Производные фторалкилсодержащих β-дикетонов в синтезе гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кузнецова, Ольга Александровна

• Кузнецова, Ольга Александровна
• кандидат химических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кузнецова, Ольга Александровна

Глава 1. Литературный обзор.

Производные фторалкилсодержащих Р-дикетонов в синтезе гетероциклов

1.1. Синтезы на основе фторсодержащих р-аминовинилкетонов.

1.2. Синтезы на основе фторсодержащих а,(3-енонов.

1.3. Синтезы на основе фторсодержащих Р-дикетонатов лития.

Глава 2. Обсуждение результатов

ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ Р ДИКЕТОНОВ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

2.1. Взаимодействие фторсодержащих р-аминовинилкетонов с бинукл еофил ами.

2.1.1. Взаимодействие с производными гтдразина.

2.1.2. Взаимодействие с гидроксиламином.г.

2.1.3. Взаимодействие с гетариламинами.

2.2.Синтезы на основе фторалкилсодержащих р-гидроксикетонов и а,Р-енонов.

2.2.1. Взаимодействие фторсодержащих Р-гидроксикетонов с бину клеофил ами.

2.2.2. Взаимодействие фторсодержащих Р-гидроксикетонов с оксалилхлоридом.

2.3. Взаимодействие фторсодержащих а,Р-енонов с бинуклеофилами.

2.3.1. Взаимодействие с этилендиамином.

2.3.2. Взаимодействие с гидразинами и тиосемикарбазидом.

2.3.3. Взаимодействие с гетариламинами.

2.3.4. Взаимодействие с гуанидином, мочевиной и тиомочевиной.

2.4. Литиевые соли фторалкилсодержащих Р-дикетонов в синтезе гетероциклов.

2.4.1 Взаимодействие с гидразинами.

2.4.2. Взаимодействие с гуанидином и тиомочевиной.

2.4.3. Реакции с 3-аминопиразолами.

2.4.4. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолами.

2.4.5. Реакции с 4-амино-1,2,4-триазолами.

2.5. 2-Полифторацилциклоалканоаты лития в синтезе гетероциклов.

2.5.1. Реакции с 3-аминопиразолами.

2.5.2. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолами.

2.5.3. Реакции с 4-амино-1,2,4-триазолами.

3. Поиск новых биологически активных соединений.

4. Выводы.

5. Экспериментальная часть.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Производные фторалкилсодержащих β-дикетонов в синтезе гетероциклов»

Благодаря уникальному комплексу свойств, фторсодержащие соединения нашли применение в ядерной энергетике, лазерной технике, в химической промышленности, сельском хозяйстве и медицине. Они все шире используются для нанесения тонкопленочных металлических, оксидных, карбидных и других покрытий, а также для совершенствования существующих и развития новых методов аналитической химии. В последние годы в химии фторорганических соединений особый интерес представляет синтез потенциально биологически активных фторсодержащих гетероциклов.Введение атомов фтора в биологически активные молекулы зачастую приводит к усилению их активности или изменению спектра действия по сравнению с нефторированными аналогами. Это обусловлено необычным сочетанием электронных и стерических факторов, неожиданными аспектами реакционной способности фторсодержащих соединений, их повышенной липофильностью, улучшающей проницаемость через клеточные мембраны. Однако способы синтеза, наиболее распространенные в углеводородном ряду, зачастую мало приемлемы для получения фторированных аналогов. Процессы прямого фторирования биологически активных гетероциклов имеют низкую регио- и стереоселективность, при этом возникает необходимость введения дополнительных стадий, связанных с защитой функциональных групп, не подлежащих превращению. ОДНИМ из альтернативных подходов к формированию фторгетероциклоБ является «синтонный» метод, основанный на использовании фторсодержащих строительных блоков.Фторсодержащие Р-дикетоны прочно вошли в практику органического синтеза в качестве исходного материала для создания гетероциклов. Однако Рдикетоны служат источником веществ, которые сами могут быть перспективными синтонами. Такими соединениями являются предшественники р-дикетонов в модифицированной конденсации Кляйзена их литиевые соли, аза-аналоги р-дикетонов - региоизомерные аминовинилкетоны, восстановленные Р-дикетоны - Р-гидроксикетоны, а также продукты дегидратации последних - а,Р-еноны. Ранее в лаборатории ХЭОС ИОС УрО РАН были разработаны эффективные методы синтеза этих соединений. Однако до сих пор их синтетический потенциал практически не раскрыт.Целью работы явилось исследование производных Р-дикетонов, а именно фторалкилсодержащих (3-аминовинилкетонов, Р-гидроксикетонов, а,Ренонов и литиевых солей Р-дикетонов в качестве синтонов для получения фторалкилзамещенных гетероциклических систем различного типа.Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ в лаборатории ХЭОС Института органического синтеза УрО РАН по темам: «Разработка эффективных методов синтеза фтор- и фторалкилсодержащих органических соединений с функциональными группами, обладающих комплексом полезных свойств» (Гос.рег. № 01.9.10024309), "Химия функциональных фторалкилсодержащих соединений - строительных блоков для регионаправленного синтеза гетероциклов с потенциальной биологической активностью и аналитических реагентов" (Гос. per. № 01.9.60. 002874).Часть работы выполнена при поддержке Международного научного фонда Сороса (грант N M M 300) Научная новизна работы Установлено, что региоизомерные Раминовинилкетоны, независимо от взаимного расположения аминогруппы и фторированного заместителя, легко циклизуются с 3-амино-1,2,4-триазолами в биядерные гетероциклы, с образованием одного и того же изомера: 7фторалкил-5-алкил(арил)триазоло[ 1,5-й(]пиримидина.Выявлено новое свойство р-аминовинилкетонов с аминогруппой в гемположении к фторированному заместителю: циклизация в 2,4,6-замещенные пиридины.Показана изомеризация фторалкилсодержащих Р-гидроксигидразонов в аза-соединения.Установлено, что Р-полифторалкил-а,Р-еноны в реакциях с N ,N- , N,0- и К,С-бинуклеофилами образуют как частично гидрированные, так и ароматические гетероциклы.Показано, что литиевые соли фторалкилсодержащих Р-дикетонов в процессах формирования разнообразных гетероциклических систем выступают не только как синтетические эквиваленты Р-дикетонов, но и обладают дополнительными синтетическими возможностями.Практическое значение Разработаны пути синтеза фторалкилсодержащих производных пиразола, изоксазола и азолоаннелированных азинов, исходя из региоизомерных фторированных Раминовинилкетонов (АВК) и Р-полифторалкил-а,Р-енонов.На базе новых фторалкилсодержащих синтонов, литиевых солей фторалкилсодержащих Р-дикетоков, разработаны унифицированные одностадийные методы синтеза фторалкилсодержащих гетероциклов ряда пиразола, пиримидина (2-амино- и меркаптопиримидинов), би- и трициклических азолоаннелированных азинов: пиразоло[1,5-а]пиримидинов, [ 1,2,4]-триазоло-[ 1,5-а]пиримидинов, [ 1,2,4]-триазоло- [3,4-^?]-пиридазинов, пиразоло[2,3-а]хиназолинов, [ 1,2,4]-триазоло[2,3-а]хиназолинов, [1,2,4]триазоло[3,4-^]-циннолинов.Найдены соединения, обладающие туберкулостатической активностью: 2-трифторметил-7-дифторметил-5-фенилтриазоло[ 1,5-а]пиримидина, 2-метил7-трифторметил-5-фенилтриазоло[1,5-<я]пиримидина и 2-метил-7трифторметил-5-фенилпиразоло[ 1,5-л] пиримидина.В ходе выполнения диссертации синтезировано более 100 неизвестных ранее соединений, строение которых подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'Н, '^Р, '^С спектроскопии, масс-спектрометрии, а также рентгеноструктурными исследованиями.Работа содержит литературный обзор, посвященный методам синтеза фторалкилсодержащих гетероциклов на основе фторалкилсодержащих полифункциональных соединений, обсуждение собственных исследований автора в области синтеза гетероциклов на основе производных фторалкилсодержащих Р-дикетонов, выводы, экспериментальную часть и результаты биологических испытаний.2.Литературный обзор Производные фторалкилсодержащих Р-дикетонов в синтезе гетероциклов.В литературном обзоре рассмотрены реакции производных фторалкилсодержащих Р-дикетонов: р-аминовинилкетонов, а,Р-енонов и литиевых солей Р-дикетонов с К,С-, N,8- и N , 0 - бинуклеофилами.2.1. Синтезы на основе фторалкилсодержащих Раминовинилкетонов.Особый интерес представляют исследования взаимодействия региоизомерных фторалкилсодержащих АВК 1 и 2 с бинуклеофилами. к о мнк АВК 1 и 2 существуют только в одной из таутомерных форм кетоенаминной [1], что позволяет рассматривать их в качестве аза-аналогов двух енольных форм соответствующих Р-дикетонов.Р-Аминовинилкетоны (АВК) обладают богатым синтетическим потенциалом, поскольку АВК содержит два электрофильных (С1 и СЗ) и три нуклеофильных центра (атомы О, С2, М). Нефторированные АВК являются признанными интермедиатами в синтезе аза-гетероциклов. [2-4]. Однако круг известных реакций фторсодержащих АВК весьма ограничен. К началу настоящего исследования данные по реакциям региоизомерных АВК 1 и 2 с бинук-^еофилами были ограничены несколькими примерами взаимодействия с этилендиамином, этилентриамином и моноэтаноламином, показавщие, что взаимное расположение фторалкильного заместителя и аминогруппы имеет важное значение.Недавно В.Я. Сосновских с сотр.[6,7] выделил кинетический продукт данной реакции: 2-пивалоилметил-2-трифторметилимидазолидин. АВК 2 с К=1-Ви, Аг, при взаимодействии с ЭДА в течение 4 недель при комнатной температуре с 52% выходом образует имидазолидин [6]. При нагревании данных реагентов в этаноле получается дигидродиазепин. Аминоенон, с циклогексильным заместителем при карбонильной группе, сразу образует дигидродиазепин [6,7].К=1-Ви, Аг при комн.10 H2N(CH2)2NH2 К=^-Ви,Аг Е10Н Кипячение полученного имидазолидина в этаноле приводит к образованию диазепина [7] В работе [7] представлено обобщение рассмотренных реакций.Взаимодействие АВК 2 с ЭДА происходит через образование продукта переаминирования, который, в зависимости от условий реакции, является интермедиатом в синтезе соединений Б, В, Г. н Б H2N(CH2)2NH2 NH К NH Прмежуточный продукт А был обнаружен в спектрах ЯМР 'Н имидазолидинов в количестве 5-15%, но в индивидуальном виде выделен не был. В зависимости от заместителей аминоеноны 2 в реакциях с ЭДА при комнатной температуре образуют имидазолидины (К^=СРз, К=А1к), диазепин Б (К''= НСГг, К= РЬ) или смесь диазепина Б и этиленбисаминоенона В (К^=СРз, НСР2, К=4-Ру).Косвенным подтверждением первоначального образования промежуточного продукта А является получение гидроксиэтиламиноенона при взаимодействии АВК 2 с моноэтаноламином. [8] NH2 (CH^)OH.Замещенные гидразины в указанную реакцию не вовлеклись. Поэто1Лу не ясно, может ли данная реакция быть использована для регионаправленного синтеза пиразолов.А при взаимодействии АВК 2 с амидинами в диоксане были выделены соответствуюшце пиримидины [11].Описано несколько примеров синтеза гетероциклов на основе фторалкилсодержащих АВК, имеющих дополнительные реакционные центры.ТГФ )Н Представленные реакции являются эффективными методами синтеза хромонов и их производных.М-замещенный АВК 1, с аминофуппой в Р-положении к фторированному заместителю, полученный взаимодействием иминона 2гидроксиацетофенона с этиловым эфиром трифторуксусной кислоты, в соляной кислоте образует фторированный имин флавона. При этом образуется тот же изомер, что и в случае АВК 2 [19]: НО^ НС1 О ^ / Эффективным представляется синтез производных пиррола на основе АВК 1, имеющих у атома азота заместители с активной метиновой или метиленовой группами.Кипячение в высококипящем растворителе замещенного 1,1,1-трифтор(2-фенилэтил)-аминопент-3-ен-2-она с 1,3,5-триметилбензолом в течение 8 часов дает 3-трифторметилпиразол с 92% выходом [20].В связи с этим, вопросы о сравнительном исследовании взаимодействия региоизомерных АВК 1 и 2 с бинуклеофилами и взаимосвязи строения указанных АВК и полученных гетероциклических соединений представляется актуальными.2.2. Синтезы на основе фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов и В-полифторалкил-а,Р-енонов.Нефторированные гидроксикетоны (ГК) из-за легкости дегидратации рассматриваются главным образом, как интермедиаты в синтезе важнейшего класса соединений - а,Р-енонов. Иные аспекты их синтетического применения практически не рассматривались. В отличие от нефторированных аналогов фторсодержащие ГК не склонны к дегидратации. Это дало возможность выделить ряд ГК и изучить их некоторые химические свойства [23]. Однако, известен лишь один пример формирования гетероциклов на основе ГК 3: они легко окисляются иодом до Р-полифторалкил-а,Р-эпоксикетонов, проявляя способность фторалкилсодержащих ГК к реакциям по гидроксильной и метиленовой группам [24].К 2 С О 3 он о о Однако продукты дегидратации ГК, а,р-непредельные фторсодержащие кетоны, имеющие в молекуле как высокоэлектрофильную двойную связь, так и черезвычайно активную карбонильную группу, являются весьма ценными синтонами для получения различных фторсодержащих соединений. В зависимости от взаимного расположения фторалкильного заместителя и карбонильной группы возможно существование фторсодержащих а,Р-енонов в виде двух изомеров (4 и 5): Синтезы на основе а,р-енонов 4 Методам получения и использованию в органическом синтезе а,[3непредельных трифторметилкетонов 4 посвящен замечательный обзор В. Г. Ненайденко, А. В. Санина и Е. Боленковой [25]. Несмотря на то, что обзор посвящен енонам 4 исключительно с К =СРз, представленный материал наглядно демонстрирует их широкие синтетические возможности для получения пяти-, шести- и семичленных гетероциклов. Обзор включает также данные о синтезе и свойствах ацетиленовых кетонов и енонов 4, имеющих в Рположении различные функциональные группы, способные к замещению (алкокси-, амино-). В литературе имеются сведения об использовании изомера 4 фторалкилсодержащих а,р-ено}юв в реакциях с бинуюзеофилами.При взаимодействии фторалкилсодержащих а,Р-енонов с карбонильной группой у фторированного заместителя, с гидразинами образуются пиразолидины, которые могут дегидратироваться. Легкость дегидратации зависит от природы заместителей и в полз'ченном пиразолидине [26]. к HN N H H N N 4 80-95% 90-95% Однако, в статье не уточняется, использовался в данной реакции безводный гидразин, либо он генерировался в процессе реакции. При использовании в данной реакции нефторированных а,Р-енонов наблюдалось образование пиразолинов. Образование пиразолидинов в случае фторированных а,Р-енонов связано с акцепторным влиянием трифторметильной группы, стабилизирующей геминальный аминоспиртовый фрагмент.4 СНз Поэтому необходимо учитывать не только состав исходных соединений, но и влияние растворителя.Так, при взаимодействии фторированных а,(3-енонов 4 с тиомочевиной были выделены фторированные тиазины [33]. При этом образуется только один изомер. Авторы полагают, что это продукт присоединения серы по двойной связи и азота по карбонильной группе: (NH2)2CS НС1-Е10Н СРз ОН 4 NH2 Однако точного подтверждения данной структуры в статье нет.В связи с изложенным, исследования взаимодействия р-полифторалкила,Р-енонов 5 с бинуклеофилами представляются актуальными. Продукты этих реакций, частично гидрированные гетероциклы интересны как антиоксиданты и биологически активные вещества.2.3. Синтезы на основе Р-дикетонатов лития Соли и хелатные комплексы р-дикетонов широко используются в практике органического синтеза в качестве синтонов для формирования самых разнообразных фторалкилсодержащих соединений, поскольку они способны к превращениям, не характерным для свободных лигандов. Это оправдывает введение дополнительных стадий синтеза (обработка лиганда солями соответствующих металлов, выделение и очистка полученных комплексов).Однако модификация конденсации Кляйзена, предложенная авторами работ [23,38,39], позволила «перевернуть ситуацию»: (З-дикетонаты лития 6 стали более доступными, чем соответствующие (З-дикетоны. К началу настоящего исследования Р-дикетонаты лития 6 использовались преимущественно как интермедиаты синтеза соответствующих фторалкилсодержащих Р-дикетонов [40] и Р-гидроксикетонов [41]. Затем было выделено и охарактеризовано несколько солей 6 (элементный анализ, ИК- и ЯМР 'Г!) и синтезировано несколько нециклических фторалкилсодержащих соединений (хелатных комплексов Р-дикетонов, региоизомерных Раминовинилкетонов), так и ряда фторсодержащих гетероциклов (пиразолов, 5окси-А^-изоксазолиноВд 1,5-бензо[Ь]- и 1,5-нафто[2,3-Ь]диазепинов. Все эти примеры получены м.н.с. лаборатории химии элементоорганических соединений ИОС УрО РАН Карпенко Н.С. и описаны в нашей совместной работе «Новые фторсодержащие синтоны - литиевые соли фторсодержащих Рдикетонов» [42].Во всех представленных реакциях соли 6 выступали в качестве синтетических эквивалентов Р-дикетонов. Их использование позволило упростить методики получения целевых соединений (за счет ликвидации стадии выделения и очистки Р-дикетонов). Учитывая простоту синтеза литиевых солей Р-дикетонов, их устойчивость при хранении, представляется целесообразным синтезировать новые представители солей 6 и более широко исслед'овать возможности их использования в качестве синтонов для формирования фторалкилсодержащих гетероциклических систем.Глава 2.ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ р-ДИКЕТОНОВ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛОВ Взаимодействие фторалкилсодержащих Р-дикетонов с бифункциональными нуклеофильными реагентами осложняется склонностью Р-дикетонов к таутомерным превращениям (кето-енольное, енол-енольное), что часто приводит к образованию смесей региоизомерных гетероциклов. В качестве синтонов для регионаправленного синтеза гетероциклов в работе изучены производные фторалкилзамещенных Р-дикетонов, не проявляющие склонности к таутомерным превращениям: Р-аминовинилкетоны, Ргидроксикетоны, Р-полифторалкил-а,р-еноны и литиевые соли Р-дикетонов.Все эти соединения получены в 1-2 стадии на основе единой «базовой» реакции: модифицированной конденсации Кляйзена [39,43].2Л. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ рАМИНОВИНИЛКЕТОНОВ С БИНУКЛЕОФИЛАМИ .К началу настоящего исследования региоизомерные фторалкилсодержащие АВК 1 и 2 (аза-аналоги двух енольных форм соответствующих ß-дикетонов) вовлекались в реакции лишь с этилендиамином [5,6,7], диэтилентриамином [9,10] и моноэтаноламином [8]. В зависимости от взаимного расположения аминогруппы и фторалкильного заместителя в АВК наблюдалось образование либо дигидродиазепина, либо продуктов «сшивки» двух молекул АВК, либо фрагментация АВК. Однако сравнительного анализа реакционной способности региоизомерных АВК 1и 2 проведено не было.С целью разработки регионаправленного синтеза фторалкилсодержащих гетероциклов нами исследовано взаимодействие изомерных фторалкилсодерл<ащих АВК 1 и 2 с а-бинуклеофилами (гидразинами, гидроксиламином и тиосемикарбазидами) и гетариламинами, способными выступать в роли N,N-,N,0-, N,S- и К,С-бинуклеофилов.2.1.1. Реакции с гидразинами и тиосемикарбазидом. Наиболее очевидными продуктами взаимодействия АВК 1 и 2 с гидразинами могут быть региоизомерные фторалкилсодержащие пиразолы и функционализированные А" - пиразолины. Возможность в широких пределах варьировать заместители К^, к ' , R^, , взаимоположение R^n NR'R^ в амине, а также - заместителей в гидразинах, позволяло надеяться на направленный синтез новых N гетероциклов.Нами установлено, что региоизомерные АВК 1 и 2 проявляют различную реакционную способность по отношению к одним и тем же гидразинам [44]. Так, АВК 1 при кипячении с эквимолярным количеством гидразингидрата в метаноле или этаноле, независимо от строения R^ и R, образуют соответствующие пиразолы 7а-в. С фенил гидразином АВК 1 образуют сложную смесь продуктов, из которой выделены пиразолы 7г,д и 5гидрокси-А^ -пиразолины 8а,б.В спектрах ЯМР 'Н соединений 7а-в имеется однопротонный синглет в области 6.27-6.29 (=СН-), уширенный сигнал NH-группы в области 11.38-12.20 М.Д. , соответствующие сигналы заместителей R"^ и R. В спектрах фенилзамещенных пиразолов 7а,б имеется синглет метинового протона при 5 6.56 М.Д. , триплет триплетов группы ЩСРг)? при 5 5.76 м.д. (/=53.52 Гц, J=3.53 Гц) и мультиплет в области 7.32-7.76 м.д. фенильного заместителя. В спектре ЯМР 'Н 5-гидрокси-А"-пиразолинов 8а,б появляется АВ-система протонов метиленовой группы с 5а= 2.71 (8а) и 2.99 (86) и 5в= 3.41(8а) и 3.38 м.д. (86) с константой спин спинового взаимодействия /дв'^ 17.6(8а) и 18.8 Гц (86). Кроме этого наблюдается однопротонный синглет ОН-группы при 6 3.19 м.д. При дегидратации соединения 86 был выделен пиразол 76, что может служить доказательством структуры пиразола 76. (См. «Приложение» Табл. 1,2.) В ИК-спектрах гидроксипиразолинов 8а,6 имеется широкая интенсивная полоса поглощения в области 3070-3500 см"' (ОН). NH2NH2 НгО о.Позднее в литературе появились данные [45] по взаимодействию фторированных N-арилзамещенных АВК 2 с гидразингидратом при нагревании до 60 "С в этаноле с образованием пиразола: NH2NH2 Н2О 600С EtOH XJ y(CF2) nX H 70-95% Результат данной реакции можно объяснить стабилизирующим действием арильного заместителя, снижающего вероятность распада и изомеризации молекулы АВК. В условиях проведения рассматриваемых реакций этот процесс вполне реален [46]. Выведение образующихся метилалкилкетонов из реакции в виде гидразонов 9 приводит к смещению равновесия в сторону последнего.По-видимому, подобные процессы имеют место в реакциях всех АВК 1 и 2 с гидразингидратом и фенилгидразином. Именно этим можно объяснить невысокие выходы пиразолов 7 в случае АВК 1 или неполный возврат из реакционной массы АВК 2. Однако лишь при использовании 2,4динитрофенилгидразина один из продуктов расщепления легко выделяется из реакционной массы в виде гидразона.Авторами [48] путем взаимодействия ТФАА с тиосемикарбазидом было получено соединение, которому на основании данных спектроскопии ЯМР '^С авторы приписали структуру 1-тиокарбомаил-5-гидрокси-5-трифторметил-3метил-Д^-пиразолина. Однако при совпадении температуры плавления соединения 8в, полученного нами и соединения, описанного в [48], их Обзорный спектр гидроксипиразолина 8в СНС13 1ч) спектральные данные существенно различаются (Табл.1) Спектральные характеристики для соединения, описанного в работе [48], были сняты на спектрометре Тезк В8-567А (80 Мгц), для соединения 8в - на спектрометре Вшкег ВКХ-400 (400Мгц). Тем не менее, для соединения, полученного в работе [48], зафиксирована константа ССВ для метильного заместителя, отсутствующая у соединения 8в, полученного нами (Рис. 1) Однако спектральные характеристики соединения 8в близки спектральным данным 2тиокарбомаил-3-гидрокси-3-трифторметил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола и 2-тиокарбомаил-3-гидрокси-3-тридекафторгексил-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Ниндазола, строение последнего подтверждено РСА. [48]. На этом основании мы полагаем, что продукт взаимодействия АВК 1г с тиосемикарбазидом является 1-тиокарбомаил-5-гидрокси-5-трифторметил-3-метил-А^-пиразолин 8в.Таблица 1.Соединение ЯМР СРз -ОН -СНг(АВсист.) Ме -КНг ЯМР^Н ( с о с ь , 5, м.д.) и к спект Р у/см"' ЯМР ' н (СВС1з, 5, м.д.) ИКспекхр у/см"' с )Н 1) N 8в 81.52 с.7.96 с. 3285 3.283.52 2.08 с. 6.18с 7.13 с 3355 ^ )Н Ме >1 N [47] не приве дено 7.28 с. 3100 2.883.51 м.2.03 т 0.9 Гц 6.56 с (2Н) 3460 ( эн гт (48] 81.31 с.7.93 с. 3270 3.083.25 м. (-СН) - 6.7 с.3180 2.1.2. Реакции с гидроксиламином. Благодаря стереоконтролируемости процессов образования и раскрытия изоксазольного цикла производные изоксазола широко используются в синтезе природных соединений и их аналогов [49,50]. Одним из основных способов получения изоксазолов является взаимодействие р-дикеточов с гидроксиламинами. Однако при использовании фторсодержап];их Р-дикетонов из-за упрочаюш:его влияния фторированного заместителя на соседнюю С-О связь [51] образуются 5гидрокси-5-фторалкил-А^-изоксазолины [52,53]. Можно было ожидать, что использование региоизомерных аминовинилкетонов 1 и 2 как аза-аналогов двух енольных форм Р-дикетонов позволит осуществить направленный синтез изомерных фторал кил содержащих изоксазолинов.Нами показано [54], что АВК 1д,е при взаимодействии с гидроксиламином, генерируемым in situ из сернокислого гидроксиламина, дают ожидаемые 5-гидрокси-5-фторалкил-Д^-изоксазолины 10а,б. Образование Л^-изоксазолинов 10а,б можно объяснить переаминированием, характерным для АВК 1[55], и последующим замыканием цикла. к"" = Н(СР2)2, Я = РЬ, к ' = Р}1(1д, 10а); К*" = С4Р9, К = Ме, К' = Н(1е, 106) ИК-спектры соединений 10а,б содержат полосы поглощения колебаний ОН-группы в области 3132-3150см"'.В спектрах ЯМР 'Н соединений 10а,б имеется АВ-система сигналов метиленовых протонов в области 6 3.23-3.75 м.д. (1=18.07 Гц) и однопротонный синглет ОН-группы при 3.43-3.89 м.д. Спектр ЯМР '^Р соединения 10а содержит АВ систему дифторметиленовой группы.Известно, что нефторированные 5-гидрокси- и 5-амино-Д^-изоксазолины 10 и 11 способны к реакциям раскрытия цикла и нуклеофильного замещения ОН- и ЫНг-групп [49,50,56]. Это позволяет рассматривать соединения 10а,б и 11а,б в качестве перспективных синтонов для построения более сложных систем.2.1.3. Реакции с гетариламинами. Использование в качестве аминной компоненты аминоазолов, являющихся тг-избыточными системами с дополнительным нуклеофильным центром, позволяло надеяться на последующую циклоконденсацию и синтез на основе АВК 1 и 2 региоизомерных азолоаннелированных азинов. Известно несколько фторсодержащих гетероциклов этого ряда, проявляющих биологическую активность, в том числе - противораковую [57].О замыкании цикла свидетельствует отсутствие в ИК-спектрах продуктов реакций интенсивной полосы поглощения карбонильной группы в области 1620 см"', характерной для АВК 1 г.В спектрах ЯМР 'Н соединений 13а,6 присутствует трехпротонный синглет группы СН3 при 5= 2.73 и 2.84 м.д. соответственно, однопротонный синглет протона пиримидинового цикла в области 7.18-7.85 м.д., а также трехпротонный синглет тиометильного заместителя в области 3.05 м.д. (13а), либо синглет протона триазольного гольца при ô 8.57 м.д. (136) В спектре ЛМР '^F имеется синглет трифторметильного заместителя в области 5 93.13 (13а) и 5 93.26 (13в) Структуру 5(К)-7(К'')-[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидинов 13 продуктам циклоконденсации АВК 1г с замещенными 3-аминотриазолами 12а,6 мы приписали на основании сопоставления данных спектров ЯМР 'Н и '^Р соединений 13 и 2-бензилсульфанил-5-метил-7-трифторметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, строение которого доказано РСА [58].Кроме того, характеристики спектров ЯМР 'Н, '^Р и '^С соединений 13ав очень близки характеристикам пиразоло[1,5-а]пиримидинов, строение которых было доказано ранее [59], в том числе с использованием РСА [60].Особенно показательно сопоставление химических сдвигов атомов углерода групп CF3, атомов С7. Сб и заместителя СНз триазоло- и пиразолопиримидинов: 25.56 i'- N 118.3 к 13a 133.69 k .24.6 13b 24.64 119.15 k.СНз JT ^ 106.4 N СC F , N-! N, 119.27 k , 133.08 k.Ш 133.37 K .Использование вместо свободного АВК 2 его стабильного хелатного комплекса с медью 14 (В этом случае в условиях реакции in situ генерируется АВК 2в) также дает биядерный гетероцикл 136, со фторированным заместителем в положении 7. Температура плавления и спектральные данные полученного соединения полностью совпадают с характеристиками соединения 136, полученного из АВК 1г.Образование соединения 13б,в при взаимодействии АВК 2г и медного хелата 14 с 3-амино-1,2,4-триазолом может быть связано с изомеризацией АВК 2 в АВК 1 в условиях реакции. Такой процесс наблюдался ранее при нагревании в растворителях и даже при длительном хранении [61-63]. Однако не известно, имеет ли место изомеризация АВК 2 в АВК 1 в условиях рассматриваемой реакции. Кипячение АВК 2д в ледяной уксусной кислоте привело не к продукту изомеризации АВК 1ж, а к образованию, с выходом около 40%, 4,6-дифенил-2-трифторметилпиридина 15. Образование последнего может быть объяснено ретро-распадом части АВК 2д и последующей конденсацией соединения 2д с одним из продуктов распада - ацетофеноном. В спектре ПМР 4,6-дифенил-2-трифтсрметилпиридина 15 наблюдается синглет протонов пиридинового цикла при 5 7.87 м.д., и два мультиплета в области 5 8.15-8.17 характерных для фенильных групп. В масс-спектре имеется основной пик молекулярного иона с т / е =299[М]"^(100%).Таким образом, региоизомерные АВК 1 и 2 взаимодействуют с 3-амино1,2,4-триазолом региоселективно, с образованием 7-К'^-5-К'-триазоло[1,5а]пиримидинов Па-в*. Об этом свидетельствует наличие одного набора Идентичны триазолопиргшидинам, полученным из литиевых солей Р-дикетонов (смразд.4.3.2.) резонансных сигналов в спектрах ЯМР 'Н, '^F и ^^С{и}. Взаимодействие же несимметричных фторсодержащих (З-дикетонов с гетериламинами приводит зачастую к смеси региоизомерных азолоаннелированных азинов.Очевидно, что результат реакций региоизомерных АВК 1 и 2 с бинуклеофилами определяется серией преврап^ений первоначально образующихся геминальных аддуктов А и В . Для АВК 1 (К'=К^, К^=А1к,Аг) оказывается предпочтительной трансформация в гетероцикл аддукта А (в аддукте В нуклеофильность фрагмента -ХН понижена вследствие акцепторного влияния К'=К''). По тем же причинам в случае изомерных АВК 2 (К'=А1к,Аг, К^) циклоконденсацию претерпевает преимущественно аддукт В . Однако в этом случае процесс осложняется склонностью АВК 2 к изомеризации и фрагментации. (Для АВК 1 такие процессы не известны).Кроме того, дезаминирование интермедиатов указанных реакций происходит легче дегидратации из-за меньшей прочности связи С-Н (79 ккал/моль) по сравнению со связью С-0 (91,5 ккал/моль). он NHR.АВК 1: К'=К'', К^^ А1к, Аг. АВК 2: А1к, Аг; К^; Х=0, МК, -N-08' N N Наши исследования, в совокупности с литературными данными, показали, что АВК 2, с аминогруппой в гем-положении к К"^ , могут быть использованы для направленного формирования К^-гетероциклов. Однако, их реакции часто осложняются фрагментацией и вторичными конденсациями.Региоизомерные АВК 1, для которых такие процессы не характерны, являются перспективными синтонами для направленного формирования гетероциклов с определенным положением К*" в цикле.Гетероциклические соединения, полученные на основе региоизомерных фторалкилсодержащих АВК 2.2. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ р-ГИДРОКСИКЕТОНОВ И р-ПОЛИФТОРАЛКИЛ-а,р-ЕНОНОВ. С разработкой методов синтеза фторсодержащих Р-гидроксикетонов (ГК), базирующихся на восстановлении литиевых солей фторсодержащих Рдикетонов [64,65], ГК стали доступными химическими реагентами. Наличие в молекуле ГК гидроксильной, карбонильной групп и активированной ими метиленовой группировки определяет их богатый синтетический потенциал.Извесхен лишь один пример формирования гетероциклов на основе ГК: они легко окисляются иодом до Р-полифторалкил-а,Р-эпоксикетонов, проявляя способность фторалкилсодержащих ГК к реакциям по гидроксильной и метиленовой группам [24, 64].Учитывая, что дегидратация ГК приводит к соответствующим а,Ренонам (ЕН) [65,66] - признанным синтонам для формирования гетероциклов, мы предприняли попытки создания на основе ГК «однореакторных» методов получения гетероциклов. Теоретически процесс формирования гетероцикла в этом случае может идти по двум направлениям: 1 .Дегидратация ГК и взаимодействие образовавшегося "in situ" E H с бинукл еофил ом.2.Реакция ГК с бинукл еофилом по карбонильной группе с последующими дегидратацией и замыканием цикла.2.2.1. Реакции фторалкилсодержащих р-гидроксикетонов с N,Nбинуклеофилами. Не удалось вовлечь ГК 3 в реакции с такими бинуклеофилами как фенилгидразин, о-фенилендиамин, мочевина, тиомочевина, гетериламины. Из реакции ГК За с гидрохлоридом гидразина, выполненной в кипящем метаноле в присутствии каталитических количеств TiCl4 (без катализатора реакция не идет) удалось выделить соединения 16а,б продукты взаимодействия одной молекулы гидразина с двумя молекулами ГК по карбонильным группам.СР СР NH ;NH2^2HCI ОН N ОН О на,, М е О Н За,б 16а,б 65-75% К=РЬ (За, 16а), К=РЬ-С1-;? (36,166) В ИК спектрах соединений 16а,6 имеются две интенсивные полосы при 1566 см"' и 1595 см"', отнесенные нами к колебаниям C=N связей, а также уширенные полосы двух ОН-групп в области 3250-3555 см"'.В спектре ЯМР '^F наблюдается два дублета СРз-группы в области 81.56 м.д (^ Дрн ^ 6.1 Гц) и 81.34 м.д.{%и = 6.1 Гц) (Рис. 2). В спектре ПМР соединений 16 присутствует АВ-система метиленовых протонов при § 3.323.62 м.д. (^5=13.25Гц, ''1=2.25Гц). Также в спектре имеется мультиплетный сигнал СН-группы 5 4.25-4.32 м.д. и два уширенных сигнала ОН-группы в области 4.66-5.15 м.д. Характер АВ-части спектров ПМР (рис. 3,4) в совокупности с данными спектров '^Р и элементного анализа свидетельствует о существовании соединений 16а,б в виде смеси диастереомеров (или син-антиизомеров).На примере 1,1,2,2-тетрафтор-3-гидрокси-5-фенил-5-(2,4динитрофенилгидразон)-пентана 17а показано, что в этих условиях Ргидроксигидразоны 17 подвергаются изомеризации и дегидратации с образованием соответствующего аза-соединения 18 и непредельного гидразона 19а. Строение соединения 18 подтверждается наличием АВ-системы метиленовых протонов в области 5 3.08-3.21 м.д., однопротонного синглета ОН-группы при 5 11.28 м.д., исчезновением сигнала КН- группы в области 7.47.9 М.Д . , появлением второго мультиплетного сигнала группы - С Н в области 4.34-4.79 м.д. (по сравнению с исходным продуктом 17а). В ИК спектре соединения 18 имеются сигналы ОН-группы в области 3520 см"'.Спектр ПМР непредельного гидразона 19а содержит два набора резонансных сигналов, которые могут быть отнесены как к Е,7-изомерам, так и к син- анти-изомерам. Однако имеющиеся данные не позволяют провести отнесение конкретных сигналов к указанным изомерам.Таким образом, в отличие от Р-дикетонов, фтор содержащие ГК 3 в целом, по отношению к М,К-бинуклеофилам ведут себя преимущественно инертно, лишь в отдельных случаях взаимодействие происходит по карбонильной группе.2.2.2. Реакции фторалкилсодержащих Р-гидроксикетонов с оксалилхлоридом.Спектр ЯМР '^Р соединения 20 содержит следующие сигналы: дублет мультиплетов группы H C F 2 при 5 24.81 (^JHF=51.9 ГЦ), два мультиплета групп С р 2 в области 5 32.22-33.04 м.д. и 6 36.76-37.50 м.д. и АВ-систему дифторметиленовой группы, связанной с асимметрическим центром, в области 548.71-49.99 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей указанных групп сигналов 1:1:1:1.В масс-спектре соединения 20 отсутствует пик молекулярного иона (М 696), но имеется пик с т / е 332(15%) который может быть отнесен к фрагменту [COPh-CH-CH-(CF2)4H]. Наиболее интенсивный пик в спектре с т / е 105 (100%) отнесен к фрагменту [Ph-C=0].Представленная реакция является вторым примером формирования гетероцикла на базе Г К 3. Ранее было известно лишь образование a,ßэпоксикетонов под действием Ь [24, 64].Таким образом, совокупность данных настоящего исследования и уже известных свидетельствует о перспективности исследования реакций Г К 3 с электорофильными реагентами.Дегидратация фторалкилсодержащих Г К 3 приводит к образованию a,ßенонов, с карбонильной группой у нефторированного заместителя [65]. К началу настоящего исследования было известно лишь несколько примеров формирования частично гидрированных гетероциклов на основе таких a,ßенонов [37].2.3. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ В-ПОЛИФТОРАЛКИЛ-а,Э-ЕНОНОВ а,Р-Непредельные фторсодержащие кетоны, содержащие в молекуле как высокоэлектрофильную двойную связь, так и черезвычайно активную карбонильную группу, являются весьма ценными синтонами для получения различных фторсодержащих соединений. В зависимости от взаимного расположения фторалкильного заместителя и карбонильной группы возможно существование фторсодержащих а,р-енонов в виде двух изомеров (4 и 5).Наличие электроотрицательных фторалкильных заместителей в молекулах а,р-енонов приводит к активации как С=С, так и С = 0 связей.Вследствие этого их реакционная способность должна быть иной чем у нефторированных аналогов. Химические свойства а,|3-енонов 4 с перфторацильной группой изучены довольно подробно [25]. Они эффективно используются для синтеза частично гидрированных фторгетероциклов перспективных антиоксидантоз. Данные о синтетических возможностях Рполифторалкил-а,Р-енонов 5 очень скудны. Это связано с тем, что фторсодержащие а,Р-еноны 5 до недавнего времени были труднодоступными соединениями. Лишь в последние годы в лаборатории ХЭОС ИОС УрО РАН разработаны методы синтеза региоизомерных а,Р-енонов 5 [64-66]. Единичные примеры взаимодействия енонов 5 с безводным гидразином, 2,4-ДНФГ, ОФДА описаны в диссертационной работе P.P. Латыпова [37] С целью получения новых частично гидрированных гетероциклов нами изучено взаимодействие ЕН 5 с этилендиамином, гидразинами, гетариламинами, мочевиной и тиомочевиной.2.3.1. Взаимодействие фторалкилсодержащих а,р-енонов с этилендиамином. Известно, что фторалкилсодержащие а,Р-еноны 5 присоединяют моноамины по Р-углеродному атому с образованием рполифторалкил-Р-аминокетонов [23, 66]. С о-фенилендиамином фторалкилсодержащие а,Р-еноны реагируют только в бензоле с образованием 1,2-дигидро-1,5-бенздиазепинов [37].Нами показано, что взаимодействие а,Р-енонов 5а,б с эквимолярным количеством этилендиамина проходит при комнатной температуре в спирте или бензоле и приводит к соединениям 21а,б, продуктам присоединения одной молекулы этилендиамина по двойным связям двух молекул а,Р-енона. В ИКспектрах соединений 21 имеются полосы поглощения карбонильной группы при 1670-1680 см"', и полосы поглощения NH-группы в области 3340 см"'.Арилзамещенные гидразины в аналогичных условиях в реакцию с а,|3енонами 5 не вступают. Однако при кипячении данных реагентов в метаноле в присутствии эфирата трехфтористого бора или уксусной кислоты образуются исключительно гидразоны 19.Вероятно, за счет положительного индуктивного эффекта метильной группы увеличивается нуклеофильность Ы-арилзамещенной аминогруппы.В литературе приводятся противоречивые данные о строении продуктов реакций непредельных кетонов с соединениями ряда семикарбазида. Согласно литературным данным, при взаимодействии изомерных снопов 4 с тиосемикарбазидами возможно образование тиазинового (Е,Р), пиримидинового (С) и пиразолинового циклов [31]: РЬ-Вг H,N' РЬ-Вг РЬ-Вг N H,N' 22 На примере фторалкилсодержащих а,р-енонов 5 д,е нами показано, что взаимодействие с тиосемикарбазидом при кипячении в ЕЮН в присутствии ЕЮМа дает пиразолины 22 г,д («Приложение» Табл.1) : NH2NHCNH2 5д,е 22 ГА, 51-54% К^=С4р9 (5д, 22г); СРз (5е, 22д); В спектре ПМР полученных соединений имеется АВ-система в области 5 3.50-3.56 м.д. и 3.75-3.82 м.д. (7АВ'^18.59 Гц) метиленовых протонов, мультиплет метинового протона при 5 5.85 м.д., мультиплет протонов арильного заместителя в области 7.57-7.90 м.д. Сигналы протонов аминогруппы присутствуют в виде двух синглетов при 5 8.19 и 8.50 м.д, что свидетельствует о наличии препятствий для свободного вращения аминогруппы относительно связи С-Н. Такое вращение может осложняться образованием водородных связей. В ИК-спектрах наблюдаются полосы поглощения валентных и дефомационных колебаний аминогруппы в области 3487 и 3322см-'.Эти данные позволяют исключить из рассмотрения структуры Е и Но сделать выбор между соединениями Г и 22 на основании данных ИК и ПМРспектроскопии не представляется возможным. Выбор в пользу соединения 22 сделан на основании данных гласе-спектрометрии. В масс-спектре соединения 22г отсутствует пик молекулярного иона, но имеются пики фрагментов с т \ е = 294 (17.5%) [М - ЫН-С=8]'" и т \ е = 60 (40.4%) [ЫНз - С=8].5а NH7 N N Д МеОН О 1ЧН о Г1 N N Л -N 24, 48% ПН о 25, 54% Строение данных структур подтверждается наличием в спектрах ПМР двух мультиплетных сигналов метиленовых протонов в области 3.42-3.56 м.д., мультиплетного сигнала СН-группы при 5 4.28-4.98 и уширенного синглета КН-группы в области 3.39-3.42 (исчезает при добавлении СВзСООВ). В спектрах ИК соединений 24 и 25 присутствует полоса поглош,ения карбонильной группы при 1670-16о0см-', и полосы колебаний МН-связей в области 3055 и 3175-3240см-'.Попытки зациклизовать аминокетоны 24 и 25 в бензоле в присутствие каталитических количеств эфирата трехфтористого бора привели к их дезаминированию с регенерацией исходных а,Р-енонов.2.3.4. Взаимодействие фторалкилсодержащих а,Р-енонов с мочевиной и тиомочевиной. а,Р-Еноны 5а,в образуют с тиомочевиной в кипящем этаноле в присутствии этилата натрия дигидротиазины 26а,б.При добавлении СВзСООН последнее взаимодействие «снимается» и мультиплетность сигнала СП- уменьшается. Еще одна КН-группа проявляется в области 7.80-7.82 м.д. Колебания МН-групп наблюдается и в ИК-спектре соединений 26 при 3170-3370 см''.В результате реакций а,Р-енонов с мочевиной и гуанидином в изопропаноле неожиданно образовались ароматические гидрокси- 27 и аминопиримидины 28а, образование которых можно объяснить окислением гидрированных соединений Н и I в условиях реакции: О 5 Ж !-РгОН он С' СР [со N. н т он N он NH С Р N. т 28а ,N Об ароматической структуре соединений 27 и 28а говорит наличие в спектрах ПМР синглетных сигналов метинового протона в области 7.02 и 7.33 м.д. Кроме этого, имеется двухпротонный мультиплет в области 6 7.97-8.04 м.д. и трехпротонный мультиплет при 5 7.50-7.68 м.д. фенильного кольца. В спектре ПМР соединения 27 имеется уширенный синглет ОН-группы в области 5 13.23 м.д. Для соединения 28а наблюдается двухпротонный синглет КНггруппы при 5 5.60 м.д. ("Приложение" Табл.3,4) Таким образом, а,Р-еноны являются синтонами для регионаправленного синтеза частично гидрированных гетероциклов, способных легко окисляться.Однако в ряде случаев из-за склонности промежуточного продукта присоединения нуклеофила по С=С двойной связи к элиминированию нуклеофила, провести гетероциклизацию не удается.Соединения, полученные на основе фторалкилсодержащих а,Р-енонов. '2 24,55% 25,55% 2.4. ЛИТИЕВЫЕ СОЛИ р-ДИКЕТОНОВ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛОВ. Соли и хелатные комплексы Р-дикетонов и их гетероаналогов способны к превращениям, не характерным для свободных лигандов [70]. Считается, что введение атома металла может «консервировать» одну из таутомерных форм Рдикетона, что делает эти соединения перспективными реагентами для регионаправленного синтеза гетероциклов.Ранее в лаборатории химии элементоорганических соединений ИОС УрО РАН была предложена модификация конденсации Кляйзена, приводящая к литиевым солям фторалкилсодержащих Р-дикетонов 6. Носледние использовались преимущественно как интермедиаты синтеза соответствующих фторалкилсодержащих Р-дикетонов и Р-гидроксикетонов.[38, 40,41] К началу данного исследования Карпенко Н.С. было показано, что соли 6 с гидрохлоридами гидразина, фенилгидразина, о-фенилендиамином и одиаминонафталином реагируют подобно соответствующим р-дикетонам, образуя пиразолы, бензо- и нафтодиазепины. Эти факты описаны в нашей совместной работе «Новые ф горсодержащие синтоны - литиевые соли фторсодержащих Р-дикетонов» [42]. Учитывая простоту синтеза солей 6 представлялось целесообразным более широко исследовать их синтетические возможности.Нами по известной методике [38,42] синтезирован ряд литиевых солей ба-ж. Причем, соединения бг-ж выделены и охарактеризованы впервые (элементный анализ, ИК-, ЯМР 'Н и '^Р).В настоящей работе исследовано взаимодействие солей 6 с замещенными гидразинами, тиомочевиной, гуанидином, аминопиразолами и аминотриазолами. При этом показано, что соединения 6 являются удобными синтонами для формирования разнообразных фторалкилсодержащих гетероциклов (в том числе - азолоаннелированных азинов). .2.4.1. Взаимодействие литиевых солей фторалкилсодержащих Рдикетонов с гетерилгидразинами. Ранее Карпенко Н.С. было показано, что соли 6 с гидрохлоридами гидразина и фенилгидразина образуют пиразолы [42].Использование литиевых солей фторалкилсодержащих Р-дикетонов позволяет устранить стадию выделения и очистки Р-дикетонов (операции разложения соли водным раствором соляной кислоты, экстракции Р-дикетонов эфиром, осушки экстракта, отгонки растворителя и перекристаллизации или перегонки Р-дикетонов в вакууме.Так как использование дикетонатов лития позволяет существенно упростить методики получения пиразолов, представлялось целесообразным вовлечь в реакцию с Р-дикетонатами лития свободные гидразины, а не только их гидрохлориды.При взаимодействии соединения 6в с метилгидразином нами был выделен лишь один продукт 1-метил-3-трифторметил-5-фенилпиразол 29а. («Приложение» Табл. 2) Интересной особенностью соединения 29а является наличие ССВ протонов метильной группы с ядрами фтора трифторметильного заместителя, проявляющееся в спектрах ЯМР 'Н и '^Р. В его спектре ЯМР '^Р, снятом в СВС1з относительно СбРб сигнал трифторметильного заместителя наблюдается в виде квартета с константой ССВ=0.5 Гц при 99.71 м.д. Это полностью согласуется с приведенными ранее спектральными харак'геристиками 4,5,6,7-тетрагидро-1-метил-3-трифторметил-1Н-индазол с аналогичным расположением заместителей [99,101]. Строение этого соединения подтверждено методом РСА. Сигнал трифторметильного заместителя в его спектре ЯМР '^F проявляется в виде квартета в области 100.3 м.д. с константой ССВ 1=0.6 Гц. Сигналы группы Ы-СНз проявляются в спектре ЯМР 'Н в виде квартета при 5 3.76 м.д. (Трн=0.6 Гц) [99] В то время как сигнал метильной группы спектра ЯМР 'Н 5-К^-пиразола представляет собой квартет с константой ССВ 1=1.2 Гц. (3.85м.д.) [102] Наибольший интерес представляют реакции с гетерилгидразинами, поскольку продукты этих реакций, так называемые, гетероциклические ансамбли проявили (бактерицидную [71, 72], фунгицидную, гербицидную [73, 74] и гипотензивную [75] активность.К*" =СРз, = ^ (6в, 29в), Нами совместно с А.Б. Денисовой (УГТУ-УПИ им. С М . Кирова, г.Екатеринбург) проведено сравнительное исследование взаимодействия 1,1дифтор-4-фенил-бутадиона-2,4 и его литиевой соли с 2-гидразино-4фенилтиазолом-1,3- Установлено, что Р-дикетон 30 при кипячении в уксусной кислоте образует смесь З-К'^ и 5-К^пиразолов в соотношении 4:1. Проведение этой реакции в этаноле приводит к смеси 3-дифторметил-5-фенил-1-(4-Р11тиазолил)-пиразола 296 и 5-гидрокси-5-дифторметил-3-фенил-1-(4-Р11тиазолил)-А^-пиразолина 8г. Последний был выделен из смеси, охарактеризован методами ИК, ЯМР 'Н, '^Р-спектроскопии и элементным анализом. Наличие дублета дублетов протона группы НСРг в спектре ЯМР 'Н и АВ-системы атомов фтора этой же группы свидетельствует о нахождении ее у асимметрического центра и подтверждает структуру А -пиразолина 8г.Дегидратация последнего под действием уксусной кислоты приводит к образованию 5-К^пиразола 7е, который послужил нам модельным соединением при установлении структуры продуктов рассматриваемых реакций.В пользу пиримидиновой структуры 31 выбор сделан из-за отсутствия в спектрах ПМР полученных соединений сигналов С-Н группы и двухпротонного сигнала аминогруппы. В свою очередь, соединения 31 могут существовать в виде трех таутомерных форм: Однако предпочтение было отдано структуре 3, так как в спектрах ПМР полученных соединений имеется один набор сигналов, причем отсутствуют сигналы метиленовых протонов, а сигналы метиновых протонов наблюдаются в области ароматических протонов (5 7.55 - 8.04 м.д.). В ИК спектре соединения 31 присутствует уширенная полоса в области 2515-2920 см"', принадлежащая 8Н-группе. («Приложение» Табл. 3,4) Еще одним подтверждением пиримидиновой структуры соединений 31 является их способность при длительном хранении образовывать дисульфиды 32, о чем свидетельствует появление в спектрах ЯМР 'Н второго набора резонансных сигналов, соответствующих структуре дисульфида. Образование дисульфида подтверждено наличием в масс-спектре пика с т \ е = 450 [М]"^.НСГ,.^ Р^Н РЬ^ ^НСГз НСР РЬ 8Н 31 в М = 226 М = 450 В отличие от солей 6, содержащих один фторалкильный заместитель, взаимодействие литиевой соли гексафторацетилацетона 6з с тиомочевиной останавливается на стадии образования 4,6-бис(гидрокси)-4,6бис(трифторметил)-гексагидропиримидин-2-тиона 33, что согласуется с известным фактом стабилизации аддуктов с геминальным расположением и ОН, а также с данными работы [86]. он он О СР о СНзСООН и 6 к 33, 54% В ИК-спектре соединения 33 имеются интенсивные уширенные полосы поглощения в области 3172-3332 см"' (ОН и >Ш-группы). Сигналы протонов ОН и МН-групп соответствующей интенсивности, исчезающие при добавлении СВзСООО, наблюдаются и в спектрах ПМР. Кроме того, в спектре ПМР присутствует АВ система СНг-группы в области 51.95-2.49 м.д. Наличие в C O - Integral CO 4.7662, 9.1526.9.1526 4.9116 спектрах ЯМР 'Н, '^Р одного набора резонансных сигналов свидетельствует о существовании соединения 33 в виде одного из диастериомеров.Взаимодействие литиевых солей фторалкилсодержащих рдикетонов с гетериламинами.Известно, что Р-дикетоны с арил- и гетариламинами образуют конденсированные гетероциклические системы (реакция Комба) [87]. Нами предложена модификация реакции Комба, в которой вместо Р-дикетонов были использованы их литиевые соли 6. Это позволило упростить методики получения (за счет ликвидации стадии выделения и очистки Р-дикетонов) и увеличить выход целевых продуктов, а в ряде случаев привело к образованию недоступных ранее фторалкилсодерлсащих конденсированных гетероциклических систем с узловым атомом азота.2.4.3. Реакции с 3-аминопиразолами. Нами показано, что соли 6а,в,д легко реагируют с 3-аминопиразолами ЗЗа-д [88]. В результате реакции возможно образование двух изомерных АВК М и N. Циклизация каждого из них также может проходить по двум направлениям в случаях, когда Х=Н или хорошо уходящая группа (по нуклеофильным центрам N2 и С4). Таким образом, в реакции возможно образование четырех изомерных пиразолопиримидинов. Реально во всех исследованных нами реакциях наблюдалось образование только одного из возможных изомеров, о чем свидетельствует наличие одного набора резонансных сигналов в спектрах ЯМР 'Н, '^Р и '^С полученных пиразолопиримидинов. Более вероятным представляется образование изомеров 34, когда первой стадией формирования указанных гетероциклов, является образование Р-аминовинилкетонов М. Об этом свидетельствуют известные данные о строении продуктов взаимодействия несимметричных полифторированных Р-дикетонов и их литиевых солей с аминами [1,12].В Кембриджском банке кристаллографических данных [89] было найдеко 4 структуры с таким же пиразолопиримидиновым бициклическим остовом [90-93]. Бициклическнй фрагмент практически плоский в пределах ±0.079(4) А, что способствует образованию общей л-системы пиразольного и пиримидинового циклов, характерному для всех известных в литературе соединений такого типа [90-93]. Сравнение длин связей со среднестатистическими значениями для пиразолов и пиримидинов [94] подтверждает перераспределение электронной плоскости внутри бициклического фрагмента. Так связи С6=С7 (1.341(5)) и C5=N4 (1.317(4) А) пиримидинового цикла короче среднестатистических значений (1.387(18) и 1.339(15) А соответственно) для аналогичных связей в пиримидинах [94].Необходимо отметить однако, что связь С6=С7 также короче литературных значений для пиразолопиримидинов, лежащих в пределах от 1.355 [91] до 1.394 [90]. Связи С6-С5 (1.437(7)) и С7-М7а (1.368(4)А) пиразольного цикла напротив удлинены по сравнению со среднестатистическими значениями (1.387(18) и 1.339(15) А). В пиразольном цикле связи М1=С2 (1.343(5)) и СЗа=СЗ (1.376(5) А) длиннее ( 1.329(14) 1.341(12) А для пирозолов [94]), а связи М7а-Н1 (1.352(4)) и С2-СЗ (1.389(5) А) короче среднестатистических значений для пиразолов (1.366(19) и 1.410(16) А соответственно) [94]. Связь М7а-С3а (1.389(4) А) удлинена по сравнению с аналогичными значениями для пиразолов (1.357(12)) и пиримидинов (1.333(13) А), но не противоречит литературным данным для пиразолопиримидинов (от 1.390 [90] до 1.397 А [94] ).Межмолекулярные контакты Вг...Вг 3.659(1) А сокращены по сравнению с суммой Ван-дер-Вальсовых радиусов 3.9 А для Вг [94]. Длины связей и основные валентные углы структуры 34г представлены в приложении табл. 15, 16.Спектральные характеристики соединения 34г («Приложение» Табл. 5-7) соответствуют характеристикам трифторметилсодержащих пиразоло[1,5а]пиримидинов*, для которых недавно был предложен метод идентификации 5-К^ и 7-К'^-региоизомеров, основанный на величинах химических сдвигов протонов метильных групп в спектрах ЯМР 'Н и атомов углерода алкильных групп, атомов углерода С(5), С(7) пиримидинового кольца и шсо-атомов углерода фенильной группы в спектрах ЯМР '^С [59]. В работе [59] приведены характеристичные химические сдвиги региоизомерных пиразолопиримидинов, особенно в спектрах ЯМР '^С, позволяющие однозначно определять структуру региоизомеров: 5-К'^-изомер б, м.д. 7-К -изомер 5, м.д.С СНз -158.5 С' СНз 147.5 С' СРз 146.0 С'СРз 133.5 С СНз -25.0 С СНз 17.2 С' С (РЬ) 155.7 С' с ( Р Ь ) 146.0 С'С""^ЧРЬ) - 136.5 С' (РЬ) 131.0 путем сопоставления с данными спектров соединения 34г и работы [59].Отнесение протонированных атомов углерода соединения 34а проведено с помощью 20-эксперимента НЕТСОК за счет корреляций через ' 1с.н (Рис. 8). * Получены циклоконденсацией замещенных аминопиразолов с 1,1,1-трифторметилсодержащими рдикетонами в уксусной кислоте или при сплавлении реагентов [59,95].Сигналы атомов углерода пиримидинового цикла соединений 34б,г,д при группе СРз представляют собой характерные квартеты с КССВ ^Jc-F 37-38 Гц и химическими сдвигами 5с= 134-135 м.д. Сигнал атома углерода пиримидинового цикла соединения 34а при группе НСГ? представляет собой триплет с КССВ ^Jc-F 28 Гц) и химическим сдвигом 5с= 139.7 м.д. (Табл.7) В спектрах ЯМР '•^ С соединений 34а,б,г,д наблюдаются также сигналы С(5) в области 155 - 159 м.д., и С (мисо-СбНз) в области 135 -136 м.д.В масс-спектрах соединений 34б,г имеются пики молекулярных ионов, а также пики фрагментов [М-Р]^; [М-СРз]^; [РЬ]^(т/2=77); [СРз]"" (т/2= 69).Пиков, определяющих специфическую фрагментацию конденсированного азагетероцикла, в масс-спектрах указанных соединений не наблюдается.Таким образом, литиевые соли фторированных Р-дикетонов 6, подобно соответствующим р-дикетонам [59,95], взаимодействуют с 3-аминопиразолами с образованием только одного из возможных региоизомерных пиразоло[1,5а]пиримидинов 34: содержащим фторалкильный заместитель в положении 7. Однако использование солей 6 в указанных синтезах предпочтительнее, поскольку позволяет существенно упростить получения указанных соединений за счет ликвидации стадии выделения и очистки Р-дикетонов.2.4.4. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолами. 3-Амино-1,2,4-триазолы 12 могут выступать в циклоконденсациях с дикарбонильными соединениями исключительно как М,Н-бинуклеофилы, Однако в зависимости от того, какая пара нуклеофильных центров «сработает» (КНг-группа и атом N2, или ЫН2группа и атом N4) в конденсации возможно образование двух изомерных Раминовинилкетонов (М) и (N). Циклизация каждого из них также может проходить по двум направлениям (по нуклеофильным центрам N2 и N4).Это подтверждается и проведенными ранее реакциями АВК 1е с аминотриазолами 12а,в в результате чего были синтезированы 5(R)-7(R^)

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кузнецова, Ольга Александровна, 2002 год

1. Филякова В.И., Ратнер В .Г., Карпенко Н.С., Пашкевич К.И. Фторсодержащие (5-аминовинилкетоны. Свердловск, Сб. : Енамины в органическом синтезе. 1996. С.29-41

2. Cromwell N.H. The reactions of unsaturated ketones and derivatives with amino compaunds. Amino ketones //Chem. Rev. 1946. V.38. P. 83-137.

3. Greenhill J.V. Enaminones //Chem. Soc. Rev. 1977. V. 6. N 3. P. 277-294.

4. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. Рига: Зинатне, 1974. С. 274.

5. Пашкевич К.И., Айзикович А.Я., Постовский И.Я. Синтез и таутомерные превращения фторсодержащих 2,3-дигидро-1,4-диазепинов // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1981. №2. С.455-459.

6. Мельников М.Ю. Синтез, строение и свойства функциочализированных Р-дикетонов и Р-аминовинилкетонов алифатического ряда и их производных. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. 1998. с. 126.

7. Сосновских В. Я., Куценко В. А. Взаимодействие алифатических и гетероароматических р-амино-р-полифторалкилвинилкетонов с этилендиамином. Новый синтез Н1\Р-незамещенных имидазолидинов //Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 3. С. 546-556

8. Sosnovskikh V. Ya., Kutsenko V. A., Morozov М. Yu. Reactions of 3-amino-1-aryl- and 3-amino-l-(2-thienyl)-4,4,4,-trifluoro-2-buten-l-ones with 2-aminoethanol //Mendeleev Commun. 1998. № 3. P. 126-127.

9. Салоутин В.И., Бургарт Я.В., Скрябина З.Э., Филякова В.И. Взаимодействие фторсодержащих 2-аминовиеилкетонов с 3-азапентан-1,5-диамином //ЖОрХ. 1995. №1. С. 54-57

10. Сосновских В.Я., Куценко В.А., Ятлук Ю.Г. Взаимодействие Р-амино-Р-полифторалкилвинилкетонов с диэтилентриамином. Простой синтез производных 1,4,8-триазабицикло5.3.0.дец-4-ена // Изв.АН Сер.хим. 2000. №8. С. 1432

11. Hong-Bin Yu, Wei-Yuan Huang. A convenient synthesis of 3-polyfluoralkyl pyrazoles and 6-polyfluoralkyl pyrimidines from P-polyfluoralkyl enaminones //J.Fluor.Chem. 1997. 84. P. 65-67.

12. Филякова В.И., Ратнер В.Г., Карпенко H.C., Пашкевич К.И. Взаимодействие фторалкилсодержащих р-дикетонов с аминами // Изв.АН Сер.хим. 1996. №9. С. 2278-2284.

13. Temple C.Ir., Rose J.D., Montgomeri I.A. Synthesis of potential antimalerial agents, preparation of some 6-amino-5,8-quinolinediones // J.Med.Chem. 1974. V.17№ 6. P. 615-619

14. Russell J. Linderman and Kirollos S. Kirollos. Regioselektive synthesis of trifluoromethyl substituted quinolines from trifluoroacetyl acetylenes // Tetrahedron Letters. 1990. Vol. 31. № 19. P. 2689-2692.

15. Keller H., Schlosser M. 2-(Trifluoromethyl)quinolines from Anilines: A Novel Mode of Isomerization and Cyclization II Tetrahedron. 1996. 52, P. 4637

16. Kazimir I. Pashkevich and Igor G. Busygin Synthesis and structure of fluorinated l,3,2-diheterophosphorine-3,5-diene-2-sulfides // Sulfur Letters. 1998. Vol. 7(4). P.107-111

17. Сосновских В.Я., Овсянников И.С. Конденсация трихлор- и трифторацетонитрилов с 4-гидрокси-4-метил-2-пентаноном и 2-гидроксиацетофеноном // ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып.1. С. 89

18. Сосновских В.Я., Усачев Б.И. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 8. 2-Трифторметил и 6-нитро-2-трифторметилхромоны в реакциях с аминами // Изв.АН.Сер.Хим. 2001. №8. С. 1357-1359.

19. Okada Е., Masuda R., Hojo М., Yoshida R // Heterocycles. 1992. Vol. 34. P. 1435

20. Л.С.Васильев, Ф.Э.Суржиков, О.Г.Азаревич, В.С.Богданов, В.А.Дорохов Синтез 4-гидрокси и 4-амино-3-ацил-2-трифторметилпиридинов // Изв. РАН Сер.хим. 1996. № 11. С. 2715

21. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Ратнер В.Г., Хомутов О.Г. Новые полифункциональные фторалкилсодержащие реагенты \\ Башкирский химический журнал. 1996. Т.З. Вып. 1-2. С. 93-106.

22. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Ратнер В.Г. Прямое эпоксидирование полифторалкилсодержащих ß-гидроксикетонов // ЖОрХ. 1987. Т. 23. С. 2625-2626

23. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Баленкова Е. С. Методы синтеза a,ß-непредельных трифторметилкетонов и их использование в органическом синтезе // Успехи химии. 1999. 68. (6) С. 483-505

24. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Баленкова Е. С. Синтез трифторметилсодержащих гетероциклов ряда пиразолина и пиразолидина // ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып.5. С. 786-791

25. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Баленкова Е. С., Ток О.Л. Синтез и стереоспецифичность трифторметилсодержащих изоксазолидинов // Химия гетероцикл. соедин., 1999. С.395

26. Molines H., Wakselman С. Synthesis of 2-trifluoromethylcyclohexanones from 2,2,2-trifluoromethyl vinylketone. J.Chem.Soc./Perkin I.-1980.-P.1114-1117.

27. Cignarella G., Barlocco D., Curzu M., Pinna G.A. A facile and general synthesis of 2,5,6-trisubstituted-6,7-dihydro-l,3,4-oxadiazepines // Synthesis. 1984. №4. P. 342-345.

28. Гамбарян Н.П., Симонян Л.А., Петровский П.В.// Изв.АН СССР. Сер.хим. 1967. С. 918.

29. Санин A.B., Ненайденко В.Г., Кузьмин B.C., Баленкова Е.С. Синтез трифторметилсодержащих пиразолидин- и 2-пиразолин-1карбоксамидов и -тиоамидов // Химия гетероцикл. соединен. 1998. № 5. С. 634-644.

30. Ненайденко В.Г., Санин A.B., Кузьмин B.C., Баленкова Е.С. Синтез и стереохимия трифторметилзамещенных гетероциклов ряда пиримидина //ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 10. С. 1579-1588.

31. Ненайденко В.Г., Санин A.B., Лебедев М.В., Баленкова Е.С. Синтез трифторметилсодержащих гетероциклов ряда тиазина // ЖОрХ. 1995. Т.31.Вып.10. С. 783-785.

32. Ненайденко В.Г., Санин A.B., Чураков A.B., Ховард Дж.А.К., Баленкова Е.С. Взаимодействие трифторметилсодржащих енонов с производными тиофенола// Химия гетероцикл. соедин. 1999. № 5. С. 383.

33. Sanin A.V., Nenajdenko V.G., Kuz'min A.V., Balenkova E.S. Synthesis of CF3-Containing Sulfur Heterocycles. The First Stable 2-Thietanol Derivative //J.Org.Chem. 1996. Vol. 61. P. 1986.

34. Ненайденко В.Г., Санин A.B., Баленкова Е.С. Синтез трифторметилсодержащих гетероциклов ряда 1,5-бензодиазепина // Химия гетероцикл. соединен. 1994. №10. С. 1429-1431.

35. Латыпов P.P. Синтез, строение и свойства р-полифторалкил-а.р-енонов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химичкеских наук. Свердловск 1988. С. 216.

36. Пашкевич К.И., Ратнер В.Г., Хомутов О.Г., Королев В.Б., Филякова В.И. Восстановление производных фторалкилсодержащих ß-дикетонов как метод синтеза ß-гидроксикетонов // Изв. АН. Сер. хим. 1996. № 6. С. 1493-1495.

37. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Ратнер В.Г., Хомутов О.Г. Получение и перспективы использования фторалкилсодержащих полифункциональных соединений. // ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 12. С. 1833-1837.

38. Ратнер В.Г., Хомутов О.Г., Филякова В.И., Карпенко Н.С., Пашкевич К.И. Способ получения фторсодержащих ß-дикетонов // Патент 2100345. «Изобретения» 1997. 36.

39. Филякова В.И., Ратнер В.Г., Хомутов О .Г., Пашкевич К.И. Способ получения фторалкилсодержащих ß-гидроксикетонов // Авторское свидетельство СССР. № 1779013

40. Филякова В.И., Карпенко Н.С., Кузнецова O.A., Пашкевич К.И. Новые фторсодержащие синтоны литиевые соли фторсодержащих ß-дикетонов // Журн. Орган, химии. 1998. Т. 34. Вып. 3. С. 411-417.

41. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Ратнер В.Г., Хомутов О.Г. Полифункциональные фторалкилсодержащие карбонильные соединения в синтезе гетероциклов // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 7. С. 1279-1286.

42. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Кузнецова O.A. Взаимодействие региоизомерных фторалкилсодержащих ß-аминовинилкетонов с производными гидразина //Изв. АН. Сер. Хим. 1996. С.3019-3020.

43. Hong-Bin Yu, Wei-Yuan Huang A convenient synthesis of 3-polyfluoroalkyl py razo Ies and 6-polyfluoroalkyl pyrimidines from ß- polyfluoroalkyl enaminones // J.Fluor.Chem. 1997. Vol. 84. P. 65-67.

44. Баженова JI.К., Филякова В.И., Кириченко В.Е., Пашкевич К.И. Гидролиз фторалкилсодержащих ß-аминовинилкетонов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. С.664-669.

45. Пашкевич К.И., Хомутов О.Г., Севенард Д.В. Взаимодействие полифторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с семикарбазидами // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 8. С. 1180-1185.

46. Пашкевич К.И., Севенард Д.В., Хомутов О.Г., Шишкин О.В.,Соломович Е.В. Реакции 2-полифторциклогексанонов с семикарбазидами // Изв. РАН Сер.хим. 1999. № 2. С. 361-365.

47. Ахрем A.A., Лахвич Ф.А., Хрипач В.А. Производные изоксазола в синтезе бифункциональных соединений путем расщипления гетероцикла //Химия гетероцикл.соедин. 1981. 1155 Chem. Heterocycl. Compd.1981. (Engl. Transi.).

48. Лахвич Ф.А., Королева Е.В., Ахрем A.A. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений // Химиягетероцикл.соедин. 1989. С. 435 Chem. Heterocycl. Compd.1989 (Engl. Transl.).

49. Groth R.H., Effects of Perfluoroalkyl Groups on Adjacent Functions // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. P. 102.

50. Пашкевич К.И., Салоутин B.Ii., Постовский И .Я. Фторсодержащие ß-дикетоны (обзор) // Усп. химии. 1981. Vol. 50. Р. 325Russ.Chem. Rev., 1981. 50 (Engl. Transl.).

51. Massyn C., Pastor R., and Cambon A. Localisation de l'hydroxyle enolique dans les ß-diketones perfluoroalkylies // Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. 2. № 4-5. P. 975.

52. Кузнецова O.A., Филякова В.И., Пашкевич К.И. Синтез фторсодержащих функционализированных изоксазолинов // Изв. АН Сер.хим. 1996. № 5. С. 1306-1307.

53. Пашкевич К.И., Филякова В.И. Взаимодействие фторсодержащих ß-аминовинилкетонов с аминами // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1986. С. 620624.

54. Зеленин К.Н., Ершов А.Ю., Малов М.Ю., Якимович С.И. // Докл. АН СССР. 1986. 289. 1133 Dokl. Chem. 1986. 289 (Engl. Transl.).

55. Исикава H. Новое в технологии соединений фтора. Москва : «Мир». 1984. С. 591

56. Kleschick, William А Regioselection in the reaction of 3-amino-5-(benzylthio)-l,2,4-triazol with unsymmetrical 1,3-diketons // J.Heterocycl. Chem. 1989, 26(5), 1489-1493.

57. Емелина E.E., Петров A.A., Фирсов A.B. а-Аминоазолы в синтезе гетероциклов. II. Трифторметилсодержащие дикетоны в синтезе пиразоло-1,5-а.-пиримидинов // ЖОрХ. 2001. Т.37. Вып. 6. С. 899-905.

58. Филякова В.И., Пашкевич К.И., Постовский И.Я. Изомеризация фторалкилсодержащих ß-аминовинилкетонов // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1981. С. 2651.

59. Филякова В.И., Бусыгин И.Г., Пашкевич К.И. Изомеризация фторалкилсодержащих ß-аминовинилкетонов и ß-аминовинилтионов // ЖОрХ. 1987. Т. 25. Вып. 9. С. 1865-1867.

60. Филякова В.И., Юфит Д.С., Стручков Ю.Т., Пашкевич К.И. Кристаллическая структура 1,1,1,2,2-пентафтор-3-аминогекс-3-ен-5-она и изомеризация фторалкилсодержащих ß-аминовинилкетонов и ß-лминовинилтионов //Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. С.1048-1051.

61. Пашкевич К.И., Филякова В.И., Ратнер В.Г., Хомутов О.Г. Получение и перспективы использования фторалкилсодержащих полифункциональных соединений // ЖОрХ. Т. 30. Вып. 12. С. 1833-1837

62. Pashkevich K.I., Ratner V.G., Filyakova V.l., Latipov R.R. The Sixth Regular Meeting of Soviet-Japanese fluorine Chemists. 1989. Section H. P. 114.

63. Латыпов P.P., Белогай В.Д., Пашкевич К.И. Полифторированные a,ß-ненасыщенные кетоны // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1986. №1. С.123-128

64. Андрейчиков Ю.С. Пятичленные гетероциклы. Пермь. 1982. с. 250.

65. Кузнецова O.A., Филякова В.И., Белогай В.Д., Пашкевич К.И. Образование гидразона при взаимодействии фторалкилсодержащего ß-гидроксикетона с 2,4-динитрофенилгидразином // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 2. С.314-315.

66. Бочков А.Ф., Смит В.А. Органический синтез. M : «Наука» 1987. 304с.

67. Harode, Raju; Jain Vijay. Synthesis of 2-(substituted pyrazol-l-yl)-4-aryl\acetanilidothiazoles as potential antibacterial agents \\ Indian Drugs. 1984. Vol.21.№ 10. P. 442-447

68. Kalluraua, Balakrishna; Gunada, Prashantha. Synthesis of some triheterocyclic thiazole derivatives of biological interest \\ Indian J. of Heterocycl.Chem. 1999. Vol.8. №3. P. 241-242.

69. Yoshikawa,Yukihiro; Katsuta, Hiroyuki. Preparation of thiophene derivatives as fungicides// Jpn. Kokai Tokkio Koho JP 11 228, 567 99 228, 567. (CI. C07D333/36) 24 Aug. 1999

70. SinghS.P., Segal S., Tarar L. S., Dhawan S.N. Synthesis of 2--3-methyl or trifluoromethyl-5-(2-thienyl)pyrazol-1 -yl.thiazoles and benzothiazoles// Indian J.Chem. 1990. Vol. 29B. P.310-314

71. Gulhan T.Z.; Pierre C. Synthesis of some thiazolylpyrazoline derivatives and preliminary investigation of their hypotensive activity // Eur.J.Med.Chem.2000. Vol. 35. №6. P. 635-641

72. Пашкевич К.И., Салоутин В.И., Постовский И.Я.Фторсодержащие (3-дикетоны //Успехи химии. 1981. Вып. 2. С.325-354.

73. Селиванов С.И., Богаткин Р.А., Ершов Б.А. Изучение механизмов образования гетероциклов методом спектроскопии ЯМР. II. Интермедиаты в реакции получения пиразолов из 1,3-дикетонов и гидразинов // ЖОрХ. 1982. Т.18. Вып. 5. С. 909-916.

74. Селиванов С.И., Богаткин Р.А., Ершов Б.А. Изучение интермедиатов, образующихся при взаимодействии 1,3-дикетонов с метилгидразином, методом ЯМР в спектроскопии в обычном и струевом режиме // ЖОрХ. 1981.Т.17.Вып.4. С. 886-887.

75. Li-ping Song, Shi-zheng Zhu. Regioselective synthesis of fluorinated pyrazole derivatives from trifluoromethyl-l,3-diketone // J.Fluor.Chem. 2001. Ill P. 201-205.

76. Jeav-Louis Peglion, Rappael-Emile Pastor Aime-Roger Cambon. Synthesis des F-alkyl-pyrazoles: Identification par RMN de 19F et comparaison aves les homologues hydrocarbones // Bulletin de la societe chimique de France 1980 N5-6.

77. Biressi M.G., Carissimi M., Ravenna F. // Gazz. chim. ital. 1965. 95. 1293

78. Beyer H, Walter W. Lehrbuch der Organischen Chemie. Stuttgart. : S. Hirzel Verlag. 1998.

79. Saloutin V.l., Burgart Ya.V., Kuzueva O.G., Kappe C.O., Chupakhin O.N. Biginelli condensations of fluorinated 3-oxo-esters and 1,3-diketones //J.Fluor.Chem. 2000. 103. P. 17-23

80. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Прядеина M.B., Каппе С.О., Салоутин В.И. Фторсодержащие 1,3-дикарбонильные соединения в синтезе производных пиримидина//ЖОрХ 2001. Т. 37. Вып. 6. С. 915-926.

81. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органическом синтезе. Москва : Издательство «Химия». 1976.С.221.

82. Chimichi S., Cosimelli B.JF.Bruni, Selleri S., Costanzo A., Guerrini G., Valle G. // J.Chem.Soc. Perkin Trans. 2. 1994. 1657.

83. Ballard R.E., Norris E.K., Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. Sect. В. 1975. 31.295.

84. Zvilivhovsky G., Gurvich V. // J.Chem.Soc.,Perkin Trans. 1. 1995. 2509.

85. Allen F.H, Kennard О.// Chemical Design Automation News. 1993. 8. 31.

86. Allen F.A., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpen A. G., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1987. 1.

87. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Среднестатистическая величина ван-дер-ваальсова радиуса атома серы // Журн. структурной химии. 1976. 17. 745. J.Struct.Chem.1976. 17(4). 745 (Engl.Transl.).

88. Емелина Е.Е., Петров А.А., Фирсов А.В. в сб.: "Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений", Из-во Саратовского университета. Саратов: 2000. 68.

89. E.S.H.E1 Ashry N., Rashed 1,2,4-Triazolo- and tetrazolox,y-z.pyrimidines // Advances in heterocyclic chem. 1999. Vol.72. PЛ 27-224.

90. Shaban M.A.E., Morgaan A.E.A. The chemistry of 1,2,4-triaxolopyrimidines I: l,2,4-triazolo4,3-a.pyrimidines Advances in heterocyclic Chem. 1999, Vol.73. P. 131-194

91. Пашкевич К.И., Филякова В.И. Конденсация полифторированных альдегидов с полифторированными (3-дикетонами // Изв. АН. Сер. хим. 1986. 620.

92. Пашкевич К.И., Севенард Д.В., Хомутов О.Г. Необычное раскрытие цикла в 2-полифторацилциклогексаноне //ЖОрХ. 1998. Т.34. Вып. 12. С. 1878.

93. Пашкевич К.И., Севенард Д.В., Хомутов О.Г. Взаимодействие 2-полифторацилциклогексанонов с 1,2-диаминоаренами // Изв. АН Сер.хим. 1999. № 3. С. 562-565.

94. Севенард Д.В. 2-Полифторацилзамещенные циклоалканоны и лактоны: структура и химические свойства. Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата химических наук. 2001. С. 187.

95. Singh S.P., Sehgal S., Tarar L.S., Dhawan S.N. Synthesis of 2-tri-methyl or trifluoromethyl-5-(2-thienyl)-pyrazol-l-yl.thiazoles and Benzothiazoles // Indian J. Chem. Sect. В. 1992. Vol. 31. P. 310-314.

96. Пашкевич К.И., Севенард Д.В., Хомутов О.Г. Синтез 2-полифторацилциклогексанонов и взаимодействие их с гидразинами и аминами//ЖОрХ. 1998. Т.34. Вып. 12. С. 1798-1801.

97. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic cjmpounds. Part V. Synthesis of some new fluorine cjntaining pyrazolol,5-a.pyrimidines // Polish. J. Chem. 1981. 55. P. 1995.

98. Balicki R., Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic cjmpounds. Part II. Condensation of 1,1,1 -trifluoro-2,4-pentanedione with some fminopyrazolones // Polish. J. Chem. 1980. 54. P. 2175.

99. Русинов B.JL, Мясников А.В., Пиличева, Чупахин О.Н., Киприанова Н.А., Гарагуля А.Д. Противомикробная активность нитропроизводных азоло5,1-с.пиримидина и азоло[5,1-с][1,2,4]триазина // Хим.фарм.жур. 1990. №1. С. 39-40