Спектроскопия ЯМР и строение замещенных азолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Ларина, Людмила Ивановна

• Ларина, Людмила Ивановна
• доктор химических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор химических наук Ларина, Людмила Ивановна

Введение

Глава 1. Таутомерия азолов

1.1. Аннулярная прототропия азолов

1.1.1. Вырожденная прототропия 4-замещенных пиразола

1.1.2. Невырожденная таутомерия 3(5)-замещенных пиразола

1.1.3. Таутомерия других азолов

1.2. Аннулярная прототропия бензазолов

1.2.1. Бензимидазолы

1.2.2. Бензимидазолоны

1.2.3. Бензотриазолы

Глава 2. Электронное строение азолов. Эффекты заместителей

2.1. Введение. Электронные эффекты заместителей в азолах и родственных соединениях

2.2. Передача эффектов заместителей в бензимидазольных системах

2.2.1. 2-Замещенные бензимидазола, их анионы и катионы

2.2.2. Проводимость эффектов заместителей в 2-замещенных бензимидазола и их 5(6)-изомерных аналогах

2.2.3. Передача эффектов заместителей в солях 1,3-диметил-бензимидазолия в различных растворителях

2.2.4. 2-Замещенные 1-метилбензимидазола

2.2.5. 2-Замещенные 5(6)-нитробензимидазола

2.2.6. Дианион-радикалы 2-замещенных 5(6)-нитробензимидазола 111 2.3. Передача эффектов заместителей в нитробензолах

Глава 3. Кремнийорганические производные азолов

3.1. Некоторые проблемы химии триалкилсилилазолов

3.1.1. Применение и реакционная способность С- и N-триметилсилилазолов И

3.1.2. Строение и физико-химические свойства триалкилсилилазолов

3.1.3. Силилотропные превращения N-триалкилсилилазолов

3.2. Спектроскопия ЯМР С-и N-триметилсилилазолов

3.2.1. Строение С-и N-триметилсилилазолов

3.2.2. Силилотропные перегруппировки 4-замещенных N-триметилсилил пиразола

3.3. Катализ силилотрии в азолах

3.3.1. Производные N-триметилсилилпиразола

3.3.2. Тетраметил-1,3-бис-(3-К-пиразолил)дисилоксаны

3.4. Строение продуктов триметилсилилирования 1,2,3-триазола

3.5. Силилотропные перегруппировки других N-триметилсилилазолов

3.6. Установление строения продуктов триметилсилилирования производных 1,2,4-триазолона-5 и продуктов последующего пересилилирования диметил(хлорметил)хлорсиланом

3.6.1. Продукты силилирования 1-метил- и 4-метил-1,2,4-триазолона

3.6.2. Продукы силилирования 3-нитро-1,2,4-триазолона-5 и его 1 -метилпроизводного

3.6.3. Строение продуктов силилирования 3-хлор-1,2,4-триазолона

3.6.4. Строение продуктов силилирования 1,2,4-триазолона-

Глава 4. Строение азолов, не способных к таутомерии

4.1. Введение

4.2. Продукты викариозного нуклеофильного замещения водорода в N-органилзамещенных нитроазолах

4.2.1 Строение продуктов С-аминирования N-замещенных нитроазолов галогенидами 1,1,1 -триметилгидразиния

4.2.2 Продукты взаимодействия N-замещенных нитроазолов

О с 4-амино-1,2,4-триазолом

4.2.3 Строение продуктов реакции нитробензола с солями

1,1,1 -триметилгидразиния и 4-амино-1,2,4-триазолом

4.3. Новые производные 1-органилпиразола

4.4. Производные тиазольного ряда

4.4.1 Строение 2,4-дизамещенных тиазола

4.4.2 Строение 1,3,4-тиадиазолов и 1,3,4-тиадиазолинов

4.5. (1Ч-Гетерилметил)триметоксисиланы и (1Ч-гетерилметил)силатраны

4.5.1 М-(Триметоксисилилметил)- и М-(силатранилметил)-бензотриазолы

4.5.2 Ы-(Силатранилметил)азолы

Глава 5. Экспериментальная часть

5.1. Физико-химические методы исследования

5.2. Квантово-химические расчеты

5.3. Корреляционный анализ 222 О 5.4. Исследованные вещества и растворители

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Спектроскопия ЯМР и строение замещенных азолов»

Актуальность темы. Азолы занимают важное место в химии гетероциклических соединений. Их уникальные свойства и специфическая биологическая активность привлекают пристальное внимание исследователей всего мира. Производные азолов используются в качестве лекарственных препаратов, радиосенсибилизаторов, анестетиков, пестицидов и гербицидов, красителей, пластификаторов, ионных жидкостей.

Столь значительное практическое применение азолов требует понимания особенностей их электронного строения, спектральных свойств и таутомерных превращений. Таутомерия азолов составляет один из наиболее интересных разделов теории их строения и реакционной способности. Корректная интерпретация химического поведения и биологической активности этих гетероциклических систем невозможна без знания структуры таутомерных форм и факторов, определяющих их относительную устойчивость.

К началу наших исследований электронное строение, таутомерные превращения пиразолов, имидазолов, триазолов и их бензаннелированных аналогов не были детально изучены. Практически отсутствовали данные о влиянии заместителей и среды на таутомерное равновесие этих соединений, способных претерпевать многочисленные химические превращения.

Систематизация и обобщение имеющихся на этот счет сведений, разработка новых подходов к изучению строения и таутомерии С- и N-замещенных азолов с использованием современных методов мультиядерной и динамической спектроскопии ЯМР и квантовой химии являются актуальной задачей. Получение новых знаний в этой области необходимо для создания на основе азолов новых веществ и материалов с потенциально полезными свойствами.

Данная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского

СО РАН по темам: "Исследование строения, стереодинамики и комплексообразования молекул, их взаимодействия со средой и излучением методами квантовой химии и спектроскопии" (номер гос. регистрации 01860109689), "Теоретические и спектральные исследования строения и реакционной способности ненасыщенных гетероатомных и элементоорганических соединений" (номер гос. регистрации 01990000413) и "Спектрометрия и квантовая теория стереоэлектронного строения ненасыщенных гетероатомных соединений и их реакций" (номер гос. регистрации 01200107929). Проводимые исследования были поддержаны грантами Международного научного фонда (Грант № 1300 и № 1000), Международного Научно-Технического Центра (Грант № 427), Российского фонда фундаментальных исследований (Гранты № 94-03-09836 и № 98-0332899), Национального центра научных исследований Франции (CNRS) (фонд Кастлера) совместно с фирмой Rhodia (01.07.99-31.03.00). Исследования выполняются в рамках программы Отделения химии и наук о материалах РАН № 4.1.7 "Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов".

Цель работы: развитие представлений о строении, стереодинамическом поведении, химических и таутомерных превращениях широкого круга азолов и их кремнийорганических производных. В рамках этой фундаментальной проблемы автор ставил перед собой следующие задачи: -исследование строения, прототропии и реакционной способности азолов; -изучение передачи эффектов заместителей через азольные системы; -исследование силилотропии в N-триметилсилилазолах; -исследование химических превращений азолов и их кремнийорганических производных.

Научная новизна и практическая значимость. Методами мультиядерной и динамической спектроскопии ЯМР (!Н, 13С, 15N, 29Si), ЭПР и квантовой химии систематически установлены особенности строения и таутомерных превращений широкого круга С-замещенных азолов (пиразолы, имидазолы, 1,2,3-триазолы, 1,2,4-триазолоны и их бензаннелированные аналоги), их N- и О-триметилсилилированных и модельных производных, а также структура перспективных для практического использования продуктов прежде неизвестных реакций некоторых из них с рядом органических и кремнийорганических соединений. Показана высокая эффективность использования спектроскопии ЯМР 15N в решении структурных задач химии этих гетероциклических систем.

Исследованы особенности прототропных перегруппировок функционально замещенных азолов, включая важнейшие для фармако-химии нитропроизводные. Установлены и проанализированы зависимости констант таутомерного равновесия и свободной энергии активации прототропных превращений от электронной природы заместителей азолов.

Впервые количественно оценена проводимость эффектов заместителей в азолах, их катионах и анионах, а какже в дианион-радикалах нитробензимидазолов. Установлен анизотропный характер передачи эффектов заместителей в несимметрично замещенных гетероциклах, а также общность ее механизма в нейтральном бензимидазоле и его катионе.

Определено строение С- и N-триметилсилилпроизводных азолов, их бис- и трис-триметилсилильных аналогов, проанализировано влияние природы гетероцикла и заместителя на константы равновесия и значения свободной энергии активации силилотропных превращений.

Открыто каталитическое воздействие галогенов и триметилгалоген-силанов на процессы силилотропии N-триметилсилилпиразолов, ключевая стадия которого заключается в промежуточном образовании галогенида М,М'-бис(триметилсилил)пиразолия.

Изучено строение и перегруппировка новых бициклических кремний-органических производных азолов, полученных путем триметилсилилиро-вания замещенных 1,2,4-триазолона-5 и последующего пересилилирования диметил(хлорметил)хлорсиланом. Установлено, что триметилсилилирование высокоэнергетического 3-нитро-1,2,4-триазолона-5 приводит к N,0-6hc-ТМС-1,2,4-триазолу, а триметилсилилирование 1,2,4-триазолона-5 и его

3-хлорзамещенного - к смеси трех (N,N\ N,0 и N',0) и двух (N,0 и N',0) бис-ТМС-изомеров, соответственно. Показано, что их взаимодействие с диметил(хлорметил)хлорсиланом приводит к образованию ранее неизвестных производных 5-силаоксазоло[2,3-Ь]-, 5-силаоксазоло[2,3-с]- и 5//-4-силаоксазоло[2,3-с1]-1,2,4-триазолов, а взаимодействие родственных моно-ТМС-производных N-алкилированных 1,2,4-триазолов - к соответствующим бициклическим ониевым солям.

Установлено строение М-(триметоксисилилметил)азолов и потенциально биоактивных продуктов их переэтерификации триэтаноламином -М-(силатранилметил)азолов, а также тонкие особенности влияния природы азольного кольца на степень трансаннулярного взаимодействия в последних.

Оптимизированы процессы С-аминирования N-метилированных нитроазолов и нитробензолов 1,1,1- триметилгидразиний галогенидами и

4-амино-1,2,4-триазолами в реакции викариозного нуклеофильного замещения (ВНЗ) водорода в суперосновной среде. Изучено строение образующихся аминопроизводных нитроазолов.

Полученные результаты существенно расширили сложившиеся представления о механизме химических и таутомерных превращений азолов, открыли новые пути управления их реакционной способностью. Апробация работы и публикации. Результаты работы представлены на II Всесоюзном совещании по химии гетероциклических соединений (Рига, 1979); VI Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформа-циям молекул (Вильнюс, 1982); IX Всесоюзном совещании по квантовой химии (Иваново, 1985); 11 Всесоюзном совещании по электрохимии органических соединений (Львов, 1986); Международной конференции по хемометрии (Брно, 1990); V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991); Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991); XII и

XIII Международном симпозиуме по спектроскопии ЯКР (Цюрих, 1993, Провиденс, США, 1995); XV Международном симпозиуме по молекулярному строению (Остин, США, 1994); IV и V Международной конференции по гетероатомной химии (Сеул, 1995, Лондон, Канада, 1998); 1 Российско-Японском симпозиуме по реакционной способности органических соединений (Иркутск, 1995); VII Международной конференции по корреляционному анализу в химии (Фукуока, Япония, 1996); XI Международном симпозиуме по кремнийорганической химии (Монпелье, Франция, 1996); V Всероссийском симпозиуме "Строение и реакционная способность кремний-органических соединений" (Иркутск, 1996); Международной конференции памяти И.Я. Постовского по органической химии (Екатеринбург, 1998); Конференции "Петербургские встречи-98" "Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений" (С-Петербург. 1998); XVII Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, 1999); VIII Международном симпозиуме "Голубой Дунай" по гетероциклической химии (Блед, Словения, 2000); XIX Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Авиеро, Португалия, 2000); I Международной конференции "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии" (Луга, 2001); Международной конференции по механизмам реакций и органическим интермедиатам (С-Петербург, 2001); 38 Конгрессе ЮПАК (Брисбан, Австралия, 2001); Всероссийском симпозиуме "Химия органических соединений кремния и серы" (Иркутск, 2001); 20 Международном симпозиуме по органической химии серы (Флагстаф, Аризона, США, 2002); Международном симпозиуме памяти М.Е. Вольпина "Современные направления в металлорганической и каталитической химии" (Москва, 2003).

По материалам диссертации автором прочитаны лекции в Институте органической химии ПАН (Польша, 1990), в Университете Киото (Япония, 1996), в Университете Одензе (Дания, 2000) и в Университете Мадрида (Испания, 2000).

По теме диссертации опубликовано 83 печатных работы в отечественных и зарубежных изданиях, из них шесть обзоров и одно авторское свидетельство [1-7]. Предложенные публикации составляют основу диссертационной работы и подготовленной к печати монографии по нитроазолам.

Объем и структуру работы. Диссертационная работа изложена на 285 страницах машинописного текста, включает 64 таблицы и 15 рисунков. Библиография насчитывает 446 наименований. Диссертация состоит из введения, пяти глав, основных выводов и списка цитируемой литературы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ларина, Людмила Ивановна

выводы

1. Методами мультиядерной и динамической спектроскопии ЯМР (!Н, 13С, 15N, 29Si), ЭПР и квантовой химии систематически изучены основные особенности строения и таутомерных превращений широкого круга азолов (пиразолы, имидазолы, 1,2,3-триазолы, 1,2,4-триазолоны и их бензаннелированные аналоги) и их N- и О-триметилсилилированных производных, а также структура перспективных для практического использования продуктов прежде неизвестных реакций некоторых из них с рядом органических и кремнийорганических соединений.

2. Продемонстрирована существенная зависимость скорости прототропного обмена в молекулах азолов от характера среды, концентрации субстрата и природы С-заместителей. Установлено возрастание значений свободной энергии активации 1,2-прототропных превращений 4-замещенных пиразола (10 -s- 15 ккал/моль в CD3OD) с увеличением электроноакцепторных свойств заместителя. Обнаружена практическая независимость констант таутомерного равновесия 3(5)-замещенных пиразола от внешнего окружения (среда, агрегатное состояние) и повышение равновесного содержания З-Я-таутомера с увеличением ст-акцепторных свойств заместителя.

Неэмпирическим расчетным методом RHF 6-31G* предсказано смещение таутомерного равновесия 2-замещенных 5(6)-нитробензимидазола в сторону 5-Ы02-таутомера при возрастании ^-акцепторной способности заместителя. Доказано отсутствие 1-гидроксиформы и независимость значений констант таутомерного равновесия (поли)нитробензимидазолонов от положения и числа нитрогрупп. Показано, что нитробензотриазолы испытывают 1=^3, а не 1 2 прототропный обмен.

3. Методами ЯМР !Н, 13С и 15N и корреляционного анализа обнаружено,

Ф что электронные эффекты заместителей в бензимидазольных системах из положения 2 в положение 5(6) и обратно передаются по единому механизму, причем эффективность передачи в обратном направлении примерно на 20% выше. В 2-замещенных бензимидазола, их 5(6)-нитро- и 1-метилпроизводных вклад резонансной составляющей в передачу эффектов заместителей из 0 положения 2 в положения 4,7 гораздо больше (60-70%), чем в положения 5,6. Механизм проводимости эффектов заместителей при переходе от нейтральных молекул бензимидазолов к их катионам (четвертичным солям) практически не меняется. 0

4. Методом динамического ЯМР, показано, что значения свободной энергии активации силилотропного обмена в 4-замещенных N-триметилсилилпиразола изменяются в зависимости от природы заместителя в пределах 22 -s- 25 ккал/моль. Впервые обнаружено и детально исследовано каталитическое воздействие галогенов (12, Вг2, С12) и триметилгалогенсиланов (Hal = I, Br, С1) на силилотропные превращения этих соединений. Доказана ключевая роль формирования и распада соответствующих 1,2-бис-ТМС-пиразолиевых солей в инициируемом такими катализаторами ускорении силилотропных перегруппировок. Это явление О носит, вероятно, общий характер для N-силилированных азолов и, в частности, объясняет быстрые в шкале ЯМР 1,2-силилотропные превращения молекул тетраметил-1,3-бис-( 1 '-пиразолил)дисилоксана и 1,3-перегруппировку 1-ТМС-1,2,3-триазола. Вопреки сложившимся представлениям обнаружено, что барьеры взаимных переходов 1-ТМС-1,2,3-триазола и его 2-ТМС-аналога существенно превышают 25 ккал/моль. Впервые показано, что триметилсилилирование 1,2,3-триазола приводит к образованию изомерной смеси 1-й 2-триметилсилил-1,2,3-триазола в соотношении 1: 5 (AG* » 25 ккал/моль).

5. Установлено строение продуктов триметилсилилирования

3-замещенных 1,2,4-триазолона-5 и их 1-й 4-метилпроизводных. Доказано, что взаимодействие гексаметилдисилазана с 1-метил-1,2,4-триазолоном-5 приводит к образованию смеси (3 : 2) продуктов N(4)- и О-силилирования, а с

4-метилзамещенным и 1-метил-4-нитропроизводным протекает региоселек-тивно - по атому N-4 первого и атому О второго соединения. Последующая реакция продуктов N-триметилсилилирования с диметил(хлорметил)хлор-силаном приводит к ранее к неизвестным бициклическим солям - хлоридам соответствующих производных 3,4-дигидро-5-силаоксазоло[2,3-с1]-1,2,4-триазолия, а аналогичные реакции О-триметилсилилированных продуктов - к хлоридам 5//-4-силаоксазоло[2,3-е]-1,2,4-триазолия. Взаимодействие 1,2,4-триазолона-5 с избытком гексаметилдисилазана заканчивается образованием смеси трех биссилилированных продуктов: 1,4-, 1,5 и 4,5- (или 2,5-). Их обработка диметил(хлорметил)хлорсиланом дает неизвестные ранее бициклы: 4,4-ди-метил-5//-4-силаоксазоло[2,3-(1]-, 4,4-диметил-5//-4-сила-оксазоло[2,3-е]-, 5,5-диметил-3,4-дигтщро-5-силаоксазоло[2,3-с]-и5,5-диметил-3,4-дигидро-5-силаоксазоло[2,3-Ь]-1,2,4-триазолы. Раскрыты схемы таких превращений.

6. Изучено строение М-(триметоксисилилметил)азолов и продуктов их переэтерификации триэтаноламином - №(силатранилметил)азолов. Обнаружено влияние природы азольного кольца на химические сдвиги сигналов ядер атранового фрагмента: последовательный переход от пиррольного производного к производным индола, карбазола, пиразола, имидазола, бензимидазола, 1,2,3-бензотриазола, 1,2,4-триазола и 2//-бензотриазола сопровождается увеличением экранирования ядра кремния и дезэкранированием ядра азота-15 атранового остова. Это свидетельствует об усилении трансаннулярного связывания азот-кремний в силатрановом остове этих соединений в порядке перечисления и, следовательно, увеличении значений индукционных констант их гетероциклического заместителя. Миграция триметоксисилилметильной и силатранилметильной группы в этих азолах отсутствует.

7. Установлено строение продуктов викариозного нуклеофильного замещения водорода в нитроазолах и нитробензолах галогенидами 1,1,1- триметилгидразиния или 4-амино-1,2,4-триазолом в суперосновной среде (ROM/ДМСО, R= f-Bu, Me; М=К, Na и КОН/ДМСО). Показано, что С-аминирование 1-метил-4-нитропиразола, 1-метил-4-нитро-имидазола и 2-фенил-4-нитро-1,2,3-триазола с использованием 1,1,1-триметилгидразиний галогенидов осуществляется по атому С-5, а аминирование 1-метил-5-нитробензимидазола по атому С-4. Взаимодействие 4-амино-1,2,4-триазола с

1-метил-4-нитропиразолом ведет к образованию 5-амино-1-метил-4-нитропиразола и ранее неизвестного 1-метил-4-нитропиразол-5-ил( 1,2,4-триазол-4-ил)амина.

8. С использованием методов 1D и 2D спектроскопии (СН CORR, NH CORR, COSY, NOESY, INADEQUATE) и квантовой химии исследованы способы формирования новых полифункциональных производных азолов. Доказано образование 2-ацетиламино-5-гетерил(арил)-1,3,4-тиадиазола и

2-ацетиламино-4-ацетил-5-гетерил-1,3,4-тиадиазолина в реакции ацетили-рования тиосемикарбазонов 4-метоксибензальдегида, пиридин-4-альдегида, тиофен-2-альдегида, фуран-2-альдегида, индол-3-альдегида и изатина уксусным ангидридом. Установлено строение 3-замещенных 1-метил-5-хлорпиразола, полученных взаимодействием 2,2-дихлорвинилкето-нов с 1,1 -диметилгидразином. Методами ЯМР 'Н, 13С, ,5N и квантовой химии доказано строение солей 2-алканон-ЛГ-[4-органилтио-1,3-тиазол-2-ил]гидразонов, образующихся при взамодействии (алкилтио)хлорацетиленов с тиосемикарбазонами.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Ларина, Людмила Ивановна, 2003 год

1. Larina L. L, Lopyrev V. A. Nuclear Magnetic Resonance of Nitroazoles //

2. Topics in Heterocyclic Systems - Synthesis, Reactions and Properties.

3. Editors Attanasi O. A., Spinelli D. Trivandrum. Research Signpost. 1996.1. Vol. LP. 187-237.

4. Ларина Л. И., Лопырев В. А., Воронков М. Г, Методы синтезанитроазолов // Журн. орг. химии. 1994. Т. 30, вып. 7. 1081-1118.

5. Lopyrev V. А., Larina L. L, Voronkov М. G. Nitration of Azoles //

6. Reviews on Heteroatom Chemistry. 1994. Vol. 11. P. 27-64.

7. Лопырев В. A, Ларина Л. И,, Вакульская Т. И. Количественная оценкаэлектронных эффектов заместителей в пятичленных азотсодержащих ароматических гетероциклах // Успехи химии. 1986. Т. 55, вып. 5. ^ 769-793.

8. Larina L. L, Lopyrev V. А., Klyba L. V., Bochkarev V. N. Mass

9. Spectrometry of Nitroazoles // Targets in Heterocyclic Systems. Chemistryand Properties. Editors Attanasi O. A., Spinelli D. Italian Society

10. Chemistry. Rome. 1998. Vol. 2. P. 443-470.1. О

11. Лопырев В. A., Ларина Л. И., Воронков М. Г. Химиятриметилсилилазолов // Журн. орг. химии. 2001. Т. 37, вып. 2. 1. 165-206.

12. Лопырев В. А., Курочкин В. Н., Шибанова Е. Ф., Титова И. А.,

13. Чекалина О. В., Вакульская Т. И., Ларина Л. И., Воронков М. Г.

14. Способ получения 2-алкоксибензимидазолов. Авторскоесвидетельство № 1266848. 1986 // Бюллетень изобр. 1986. № 40. 75.

15. Билобров В. М. Водородная связь. Внутримолекулярныевзаимоде?1Ствия. Киев: Наукова думка. 1991. 316 с. 1. О о