Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клинико-генетическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Шулятьев, Илья Сергеевич

• Шулятьев, Илья Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шулятьев, Илья Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология и клиническое значение синдрома Жильбера

1.2. Патогенез синдрома Жильбера

1.3. Дезинтоксикационная функция печени и методы её оценки

1.4. Клинические проявления и дифференциальный диагноз синдрома Жильбера

1.5. Диагностика

1.6. Лечение

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Клинические особенности синдрома Жильбера

3.1. Клиническое течение и особенности диагностики синдрома Жильбера

3.2. Клиническая гетерогенность группы больных с синдромом Жильбера

Глава 4. Состояние детоксицирующей функции печени у больных с синдромом Жильбера

4.1. Состояние обмена билирубина у больных синдрома Жильбера

4.2. Метаболизм антипирина у больных с синдромом Жильбера

Глава 5. Генетические исследования

Глава 6. Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клинико-генетическое исследование)»

Актуальность исследования

Синдром Жильбера известен на протяжении более 100 лет. Под синдромом Жильбера понимают разновидность доброкачественной непрямой гипербилирубинемии, обусловленную наследственным дефектом промоторной области гена UGT 1А1, кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу, который играет главную роль в метаболизме билирубина. При всех доброкачественных гипербилирубинемиях отмечается снижение его активности.

Распространенность генетического дефекта UGT 1А1 в популяции значительна, гомозиготное носительство имеет место от 5 до 10% в разных регионах, а гетерозиготное носительство достигает 40-45%. Эти цифры показывают, что диагноз синдрома Жильбера является нередким. Исследования по изучению распространенности мутации гена UGT 1А1 в Российской популяции не проводились.

Диагностика синдрома Жильбера до сих пор остается достаточно сложной, несмотря на развитие диагностических технологий. Диагноз, как правило, ставиться методом исключения, с применением пункционной биопсии печени. Все это занимает достаточно много времени и приводит зачастую к гипердиагностике хронических гепатитов, или нередко больные остаются недообследованными. При наличии огромного количества функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой, с фенобарбиталом) не выработан оптимальный алгоритм применения, основанный на их чувствительности и специфичности. ~ Синдром Жильбера относят к аутосомно-рецессивным заболеваниям, но в последнее время появляются публикации о возможности повышения билирубина и у гетерозиготных пациентов. Характеристика течения болезни у них описана недостаточно.

Синдром Жильбера - болезнь с благоприятным течением, и основным проявлением заболевания является неконъюгированная гипербилирубинемия, обращает на себя внимание большое количество жалоб на боли и дискомфорт в брюшной полости, на слабость, утомляемость. Однако в доступной нам литературе встречаются лишь данные о сопутствующих заболеваниях, таких как хронический гастрит, дисфункция желчного пузыря. Данных, обобщающих обмен билирубина и клиническое течение болезни, не представлено.

Имеются сведения о развитии острых токсических реакций на лекарственные препараты (такие как парацетамол), что заставляет вносить изменения в противопоказания к применению лекарств или модификации дозы у больных синдромом Жильбера, но механизмы, приводящие к усилению токсических свойств давно известных препаратов, до конца не понятны, тем более что у большинства этих лекарств УДФГТ 1 в метаболизме не участвует.

Цель работы

Совершенствование диагностики синдрома Жильбера на основании функциональных и генетических методов исследования. Задачи работы

1. На основании клинических особенностей и лабораторных исследований выделить варианты течения синдрома Жильбера;

2. Определить генотип UGT 1А1 у больных с синдромом Жильбера и его влияние на клинические проявления заболевания;

3. Оценить диагностическую значимость функциональных проб с низкокалорийной диетой и фенобарбиталом относительно результатов генотипирования;

4. Изучить функциональное состояние микросомальных ферментов печени с помощью антипиринового теста;

5. Выявить частоту сочетания синдрома Жильбера с эссенциальным тремором.

Научная новизна

Впервые выделены клинические варианты течения СЖ (диспептический-43,2%, астеновегетативный - 15,9%, Желтушный - 14,8%, бессимптомный-26,1%.). Установлено частое (в 38,6% случаев) сочетание СЖ с эссенциальным тремором.

Впервые в Российской Федерации проведено генотипирование больных с СЖ по гену UGT 1А1.

Определена диагностическая значимость положительной пробы с гипокалорийной диетой, положительной пробой на фенобарбитал и в комплексе.

Выявлено нарушение функционального состояния печени у 60,0% больных СЖ, которое проявилось падением клиренса антипирина вследствие снижения активности печеночных моноаминооксидаз.

Впервые установлено уменьшение синтеза норантиприна и увеличение синтеза гидрооксиантипирина у больных СЖ, что может являться одной из причин развития побочных реакций при приеме медикаментов метаболизирующихся системой микросомальных ферментов печени у данной группы больных.

Практическая значимость

Разработаны современные критерии диагностики синдрома Жильбера на основании генетических и функциональных методов исследования, позволяющих уменьшить необходимость проведения диагностической биопсии печени.

Предложена классификация синдрома Жильбера по клиническим вариантам, генотипам и функциональному состоянию печени.

Определены группы риска больных синдрома Жильбера по развитию побочных реакций при медикаментозной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Синдром Жильбера проявляется следующими клиническими вариантами: диспепсическим, астеновегетативным, желтушным, латентным. У 39% больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором.

2. Достоверная диагностика синдрома Жильбера осуществима при последовательном применении функциональных тестов: низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом.

3. Клинические проявления синдрома Жильбера возможны как при гомозиготном статусе по UGT 1А1, так и при гетерозиготном статусе по UGT 1А1. У больных с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания, который выявляется при проведении нагрузочных проб.

4. У больных с синдромом Жильбера нарушение глюкуронизации может сочетаться со снижением функциональной активности системы цитохромов Р-450.

Апробация результатов исследований

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XXIX научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии, 6-ом Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург 2005». Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах. Получен патент на изобретение. Апробация работы проведена на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 1 июля 2005 года.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Шулятьев, Илья Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Среди больных с неконьюгированной гипербилирубинемией синдром Жильбера встречается в 68,2% случаев. На основании клинических особенностей и лабораторных исследований установлены четыре варианта течения заболевания: диспепсический, астеновегетативный, желтушный, латентный.

2. У всех больных синдромом Жильбера при генотипировании выявлены изменения в промоторной области UGT1A1, свидетельствующие о наличии мутации в гетеро- или гомозиготном состоянии. Преобладали гомозиготные носители (81,9%), у которых заболевание характеризовалось более высоким исходным уровнем билирубина и выраженным ответом на функциональные пробы. У гетерозигот (50%) синдром Жильбера протекал в латентной форме.

3. У 38,6% больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором, что указывает на наличие генетической взаимосвязи между ними.

4. При последовательном применении низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом чувствительность диагностического теста возрастает до 78,4%, а специфичность - до 97,6%.

5. У 60% больных с синдромом Жильбера выявлено достоверное снижение функционального состояния микросомальных ферментов печени.

Практические рекомендации

1. У больных синдромом Жильбера рекомендуется выделять клинические варианты течения, с целью оптимизации лечения.

2. Больным с подозрением на СЖ целесообразно проводить тест с низкокалорийной диетой с последующим назначением фенобарбитала. В случае сомнительных результатов данных тестов целесообразно проведение генетического анализа. В случае достоверных изменений билирубина на нагрузочные тесты генотипирование желательно, но не обязательно.

3. У больных синдромом Жильбера необходимо проводить обследование на наличие статокинетического тремора с целью ранней диагностики эссенциального тремора

4. У больных СЖ в случае необходимости назначения (высоких доз или для длительной терапии) лекарств, метаболизирующихся системой МОС печени, желательно проводить антипириновую пробу с исследованием метаболитов антипирина в моче для оценки риска побочных реакций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шулятьев, Илья Сергеевич, 2006 год

1. Виноградов А.В. Дифференциальная диагностика внутренних болезней. М.: Медицина, 1988. 589 с.

2. Ковалев И.Е., Мусабаев Э.И., Ахмедова М.Д. Иммунохимическая функциональная система гомеостаза при инфекционной и неинфекционной патологии. Навруз, Ташкент, 1994, 195 с.

3. Куценко С.А. Основы токсикологии. Санкт-Петербург.: Фолиант, 2002. 717 с.

4. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Кельня Ж.А., Петраков А.В. Активность монооксигеназ при заболеваниях печени по данным метаболизма антипирина//Терапевтический архив. 1987. № 2. С. 84-89.

5. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Отунбаева Д.И., Рыкова И.А., Антипириновая проба в оценке детоксицирующей функции печени при её хронических заболеваний.// Терапевтический архив. 1982. № 12.

6. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Отунбаева Д.И. и др. Фармакокинетика антипирина в оценке функции печени (методика, эксперимент, клиника)//Сб. трудов ЦНИИГ «Вопросы иммунологии при заболеваниях органов пищеварения». М. 1983. С.72-80.

7. Логинов А.С., Бендиков Э.А., Кельня Ж.А. Активность монооксигеназ при заболеваниях печени по данным метаболизма антипирина.\\ Терапевтический архив. 1987. № 2. С.84-89.

8. Мишин В.М., Ляхович В.В. Множественные формы цитохрома Р-450. Новосибирск: Наука, 1985. С 180.

9. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005. 768 с. Л0-ШерлокЛ1.,-Дули-Дж.Заболевания печени и желчевыводящих путей:пер. с англ.). М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 859 с.

10. Andreasen P.B., Raner L., Statland B.E. et al. Clearance of antipyrine dependence of quantitative liver function. \\ Europ.J.Clin.Invest. 1974. V4. P. 129-134.

11. Arias IM, London IM, Bilirubin glucuronide formation in vitro: demonstration of a defect in Gilbert's disease. Science, 1957, 126:536.

12. Bakken AF, Thaler MM, Schmidt R, Metabolic regulation of heme catabolism and bilirubin production: hormonal control of hepatic heme oxygenase activity. J Clin Invest, 1972, 51:530.

13. Batt AM, Magdalou J, Vincent-Viry M, Ouzzine M, Fournel-Gigleux S, Galteau MM, Siest G. Drug metabolizing enzymes related to laboratory medicine: cytochromes P-450 and UDP-glucuronosyltransferases. Clin Chim Acta. 1994 May;226(2):171-90.

14. Bensinger TA, Maisels MJ, Marlson DE, Conrad ME, Effect of low caloric diet on endogenous carbon monoxide production: normal adults and Gilbert's syndrome. Proc Soc Exp Biol Med, 1973, 14:417.

15. Berk PD, Martin F, Blaschke TF, Sharshmidt BF, Plotz PH, Unconjugated hyperbilirubinemia: Physiological evaluation and experimental approaches to therapy. Ann Intern Med, 1975 82:552.

16. Bernard P, Goudonnet H, Artur Y, Desvergne B, and Wahli W Activation of the mouse TATA-less and human TATA-containing UDP-glucuronosyltransferase 1A1 promoters by hepatocyte nuclear factor 1. 1999. Mol Pharmacol 56: 526-536.

17. Breimer LH, Wannamethee G, Ebrahim S, Shaper AG. Serum bilirubin and risk of ischemic heart disease in middle-aged British men. Clin Chem. 1995 Oct; 41(10):1504-8.

18. Chalasani N, Chowdhury NR, Chowdhury JR, Boyer TD. Kernicterus in an adult who is heterozygous for Crigler-Najjar syndrome and homozygous for Gilbert-type genetic defect. Gastroenterology. 1997 Jun; 112 (6):2099-103.

19. Chen YC, Chiou TJ, Yang MH, Yu IT. Two easy-to-perform diagnostic tests for Gilbert's syndrome. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 2002 May; 65(5):231-4.

20. Davidson AR, Rojas-Beuno A, Thompson RPH, Williams R, Reduced caloric intake and nicotinic acid provocation tests in diagnosis of Gilbert's syndrome. Br Med J, 1975, 2:480.

21. Debinski HS, Lee CS, Dhillon AP, Mackenzie P, Rhode J, Desmond PV. UDP-glucuronosyltransferase in Gilbert's syndrome. Pathology. 1996 Aug; 28(3):238-41.

22. Dickey W, McAleer JJ, Callender ME. The nicotinic acid provocation test and unconjugated hyperbilirubinaemia. Ulster Med J. 1991 Apr; 60(l):49-52.

23. Drenth JP, Peters WH, Jansen JB. From gene to disease; unconjugated hyperbilirubinemia: Gilbert's syndrome and Crigler-Najjar types I and II. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002 Aug 10; 146(32):1488-90.

24. Erdil A, Kadayifci A, Ates Y, Bagci S, Uygun A, Dagalp K. Rifampicin test in the diagnosis of Gilbert's syndrome. Int J Clin Pract. 2001 Mar;55(2):81-3

25. Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999 Jan-Mar; 24(1):9-13.

26. Federico Innocenti, Lalitha Iyer, and Mark J. Ratain. Pharmacogenetics of Anticancer Agents: Lessons from Amonafide and Irinotecan. Drug met. and--disposition.JVol. 29rIssue 4rPart-2r596-600rApril-2001

27. Felscher BF, Rickard D, Redeker AG, The reciprocal relation between caloric and the degree of hyperbilirubinemia in Gilbert's syndrome. N Engl J Med, 1970, 238:170.

28. Felscher BF, Carpio NM, Van Couvering K, Effect of fasting and phenobarbital on hepatic UDP-glucuronic acid formation in the rat. J Lab Clin Med, 1979, 93:414.

29. Fernandez Salazar JM, Remacha Sevilla A, del Rio Conde E, Baiget Bastus M. Distribution of the A(TA)7TAA genotype associated with Gilbert syndrome in the Spanish population. Med Clin (Bare). 2000 Oct 28;115(14):540-1.

30. Gentile S, Marmo R, Persico M, Faccenda F, Orlando C, Rubba P. Dissociation between vascular and metabolic effects of nicotinic acid in Gilbert's syndrome. Clin Physiol. 1990 Mar; 10(2): 171-8.

31. Gilbert A, Lereboullet P, La cholamae simple familiale. Semin Med, 1901, 21:241.

32. Gollan JL, Baterman C, Billing BH, Effects of dietary composition on the unconjugated hyperbilirubinemia of Gilbert's syndrome. Gut, 1976, 17:335.

33. Gong QH, Cho JW, Huang T, Potter C, Gholami N, Basu NK, Kubota S, Carvalho S, Pennington MW, Owens IS, and Popescu NC Thirteen UDPglucuronosyltransferase genes are encoded at the human UGT1 gene complex locus. 2001. Pharmacogenetics 11: 357-368.

34. Graham JR. Gilbert's syndrome in identical twins. Med J Aust. 1987 Nov 16;147(10):524.

35. Heredia Centeno ML, Gomez Rodriguez R, Hernandez Guio C. A case of unconjugated hyperbilirubinemia: Gilbert's syndrome or type II Crigler-Najjar syndrome? Rev Clin Esp. 1987 May; 180(9):502-3.

36. Herman RJ, Chaudhary A, Szakacs CB. Disposition of lorazepam in Gilbert's syndrome: effects of fasting, feeding, and enterohepatic circulation. J Clin Pharmacol. 1994 Oct;34(10):978-84.

37. Hsieh SY, Wu YH, Lin DY, Chu CM, Wu M, Liaw YF. Correlation of mutational analysis to clinical features in Taiwanese patients with Gilbert's syndrome. Am J Gastroenterol. 2001 Apr;96(4):l 188-93.

38. Israels G, Zipurssky A., Primary shunt hyperbilirubinemia due to analternate path of bilirubin production. Am J Med, 1959 27:693.

39. Kanou M, Usui T, Ueyama H, Sato H, Ohkubo I, Mizutani Т., Stimulation of transcriptional expression of human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 by dexamethasone. Mol Biol Rep. 2004 Sep;31(3): 151-8.

40. Kapitulnik I. Ostrov ID. Stimulation of bilirubin metabolism catabolism in jaundiced Gunn ratsby an inducer of microsomal mixed function mono-oxygenases. Proc Natl Acad Sci USA. 1978 75:682

41. Kim YH, Yeon JE, Jung GM, Kim HJ, Kim JS, Byun KS, Bak YT, Lee CH. A study of polymorphism in UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT-1A1) promoter gene in Korean patients with Gilbert's syndrome. Taehan Kan Haklioe Chi. 2002 Jun;8(2): 132-8.

42. Koiwai O, Nishizawa M, Hasada K, Aono S, Adachi Y, MamiyaN, Sato H. Gilbert's syndrome is caused by a heterozygous missense mutation in the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase. Hum Mol Genet. 1995 Jul;4(7): 1183-6.

43. Kolarski V, Petrova-Shopova K. Ziksorin in the treatment of unconjugated familial functional jaundice—the Gilbert-Meulengracht syndrome. Vutr Boles. 1989;28(l):90-3.

44. Komatsu Y, Takei M, Yuki S, Fuse N, Furukawa S, Kato T, Takeda H, Kato M, Asaka M. Treatment of a Gilbert's syndrome patient with irinotecan, leucovorin and 5-fluorouracil. J Chemother. 2005 Feb;17(l):l 11-4.

45. Kraemer D, ScheurlenM.-Gilbertdiseaseand type Iand II Crigler-Najjar syndrome due to mutations in the same UGT1A1 gene locus. Med Klin (Munich). 2002 Sep 15;97(9):528-32.

46. Lachaux A, Aboufadel A, Chambon M, Boillot O, Le Gall C, Gille D, Hermier M. Gilbert's syndrome: a possible cause of hyperbilirubinemia after orthotopic liver transplantation. Transplant Proc. 1996 Oct;28(5):2846.

47. Lieverse AG, van Essen GG, Beukeveld GJ, Gazendam J, Dompeling EC, ten Kate LP, van Belle SA, Weits J. Familial increased serum intestinal alkaline phosphatase: a new variant associated with Gilbert's syndrome. J Clin Pathol. 1990 Feb;43(2): 125-8.

48. Maruo Y, Nishizawa K, Sato H, Doida Y, and Shimada M. Association of neonatal hyperbilirubinemia with bilirubin UDP-glucuronosyltransferase polymorphism. 1999. Pediatrics 103: 1224-1227.

49. Maruo Y, Sato H. UDP-glucuronosyltransferase. Nippon Eiseigaku Zasshi. 2002 Jan;56(4):629-33.

50. Maruo Y, Sato H, Yamano T, Doida Y, Shimada M. Gilbert syndrome caused by a homozygous missense mutation (Tyr486Asp) of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene. J Pediatr. 1998 Jun; 132(6): 1045-7.

51. Mendez-Sanchez N, Martinez M, Gonzalez V, Roldan-Valadez E, Flores MA, Uribe M. Zinc sulfate inhibits the enterohepatic cycling of unconjugated bilirubin in subjects with Gilbert's syndrome. Ann Hepatol. 2002 Jan-Mar; 1(1 ):40-3.

52. Mendoza Hernandez JL, Garcia Paredes J, Larrubia Marfil JR, Casimiro Peytavi C, Diaz-Rubio M. Diagnosis of Gilbert's syndrome: current status of the fasting test. Review of the literature. An Med Interna. 1997 Feb;14(2):57-61.

53. Monaghan G, Ryan M, Seddon R, Hume R, Burchell B. Genetic variation in bilirubin UPD-glucuronosyltransferase gene promoter and Gilbert's syndrome. Lancet. 1996 Mar 2;347(9001):578-81.

54. Morais SM, Uetrecht JP, Wells PG. Decreased glucuronidation and increasedbioactivation-of-acetaminophen-in-Gilbert-s-syndrome. Gastroenterology.1992 Feb;102(2):577-86.

55. Morant R, Schmid L, Osterwalder B. Icterus due to carotene associated with iron deficiency anemia. Schweiz Med Wochenschr. 1989 Jun 24;119(25):918-21.

56. Muchova L, Kraslova I, Lenicek M, Vitek L. Gilbert's syndrome—myths and reality Cas Lek Cesk. 2004;143(6):375-80.

57. Muraca M, Fevery J, Influense of sex and sex steroids on bilirubin-uridinediphosphate glucuronosyltransferase activity of rat liver. Gastroenterology 1984, 87:308.

58. Murthy GD, Byron D, Shoemaker D, Visweswaraiah H, Pasquale D. The utility of rifampin in diagnosing Gilbert's syndrome. Am J Gastroenterol. 2001 Apr;96:1150-4.

59. Narang AP, Datta DV, Mathur VS. Impairment of drug elimination in patients with liver disease. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985 Jan;23(l):28-32.

60. Owens D, Evans J, Population studies on Gilbert's syndrome. J Med Genet, 1975, 12:152.

61. Park B.K. Assesment of the drug metabolism capacity of the liver's \\ Britich J. of Clinical Farmacology.-1982-V 14:-P 631-651.

62. PetersJWH,jte Morsche RH,Ro elofs HM. Combined polymorphisms in UDP-glucuronosyltransferases 1A1 and 1A6: implications for patients with Gilbert's syndrome. J Hepatol. 2003 Jan;38(l):3-8.

63. Pluhar W. A case of possible lovastatin-induced pancreatitis in concomitant Gilbert syndrome Wien Klin Wochenschr. 1989 Sep l;101(16):551-4.

64. Powell LW, Hemingway E, Billing BH, Sherlock S. Idiopathic unconugated hyperbilirubinemia (Gilberts syndrome): a study of 42 fammilies. N Engl J Med. 1967, 227:1108.

65. Rauchschwalbe SK, Zuhlsdorf MT, Wensing G, Kuhlmann J. Glucuronidation of acetaminophen is independent of UGT1A1 promotor genotype. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004 Feb;42(2):73-7.

66. Rauchschwalbe SK, Zuhlsdorf MT, Schuhly U, Kuhlmann J. Predicting the risk of sporadic elevated bilirubin levels and diagnosing Gilbert's syndrome by genotyping UGT1A1*28 promoter polymorphism. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002 Jun;40(6):233-40.

67. Rollinghoff W, Paumgartner G, Preisig R. Nicotinic acid test in the diagnosis of Gilbert's syndrome: correlation with bilirubin clearance. Gut. 1981 Aug;22(8):663-8.

68. Rouits E, Boisdron-Celle M, Dumont A, Guerin O, Morel A, Gamelin E.

69. Re le vance о f~. di ffer ent UGI1A1 p olym orph i sm sin irinotecan-inducedtoxicity: a molecular and clinical study of 75 patients. Clin Cancer Res. 2004 Aug 1 ;10(15):5151-9.

70. Sampietro M, Lupica L, Perrero L, Romano R, Molteni V, Fiorelli G. TATA-box mutant in the promoter of the uridine diphosphateglucuronosyltransferase gene in Italian patients with Gilbert's syndrome. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1998 Apr;30(2): 194-8.

71. Shalm L. Weber AP., Jaundice with conjgated bilirubin in hyperhaemolysis. ActaMed Scand. 1964, 176:549.

72. Sieg A, Arab L, Schlierf G, Stiehl A, Kommerell B. Prevalence of Gilbert's syndrome in Germany. Dtsch Med Wochenschr. 1987 Jul 31; 112(31-32):1206-8.

73. Stephen D. Zucker* , Xiaofa Qin*, Susan D. Rouster*, Fei Yu*, Richard M. Green, Pavitra Keshavan*, Judith Feinberg, and Kenneth E. Sherman* Mechanism of indinavir-induced hyperbilirubinemia PNAS | October 23, 2001 | vol. 98 | no. 22 | 12671-12676.

74. Sutomo R, Laosombat V, Sadewa AH, Yokoyama N, Nakamura H, Matsuo M, Nishio H. Novel missense mutation of the UGT1A1 gene in Thai siblings with Gilbert's syndrome. Pediatr Int. 2002 Aug;44(4):427-32.

75. Tada K, Roy Chowdhury N, Prasad VR, Kim B-H, Kalapudi M, Fox IJ,

76. DuijvandijkP, BosmaJPJ, and Roy Chowdhury,J.J^ong-term amelioration ofbilirubin glucuronidation defect in Gunn rats by transplanting genetically modified immortalized autologous hepatocytes. Cell Transplant. 1998 Nov-Dec;7(6):607-16.

77. Tajima J, Kuroda H. Pericanalicular microfilaments of hepatocytes in patients with familial non-hemolytic hyperbilirubinemia. Gastroenterol Jpn. 1988 Jun;23(3):273-8.

78. Те HS, Schiano TD, Das S, Kuan SF, DasGupta K, Conjeevaram HS, Baker AL. Donor liver uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyltransferase-lAl deficiency causing Gilbert's syndrome in liver transplant recipients. Transplantation. 2000 May 15;69(9): 1882-6

79. Thompson RPH, Genetic transmission of Gilbert's syndrome. In Okolicsanyl L(ed): Familiar Hyperbilirubinemia. Wiley, NY, 1981, p. 91

80. Trunecka P, Pokorna B, Horak J, Mertl L. Ultrasonic examination of the epigastrium in persons with Gilbert's syndrome. Cas Lek Cesk. 1989 Oct 27; 128(43-44): 1369-71.

81. Tsezou A, Tzetis M, Kitsiou S, Kavazarakis E, Galla A, Kanavakis E. A Caucasian boy with Gilbert's syndrome heterozygous for the (TA)(8) allele. Haematologica. 2000 Mar;85(3):319.

82. Tukey RH, Strassburg CP. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2000;40:581-616.

83. Ullrich D, Sieg A, Blume R, Bock KW, Schroter W, and Bircher J.

84. Normal—pathways—for—glucuronidation,sulphation and oxidation, ofparacetamol in Gilbert's syndrome. Eur J Clin Invest. 1987 Jun;l7(3):237-40.

85. Velilla Alcubilla JP, Garcia Mauriz E, Martinez Bruna MS, Abinzano ML, Martinez Velasco MC. The rifampicin test in the diagnosis of Gilbert syndrome. Aten Primaria. 1993 Feb 1;11(2):84-6.

86. Vessel E.S., Page J.G., Genetic control of drug levels in man.W

87. Antipyrine Sciense.-1968- P.72-73.

88. Vitek L, Jirsa M, Brodanova M, Kalab M, Marecek Z, Danzig V, Novotny L, Kotal P. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin, levels. Atherosclerosis. 2002 Feb;160(2):449-56.

89. Watson KJ, Gollan JL. Gilbert's syndrome. Baillieres Clin

90. Gastroenterol. 1989 Apr;3(2):337-55.

91. Zusterzeel PL, te Morsche R, Raijmakers MT, Peters WH, Steegers EA. Gilbert's syndrome is not associated with HELLP syndrome. BJOG. 2001 Sep;108(9): 1003-4.