сторон, что приводит к образованию как цис-, так и транс-изомеров [51].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гар, Михаил Михайлович, 2013 год

6. Список использованной литературы.

1. Хаскин Б.А. Механизм действия системных фунгицидов. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1988. Т. 33. № 6. С. 698-710

2. Vanden Bossche Н., Koymans L., Moereels H. P450 Inhibitors of Use in Medical Treatment: Focus on Mechanisms of Action. // Pharmac. Ther. 1995. Vol. 67. №1. P. 79-100.

3. Захарычев В. В. Грибы и фунгициды: учебное пособие. М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2003. 184 с.

4. Popkov S. V., Kovalenko L. V., Bobylev M. M., Molchanov O. Yu., Krimer M. Z., Tashchi V. P., Putsykin Y. G. The Synthesis and Fungicidal Activity of 2-Substituted l-Azol-l-ylmethyl-6-arylidenecyclohexanoles. // Pestic.Sci. 1997. Vol. 49. №8. P.125-129

5. Bilgin A. A., Yesilada A., Palaska E., Sunal R. Synthesis and Antidepressant Activity of Some New 8-Thiocarbamoyl-7,8-diazabicyclo[4.3.0]non-6-ene Derivatives. // Arzneim. - Forsch. / Drug Res. 1992. Vol. 42 (II). №11. P.1271-1273.

6. Krapcho J., Turk Ch.F. Bicyclic Pyrazolines. Potential Central Nervous System Depressants and Antiinflammatory Agents. / J.Med.Chem. 1979. Vol. 22. №2 .P. 207-210.

7. Патент 3957762 (США) МКИ C07D 231/56. 2-Aminoalkyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-phenyl-7(phenylmethylene)-2H-indazoles. / Krapcho J., Turk Ch.F., Park К. - Заявл. 18.06.1975, опубл. 18.05.1976. / C.A. 1976. V.85. 63006.

8. Патент 4004007 (США) МКИ C07D 487/02. 2-Heterocylicalkyl-3,3A,4,5,6,7-hexahydro-3-phenyl-7(phenylmethylene)-2H-indazoles. / Krapcho J., Turk Ch.F., Park К. - Заявл. 08.08.1975, опубл. 18.01.1977. / C.A. 1977. V.86. 171443.

9. Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность некоторых

(нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов. / Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т.39 . №2 . С. 22-24.

ÎO.EI-Zahar M. I., Abd El-Karim S. S., Anwar M. M., Danial E. M. Synthesis, Antimicrobial and Antioxidant Activities of Some Novel Cyclized Naphtyl cyclohexanone Derivatives. // Pharma Chemica. 2010. Vol.2. №4. P. 118-134.

11.Lorand T., Kocsis В., Emody L., Sohar P. 2-Substituted Indazoles. Synthesis and Antimicrobial Activity.// Eur.J.Med.Chem. 1999. V.34.P. 1009-1018.

12.Tap M. M., Архипова О. H., Попков С. В. Синтез и фунгицидная активность 7-замещенных 2-тиокарбамоил-З-арил-гексагидроиндазолов. // Агрохимия. 2009. №6. С.40-45.

13. Гар М.М., Кривцова В.Г., Попков C.B. Синтез и фунгицидная активность 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8- и 3,4,5,6,7,10-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов и их аналогов. // Агрохимия. 2013. №4. С. 63-71.

14. Патент 2374233 (РФ)- Замещенные 2-тиокарбамоил-З-фенил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолы, способ их получения, фунгицидная активность. / Гар М.М., Архипова О.Н., Попков C.B. - Заявл. 19.05.2008, опубл. 27.11.2009. Бюл. изобр. № 33. 13 с.

15. Гар М.М., Архипова О.Н., Попков C.B. Синтез и фунгицидная активность замещенных 2-тиокарбамоил-З-фенил-З,За,4,5,6,7-гекса-гидро-2//-индазолов / Успехи в химии и хим.технологии: сб.науч. трудов. М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева, 2007. Т.21. №12. С.80.

16. Гар М.М., Бережная В.Г., Попков C.B. Синтез и фунгицидная активность 8-алкил-4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7//)-хиназолин тионов. / III Молодежная конференция ИОХ РАН: сб. тезисов докладов. М.: ИОХ РАН, 2009. С.27-29.

17. Гар М.М., Архипова О.Н., Попков C.B. Стереоселективный синтез и изучение фунгицидной активности замещенных 2-тиокарбамоил-З-фенил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолов. Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений: тез.докл. XI Международной научн.-техн. конф. / ВолгГТУ. Волгоград: 2008. С. 132.

18. Гар М.М., Еремеев А.В., Попков С.В. Направленный синтез стереоизомерных 2-тиокарбамоил-З-арил-З,За,4,5,6,7-гексагидро-2//-индазолов, обладающих фунгитоксичностью. / XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 4 т. Т.1: тез.докл. Волгоград: ИУНЛ ВолгГТУ, 2011. С. 159.

19.Fischer Е., Knovenagel О. // Ann. 1887. Bd. 239. S. 194.

20.Кижнер Н. Разложение пиразолиновых оснований как метод получения производных циклопропана. // Журн. Рос. физ. хим. общ-ва. 1912. Т.44. С. 165-170.

21.Кижнер Н., Завадовский А. О разложении алкилиденгидразонов. // Журн. Рос. физ. хим. общ-ва. 1911. Т. 43. С. 1132-1137.

22.Jacquier R., Maury G. XVIII - Syntheses et etude des (dinitro-2',4'phenyl)-1-pyrazoles isomers derivant d'acetyl-2-cyclanones (premiere partie). // Bull. Soc. Chim. Fr. 1967. №1. P. 306-315. / C.A. 1967. Vol. 67. 108588.

23.Jarboe С. H. In Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings. (Ed. R.H.Wiley). (The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series of Monographs. Vol.22. Ch.7. P. 180.). // Interscience, NewYork. 1967. P. 189.

24.Weissberger A. The Chemistry of Heterocyclic Compound. New York: Wiley and Sons, 1967. V. 22. P. 180.

25.Вацадзе С. 3., Голиков А. Г., Кривенько А. П., Зык Н.В. Химия кросс-сопряженных диенонов. // Успехи химии. 2008. №8. С.707-728.

26.Десенко С. М., Орлов В. Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Фолио, 1998. 148 с.

27.Fevai A. Synthesis of Pyrazolines by the Reactions of a,(3-Enones with Diazo-methane and Hydrazines. // Хим. гетероцикл. соед. 1997. №6. С.747-759.

28.Busse S. A., Gurewitsch H. Г. Uber die Einwirkung von Semicarbazid auf Pulegon. //Chem. Ber. 1930. Bd. 63. S. 2209-2211.

29.Lorand Т., Szabo D., Foeldesi A., Parkanyi Г., Kalman A., Neszmelyi A. Synthesis and Stereochemistrtry of Substituted Bi- and Tri-cyclic 4,5-dihydro-pyrasolines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1985. № 3. P. 481-486.

30. Jagtap P. G., Degterev A., Choi S., Keys H., Yuan J., Cuny G.D. Structure-activity Relationship Study of Tricyclic Necroptosis Inhibitors. // J.Med. Chem. 2007. Vol.50. №8. P.1886-1895.

31. Szoellosy A., Toth G., Lorand Т., Konya Т., Aradi F., Levai A. Fused Heterocycles. Part 4. Synthesis and Stereochemistry of Hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrazoles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1991. №3. P. 489-493.

32.Toth G., Szollosy A. Fused heterocycles. Part 3. Synthesis and Stereochemistry of Benzopyrano- and Benzothiapyrano-[4,3-c] pyrazolines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans II. 1989. P. 319-323.

33.Гелла И. M., Яя А. Р., Черкаев Г. В., Фиалкова С. В., Орлов В. Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденцнклогексанонов. Синтез и стереохимия N-тиокарбамоил- и N-тиазолилзамещенных. // Хим. гетероцикл. соед. 1997. №12. С. 1650-1654.

34.Попков С. В. Синтез и фунгицидная активность замещенных 1-азолилметилциклогексанолов: диссертация на соискание уч. ст. канд. хим. наук. М.:, РХТУ им.Д.И.Менделеева, 1994.

35.Klimova Т., Klimova Е. I., Martinez Garcia М., Mendez Stivalet J. M., Ruiz Ramirez L. The Reactions of Semicarbazide with Ferrocenyl-substituted a,(3-Enones. //J. Organomet. Chem. 2001. Vol. 633. P. 137-142.

36.Клочкова И.Н., Анисков А.А., Воронов И.И., Сазонов A.A. Реакции циклоконденсации карбонильных соединений. // Изв. Саратов. Университета, Серия хим. 2007. Т.6. вып. 1/2. С.35-41.

37.Сазонов А. А. Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ: дисс. канд. хим. наук. Саратов: Саратовск. Университет им. Н. Г. Чернышевского, 2005.

38.Nasr М. N. A., Said S. A. Novel 3,3a,4,5,6,7-hexahydroindazole and Arylthiazolylpyrazoline Derivatives as Anti-inflammatory Agents. //Archiv der Pharmazie. 2003. Bd.336. №12. S.551-559.

39.Gokhan-Kelekci N., Simsek O.O., Yeleksi K., Sahin Z.S., Isik S., Usar G., Bilgin A.A. Synthesis and Molecular Modeling of Some Novel Hexahydroindazole Derivatives as Potent Monoamine Oxidase Inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 2009. Vol.17. P.6761-6772.

40.Dimmock J. R., Sidhu К. K., Chen M., Li J., Quail J. W., Allen T. M., Kao G. Y. Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Some Cyclic Arylidene Ketones and Related Oximes, Oximes Esters, and Analogs. // J. Pharm Sei. 1994. Vol. 83. №6. P. 852-858.

41. Клочкова И. H., Аниськов А. А. Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов а,Р-ненасыщенных кетонов. // Журн. орг. химии. 2009. Т.45. №1. С.148-152.

42. Yesilada A., Gokhan N., Ozer I., Vural К., Erol К. 5-Methyl-8-N-substituted-thiocarbamocyl-7,8-diaza-bicyclo[4.3.0]non-6-enes: Evaluation as BS AO Inhibitors and Pharmacological Activity Screening. // II Farmaco. 1996. Vol. 51. №12. P. 775-780.

43.Yesilada A., Gokhan N., Bilgin A., Akaji M., Shingu T., Fujita T. Structural and Stereochemical Analysis of Some 9-Phenyl-8-N-substituted Thiocarbamoyl-7,8-diazabicyclo[4.3.0]non-6-enes by NMR and Mass spectrometric Techniques. // Spectroscopy Lett. 1996. Vol. 29. №8. P. 14811496.

44.Mishriky N., Ibrahim Y. A., Girgis A.S., Fawzy N. G. New 2H-Benz[g]indazoles of Anticipated Molluscicidal Activity. // Pharmazie. 1999. Vol.54. № 10. P.738-742.

45.Патент 0286346 (EP) A2 19881012. Preparation of Insecticidal Substituted Indazolescarboxamides and Analogs. / Lahm G. Ph. - Заявл. 05.04.1988, опубл. 12.10.1988. /СЛ. 1989. Vol. 110. P95229h.

46.Патент 0365201 (EP) Al 19900425. Preparation of benzindazolecarbox amides and Their Analogs as Anthropodicides. / Lahm G. Ph. - Заявл. 10.10.1989, опубл. 25.04.1990. / C.A. 1990. Vol. 113. P191341w.

47.Ergin О., Sillanpaa R., Yesilada A.5-Benzylidene-8-Ethylthiocarbamoyl-9-Phenyl-7,8-Diazabicyclo[4.3.0] non-6-ene // Acta Cryst., Section C: Crystal Structure Communications. 1996. C. 52(7). P. 1770-1772.

48.0szbach G., Szabo D. Reaction of Vinyl - and Divinyl Ketones with Hydrazine. // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1975. Vol. 86. №4. P. 449-458.

49.Кривенько А. П., Запара А. Г., Иванников A.B., Клочкова И. Н. Фурфурилиденцикланоны в реакциях с гидразинами. // Хим. гетероцикл. соед. 2000. №4. С. 471-474.

50.Sammour Abdel-Maget A., Marei A., Hussein М. Н. М. Reactions with diarylidenecyclohexanones. // J.Chem. United. Arab. Rep. 1969. Vol. 12(4). P. 451-460. / C.A. 1971. Vol.74. 53702g.

51.Бугаев A.A. Синтез, строение и свойства несимметричных сопряженных циклогексадиенонов и гексагидроиндазолов на их основе: дисс. канд. хим. наук. Саратов: Саратовский Университет им. Н. Г. Чернышевского, 2006.

52.Бугаев А.А.,Голиков А.Г.,Фомина Ю.А.,Егоров С.В., Кривенько А.П. Региоселективное гидразинирование 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. Синтез 3- арил-7-фурфурилиден-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов.// Изв.ВУЗов. Химия и хим. .технология . 2005. Т.48. Вып.4. С.84-87.

53.Kabli R.A., Kaddah A.M., Khalil A.M. New Aziridines and Pyrazolines Derived from Diarylidenecycloalkanones. // Ind. J. Chem. 1986. Vol. 25B. №2. P. 152-156.

54.E1-Rayyes N.R.,Bahtiti N.H. Heterocycles. Part XVII. Synthesis of New Substituted 2,3,3a,4,5,6-Hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrazoles and Related Compounds.// J. Heterocyclic Chem. 1989. Vol. 26. P. 209-214.

55.E1-Rayyes N.R., Al-Jawhary A. Heterocycles. Part VIII. Synthesis of New Substituted Benz[g]indazoles. // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. P. 135140.

56.Sangwan N.K., Rastogi S.N. Studies in Antifertility Agents: Part XXXII— Synthesis & Stereochemistry of 3,3a-trans- & cis-2(H)-Acetyl-3-aryl-3,3a-

dihydropyrazolo[4,3-c][2H]chromenes, Pyrazolo[3,4-a]benzo cycloalk-l-enes & 3,3a-trans- & cis-(2H)-Acetyl-3-aryl-8-methoxy-5-tosyl-3,3a,4,5-tetrahydro-pyrazolo[4,3-c]quinolones.// Ind. J. Chem. 1981. Vol. 20B. №2. P. 135-139.

57.Vijayabaskar V., Perumal S., Selvarai S., Hewlins M. Synthesis and 'H and

13

С NMR-study of the Stereochemistry of (E)-2-Acetyl-3-aryl-7-arylidene-3,3a,4,5,6,7- hexahydroindazoles. // Magn.Res.Chem. 1999. Vol.37. P.65-68.

58.Gupta S., Rastogi S.N. Synthesis and Stereochemistry of 2-Acetyl-3-phenylcycloalka[c]pyrazolines.// Ind. J. Chem. 1995. Vol. 34B. №3. P. 245247.

59.Климова E.H., Руиз Рамирес Д., Мартинес Гарсиа М., Еспиноса Р.Г., Мелешонкова Н.Н. Синтез биологически активных соединений на основе 2-ферроценилметиленхинуклидона-З. // Изв. АН. Сер. хим. 1996. №11. С. 2743-2749.

60.Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных N-арилиндазолов. // Вестник Харьковского нац. ун-та. 2001. №532. Вып. 7 (30). С.103-108.

61.Rovnyak G.C., Shu V. Preparation of Thiopyrano- and Pyrano[4,3-c]pyrazoles. Structure Elucidation of Dehydro coproducts. // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. №14. P. 2518-2522.

62.Rovnyak G.C., Millonig R.C., Schwartz J., Shu V. Synthesis and Antiinflammatory Activity of Hexahydrothiopyrano[4,3-c]pyrazoles and Related Analogues. //J.Med. Chem. 1982. V.25. P. 1482-1488.

63.Бугаев А. А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов. // Химия гетероцикл.соед. 2005. №7. С. 986-990.

64.Голиков А.Г., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Солодовников С.Ф. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. Технология. 2005. Т.48 (В.9). С. 44-48.

65.Abakumov V.V., Shishkina S.V., Zubatyuk R.I., Gella I.M., Pivnenko N.S., Kutulya L.A., Shishkin O.V. Molekular and Crystal Structures of Some Novel

Derivatives of 3-Aryl-7-Arylidene-3,3a,4,5,6,7-Hexahydroindazoles. // Crystallogr. Reports. 2007. V.52. №2. P. 243-252. 66.Nakhai A., Bergman J. Synthesis of Hydrogenated Indazole Derivatives Starting with a,(3-Unsaturated Ketones and Hydrazine Derivatives. // Tetrahedron. 2009. Vol.65. P. 2298-2306. 67.Sinha A.K., Rastogi S.N. Synthesis of 3,3a-/ra«j/cw-2-Phenyl/acetyl-3-aryltetrahydroindeno/naphto[l ,2-c]- and Hexahydrobenzo[6,7]cyclo-hepta[l,2-c]pyrazoles as Antiimplantation Agents. // Indian J. Chem. 1991. Vol. ЗОВ. P. 684-692.

68.Авт.свидетельство СССР №472937. МКИ С 07d 49/10. Способ получения

3 3

1,3-дифенил-5-арил-4,2 - диметилен-А пиразолинов. / Орлов В.Д., Боровой И.А., Лаврушин В.Ф. - Заявл. 29.01.73, опубл. 5.06.75.

69.Levai A., Szollosy A., Toth G. Fused Heterocycles. Part 2. Synthesis and Stereochemistry of Benzopyrano[4,3-c]pyrazolines and Related Compounds. // J. Chem. Research (S). 1985. P. 392-393.

70.Свириденкова H.B., Вацадзе C.3., Манаенкова M.A., Зык Н.В. Взаимодействие кросс-сопряженных диенонов с фенил- и 2-пиридил-гидразином. // Изв. АН. Сер. хим. 2005. Т. 11. С. 2509-2512.

71.E1-Subbagh H.I., Abu-Said S.M., Mahran М.А., Badria F.A., Al-Obaid A.M. Synthesis and Biological Evaluation of Certain a,[3-Unsaturated Ketones and Their Corresponding Fused Pyridines as Antiviral and Cytotoxic Agents. // J.Med.Chem. 2000. Vol.43. №15. P. 2915-2921.

72.Hassner A., Michelson M.J. The Formation of N-N- Bond in Pyrazolines. // J.Org. Chem. 1962. Vol. 27. P. 298-301.

73.Khalaf A.A. Synthesis of Some New Bicyclic Pyrazoline Derivatives. / Khalaf A.A., El-Shafei A.K., EL-Sayed A.M. // J. Heterocycl. Chem. 1982. Vol. 19. №3. P.609-612.

74.El-Shafei A.K., El-Sayed A.M., Khalaf A.A. Catalytic Alkilation, Sulphonation and Heteroarylation of Some Bicyclic Pyrazolines in Solid-liquid Two Phase Systems. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983. Vol. 56. №3. P. 918-920.

75.Ramamoorthy В., Krishna Rao G.S. Studies in Terpenoids - VIII (1): Some Observations on (-)-3,3a,4,5,6,7-Hexahydro-3,3,64:rimethyl-2#-indazole ancj its Convertion to (+)-iram,-Carane. // Tetrahedron Lett. 1967. №51. P. 51455152.

76.Andrews E.D., Harvey W.E. 7,7-Dimethylnorcarane and 3-Methoxy-7,7-dimethyl-norcarane. //J. Chem. Soc. 1964. P. 4636-4637.

77.Lorand Т., Aradi F., Szolloesy A., Toth G., Konya T. Isomerization of Substituted Tricyclic 4,5-Dihydropyrazoles. // Monatsh. Chem. 1996. Vol. 127. P. 971-977.

78.Bilokin (Belokon) Y.V., Gella I.M. A Facile Stereoselective Synthesis of Novel Heterocycles with Hexahydro-2/7-Indazole, Thiazole, and Coumarin Moieties. // Heterocyclic Comm. 1998. V.4. №4. P. 339-340.

79.Патент 3923816 (США) МКИ C07D 401/02. 2H-Pyrazolo[4,3-C]pyridines. / Krapcho J. S., Turk Ch. F. - Заявл. 22.07.1974, опубл. 02.12.1975. / C.A. 1976. Vol. 84. P90151m.

80.Роберман А.И., Мадрасо К., Орлов В.Д. Конденсированные А -пиразолины и изомерные им гидразоны. // Вестник Харьковского Университета. 1977. №161. С. 100-104.

81. Патент 3931169 (США) МКИ C07D 471/02. 5-Substituted Pyrazolo[4,3-C]pyridines. / Krapcho J., Turk Ch.F., Park К. - Заявл. 29.01.1975, опубл. 06.01.1976. / C.A. 1976. Vol. 84. P105588k.

8 2. Патент 3926968 (США) МКИ C07D 471/02. Substituted Pyrazolo[4,3-c]pyridine Compounds. / Krapcho J., Turk Ch. F., Park K. -Заявл. 19.11.1974, опубл. 16.12.1975.

83.Райкова С.В., Шуб Г.М., Лукова И.О., Голиков А.Г., Бугаев А.П. Химиотерапевтическая активность 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофур фурилиден)-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2/У-индазола при эксперимен тальной стафилококковой инфекции. // Антибиотики и химиотерапия. 2005. Т. 50. №2-3. С. 18-21.

84.Химическая Энциклопедия. Т.4. С.574. Москва: Большая Российская Энциклопедия, 1995.

85.Zimmermann R. Zur Reaction a,ß-Ungesattigte Ketone mit Thioharnstoff. // Angew. Chem. 1963. Bd. 75. № 21. S. 1025.

86.Jaenecke G. Kondensierte Heterocyclen mit Schwefel und Stickstoff als Heteroatome; Umsetzungen mit 2-Thiono-tetrahydropyrimidinen. // Z. Chem. 1966. Bd. 6. №3. S. 109.

87.Zigeuner G., Gubitz G., Eisenreich V. Zur reaktion von Cyclishen Ketonen mit Thioharnstoff bzw. Ammonrodanide // Monatsh. Chem. 1970. Bd. 101. S.1686-1695.

88.Lorand Т., Szabo D., Neszmelyi A. Reaction of Mono- and Diarylidenecycloalkanones with Thiourea and Ammonium Thiocyanate. // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1977. Vol. 93. №1. P. 51-65.

89.Сазонов А. А. Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ: дисс. канд. хим. наук. Саратов: Саратовск. Университет им. Н. Г. Чернышевского, 2005.

90.Mirek J., Holak Т. Reaction of a,ß-Unsaturated Cyclic Ketones with Thioureas and Ammonium Thiocyanate. // Chemica Scripta. 1983. Vol. 22. P. 133-135.

91.Ali M.I., Hammam A.E.-F.G. Reactions with (Arylmethylene)cycloalkanones. 1. 2,6-£«(arylmethylene)cyclo-hexanones// J. Chem. Eng. Data. 1978. Vol. 23. №4. P. 351-352.

92.Lorand Т., Szabo D., Foldesi A. Reaction of Mono- and Diarylidenecycloalkanones with Thiourea and Ammonium Rhodanide, VII. // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1982. Vol. 111. №3. P. 305-310.

93.Hammam A.E.-F.G., Hussain S.M.,Kotob I.R. Synthesis and Reactions of 2-Mercapto-4-aryl-4H-l,2,3,4,5,6-hexahydro-benzo[h]quinazolines. //Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 1990. Vol.47. P.47-51.

94.E1-Rayyes N.R., Ramadan H.M. Heterocycles. Part X. Synthesis of New Pyrimidine Systems. //J. Het. Chem. 1987. Vol. 24. P. 589-596.

95. Ali M.I., Hammam A.E.-F.G. Reactions with (Arylmethylene)cycloalkanones. 5. Synthesis of 2-Acetyl-5-aryl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohepta[d]thiazolo [3,2-a]pyrimidin-3(2//)-ones of Probable Biological Activity. // J. Chem. Eng. Data. 1981. Vol. 26. №3. P. 342-343.

96.АП M.I.,E1-Kaschef M.A.-F., Hammam A.E.-F.G., Khalaff S.A. Reactions with (Arylmethylene)cycloalkanones. 2.Synthesis of 10-(Arylmethylene)hexahydro cyclohepteno[l,2-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-one Derivatives of Probable Anticancer Activity.// J. Chem. Eng. Data. 1979. Vol. 24. №4. P. 377-378.

97.Hammam A.E.-F.G., Ali M.I. Reactions with (arylmethylene)cycloalkanones. 4. Synthesis of Derivatives of Octa-hydrocycloocta[d]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-one of Expected Biological Activity. // J. Chem. Eng. Data. 1981. Vol. 26. №1. P. 101-102.

98.Ali M.I., Hammam A.E.-F.G., Youssef N.M. Reactions with (Arylmethylene)cycloalkanones. 3. Synthesis of 11-(Arylmethylene) octahydro-cycloocta[d]thiazolo[3,2-a]pirimidin-3-one Derivatives of Expacted Biological Activity. // J. Chem .Eng. Data. 1981. Vol. 26. №2. P. 214-215.

99.Levai A. Fused Heterocycles, VI [1]: Reactions of 3-Arylidenechromanones and -1-thiochromanones with Thiourea. // Monatsh. Chem. 1991. Vol. 122. P. 691-695.

100. Горбылева О.И., Филипенко Т.Я., Михлина Е.Е., Турчин К.Ф., Шейнкер Ю.Н., Яхонтов JI.H. Реакции 2-арил(гетарил)метилен-3-оксохинуклидинов с бифункциональными нуклеофильными реагентами. // Хим. гетероцикл. соед. 1982. №6. С.793-797.

101. Горбылева О.И., Филипенко Т.Я., Михлина Е.Е., Турчин К.Ф., Шейнкер Ю.Н., Яхонтов JI.H. Синтез 2-оксиметилен- и 2-диметиламино-метилен-3-оксохинуклидинов и их реакции с нуклеофильными агентами. //Хим. гетероцикл. соед. 1982. №9. С. 1232-1237.

102. Lorand T., Szabo D., Foldesi A. Reaction of Mono- and Diarylidenecycloalkanones with Thiourea and Ammonium Rhodanide, III. // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1980. Vol. 104. №2. P. 147-160.

103. Jaenecke H. Kondensierte Heterocyclen mit Schwefel und Stickstoff als Heteroatome; N'-substituierte 2-Thiono-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine. •// Z. Chem. 1968. Bd. 8. S. 383.

104. Li N., Chen X., Song J., Luo Sh., Fan W., Gong L. Highly Enantioselective Organocatalytic Biginelli and Biginelli-like Condensations: Reversal of the Stereochemistry by Tuning the S^-Disubstituents of Phosphoric Acids. // J. Am. Chem. Soc. 2009. V. 131. P. 15301-15310.

105. Lorand T., Szabo D. Reaction of Mono- and Diarylidenecycloalkanones with Thiourea and Ammonium Thiocyanate, II. // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1977. Vol. 94. №1. P. 363-371.

106. Yousif M.Y., Sofan M.A., Etman H.A., Metwally M.A. Synthesis of Phenanthrene, Naphthothiazine, Naphthalene and Benzothiazine Derivatives. // J. Indian Chem. Soc. 1990. Vol. 67. P. 55-57.

107. Osske G., Szabo D., Lorand T. Synthesis of 2-Amino-4-Aryl-5,6,7,8-Tetrahydro-4f/-3,1 -Benzothiazines. //Pharmazie. 1988. V. 43(3). P.164-165.

108. Lorand T., Szabo D., Foldesi A., Osske G. Die Synthese von 2-Amino-4-aryl-5,6-dihydro-4H-naphto[l,2-d][3,l]thiazinen. // Pharmazie.

1984. Vol. 39. P.535-536.

109. Perjesi P., Batta G., Foldesy A. Reaction of 2-Benzylidenecyclohexanones with Dithiocarbamic Acid and Thiourea. // Monatsh. Chem. 1994. Vol. 125. №2. P. 433-439.

110. Prokai L., Lorand T., Foldesy A. Mass Spectra of Some 2-Amino-4H-3,1-benzothiazine and 2-Amino-4H-pyrido[4,3-d][l,3]thiazine Derivatives. // Org.Mass Spectr. 1989. V. 24. P. 517-519.

111. Willems J., Vandenberge A. The Condensation with Thioureas a,ß-ethylenic Ketones. // Ind. Chim. Beige, Suppl. 1958. Vol. 2. P. 476-480. / C.A. 1960. Vol. 54. 22657b.

112. Mathes R.A., Swedish F., Jr. A Synthesis of 2-Pyrimidinethiols. // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 1452-1453.

113. Al-Hajjar F.H., Al-Farkh Y.A., Hamoud H.S. Synthesis and Spectroscopic Studies of the Pyrimidine-2(lH)thione Derivatives. // Canad. J. Chem. 1979. Vol. 57. P. 2734-2742

114. Perjesi P., Foldesy A., Batta G., Tamas J. Synthesis and Stereochemistry of Saturated and Partually Saturated 4-Aryl-4/f-3,l-benzothiazine-2(7//)-thiones. // Chem. Ber. 1989. Vol. 122. P. 651-656.

115. Canteenwala T.A., Ladwa P.H. Synthesis and Stereochemical Analysis of 4-chlorophenyl-8-isopropyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-5-methyl-2(77T)-quinazolinethione.// Indian J. Chem. 1994. Vol. 33B. №9. P. 835-838.

116. Пименов А.А., Макарова H.B., Моисеев И.К., Земцова M.H. Взаимодействие а,(3-непредельных кетонов адамантанового ряда с ЫДчР-бинуклеофилами. // Хим. гетероцикл. соед. 2004. №5. С.685-692.

117. Hartman Н., Mayer R. Dihydro-2(777)-pyrimidinthione durch Kondensation von a-Methylketonen mit Thioharnstoff oder Ammoniumrhodanid. // J. Prakt. Chem. 1965. B.[4] 80. S. 87-92.

118. Amr A.E.E., Sayed H.H., Abdulla M.M. Synthesis and Reactions of Some New Substituted Pyridine and Pyrimidine Derivatives as Analgesic, Anticonvulsant and Antiparkinsonian Agents. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005. Vol. 338. P. 443-440.

119. Sayed H.H. Reactions of a,[3-Spiro Epoxy Alcanones: Part VI.Reactions of Spirononanones with Amines and Thiourea. // Ind.J.Chem. 1998. Vol. 37B. P. 1054-1058.

120. Ли Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций. М., Бином, 2006. С.46.

121. Gupta P., Gupta Sh., Sachar A., Kour D., Singh J., Sharma R.L. One Pot Synthesis of Spiro Pyrimidinethiones/ Spiro Pyrimidinones, Quinazolinethiones, Quinazolinones, and Pyrimidopyrimidines. // J. Het. Chem. 2010. Vol. 47. P. 324-333.

122. Zhu Y., Huang S., Pan Y. Highly Chemoselective Multicomponent Biginelli-type Condensations of Cycloalcanones, Urea and Thiourea and Aldehydes. // Eur. J. Org. Chem. 2005. P. 2354-2367.

123. Lorand Т., Szabo D., Foldesi A., Neszmelyi A. Reaction of Mono- and Diarylidenecycloalkanones with Thiourea and Ammonium Thiocyanate, V. // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1981. Vol. 108. №2. P. 197-214.

124. Lorand Т., Szabo D., Foldesi A., Neszmelyi A. Reaction of Mono- and Diarylidenecycloalkanones with Thiourea and Ammonium Thiocyanate, IV. // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1981. Vol. 108. №2. P. 91-98.

125. Thangadurai S.A., Kumar B.R.A., Ravi Т.К., Rajesh R., Rajasekaran S., Sidduqui A.A., Alagarsamy V. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some 2,4-Disubstituted Hexahydroquinazolines. // Indian J. Het. Chem. 2004. Vol. 14. P. 183-184.

126. Sharma R.L., Kumar S., Sachar A., Singh J., Kour D. Synthesis of 1,2,4-Triazolo-tetrazolo- and 2-Pyrazolyl-quinazolines. // Indian J. Het. Chem. 2005. Vol.15. Oct.-Dec. P.101-104.

127. Minu M., Thangadurai A., Wakode Sh.R., Agrawal S.S., Narasimhan B. 3,4-Disubstituted-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-thiones:Synthesis, Antimicrobial Evaluation and QSAR Investigations Using Hansch Analysis. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2008. V.341. P. 231-239.

128. Feng Y., Ding X., Chen Т., Chen L., Liu F., Jia X., Luo X., Shen X., Chen K., Jiang H., Wang H., Liu H., Liu D. Design, Synthesis, and Interaction Study of Quinazoline-2(7//)-thione Derivatives as Novel Potential Bsl-xL Inhibitors. // J. Med. Chem. 2010. Vol. 53. P. 3465-3479.

129. Hassner A. NMR Spectra and Stereoisomerism in Pyrazolines. / Hassner A., Michelson M.J. // J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. №11. P. 3974-3976.

130. Беллами JI. Новые данные по ИК спектрам сложных молекул. Москва: Мир, 1971.

131. Cromwell N.H., Bambury R.E., Barkley R.P. The Chemistry of Derivatives of 2-Benzaltetralone. IV. The Synthesis, Spectra and Ring Cleavage Reactions of Spiroepoxyketones. // J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. P. 4294-4296.

132. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы, 1984. 15 с.

133. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармацевтической и клинической биохимии. М.: Мир, 1976. С.583-585.

134. Johnson W. Introduction of the Angular Methyl Group. The Preparation of cis- and /гага-9-Methyldecalone-l. // J. Am. Chem. Soc. 1943. Vol. 65. №7. P. 1317-1324.

135. Коваленко JI.B., Попков C.B., Бобылев M.M., Молчанов О.Ю., Кример М.З., Тащи В.П., Пуцыкин Ю.Г. Синтез и фунгицидная активность 2-замещенных 6-бензилиден-1-азолилметилциклогексанолов. // Агрохимия. 1994. № 7-8. С. 83-88.

136. Huitric А. С., Kulmer W. D. The Infrared and Ultraviolet Spectra, Dipole Moments and Structures of Some New 2-(a-Hydroxy-p-halobenzyl)-cyclohexanones and Related Compounds. // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P. 1147-1151.

137. Патент 4173634 (США) МКИ C07D 231/56. Basically Substituted Tri cyclic Pyrazoles Useful as Antiinflammatory Agents. / Krapcho J. S., Turk Ch.F. -Заявл. 23.2.1979, опубл. 06.11.1979. / C.A. 1979. Vol. 90. P97345k.