Синтез и строение региоизомерных азолохиназолинов и азолоцикланопиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Матвеева, Анна Александровна

• Матвеева, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Матвеева, Анна Александровна

Содержание

Введение 5 Глава 1. Синтез и реакции частично гидрированных три(тетра)азоло-пиримидинов (литературный обзор)

1.1 Синтезы на основе а,(3-непредельных кетонов

1.1.1 Реакции халконов с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез

триазолопиримидинов

1.1.2. Реакции а,|3-непредельных кетонов алициклического ряда с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез триазолоцикланопиримидинов,

- хиназолинов

1.1.3. Реакции а,(3-непредельных кетонов и гидрохлоридов оснований Манниха с С-аминотетразолом. Синтез тетразолопиримидинов

1.1.4. Реакции бензилиденмалонового, этоксиметиленмалонового и этоксиметиленцианоуксусного эфиров с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез функционально замещенных триазолопиримидинонов

1.1.5. Реакции 2-арил-4-арилметилиден-4Н-оксазол-5-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом и С-аминотетразолом. Синтез

три(тетр)азолопиримидинов

1.2. Трехкомпонентные конденсации в синтезе три(тетр)азолохиназолинов

и - пиримидинов

1.2.1. Конденсация аминоазол (3-амино-1,2,4-триазол, С-аминотетразол) -ароматический альдегид - Р-кетоэфир. Синтез триазолопиридинонов со сложноэфирным заместителем

1.2.2. Конденсация С-аминотетразол - ароматический альдегид -ацетацетанилид. Синтез тетразолопиримидинов с амидным заместителем

1.2.3. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазол - бензальдегид - циклоалканон (тетралон, инданон). Синтез триазолобензохиназолинов, -индено-

триазолопиримидинов

1.2.4. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазол - ароматический альдегид -димедон. Синтез триазолохиназолинонов

1.2.5. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазол - салициловый альдегид - СН-кислоты. Реакции под действием УЗ-

активации

1.3 Реакции три(тетр)азолохиназолинов и пиримидинов

1.3.1. Окисление

1.3.2. Ацилирование, алкилирование

1.3.3. Восстановление

1.4. Биологическая активность

Глава 2. Синтез и строение региоизомерных гексагидроазолохиназолинов и азолоцикланодигидропиримидинов

(обсуждение результатов)

2.1 . Синтез и строение гексагидротри(тетр)азолохиназолинов на основе а,(3-непредельных кетонов и С- аминотетразола, С-амино-1,2,4-триазола

2.1.1. Синтез и строение гексагидротетразолохиназолинов

2.1.2. Синтез и строение гексагидротриазолохиназолинов

2.1.3. Соотношение региоизомерных гексагидротри(тетр)-азол охиназолинов

2.1.4. Разделение региоизомерных гексагидротри(тетр)-

азол охиназолинов

2.2. Синтез и пути образования три(тетр)азолоциклано-

дигидропиримидиновпри трехкомпонентной циклоконденсации

2.2.1. Синтез и строение гексагидротетразолохиназолинов

2.2.1.1. Синтез гексагидротетразолохиназолинов

2.2.1.2. Пути образования гексагидротетразолохиназолинов

2.2.1.3. Изомеризация гексагидротетразолохиназолинов

2.2.2. Синтез тетразолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами С7, С8

2.2.3. Синтез и строение триазолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами Св~ С8

3. Биологическая активность

3.1. Антимикробная активность

3.2. Результаты виртуального скрининга биологической активности

полученных веществ

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе

3.2 Синтез а,Р-непредельных кетонов

3.3. Синтез гексагидротри(тетр)азолохиназолинов

3.4. Синтез цикланотри(тетр)азолодигидропиримидинов

3.5. Синтез 4Н-спиротетразоло[5,1-Ь]-5,6-циклоалкадигидропиримидин-

7,1-цикл оалканов

Заключение (выводы)

Список использованных источников

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и строение региоизомерных азолохиназолинов и азолоцикланопиримидинов»

Введение

Актуальность работы. Внимание исследователей к химии азолопиримидинов, -хиназолинов обусловлено значимостью фундаментального и прикладного характера. Большинство соединений этого типа принадлежит к лекарственно подобным ("drug like"), природным алкалоидам III. В настоящее временя интенсивно развивается химия частично гидрированных три(тетр)азолопиримидинов, -хиназолинов, изучаются теоретические вопросы их химии - протолитические превращения, перегруппировки, стереостроение, избирательная реакционная способность; выделены соединения с заслуженной внимания фармакологической активностью (анальгетической /2, 3/, антимикробной 146/, гербицидной /7, 8/, гипогликемической 191, туберкулостатической /10/, противовирусной /11/, противоопухолевой и противовоспалительной /12, 13/).

Для частично гидрированных азолоазинов широко используются двухкомпонентные реакции полинуклеофилов аминоазольного типа с а,(3-непредельными оксосоединениями вследствие их доступности и выгодной реакционной способности, а в последние годы получили развитие одностадийные методы синтеза на основе каскадных, мультикомпонентных реакций (многочисленные публикации, обзоры), потенциал которых еще далеко не исчерпан.

В связи с этим, развитие методологии построения азолоцикланопиримидинов посредством двух-, трехкомпонентной циклоконденсации, изучение их направленности, влияния различных факторов на формирование продуктов, открывает пути к синтезу ранее неизвестных соединений, в том числе обладающих биоактивностью, что определяет актуальность исследований в указанных аспектах.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Синтез ранее неизвестных гексагидро-азолохиназолинов и азолоцикланопиримидинов, установление их строения, путей образования, селективности и специфичности реакций.

Научная новизна. С использованием методологии двухкомпонентной (а,р-непредельный кетон, аминоазол) и трехкомпонентной конденсации (альдегид, цикланон, аминоазол) на основе доступных карбонильных соединений (фурфурол, тиофенкарбальдегид, бензальдегид, циклоалканоны С6-С8) и полидентных реагентов (С-аминотетразол, С-амино-1,2,4-триазол) получены ранее неизвестные гексагидроазолохиназолины и азолоцикланодигидропиримидины. Выявлены закономерности и особенности реакций, их селективность, специфичность в зависимости от строения реагирующих веществ, условий; предложены обоснованные схемы образования продуктов.

При взаимодействии а,р-непредельных кетонов циклогексанового ряда с аминоазолами образуются смеси позиционных изомеров гексагидроазолохиназолинов линейного и углового строения (для тиенил- и фенилзамещенных субстратов) как результат 1,2- и 1,4-присоединения нуклеофила по сопряженной связи С=С-С=0. Мажорным является региоизомер линейного строения (соотношение изомеров 5:1; 10:1), а в случае фурилзамещенного субстрата реакция протекает полностью селективно.

Индивидуальные изомеры выделены чистом в виде с использованием ВЭЖХ и перекристаллизации.

Трехкомпонентная циклоконденсация выгодно отличается от двухкомпонентной направленностью (образование только линейных изомеров) и возможностью построения азолопиримидинов, аннелированных карбоциклами С7, С8 (а,р-непредельные кетоны на основе циклогепта(окта)нонов из-за их низкой метиленовой активности получаются с низкими выходами).

Формирование по этому пути гексагидротетразолохиназолинов протекает через альдиминный интермедиат, образование изомера углового строения и его азидо-тетразольную перегруппировку в термодинамически более стабильную линейную форму, что подтверждено экспериментально (получением интермедиатов, опытами по изомеризации). Циклогексанон в условиях реакции под действием С-аминотетразола преобразуется в спиран (а не в ожидаемый кетимин). Такое направление реакции сохраняется и для циклопентанона и циклогептанона, что привело к синтезу ранее неизвестных спироциклоалкантетразолопиримидинов, содержащих в своей структуре тетразолопиримидиновый фрагмент, конденсированный и спиросочлененный алицикл (С5, С7).

Особенностью трехкомпонентной конденсации С-аминотриазола (в отличии от С-аминотетразола) с цикланонами С6-С8 является образование, наряду с триазолоциклоалка-1,4-дигидропиримидинами (мажорный продукт), изомеров с иным положением двойной связи (С4а-С5).

Для установления строения и структуры синтезированных соединений использовали методики ЯМР 1Н, 13С, двумерной (HMQC, HSQC, COSY, NOE) спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу гексагидротри(тетр)азолохиназолинов на основе а,(3-непредельных кетонов и С-аминотри(тетр)азолов, выявлению регионаправленности и селективности реакции в зависимости от строения реагентов и условий; установлению соотношения позиционных изомеров в смесях и выделению их в чистом виде;

• трехкомпонентному синтезу тетр(три)азолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами Сб-С8 и их особенностям;

• изучению путей образования продуктов реакции;

• установлению строения новых соединений на основе спектральных методов и рентгеноструктурного анализа;

• изучению биологической активности полученных веществ.

Практическая значимостьзаключается в направленном синтезе

ранее неизвестных три(тетр)азолодигидропиримидинов, аннелированных 6-8 членными карбоциклами, содержащих различные заместители. В рядах тетразолоцикланодигидропиримидинов обнаружены вещества, проявляющие умеренное антимикробное действие. С помощью предикт-программы Pass с высокой вероятностью прогнозирована анальгетическая, противосудорожная, противовоспалительная активность полученных соединений.

Апробация работы.Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Всероссийских конференциях молодых учёных с международным участием "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2010, 2011, 2013), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2010, 2012), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), Х1ХМенделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), студенческой

межрегиональной научно-практической конференции «Молодые ученые -здравоохранению» (Саратов, 2012), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), VII Международной Научно-практической конференции «Анализ научных достижений» (Украина, 2012), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012), 5-й Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013» (Воронеж, 2013).

Публикации.По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 11 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включая введение, три главы (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводы, список использованных источников из 97 наименований, 17 таблиц, 14 рисунков. Приложение содержит 24 стр.

1.1.Синтез и реакции частично гидрированных три(тетра)азолохиназолинов и три(тетра)азолопиримидинов

(литературный обзор) 1.1. Синтезы на основе а,Р-непредельных кетонов

Реакции амииоазолов с а, (3-непре дельными карбонильными соединениями являются распространенным способом получения конденсированных гетероциклических систем, содержащих азольный фрагмент/14-16/. Наиболее изучены реакции аминотри(тетр)азолов с биэлектрофильными субстратами: (3-кетоэфирами, [З-дикетонами, а,(3-непредельными альдегидами и кетонами, приводящие к образованию азолохиназолинов и - пиримидинов/15/.

1.1.1. Реакции халконов с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез триазолопиримидинов

Одним из методов синтеза азолопиримидиновых систем с узловым атомом азота является циклоконденсация аминоазолов с непредельными кетонами. В этом направлении активно и плодотворно работает школа украинских химиков (Десенко С.М., Орлов В.Д.).

При конденсации 3-амино-1,2,4-триазола и 1,3-диарилпроп-1-ен-3-онов (кипячение раствора реагентов в диметилформамиде) получены 5,7-диарил-4,5-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины (1) /17/.

Я]

К=Я,=Н (1а,2а), Я=Ме Я,=Н (1Ь,2Ь), Я=Н Я,=ОМе (1с,2с), Л=Н R!=Me2N (1 <1,2(1), ИН^КЛ (1е,2е), Я=Н Я,=Ы02 (1Щ)

Последние устойчивы при хранении, но легко ароматизируются при обработке Ы-бромсукцинимидом в триазоло[1,5-а,]пиримидины 2.

Спектральные методы не дают полного представления о строении 4,7-дигидротриазолопиримидинов 1 и их изологов 2, так как не удается однозначно установить, по какому атому азота триазольного цикла протекает циклизация. В случае несимметричных халконов (Я^Я)) не установлено положение ароматических ядер в гетероцикле. Согласно спектрам ЯМР 1н, дигидротриазолопиримидины 7 в равной степени удовлетворяют нескольким дигидроформам: 3,5- (А), 3,7- (В), 4,5- (С) и 4,7- (Э).

Рентгеноструктурный анализ показал, что соединение 1Ь (Я=СНз, Я^Н) имеет структуру 5-фенил-7-(4-метилфенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина Э.

сш)

Рис.1.1.1.1.. Строение молекулы 5-фенил-7-(4-метилфенил)-4!7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина 1Ь

Триазольный цикл фактически плоский, конформация дигидропиримидинового цикла представляет собой неравномерно уплощенную ванну, n-метилфенильный заместитель занимает псевдоаксиальное положение, а Н3 - псевдоэкваториальное. Неэквивалентны длины связей C2-N4 (1,335 А") и C2-N3 (1,356 А°), что, вероятно, связано с ослаблением р,л-сопряжения в иминотриазольном фрагменте при его включении в дигидропиримидиновый цикл.

Данные рентгеноструктурного анализа однозначно доказывают существование дигидротриазолопиримидинов в кристалле в 4,7-дигидроформе, которая, вероятно, является наиболее стабильной.

1.1.2. Реакции а,Р-непредельных кетонов алициклического ряда с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез триазолоцикланопиримидинов, -

хиназолинов

В реакциях конденсации моно- и дибензальциклоалканонов ряда циклопентана, циклогексана и циклогептана с 3-амино-1,2,4-триазолом

синтезирована серия дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 3-5, аннелированных карбоциклами С5-С7/18, 19/.

В ИК спектрах соединений 3-5 содержится полоса валентных колебаний связи С = Св области, типичной для 1,4-дигидропиримидинового цикла (1635-1689 см"1). Высокие значения ЫН-протонов (8.65-9.38м.д.) в

Сопоставление выходов продуктов (60-76%) и времени реакций (0,52,0 ч.) указывает на отсутствие заметного снижения реакционной способности циклических моно- и диенонов по сравнению с их ациклическими аналогами, описанными в главе 1.1.1. /19/.

Реакции 3-амино-1,2,4-триазола с циклогексаноном и с 2-циклогексилиденциклогексаноном в одинаковых условиях (кипячение в ДМФА, 1ч) протекают в ином направлении - с образованием спирановых систем с угловым (6) и линейным (7) сочленением колец /20/.

a: n = 1; b: п = 2; с: п = 3

спектрах ЯМР 'Н обусловлены его кислым характером.

Ы —N

N—N

N Н

ын,

ОМР, д //

РМР, А //

При использовании циклогексанона образуется

спироциклогексаназолохиназолин 6, содержащий 1,2-дигидропиримидиновое ядро. Тогда как использование 2-циклогексилиденциклогексанона приводит к формированию 1,4-дигидропиримидинового ядра (соед. 7). По данным ТСХ, ПК спектров (область отпечатков пальцев) и спектров ЯМР 'Н соединения 6 и 7 являются различными индивидуальными веществами, отнесение которых было сделано с помощью спектров ЯМР 'Н.

В спектре ЯМР 'Н 5',6',7',8' -тетрагидро-4'Н-спиро[циклогексан-1,9'-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолина (7) сигнал 1ЧН протона (9,90 м.д.) находится в более слабом поле по сравнению с сигналом МН-протона углового изомера 6 (7,05 м.д.). Енаминный характер ЫН-группы в соединении 7 определяет ее большую кислотность, а, следовательно, и более высокое значение 8мн/19/.

Вероятно, формирование углового изомера происходит через иминный интермедиат А, его взаимодействие с циклогексаноном, с последующей циклизацией и дегидратацией.Образование линейного изомера протекает по схеме 1,2-нуклеофильного присоединения.

о

IX

-Н,0

М-ХТ-'

Замена аминирующего реагента 3-амино-1,2,4-триазола на менее нуклеофильный С-аминотетразол приводит к образованию только одного соединения 5',6|,7,,8'-тетрагидро-4'Н-спиро[циклогекан-1,9,-тетразоло[5Д-Ь]хиназолина/22/.

49%

к X

N Н

ш

67%

ЭМИ, Д

Авторы предполагают, что такое направление реакции обусловлено способностью образующегося углового изомера (в выбранных условиях) к перегруппировке в линейную форму через азидный интермедиат /23-26/,из-за меньшей прочности связи К-Ы в тетразольном цикле по сравнению с триазольным/22/:

V-

н

+2

О

О

ын

2 -2Н90

N

N

N

Л

1М' н

На наш взгляд в растворе кислый ЫН - протон пиримидинового цикла мигрирует к эндоциклическому основному атому азота, что способствует гетеролитическому разрыву М-Ы связи, образованию биполярного иона А, дальнейшей циклизации 5',6',7',8'-тетрагидро-4'Н-спиро[циклогекан-1,9'-тетразоло[5,1-Ь]хиназолина (8).

Таким образом, взаимодействие а,|3-непредельных кетонов алициклического ряда с 3-амино-1,2,4-триазолом протекает селективно с образованием триазолопиримидинов линейного строения. Изомеры с угловым сочленением колец являются минорными продуктами и в редких случаях образуются как индивидуальные соединения, что демонстрируется на примере конденсации 3-амино-1,2,4-триазола и циклогексанона.

1.1.3. Реакции а,Р-непредельных кетонов и гидрохлоридов оснований Манниха с С-аминотетразолом. Синтез тетразолопиримидинов

В работе/22/показано, что конденсация 5-аминотетразола с гидрохлоридами оснований Манниха, в отличии от конденсации с а,(3-непредельными кетонами, позволяет получать тетразолопиримидины не содержащие заместителя в положении 7. В процессе реакции происходит дезаминирование основания Манниха и формирование а,Р-непредельного кетона. Реакцию проводили кипячением растворов эквимольных количеств исходных веществ в изоамиловом спирте (3 часа) в случае гидрохлоридов оснований Маниха или в присутствии ДМФА (30 минут) в случае а,|3-непредельных кетонов. В результате были получены тетразолопиримидины 9 (выход 75-80%). При действием №ВН4 на их суспензии протекает избирательное восстановление двойной связиС=С пиримидинового фрагмента с образованием тетрагидротетразоло[1,5-а]пиримидинов 10.

N—N

//

N\ . N H

NH,

Me2N^__

HCl

\ " R'

- Me2NH • HCl

-н2о

2 R--- V

\ R'

CII2=CH-C-R'

/ \

/ \

-н2о

"N R'

н А 9a-i

// N

NaBH4

В

\

R'

10d-g,ij,l

9, lOa-c R = H; d R = Me; e,f,g-l = Ph; g R = n-MeOC6H4; h R = п-С1С6114; I R = n-BrC6H4;

a,d,f-i R' = Ph; bj R' = n-MeOC6H4, c,l R' = n-BrC6H4, e R' = Me; к R' = n-ClC6H4

Известно, что дигидроазолопиримидины способны существовать в енаминной (А) и иминной (В) таутомерных формах/27/. ИК спектры тетразолопиримидинов 9a-e,g,h,k содержат интенсивные полосы валентных колебаний фрагмента -NH-C=C- в области 1650-1690 см"1 типичной для 1,4-дигидропиримидинов, что указывает на енаминное (А) строение этих веществ в твердой фазе. Наличие в ЯМР ]Н спектре синглетов протонов NH (10.0 - 10.8 м.д.) и сигналов протонов Н-6 в области 3.53-5.39 м.д. так же свидетельствуют в пользу енаминной формы А. В случае тетразолопиримидинов 9а,b наблюдается наложение спектров таутомеров А и В с соотношением интегральных интенсивностей характеристичных сигналов (NH, Н-6) 19:1 для 13а (R=H, R'=Ph) и 3:1 для 13b (R=H, R'=n-МеОС6Н4).

В ИК-спектрах тетрагидротетразолопиримидинов полосы валентных колебаний связи С=С отсутствуют.

На примере тетрагидротетразолопиримидинов 10d,e,g,i,j,I, отличающихся положением заместителей R и R', исследована азидная перегруппировка /22/.

После выдерживания раствора соединения 14 d в ДМС0^6 в течение 1 ч при 120 °С спектры ЯМР 'Н полученного образца указывают на образование в растворе смеси изомеров 10d, 10е в соотношении 7:3. Возможно, как и в случае спирана 8, описанного выше, тетразолопиримидин 10d претерпевает азидную перегруппировку с образованием изомера 10е, отличающегося положением периферических заместителей.

Ме

Ме

N-

N-X

N N Ph Н

N JI

Ns^N^Ph Н

Ph

U I

Me

H

10d 10e

Аналогичная тенденция наблюдается и в случае выдерживания в ДМС0^6 растворов соединений соотношение при этом

образующихся изомеров 10] и 101, 101 ~ 1:1.

МеОС6Н4 Ph C6H4Br Ph

N. J I -N. Л I ; N j 1 —N j ]

N^N^Ph N N MeOC6H4 N^N^C6H4Br

H H н H

I0g lOj 10Í 101

м" | ( ** V

^ й о ^ * "

н 9 н

Спектры ЯМР 'Н дигидротетразолопиримидинов 9 в этих условиях оставались неизменными, что связано с большей термодинамической стабильностью 4,7-дигидропиримидинов 10 по сравнению с их 4,5-дигидроизомерами.

1,3-Диоксосоединения являются синтетическими эквивалентами а,р~ непредельных кетонов, 1,3-биэлектрофилами. В связи с этим в качестве субстратов в синтезе азолопиримидинов используются соединения указанного типа.

1.1.4. Реакции бензилиденмалонового, этоксиметилепмалопового и этоксиметиленциаиоуксусного эфиров с 3-амино-1,2,4-триазолом.

Синтез функционально замещенных триазолопиримидинонов

Взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазола с илиденмалоновыми и этоксиметиленцианоуксусным эфирами (кипячение эквимольных количеств реагентов в этаноле) с удовлетворительными выходами (30-55%) приводит к образованию функционально замещенных триазолопиридиноноводного типа/28/.

о о

н

12

Следует отметить, что во всех случаях направление реакции не очевидно. Так, взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазола с бензилиденмалоновым эфиром может приводить к двум региоизомерам, образование которых можно объяснить возможностью первичной атаки нуклеофила (КН2-группы азола) по двум электрофильным центрам исходного кетона - по карбонильному атому углерода с последующей азоциклизацией (12), либо как сопряженное 1,4-присоединение по С=С-С=0 связи (11):

О

I •• РК н

тг

о

ын он

РЬ^Ч^СГ

сЛг^

нк-л HN N

-Н20 РН'

о

О"

о о

< г

Н1М'

РЬ о

Ы' -о"

Н он

о

-н2о м^

— и,

н 11

рь о

-^ГГ

Й ^ Т,

о.

РЬ

14-

РЬ о

и-

н 1

о"

о

РЬ о

N1-

< 1

н

12

о"

Тем не менее, реакция приводит к образованию 5-оксо-7-фенил-6-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиримидина (12). Вывод в пользу этого региоизомера сделан на основании спектров ЯМР 'Н. В спектре МН-протон проявляется синглетом при 11.8 м.д., в случае образования 6-(2-метоксиацетил)-5-фенил-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (11) МН-протону соответствовал бы сигнал более сильного поля (6.8-7.5 м.д.).

В пользу образования триазолопиримидинона 12 является взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазола с этоксиметиленмалоновым эфиром, с образованием 5-оксо-4,5-дигидро-6-этоксикарбонил-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидина (13). В ЯМР 'Н спектре последнего наблюдается характеристичный сигнал ]ЧН-протона при 11.6 м.д.

О О

(X

N Н

""N1Ь

Н 13

В случае этоксиметиленцианоуксусного эфира циклизация протекает с участием более электроноакцепторной цианогруппы, а не сложноэфирного фрагмента:

В ЯМР 'Н спектре 1 -(5-имино-4,5-дигидро-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-ил)-2-метоксиэтан-1-она (14) присутствуют два синглета протонов N1-1 (11.6, 13.8 м.д.), синглет протона Н-7(8.6 м.д.), мультиплеты метиленовой (4.0 м.д.) и метальной (1.0 м.д.) групп.

Спектральные характеристики замещенных триазолопиримидинов 1214 представлены в табл. 1.1.4.1.

Таблица 1.1.4.1. ЯМР 'Н спектры замещенных триазолопиримидинов 12-14

№ Соединение 5, м. д.

12 РЬ О н 1,0 (м. СН3); 4,0 (м. СН2); 4,2 (т. СН); 4,8 (т. ^СН); 7,0-7,5 (м. 9 Аг-СН); 11,8 (с. СО-№1).

13 О осс1^4 Н 1,3 (м. СН3); 4,3 (м. СН2); 8,4 (т. Ы-СН); 8,6 (с. Не1-СН); 11,6 (уш. с. №1).

14 О <Хл N N ЫН II 1,3 (м. СН3); 4,3 (м. СН2); 8,3 (т. М-СН); 8,6 (с. Не1-СН); 11,6 (уш. с. N11); 13,8 ( уш. с. =№Г).

Во всех трех случаях взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазола с бензилиденмалоновым, этоксиметиленмалоновым и этоксиметиленциано-

уксусным эфирами приводит к образованию соединений с 1,4-дигидропимидиновой системой.

1.1.5. Реакции 2-арил-4-арилметилиден-4Н-оксазол-5-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом и 5-аминотетразолом. Синтез три(тетр)азолопиримидипов

Описана реакция азололактонов, содержащих сопряженную систему двойных связей С=С-С=0, с 3-амино-1,2,4-триазолом и 5-аминотетразолом /29/. В условиях реакции (нагревание реагентов в ДМФА) наблюдалось раскрытие цикла и образование Ы-[2-арил-1-(1,2,4-триазол-5-ил-карбамоил)винил)]ароиламидов 15-19 (продуктов присоединения аминогруппы к экзоциклической двойной связи субстрата) и Ы-[2-арил-1(тетразол-5-илкарбамоил)винил]ароиламидов 20-25. В присутствии уксусной кислоты производные 3-амино-1,2,4-триазола 15, 18 и 19 циклизуются в соответствующие 1Ч-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)бензамиды 26-28. Ациламинотетразолы 20-25 в данных условиях не циклизуются. В других условиях (чистый ДМФА, ДМФА с добавлением пиперидина или триэтиламина) гетероциклизация не наблюдалась.

R

/Л +R°V\-R' рмм /ГТ dmf. А. н; A^n^R-

R' Н

15-19: Х = СН 15"25 26-28

20-25: X = N

15, 20: R = R, =Ph; 16, 21: R = 3,4-(MeO)2C6H3, R, = Ph;

17, 22: R = 2-MeOC6H4, R, = Ph; 18, 23: R = 2,4,5-(MeO)3C6H2, R, = Ph;

19, 24, 27: R = 4-N02C6H4, R = Ph; 20, 25, 28: R = R, = 2-MeC6H4.

Триазолопиримидины 26-28 можно получить непосредственным взаимодействием азлактонов с 3-амино-1,2,4-триазолом в ДМФА в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты. Добавление уксусной кислоты в реакционную среду при реакции 5-аминотетразола с

азлактонами не влияет на протекание конденсации - единственными продуктами остаются ароиламиды 20-25. Разную реакционную способность 3-амино-1,2,4-триазола и 5-аминотетразола по отношению к арилиденоксазолонам можно объяснить меньшей нуклеофильностью аминотетразола по сравнению с 3-амино-1,2,4-триазолом.

1.2. Трехкомпонентная конденсация в синтезе три(тетр)-азолохиназолинов и - пиримидинов

Одной из актуальных задач современной органической химии является создание сложных органических соединений из простых субстратов/30/. Используемые при этом синтетические процедуры должны отвечать критериям экологичности, безопасности /31/ и стадийной эффективности/32/. Многокомпонентные реакции хорошо соответствуют указанным требованиям и приближаются к «идеальному синтезу» /33/.

1.2.1. Конденсация аминоазол (3-амино-1,2,4-триазол, С-аминотетразол) - ароматический альдегид - ß-кетоэфир. Синтез триазолопиридинонов со сложноэфирным заместителем

Прямой синтез дигидропиримидинонов и их серных аналогов основан на реакции Биджинелли (конденсация мочевины, альдегида и ß-диоксосоединения в спирте в присутствии HCl), использованной впервые в 1893 году. При замене мочевины на аминоазол (3-амино-1,2,4-триазол и 5-аминотетразол) можно получить триазолопиримидины, избегая стадии получения а,Р-непредельных кетонов.

Так, первые результаты многокомпонентных реакций З-амино-1, 2,4 -триазола (5-аминотетразола) с ароматическими альдегидами и ацетоуксусным эфиром были опубликованы в 2003 году независимо друг от друга Федоровой О.В. Жидовиновой М.С. с соавторами/34/и Десенко С.М.

Гладковым Е.С. Сирко Н.С. /35/. При кипячении З-амино-1, 2,4 - триазола (5-аминотетразола), бензальдегида и ацетоуксусного эфира в этаноле с соляной кислотой /34/или в диметилформамиде

(ДМФА)/35/полученыфункциональнозамещенные4,7-дигидроазоло [1,5-а]пиримидины 29а,Ь с выходами 30-70%.

я о

И—N

I Х....+ о

N Н

Я +

Н,С

ГУ'

о о

О^ /СН3 А, ЕЮН, н+ ог Г)М1-' N -1ЬО

Х= СН (а), N (Ь) Я= РЬ, Ме, Н, Н-Ру

29а,Ь

Авторами /36/ было осуществлено взаимодействие З-амино-1,2,4 -триазола (5-аминотетразола) и фторированных 1,3-дикарбонильных

соединении.

о^ о н

ЯСНО

ЕЮНЛГС1

оя 0МР

М-Л

л

N

^ N

N Н 30

осой

ОН -

Кр

-н,о

// N

V

осой

РЬ

Кр

N ^

32

Х= СН,N1 Яр = СР3, Н(СР2)2;

Я = Ег, Ме; Я' = Ме, РЬ, 4-ОМеС6Н4

В качестве мажорного продукта получены замещенные дигидротри(тетр)азолопиримидины 31. В ряде случаев удалось получить интермедиаты - тетрагидроазолопиримидины 30, содержащие гидроксильную группу. Побочно образуется 1Ч-бензилиден-1Н-1,2,4-триазол-5-амин (>}-бензилиден-1Н-тетразол-5-амин) 32 - продукт взаимодействия аминоазол а с бензальдегидом.

В случае 5-аминотетеразола можно предположить образование двух региоизомерных гетероциклов А и В (X = 1\Г), а при использовании 3-амино-1,2,4-триазола возможно формирование четырех изомерных триазолопиримидинов А-О (X = СН), строение которых трудно различить на

основании 'Н и 'V ЯМР и ИК-спектров. Для решения этого вопроса (положение атомов азота в триазольном кольце (А, В или С, Б), замещающих групп (С5, С7), двойной связи в пиримидиновом цикле - 4,5- или 4,7-) был синтезирован меченный атомами [15^Г] 7-фенил-5-(трифторметил)-4,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин пропионат 31а* (концентрация ~ 43%). В ЯМР ]Н спектре последнего 2-Н сигнал триазольного цикла проявляется как дублет при 7.78 м.д., что указывает на присутствие изотопа 15Ы. Соотношение интенсивностей 2-Н резонансных сигналов, соответствующих меченой (дублет) и немеченой (синглет) молекулам, согласуется с исходной концентрацией (~ 43%) в триазолопиримидине 31а*. Строение соединения 31а* установлено по ЯМР 13С спектру. Сигнал С-7 проявляется в спектре как дублет при 60,06 м.д., в результате взаимодействия

15 2 13 15

с 14, ] ( С - ТЧ) = 4,9 Гц, которое может происходить в [1,5-а] изомере (А). Суммируя данные 19Б и 13С ЯМР спектров для замещенных дигидротри(тетр)азолопиримидинов 31, можно сделать заключение, что эти соединения также имеют структуру А.

а в с о

Х=1М,СН

Таким образом, конденсация 3-амино-1,2,4-триазол(5-аминотетразол) - альдегид - фторалкил-3-оксоэфир носит направленный характер и приводит к образованию 7-К'-5-Кн-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидин-6-илкарбоксилатов (изомер А).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Матвеева, Анна Александровна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Мызников, JI.B. Лекарственные препараты в ряду тетразолов / Л.В. Мызников, А. Грабалек, Г.И. Колдобский // Химия гетероциклических соединений. - 2007. - №1. - С.3-13.

2. Синтез и фармакологическая активность N-пиримидинилсукцинаминовых кислот и сукцинимидов / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, В.В. Липсон [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1994. - № З.-С. 19-21.

3. Каскадные циклизации 3(5)-аминопиразолов с ароматическими альдегидами и циклогександионами / В.В. Липсон, Н.В. Светличная, В.В. Бородина [и др.] // Журнал органической химии. - 2010. - Т.46, Вып. 9. - С. 1385-1395.

4. Гарагуля, А.Д. / Противомикробная активность нитропроизводных азоло[1,5-а]пиримидина и азоло[5,1-с][1,2.4]триазина // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - №1. - С. 39-40.

5.Пакулите О.В., Матвеева А. А., Бурыгин Б. Л. Изучение антимикробной активности три(тетра)азолохиназолинов с линейно связанными нитрогетарильными заместителями // Молодые ученые -здравоохранению: 73-я студенческая межрегион, научн.-практ. конф. -Саратов, 2012. - С. 336-337.

6. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность метил 7-арил-(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов / В.Л. Гейн, В.В. Мишунин, Е.П. Цыплякова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, №12. - С. 10-12.

7. Pat. 5127936 US , US CI. 544/263.Substituted phenyltriazolopyrimidine herbicides.

8. Pat. 4822404 US, US CI. 544/263. Sulfonamides derived from substituted2-amino-l,2,4-triazolo[l,5-b]pyrimidines and compositions and methods of controlling undesired vegetation.

9. Мишунин, B.B. Синтез, свойства и биологическая активность метил 7-арил(гетарил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а] пиримидин-5-карбоксилатов и их производных:автореф. дисс. ... канд. фарм. н. : 14.04.02 /

B.В. Мишунин; Перм. гос. фарм. ак. - Пермь : Изд-во Перм. ун-та, 2011. - 19 с.

10. Частично гидрированные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины и их биологическая активность / В. В. Липсон, М. Г. Широбокова, Т.М. Каножицкая [и др.] // "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды". - М.: - 2001. -

C. 187.

11. Панова, О. С. Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных: автореф. дисс... канд. фарм. н. : 14.04.02 / О.С. Панова; Перм. гос. фарм. ак. - Пермь : Изд-во Перм. ун-та, 2009. - 24 с.

12. Плеханов, П.В. Превращения азоло[1,5~а]пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода: автореф. дисс... канд. хим. н. : 02.00.03 / П.В. Плеханов; Инст. орг. синтеза УрО РАН . -Екатеринбург : Изд-во Ек. ун-та, 2005. - 25 с.

13. Многокомпонентные реакции с управляемой хемоселективностью / Е.А. Муравьева, С.М. Десенко, О.В. Шишкин [и др.] // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы междунар. конф., -Кисловодск, 2009. - С. 394.

14. Chebanov, V.A. Azaheterocycles Based on a,ß-Unsaturated Carbonyls / V.A. Chebanov, S. M. Desenko, T. W. Gurley / Springer, Würzburg. - 2008. - P. 85-93.

15. Шахидоятов, Х.М. Химические превращения трициклических хиназолиновых алкалоидов / Х.М. Труфанов: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. - М.: «Иридиум-Пресс», 2001. - С. 186-190.

16. Десенко, С.М. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов/ С.М. Десенко, В.Д. Орлов. - Харьков: «Фолио», 1998. - 145 с.

17. Циклоконденсация а,р-непредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-триазолом / В.Д. Орлов, С.М. Десенко, К.А. Потехин, Ю.Т. Стручков // Химия гетероциклических соединений. - 1988. - №2. - С. 229-231.

18. Конденсация аминоазолов с бензоциклоалканонами и диметилформамидом / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, X. Эстрада, С.М. Ивков // Химия гетероциклических соединений. - 1991. - №5. - С. 694-695.

19. Производные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, аннелированные карбоциклами / С.М. Десенко, X. Эстрада, В.Д. Орлов, O.A. Пономарев // Химия гетероциклических соединений. - 1991. - №1. - С. 105.

20. Десенко, С.М. Образование производных 1,2,4-триазолхиназолинов в реакциях 3-амино-1,2,4-триазолов с циклогексаном / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, X. Эстрада // Химия гетероциклических соединений. - 1990. - №7. - С. 999-101.

21. Десенко, С.М. Трёхкомпонентная конденсация 3-амино-1,2,4-триазола с карбонильными соединениями - новый метод синтеза производных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, Н.В. Гетманский // Химия гетероциклических соединений. - 1993. - №4. - С. 481-485.

22. Частично гидрированные ароматические замещенные тетразоло[1,5-а]пиримидины / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, С.А. Комыхов [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2001. - №6. - С. 811.

23. Термодинамические и кинетические параметры азидо-тетразольной таутомерии производных 2-азидопиримидина / Н.В. Плешкова, Е.Б. Николаенкова, Т.Е. Сальников // ОргХим 2013: междунар. науч.-практ. конф. (СПБ. 17-21 июня 2013г.): тез.докл.СПБ, 2013.-С. 451.

24. Stefan, В. Organic Azides: An Exploding Diversity of a Unique Class of Compounds / B. Stefan, G. Carmen, K. Kerstin[et al.] // Angewandte Chemie International Edition. - 2005. - Vol. 44. - P. 5188-5240.

25. Mathe, C. Synthesis and Biological Evaluation of beta-D-Pentofuranonucleoside Derivatives of 2-Azidoadenine and 6-Azidopurines / C. Mathe, T. Lioux, G. Gosselin // Nucleosides nucleotides and nucleic acids. - 2003. -Vol. 22.-P. 605-610.

26. Deev, S.L. Selective (15)N-labeling and analysis of (13)C-(15)N J couplings as an effective tool for studying the structure and azide-tetrazole equilibrium in a series of tetrazolo[l,5-b][l,2,4]triazines and tetrazolo[l,5-a]pyrimidines / S.L. Deev, Z.O. Shenkarev, T.S. Shestakova[et al.]// J. Org. Chem. -2010.-Vol. 75.-P. 8487-8497.

27. Десенко, C.M. Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия / С.М. Десенко // Химия гетероциклических соединений. - 1995. - №2. - С. 147-159.

28. Аминоазолы в реакции гетероциклизации / Ю.А.Ковыгин, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Химия и химическая технология. - 2005. - Т. 48, №1. - С. 59-60.

29. Взаимодействие 2-арил-4-арилиден-4Н-оксазол-5-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом, 5-аминотетразолом и 2-аминобензимидазолом / В. А. Чебанов, С.М. Десенко, С.А. Кузьменко [и др.] // Изв.ак.наук, сер.химическая. - 2004. - №12. - С. 2730-2732.

30. Schreiber, S.L. Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery / S.L. Schreiber // Science. - 2000. - Vol. 287. P. 1964-1969.

31. Trost, B.M. On inventing reactions for atom economy / B.M. Trost 11 Acc. Chem. Res. - 2002. - Vol. - 35. P. 695-705.

32. Wender, P. A. Multicomponent Cycloadditions: The Four-component [5+1+2+1] Cycloaddition of Vinylcyclopropanes, Alkynes, and CO / P.A. Wender, G.G. Gamber, R. D. Hubbard [at al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - P. 2836-2837.

33.Wender, P.A. Towards the Ideal Synthesis / P.A. Wender, S.T. Handy, Wright D.L. // Chemistry & Industry. - 1997. P. - 765-769.

34. Fedorova, O.V. Aminoazoles in the three-component synthesis of 7-substituted 6-ethoxycarbonyl-5-methyl-4,7-dihydroazolo[l,5-a]pyrimidines / O.V. Fedorova, M.S. Zhidovinova, G.L. Rusinov [at al.] // Russ Chem Bulletin. - 2003. -Vol. 52. - P. 1768-1771.

35. Reaction of 4,7-dihydro[l,5-a]pyrimidines with a,ß-unsaturated carbonyl compounds [Электронныйресурс] / S.M. Desenko, E.S. Gladkov, S.N. Sirko, at al. // Vestnik Kharkovskogo Natsionalnogo Universiteta. - 2003. - Vol.10. - P.56-59. URL: http://www-chemistry.univer.kharkov.Ua/ru/node/713

36. Synthesis of 7-alkyl(aryl)-6-alkoxycarbonyl-5-fluoroalkyl-l,2,4-tri(tetr)azolo[l,5-a]pirimidines / M.V. Pryadeina, Y.V. Burgart, V.l. Saloutin [at al.] // Russ. J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 40. - P. 902-907.

37. Solvent-free synthesis of 5-methyl-7-aryl-4,7-dihydrotetrazolo[l,5-a] pyrimidine-6-carboxylic esters catalyzed by sulfamic Acid / C. Yao, S. Lei, C. Wang [at al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2008. - Vol. 45. - P. 1609-1613.

38. Synthesis and structure of isopropyl 5-methyl-7-aryl-4,7-dihydrotetrazolo[l,5-a]pyrymidine-6-carboxylates / I. N. Vladimirov, A. A. Zorina, N. V. Nosova[at al.] \\ Multi-Component Reactions in Heterocyclic Chemistry. - 2011. -Vol. 699. - P. 72-73.

39. Синтез и противомикробная активность ^7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т.М.

Замараева, А.А. Курбатова [и др.] // Химико-фармацевтическийжурнал. -2010.-Т. 44, №7.-С. 27-29.

40. Синтез К,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / B.JI Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Зорина [и др.] // Журнал органической химии. - 2009 - Т.45, вып. 10. - С. 1591-1592.

41. Синтез Ы,К-диметил(диэтил)-7-арил-5-метил-4,7-дигидротетразоло-[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / B.JI Гейн, Т.М. Замараева, А.А. Зорина [и др.] // Журнал органической химии. - 2009. - Т.45, вып. 6. - С. 954 - 955.

42. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,4-триазоло[5,1 -Ь]хиназолин-8(4Н)-онов / В.В. Липсон, С.М. Десенко, М.Г. Широбокова, В.В. Бородина // Химия гетероциклических соединений. - 2003. - №9. - С. 1383.

43. A three component one-pot procedure for the synthesis of [l,2,4]triazolo/benzimidazolo-quinazolinone derivatives in the presence of H6P2W18062 • 18H20 as a green and reusable catalyst / Majid M. Heravi, Leila Ranjbar , Fatemeh Derikvand [at al.] // Mol Diversity. - 2008. - Vol. 12. - P. 181185.

44. Kumar, A. An efficient bakers' yeast catalyzed synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(lH)-ones / A. Kumar, R. A. Maurya // Tetrahedron Lett. -2007. - Vol. 48. - P. 4569^4571.

45. Acidic Ionic Liquid: An Efficient and Reusable Catalyst for the Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones / Z. Renwei, W. Xiaoxia, X. Hui[at al.] // Synth. Commun. - 2006. - Vol. 36. - P. 1503-1513.

46. Bose, D. S. A remarkable rate acceleration of the one-pot three-component cyclocondensation reaction at room temperature: an expedient synthesis of mitotic kinesin Eg5 inhibitor monastrol / D. S. Bose, R. K. Kumar, L. Fatima // L. Synlett. - 2004. - P. 279-282.

47. Indium(III) halides-catalyzed preparation of ferrocenedihydropyrimidinones / N.Y. Fu, Y.F. Yuan, M.L. Pang[at al.] // Organomet. Chem. - 2003.- Vol. 672. - P. 52-57.

48. Indium(III) bromide-catalyzed preparation of dihydropyrimidinones: improved protocol conditions for the Biginelli reaction / N.Y. Fu, Y.F. Yuan, Z. Cao, at al. // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 58. - P. 4801^1807.

49. Unexpected alternative direction of a Biginelli-like multicomponent reaction with 3-amino-l,2,4-triazole as the urea component / Nikolay Yu. Gorobets, Yuriy V. Sedash, Konstantin S. Ostras [at al.] // Tetrahedron Lett. -2010. - Vol. 51. - P. 2095-2098.

50.13C NMR, 15N NMR and quantum-chemical study of the tautomerism of 2-substituted 5-Me-7-OH-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidines / E. Kleinpeter, A. Koch, G. Fischer, C.P. Askolin // J. Mol. Struct. - 1997. - Vol. 435. - P. 65-76.

51. Svetlik, J. The chameleon-like behaviour of 3-amino-l,2,4-triazole in the Biginelli reaction: unexpected formation of a novel spiroheterocyclic system / J. Svetlik, V. Kettmann // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. - P. 1062-1066.

52. Svetlik, J. Biginelli-like reaction with dialkyl acetone-1,3-dicarboxylates: a remarkable case of steric control // J. Svetlik, L. Veizerova, V. Kettmann // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 3520.

53. Svetlik, J. Different Role of Meldrums Acid in the Biginelli Reaction / J. Svetlik, L. Veizerova // Helv. Chim.Acta. - 2011. - Vol. 94. - P. 199-205.

54. Monastrol analogs: a synthesis of pyrazolopyridine, benzopyranopyrazolopyridine, and oxygen-bridged azolopyrimidine derivatives and their biological screening / J. Svetlik, L. Veizerova, T.U. Mayer, M. Catarinella // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - P. 4073-4076.

55. Multicomponent heterocyclization reactions of aminoazoles with salicylaldehydes and pyruvic acid derivatives / Ya. Sakhno, M.V. Murlykina, O.V.

Shishkin [at al.]// Химияазотсодержащихгетероциклов: материалыУ1интернац. конф.-Харьков, 2012. - С. 32.

56. Three-component procedure for the synthesis of 5-aryl-5,8-dihydroazolo[l,5-a]pyrimidine-7-carboxylic acids / V.A. Chebanov, Sakhno Ya.I., S.M. Desenko[at al.] // Synthesis. - 2005. - P. 2597 - 2602.

57. Unusual direction of cyclocondensation of l-(4-chlorophenyl)-3,5-diamino-l,2,4-triazole, pyruvic acids and aldehydes / I. Ya. Sakhno, S.M. Desenko, S.V. Shishkina [at al.] // Synthesis. - 2011. - P. 1120-1124.

58. Multicomponent cyclocondensation reactions of aminoazoles, arylpyruvic acids and aldehydes with controlled chemoselectivity / Ya.I. Sakhno, S.M. Desenko, S.V. Shishkina [at al.] // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 1104111049.

59. Switchable selectivity in multicomponent heterocyclizations of acetoacetamides, aldehydes and 3-amino-l,2,4-triazoles / 5-aminopyrazoles / E.A. Muravyova, S.M. Desenko, R.V. Rudenko[at al.] // Tetrahedron. - 2011. - Vol.67. - P. 9389-9400.

60. Синтез и химические превращения частично гидрированных [1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолинов / В.В. Липсон, С.М. Десенко, И.В. Игнатенко [и др.] // Изв. РАН Сер. Хим. - 2006. - № 2. - С. 335-340.

61. Десенко, С.М. Химические превращения 5,7-дизамещенных дигидро-1,2,4-триазолопиримидинов / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, В.В. Липсон // Химия гетероциклических соединений. - 1990. - №12. - С. 16381642.

62. Чернышев, В.М. Усовершенствованный синтез 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов / В.М. Чернышев, А.Н. Соколов, В. А. Таранушич // Журнал прикладной химии. - 2006. - Т. 79, вып. 7. - С. 11441147.

63. 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро[1,5-а]пиримидины: синтез и реакции с электрофильными реагентами / В.М. Чернышев, А.Н. Соколов, Д.А. Хорошкин, В.А. Таранушич // Журнал органической химии. - 2008. - Т.44, вып. 5. - С. 724 - 730.

64. Synthetic routes towards tetrazolium and triazolium dinitromethylides / A. R. Katritzky, G. L. Sommen, A. V. Gromova, at al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds.-2005. - Vol. 41. - P. 111-118.

65. Липсон, B.B. Химические превращения 2-метил-5,7-дифенил-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидина / B.B. Липсон, С.М. Десенко, М.Г. Широбокова // Химия гетероциклических соединений. - 2005. - № 4. - С. 577581.

66. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 6-карбэтокси-5-метил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов / М.С. Жидовинова, О.В. Федорова, ГЛ. Русинов, И.Г. Овчинникова. // Изв. АН сер. Хим. - 2003. - № 8. - С. 1677-1678.

67. Прядеина, М.В. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-1,2,4-три(тетр)азоло[1,5-а]-пиримидинов / М.В. Прядеина, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Журнал органической химии. - 2004. - Т. 40, вып. 6. - С. 938-943.

68. Microwave-induced synthesis of schiff bases of aminothiazolyl bromocoumarins as antibacterials / A.F. Mourad, A.A. Aly, H.H. Farag[at al.] // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 3. - P. 11-13.

69. Синтез и гипогликемическая активность производных азолопиримидинов / С.М. Десенко, В.В. Липсон, Н.И. Горбенко [и др.] // Хим.-фам. ж. — 1995.-№4.-С. 37-38.

70. Microwave-assisted three-component synthesis of 7-aryl-2-alkylthio-4,7-dihydro-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-6-carboxamides and their selective

reduction / V.A. Chebanov, E.A. Muravyova, S.M. Desenko [at al.] // J. Comb. Chem. - 2006. - Vol. 8. P. - 427-434.

71. Synthesis, structure and some reactions of 4a,,5,,6,,7',8,,8a,-hexahydro-4'H-spiro[cyclohexane-l,9'-[l,2,4]triazolo[5,l-b]quinazolines] / V.M. Chernyshev, D.A. Khoroshkin, A.N. Sokolov[at al.] // J. Heterocycl. Chem. - 2008. - Vol. 45. -P. 1419-1428.

72. Lutz, F. Tietze Diastereoselective addition of allylsilanes to aldehydes: synthesis of enantiomerically pure homoallylic alcohols / Lutz F. Tietze, Angelika Dolle, Kai Schiemann // Angew. Chem. Inter. Ed. - 1992. - Vol. 31. - P. 1265 -1398.

73. Mazaahir, K. An efficient synthesis of benzopyranopyrimidines using inorganic solid support / K. Mazaahir, S. Pooja // Synthetic Communications. -2002. - Vol. 32. - P. 1639-1645.

74. Gupta, R.R. Topics in heterocyclic chemistry / R.R. Gupta // Springer. -

2006.

75. Колдобский, Г.И. Тетразолы / Г.И. Колдобский, В.А. Островский // Успехи химии. 1994. - Т. 63, вып. 10. - С. 847 - 865.

76. Трифонов, Р.Е. Протолитические равновесия тетразолов / Р.Е. Трифонов, В.А. Островский // Журнал органической химии. -2006. - Т. 42, вып. 11. - С. 1599-1619.

77. Островский, В.А. Энергоемкие тетразолы / В.А. Островский, Г.И. Колдобский // Российский химический журнал. - 1997. - №2. - С. 84-98.

78. Межфазный катализ в химии тетразолов / Г.И. Колдобский, Ю.Е. Мызников, А.Ф. Живич [и др.] // Химия гетероциклических соединений. -1992.-№ 6.-С. 754-761.

79. Wittenberger, S.J. Recent developments in tetrazole chemistry / S.J. wittenberger// Org. Prep. Proced. Int. - 1994. - Vol. 26. - N 5. - P. 499-531.

80. Гапоник, П.Н. Синтез и свойства N-замещенных тетразолов / П.Н. Гапоник // Химические проблемы создания новых материалов и технологий. - Мн.: БГУ, 1998. - С. 185-214.

81. Antimicobacterial l-aryl-5-benzylsulfanyltetrazoles / К. Waisser, J. Adamec, J. Kunes et al. // Chem. Pap. - 2004. - Vol. 58. - P. 214.

82. Кривенько, А.П. Спектральные характеристики диеноновых производных циклогексана, гексагидроиндазолов и триазолохиназолинов / А.П. Кривенько, Ю.А. Фомина, И.Э. Варшаломидзе // Определение строения карбо- и гетероциклических соединений спектральными методами/ А.А. Аниськов, И.Э. Варшаломидзе, А.Г. Голиков [и др.]. Саратов: ИЦ «НАУКА». -2010.-С. 284.

83. Варшаломидзе И.Э. Синтез, (стерео)строение и некоторые реакции изомерных азолохиназолинов и цикланопиразолинов: :автореф. дисс... канд. хим. н. : 02.00.03 / И.Э. Варшаломидзе; СГУ им. Н.Г. Чернышевского -Саратов : Изд-во Сар.ун-та, 2010. - 23с.

84. Реакции диеноновых производных циклогексана с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом /Т.В. Гулай, А.А. Матвеева, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько // Извес-тия СГУ. Серия Химия. Биология. Экология. - 2012. - Т.12, вып.1. -С. 3-5.

85. Чебанов, В.А. Многокомпонентные реакции гетероциклизации с управляемой селективностью / В.А. Чебанов, С.М. Десенко // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 4. - С. 607-625.

86. Sha, F. A multicomponent reaction of arynes, isocyanides, and terminal alkynes: highly chemo- and regioselective synthesis of polysubstituted pyridines and isoquinolines / F. Sha, X. Huang // Angew Chem Int Ed Engl. - 2009. - Vol. 48. -N 19.-P. 3458-3461.

87. Efficient synthesis of aminomethylated pyrroloindoles and dipyrrolopyridines via controlled copper-catalyzed domino multi-component

coupling and bis-cyclization Suzuki / Y. Ohta, S. Oishi, N. Fujii, at al. 11 J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - N 11. - P. 4246-4251.

88. Синтез и строение потенциально биологически активных тетразолохиназолинов / А.А. Матикенова, А.А. Матвеева, А.П. Кривенько // Химия биологически активных веществ: Межвузовский сб. научн. тр. Всерос. школы-конф. - Саратов, 2012. - С. 100-101.

89. Gardner, P. D. Cyclohepta[klm]benz[e]indene. Futher considerations on the stability of complex polynuclear systems / P. D. Gardner, C.E. Wulfman, C. L. Osborn // J.Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. - N1. - P. 143-148.

90. The Addition of Secondary Amines to Some a-Benzal Ketones/ B. R. Baltzly, E. Lorz, P.B. Russell [at al.] // J. Amer. Chem. Soc. - 1955. - Vol. 77. -N3.-P. 624-628.

91. Зайцев, А.А. Стафилококкииванкомицин: тенденциипротивостояния / А.А. Зайцев, О.И. Карпов, С.В. Сидоренко // Антибиотикиихимиотерапия. - 2003. - Т. 48, № 6. - С. 20-26.

92. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick / Acta Cryst. - 2008. - A64. P. - 112-122.

93. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / О. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, at al. // J. Appl. Cryst. -2009. -Vol. 42.-P. 339-341.

94. Dunkelblum E. Reaction of benzylidencyclohexanone with borane / E. Dunkelblum, D. Hoffer // J. Chem. Soc. PerkinTrans. I. - 1973. - N 16. - P. 17071709.

95. Цукерман, С.В. Спектры и галохромия дибензилиден-циклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов / С.В. Цукерман, JI.A. Кутуля, В.Ф. Лаврушин // Журнал органической химии. - 1964. - Т. 34, вып. 11.-С. 3597-3605.

96. Vieweg, H. Synthese von a,a'-bisbenzylidencycloalkanonen mit einer amidinofunction / H. Vieweg H., G. Wagner // Pharmazie. - 1979. - Vol. 34. - N 12.-P. 785-787.

97. Синтез и спектры поглощения производных бензилидентиенилиденацетона, циклогексанона и соответствующих ненасыщенных спиртов / В.Ф. Лаврушин, Р.И. Погонина, В.П. Извеков // Журнал органической химии. - 1970. - Т. 6, вып. 12. - С. 2554-2558/