Синдром хронической усталости при болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Датиева, Вероника Казбековна

• Датиева, Вероника Казбековна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Датиева, Вероника Казбековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение 6 ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Общие сведения о синдроме хронической усталости при БП

1.2 Распространенность СХУ при БП

1.3 Диагностика СХУ при БП

1.4 Сочетание СХУ с другими состояниями

1.5 Нарушение сна при СХУ

1.6 Нарушение суточного ритма у больных БП с СХУ

1.7 Нейромедиаторные изменения при СХУ

1.8 Когнитивные расстройства и СХУ

1.9 СХУ и аффективные нарушения

1.10 СХУ и физическая активность

1.11 СХУ и вегетативная недостаточность

1.12 Влияние дофаминергической терапии на СХУ

1.13 Синдром хронической усталости и нейровоспалительный про- 25 цесс

1.14 Коррекция СХУ 27 ГЛАВА 2.Характеристика обследованных пациентов и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2 Методы исследования 37 ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1 Сравнение групп обследованных пациентов с синдромом хрони- 44 ческой усталости и без него

3.1.1 Двигательные нарушения

3.1.2 Оценка силы кистевого сжатия

3.1.3 Вегетативные нарушения

3.1.4 Когнитивные нарушения 5 О

3.1.5 Аффективные нарушения

3.1.6 Нарушения сна

3.1.7 Клиническая характеристика болевого синдрома

3.1.8 Оценка влияния двигательных симптомов и немоторных рас- 55 стройств у пациентов с БП на формирование синдрома хронической усталости

3.1.9 Повседневная активность 5

3.1.10 Качество жизни у больных БП 5

3.1.11 Оценка маркеров воспаления в периферической крови 57 3.2 Сравнение групп обследованных пациентов с первичным и вто-

ричным вариантами синдрома хронической усталости

3.2.1 Оценка синдрома хронической усталости

3.2.2 Вегететативные нарушения у пациентов с первичным и вто- 60 ричным вариантами СХУ

3.2.3 Когнитивные нарушения у пациентов с первичным и вторичным 61 вариантами СХУ

3.2.4 Диссомнические нарушения у пациентов с первичным и вторич- 62 ным вариантами СХУ

3.2.5 Аффективные нарушения у пациентов с первичным и вторичным 62 вариантами СХУ

3.2.6 Гетерогенная структура феномена синдрома хронической уста- 63 лости

3.2.6.1 Колебание СХУ у пациентов с БП с немоторными флуктуациями 65 и без них

3.3 Противопаркинсоническая терапия среди пациентов с БП

3.3.1 Противопаркинсоническая терапия у больных БП с СХУ и без 71 него на момент включения в исследование

3.3.2 Оптимизация противопаркинсонической терапии среди пациен-

тов с БП, имеющих синдром хронической усталости, и в группе

больных свободных от него

3.3.3 Коррекция СХУ у пациентов с БП препаратом мелатонина

ГЛАВА 4.

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

БС - болевой синдром

БП - болезнь Паркинсона

ВАШ - визуально - аналоговая шкала

ДО СХУ-БП - дневник оценки синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона

ПДС - повышенная дневная сонливость ППТ — противопаркинсоническая терапия СХУ - синдром хронической усталости ТРЧ — тест рисования часов ШВН — шкала вегетативных нарушений

MMSE — (Mini Mental State Examination) шкала краткого исследования психического статуса

MDS UPDRS - (Unified Parkinson's disease Rating Scale) унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона международного общества расстройств движений

SKT — Short Cognitive Performance Test (тест на зрительную память)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром хронической усталости при болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Паркинсона (БП) - это нейродегенеративное заболевание головного мозга. Классическая клиническая картина болезни определяется сочетанием двигательных симптомов: гипокинезией, ригидностью, тремором покоя, постуральными нарушениями (Левин О.С., Федорова Н.В., 2011). Патоморфологически БП характеризуется утратой пигментных нейронов в черной субстанции и образованием в оставшихся клетках внутриклеточных включений (телец Леви). У большинства пациентов с БП наряду с классическими двигательными синдромами развивается широкий спектр немоторных проявлений, включающий в себя синдром хронической усталости (Левин О.С. 2010).

Механизмы развития немоторных симптомов при БП могут быть связаны непосредственно с нейродегенеративным процессом, влиянием двигательных и других немоторных нарушений, психологической реакцией пациента на нарастающее ограничение повседневной активности, побочным действием лекарственных средств (Chaudhuri К., 2012).

СХУ при БП выявляется по разным данным у 37- 73% пациентов (HerlofsonK, 2012, Mendonca D., 2007). Он представляет собой состояние крайнего утомления, слабости, упадка сил, физических и/или психических, наступающее в результате выполнения привычной для больного нагрузки и ограничивающее его функциональную активность (Friedman J., 2012).

СХУ является одним из основных факторов, влияющих на качество жизни пациентов с БП, особенно на ранних стадиях. (Rahman S., 2008). Вместе с тем механизмы развития СХУ при БП, его динамика на протяжении заболевания, взаимосвязь с другими проявлениями болезни и возможные подходы к терапии остаются плохо изученными. Все это делает актуальным комплексный клинический анализ СХУ у больных БП, его взаимосвязь с другими симптомами заболевания, а также его реакцию на противопаркинсони-ческую терапию.

Цель исследования

Оптимизировать подходы к диагностике и коррекции синдрома хронической усталости при БП.

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона с другими клиническими симптомами заболевания.

2. Разработать критерии связи синдрома хронической усталости с другими клиническими параметрами болезни Паркинсона.

3. Изучить влияние синдрома хронической усталости на качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона.

4. Определить частоту и клинические особенности синдрома хронической усталости у пациентов с болезнью Паркинсона.

5. Оценить влияние противопаркинсонической терапии на синдром хронической усталости у пациентов с болезнью Паркинсона.

Научная новизна По результатам работы установлено, что синдром хронической усталости - гетерогенный феномен, который выявляется одинаково часто у мужчин и женщин. Это соответствует данным зарубежных работ: Antonini А. с со-авт.(2012), Friedman J. с соавт. (2011), Grace J. с соавт. (2007), Olsson М. с со-авт. (2013). Полученные данные позволили расширить существующую классификацию синдрома, с выделением в его структуре преднагрузочной и постнагрузочной составляющих. Выявлено, что в 69% случаев СХУ носил вторичный характер, был вызван сопутствующими расстройствами (вегетативными, аффективными, диссомническими). В 31% - первичный характер, очевидной причины его формирования не отмечалось. По данным многофакторного регрессионного анализа установлено, что наиболее важным значением в развитии СХУ при БП обладают ортостатическая гипотензия, депрессия, в меньшей степени тревожность, при этом связи с выраженностью неврологической симптоматики обнаружено не было. СХУ может проявиться на

любой стадии заболевания. Критериями связи СХУ с БП может служить: его

7

появление относительно дебюта заболевания; изменение его интенсивности относительно других немоторных симптомов; его реакция на проводимую противопаркинсоническую терапию. СХУ оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, снижает повседневную активность пациентов с БП в среднем на 10%. СХУ уменьшается после оптимизации противо-паркинсонической терапии в 81,2% случаев. Для коррекции вторичного варианта СХУ целесообразно проведение терапии сопутствующих расстройств (вегетативных, аффективных, диссомнических), при первичном варианте -проведение мероприятий, направленных на коррекцию циркадного ритма. Впервые проведена оценка эффективности препарата мелатонина в отношении коррекции синдрома хронической усталости при БП. Впервые для оценки клинического состояния пациентов использована валидизированная Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений (М08 ЦРОЯЗ).

Практическая значимость Показана высокая распространенность СХУ среди пациентов с БП (58%). Установлено негативное влияние синдрома хронической усталости на качество жизни пациентов, независимо от их возраста и стадии заболевания, тяжести неврологического дефекта. Критериями связи синдрома с БП может служить: временная связь с дебютом заболевания; изменение его интенсивности относительно других немоторных симптомов; его реакция на проводимую противопаркинсоническую терапию. Разработан дневник оценки СХУ, который пациент заполняет в течение недели после визита и за неделю до очередного посещения врача. Установлено, что у пациентов с СХУ чаще выявляются аффективные, диссомнические, вегетативные расстройства. В связи с этим, пациенты с жалобами на СХУ должны подвергаться комплексному клиническому обследованию, с непременным проведением ортостатической пробы. Показана важность своевременной диагностики и коррекции СХУ при БП, позволяющая повысить качество жизни пациентов при БП. Разработан алгоритм коррекции СХУ при БП, включающий оптимизацию противо-

8

паркинсонической терапии (первый шаг); выявление и коррекцию сопутствующих немоторных симптомов: аффективных, вегетативных, диссомни-ческих, в т.ч. нарушений циркадного ритма (второй шаг); расширение двигательной активности, сопровождающейся положительным эмоциональным восприятием, соблюдение режима физической активности - отдыха (третий шаг). Полученные результаты могут быть использованы в практике врача невролога, паркинсонолога, а также в учебном процессе на кафедре неврологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Синдром хронической усталости выявляется более чем у половины пациентов с болезнью Паркинсона, причем в трети случаев он предшествует появлению классических моторных симптомов.

2. В структуре синдрома хронической усталости следует выделять первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический) варианты.

3. Развитие синдрома хронической усталости у пациентов с БП снижает качество их жизни и повседневную активность уже на ранних стадиях, независимо от пола и возраста пациентов, тяжести двигательного дефекта.

4. Разработан алгоритм коррекции синдрома хронической усталости, основанный на выявлении факторов, влияющих на его развитие.

ГЛАВА 1

Обзор литературы 1.1 Общие сведения о синдроме хронической усталости при болезни

Паркинсона

Примерно у половины больных БП выявляется особое состояние, которое в настоящее время принято обозначать как синдром хронической усталости (СХУ). Под СХУ понимают особое состояние, характеризующееся крайним утомлением, слабостью, упадком сил, физических и/или психических, которое наступает на фоне выполнения привычной для больного нагрузки и ограничивающее его функциональную активность (Abe К., et al., 2000; Lou J., et al., 2001; Alves G., 2004; Brown R., et al., 2005; Friedman J., et al., 2007; Chaudhuri K., et al., 2009, Hagell P., 2009; Miwa H., et al. 2011; Jasin-ska-Myga В., et al., 2012).

Впервые СХУ упоминается как отдельное состояние в статистических отчетах Центра по контролю заболеваний (Атланта, США) в 1988 г. К 1990 г. в США было зарегистрировано более 100 000 случаев этого заболевания (около 80% из которых - женщины) и создан Национальный центр хронической усталости. СХУ является все более широко распространяющейся в цивилизованных странах всего мира патологией, при этом плохо диагностируемой и не поддающейся эффективному лечению, т.к. симптомы его неспецифичны, патогенез не ясен, а в диагностике СХУ определяющими пока остаются клинические симптомы.

Исследование природы и поиск возможных методов лечения СХУ сталкиваются с определенными трудностями. Не разработано и четких критериев диагностики синдрома усталости.

СХУ при БП может быть разделен на первичный и вторичный варианты. При первичных формах СХУ рассматриваемый феномен является самостоятельным синдромом. Случаи вторичного СХУ обусловлены сопутствующими аффективными, вегетативными, диссомническими, когнитивными нарушениями.

Выделяют периферический и центральный варианты СХУ. Периферический вариант СХУ чаще всего представлен мышечной усталостью, объективно измеряемым физиологическим явлением, обусловленным избыточной работой мышц. Центральный вариант усталости носит более субъективный характер. Субъективность последней, однако, не подразумевает отсутствие физиологического генеза, скорее, эти механизмы пока неизвестны.

Центральная усталость при БП связана как с психическими, так и с физическими нарушениями. Lou и соавт 2001г. продемонстрировали в своем исследовании, что у больных БП ниже порог физической и психической усталости в сравнении с контрольной группой. При этом тяжесть физической усталости не коррелировала с умственной.

Синдром хронической усталости часто развивается вместе с другими симптомами при БП как двигательными, так и недвигательными. Подобные случаи можно рассматривать как состояния, коморбидные СХУ: расстройства сна, аффективные нарушения, болевой синдром, вегетативные нарушения.

1.2 Распространенность синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона.

Впервые СХУ при БП упоминается в 1967г. в работах Хена и Яра. При этом именно усталость, а не двигательные расстройства, являлась ведущей жалобой у большинства пациентов. Первые исследования, посвященные изучению проблеме СХУ, были проведены в 1993г. исследователями из группы Van Hilten и Friedman.

Распространенность СХУ при БП по данным различных авторов колеблется в пределах (37 73) %. Однако определения СХУ, методы его регистрации несколько отличаются друг от друга или не указываются вовсе.

Была выявлена более низкая распространенность СХУ при БП в северной части Европы (20,3 — 50% в таких странах как Нидерланды, Норвегия,

Швеция), чем в западной Европе (56 — 67,6% во Франции, Швейцарии, Ита-

11

лии и Испании). В Америке частота СХУ колеблется от 37% в США, 41,4 -51,8% в Бразилии до 72,5% в Канаде. Исследования, проводимые в Азии, выявили распространенность СХУ при БП в пределах от 27,1% до 64,8%. Исследования по типу случай - контроль подтвердили более высокую распространенность СХУ среди пациентов с БП в сравнении со здоровой популяцией. В широком исследовании, проведенном в Норвегии, СХУ определялся в 44,2% случаев при БП и лишь у 18% здоровых лиц.

Были проанализированы исследования, оценивающие связь между клиническими особенностями БП и СХУ, проводимые в когорте пациентов с БП, в клинической картине которых присутствует СХУ, и контрольной группе больных БП, свободных от СХУ. Большинство из них продемонстрировало, что депрессия и тяжесть заболевания находятся в сильной зависимости с СХУ при БП. Некоторые исследования к аналогичным факторам относят также женский пол, нарушения сна. Результаты двух других исследований свидетельствуют о том, что аксиальные симптомы при БП повышают вероятность возникновения СХУ, тогда как лечение амантадином оказывает противоположное действие.

1.3 Диагностика СХУ

Недостаточная диагностика СХУ обусловливает необходимость разработки короткого, точного инструмента для его регистрации и оценки. В исследованиях указанного феномена при БП использовались разнообразные шкалы, не все из которых являются общепризнанными. СХУ должен оцениваться больным самостоятельно. Объективная регистрация повседневной активности пациента также может служить одним из маркеров СХУ. Шкала тяжести усталости (Fatigue Severity Scale) - наиболее распространенный опросник, используемый при неврологических и других заболеваниях. Однако, данная шкала не является специфичной для БП. Шкала усталости при БП (Parkinson's Fatigue Scale ) является валидизированной шкалой в Великобритании и была создана специально для БП. Некоторые шкалы качества жизни

12

оценивают усталость, но, тем не менее, ни одна из них не является рекомендованной для БП. Нейропсихологическая батарея тестов не отражает степени выраженности СХУ.

Таким образом, на сегодняшний день не существует идеального инструмента для оценки СХУ. Необходимы дополнительные исследования для оценки как диагностических возможностей различных шкал при БП, так и их ценности в качестве скриннингового метода (Brown R., et al., 2005).

1.4 Сочетание СХУ с другими состояниями

СХУ часто сопутствует другим немоторным проявлениям БП. Большее число сопутствующих симптомов ассоциируется с более тяжелым двигательным дефицитом при БП. В основе подобного развития немоторных симптомов может лежать комбинированное воздействие эндогенных и экзогенных факторов ( Shulman L., Taback R. 2001). Исследователи Shulman L. и Taback R. предполагают, что невозможно разграничить первичный СХУ, развивающийся при БП, от вторичного, вызванного сопутствующими нарушениями, которые сами по себе тесно связаны с рассматриваемым феноменом.

Частое выявление депрессии, апатии и тревожности у пациентов с ранней стадией БП, развитие этих симптомов в периоде «выключения» у пациентов с флуктуациями, нередкое их появление после оперативного вмешательства на фоне резкого снижения дозы дофаминергических средств указывают на гиподофаминергическую природу указанных расстройств. Апатия, депрессия и тревога тесно связаны с болевыми проявлениями, чувством усталости, дизрегуляторным когнитивным синдромом. Безусловно, каждое из этих проявлений имеет сложный гетерогенный характер, может быть связано с разными механизмами, тем не менее, их сочетание может указывать на необходимость усиления дофаминергической терапии.

Подобная коморбидность симптомов может быть схематически представлена в патологическим цикле, развивающемся при БП.

Рисунок 1 Взаимозависимый цикл симптомов при БП

1.5 Нарушения сна и СХУ

Нарушение цикла сон - бодрствование, приводящее к усталости и повышенной дневной сонливости (ПДС), является важным немоторным симптомом БП. ПДС отмечается у 50% - 75% пациентов БП. В последнее время, проблеме ПДС и «атакам сонливости», определяемым как эпизоды короткого непреодолимого сна в несоответствующей обстановке, а также их связи с использованием дофаминергических препаратов уделяется пристальное внимание исследователей. А1уеБ с соавт. (2004) обнаружили корреляцию между СХУ и ПДС при БП. Этиология этих феноменов при БП достоверно не установлена. Некоторые авторы рассматривают расстройства бодрствования при БП как результат нарушений сна, часто встречающихся при БП: бессонница, синдром ночных апное, фрагментированная структура сна, укорочение фазы сна с медленными веретенами и фазы быстрого сна (Мепга М., 2010).

Пациенты с СХУ остаются уставшими даже после отдыха - дневного сна, тогда как большинство людей с неудовлетворительным ночным сном

после дневного отдыха чувствуют облегчение. Больные с СХУ нередко жалуются на дефицит энергии, выносливости, мотивации.

Как сонливость, так и СХУ не зависят от моторных проявлений заболевания, их изменений на фоне проводимой терапии. Некоторые исследования предполагают самостоятельный характер феномена СХУ при БП, не связанный с выраженностью сонливости или расстройством ночного сна (van Hilten J. с соавт., 1993).

1.6 Изменение суточного ритма у больных БП с синдромом хронической усталости

В целом, присутствие определенной ритмичности в клинической картине БП остается плохо изученным явлением (Ferreira J., et al., 2013). Подавляющее большинство пациентов БП отмечает колебание симптомов заболевания в течение дня. Ухудшение состояния развивается к обеду и вечеру. Эффект противопаркинсонических препаратов в течение дня неравномерен. Нарушение сна при БП является одним из проявлений расстройств циркадно-го ритма. Нарушение суточного ритма проявляется многочисленными вегетативными расстройствами при БП: утрата циркадианного колебания артериального давления (АД), нестабильность АД в течение дня, постпрандиальная гипотензии (Menza М., et al., 2010). Нарушения сна нередко выступают в качестве премоторного симптома. Безусловно, в структуре нарушений сна следует различать первичные нарушения, формирующиеся в отсутствии проти-вопаркинсонической терапии (ППТ), и вторичные, обусловленные в т.ч. используемой ППТ. Наиболее частым диссомническим расстройством при БП является фрагментация сна - 39%. Нарушение инициации сна и его поддержания характеризуются сокращением фазы сна, сопровождающейся быстрыми движениями глаз (REM фазы). Клиническая картина БП в ночное время представлена дистонией периода «выключения», тремором, акинезией, ригидностью, трудностями при изменении положения тела во время сна (Кулуа

Т.К., Федорова Н.В., 2013). У больных БП «ночные» нейропсихиатрические

15

симптомы представлены яркими сновидениями, ночными кошмарами, ночными галлюцинациями. Утрата нейронов, синтезирующих орексин и клеток секретирующих мелатонин - концентрирующий гормон в гипоталамусе рассматривается в качестве одной из возможных причин диссомнических нарушений при БП.

Синдром обструктивных сонных апное нередко вызывает развитие синдрома усталости и дневную сонливость. У мужчин повышенного питания, жалующихся на сильный ночной храп, которым требуется частый дневной сон, целесообразно проведение скринингового исследования на выявление синдрома ночных апное. Коррекция синдрома обструктивных апное, лежащего в основе синдрома усталости, приводит к значительному улучшению состояния пациента.

Исследования сна у больных БП с использованием полисомнографии продемонстрировали возможность существования дневной сонливости как одного из начальных симптомов БП, не связанного с лечением и нарушениями ночного сна. Сонливость, вероятно, является одной из составляющих БП, отражает выраженность нейродегенеративного процесса.

1.7 Нейромедиаторные изменения при синдроме хронической усталости

Значимую роль в патофизиологии ряда когнитивных и нейропсихиат-рических синдромов (депрессия, тревога, инсомния, психотические нарушения) играет дегенерация ядер ствола мозга с развитием дисфункции нейро-медиаторных систем (норадренергической, серотонинергической, ацетилхо-линергической, глутаматергической) и нарушением функционирования ство-лово-подкорковых и стволово-корковых образований мозга. Появляется все больше доказательств заинтересованности дофаминергической системы в формировании большинства нервно-психических расстройств при БП (Barone Р. et al., 2010; Chaudhuri KR., et al., 2009).

Вероятно, одновременное появление немоторных симптомов связано с

общим патогенезом их развития, или сходными факторами — триггерами

16

(Levin O.S. с соавт., 2013; Shulman LM., с соавт., 2001). Covington С., с соавт., (2006) описывают положительную обратную связь между болью, депрессией, СХУ, снижением двигательной активности. Подобное наблюдение обладает важным клиническим значением, поскольку влияние на каждое звено этой цепи способно разорвать патологический Kpyr(Valko P.O., с соавт., 2010).

Предполагается, что СХУ может быть следствием нейрональной дегенерации в зонах мозга, ответственных за мотивационно обусловленное поведение. К таким мозговым «центрам вознаграждения», поддерживающим мотивацию, относят дофаминергические проекции, связывающие вентральную покрышку ствола мозга с лимбической системой (Weintraub D., с соавт., 2005).

Кроме того, исследования Staub F с соавт., (2012) постинсультной усталости у пациентов с ишемическим инсультом без тяжелого неврологического дефицита продемонстрировало, что очаговое поражение ствола или коры головного мозга связано с формированием более значимого СХУ.

В недавнем исследовании пациентов БП с СХУ и свободных от указанного немоторного симптома использовалась позитронно — эмиссионная томография. Pavese N., с соавт., (2010) изучали зависимость усталости от дофаминергической и серотонинергической дисфункции на уровне базаль-ных ганглиев и лимбических структур. Результаты исследования продемонстрировали уменьшение накопления радиолиганда 18 - F - dopa с обеих сторон в области хвостатых ядер, скорлупы, а также в островке у пациентов БП с синдромом хронической усталости, в отличие от пациентов без указанного синдрома. Кроме того, Pavese N., с соавт., (2010) обнаружили билатеральное уменьшение 11 С - DASB стимулированной активации хвостатого ядра, скорлупы, вентрального стриатума, таламуса, поясной извилины, миндалины у пациентов с БП, имеющих СХУ, в сравнении с пациентами без такового синдрома. Авторы пришли к выводу, что СХУ при БП главным образом ассоциируется с серотонинергической денервацией дорсального и вентрального стриатума, таламуса. Кроме того, несмотря на то, что захват 18 — F - dopa

17

одинаков у пациентов с БП имеющих синдром хронической усталости и без него, уменьшение накопления указанного радиолиганда в островке у больных БП с рассматриваемым немоторным симптомом предполагает нарушение экстрастриарного дофаминергического метаболизма (Pavese N., с соавт., 2010).

1.8 Когнитивные расстройства и СХУ

Всего несколько исследований было направлено на изучение взаимоотношения синдрома хронической усталости с когнитивными нарушениями при БП. Когнитивные расстройства при БП присутствуют практически у всех больных БП, они касаются зрительно - пространственных функций, памяти, внимания и др., могут проявиться на самых ранних стадиях (Funkiewiez А., с соавт., 2005). Помимо свойственных для БП когнитивных расстройств у 40 -80% пациентов формируется синдром деменции. Способствуют ли когнитивные нарушения появлению СХУ, или же, напротив, СХУ приводит к формированию расстройств мышления до сих пор окончательно не установлено.

Исследования, оценивающие связь СХУ при БП с когнитивными нарушениями, продемонстрировали определенное взаимодействие между указанными синдромами. В небольшом исследовании была выявлена связь между выраженностью СХУ, оцениваемого по шкале FSS, депрессией и снижением перфузии лобных долей, с тенденцией к некоторой корреляции между уменьшением кровоснабжения лобных долей и уменьшением баллов по нейропсихологическому тесту Висконсинский тест сортировки карточек -Wisconsin Card Sort task. Rochester Let al., (2013) показали, что СХУ ассоциируется с замедлением скорости ходьбы во время упражнений, требующих повышенного внимания. Они предположили, что напряжение когнитивных процессов способствует развитию СХУ и дистрессу, а не наоборот.

В норвежском исследовании, отслеживавшем развитие СХУ при БП в течение 8 лет, была обнаружена корреляция между снижением баллов по

краткой шкале оценки нейропсихологических функций (MMSE) и нарастанием жалоб на СХУ.

Исследования, сравнивающие психическую и физическую усталость, проливают свет на проблему независимости СХУ и когнитивных нарушений при БП. Психическая усталость представляет собой явление, приводящее к ухудшению внимания, вызванное поддержанием повышенного или пониженного уровня активности, интеллектуальной деятельностью, эмоциональными переживаниями, ассоциируется со сниженной мотивацией. Психическая усталость должна быть дифференцирована от физической. Интерес вызывает факт независимости обоих явлений от тяжести двигательных симптомов при БП. Лечение, направленное на коррекцию когнитивных расстройств, оказывает некоторое положительное влияние на феномен СХУ.

1.9 СХУ и аффективные нарушения

Депрессия и другие аффективные нарушения нередко развиваются у больных БП, поражая около 50% пациентов (Федорова Н.В., Никитина A.B., 2012; Нодель Н.Р., Яхно H.H., 2009). Было проведено несколько исследований, касающихся взаимоотношения СХУ и депрессии при БП.

СХУ является одним из важнейших и устойчивых к проводимой терапии симптомов депрессии (Моопеп А с соавт., 2014). Он является одним из самых неблагоприятных симптомов у пациентов с депрессией. Его наличие можно было рассматривать как один из наиболее специфичных предикторов формирования хронической депрессии у 313 пациентов, находящихся на терапии в течение 10 лет. У 10% - 35% пациентов, успешно пролеченных от большой депрессии, СХУ сохранялся.

Нередкое сочетание симптомов депрессии и СХУ привлекает внимание исследователей, поскольку в клинической практике появились эффективные методы лечения депрессии, приводящие к полному исчезновению ее симптомов (Pachana N., с соавт., 2013). При этом их влияние на СХУ не столь значи-

тельное. В небольшом открытом исследовании был обнаружен положительный эффект атомоксетина на симптомы СХУ у пациентов, ранее страдавших депрессией. Это может указывать на самостоятельный характер СХУ, не зависящий от симптомов депрессии.

Использование множественной логистической регрессии позволяет определить наличие СХУ по присутствию симптомов депрессии. 43,5% пациентов без деменции, расстройств сна отмечали СХУ, в контрольной группе сравнения пациентов без депрессии подобное явление отмечали только 4,5% лиц. 10-летний период наблюдения пациентов с СХУ выявил большую интенсивность симптомов депрессии. В данном исследовании распространенность СХУ у больных свободных от аффективных расстройств и сонливости увеличивалась от 32,1% в 1993г. до 38,9% в 2001г. Данное обстоятельство подтверждает самостоятельный характер СХУ как синдрома, не зависящего от депрессии и сонливости, а также его высокую распространенность среди пациентов без депрессии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Датиева, Вероника Казбековна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Аведисова A.C. Терапия астенических состояний // Фармацевтический вестник. 2003. № 3 (282). - С. 15-16.

2. Вознесенская Т.Г., Фокина Н.М., Яхно H.H. Лечение астенических расстройств у пациентов с психовегетативным синдромом (результаты многоцентрового исследования эффективности и переносимости Ладасте-на®)//Журнал неврологии и психиатрии. - 2010. №5. 110 - С. 17-26.

3.Воробьева О.В. Многогранность феномена астении // РМЖ. - 2012. - № 5. -С.248-252.

4. Воробьева О.В. Астенические состояния: эффективная и безопасная терапия // РМЖ. - 2009. - № 20. - С. 1330-1334.

5. Датиева В.К. Синдром хронической усталости, депрессия и тревога при болезни Паркинсона//Тез. докл. «Молодые ученые - медицине». Материалы одиннадцатой научной конференции мо-лодых ученых. Владикавказ. 2012. -С.40-44

5. Комаров С.Г. Синдром хронической усталости (распространенность и организация медицинской помощи): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.

6. Кулу а Т. К, Федорова Н. В., Поповкина О. А. Ночные моторные симптомы болезни Паркинсона и их коррекция трехкомпонентным препаратом леводо-па/карбидопа/энтакапон//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. Т. 111. № 9-2. С. 45-50.

7. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению флуктуаций при болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии. - 2006. №12: 74—80.

8. Левин О.С., Смоленцева И.Г. Немоторные проявления болезни Паркинсона. М 2007; 19.

9. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Иванов А.К. Недвигательные флюктуации при болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии. - 2010. №3. С. 90-96

10. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б. Влияние дофаминергиче-ской терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Пар-кинсона/УНеврологический журнал. - 2004. №3. С. 31—37.

11. Левин О.С., Нестерова О.С., Отческая О.В. Влияние агониста дофаминовых рецепторов прамипексола (мирапекс) на дрожательный гиперкинез, аффективные и когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсо-на//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. №8. С. 3641

12. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: МЕДпресс-информ, 2012.-351с.

13. Левин О.С., Датиева В.К. Новое в диагностике и лечении болезни Паркинсона: анализ результатов XIX Всемирного конгресса по болезни Паркинсона и смежным расстройствам (Шанхай, Китай)//Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. - 2012. №1. С. 3- 8

14. Левин О.С., Датиева В.К., Росинская A.B. Применение мелатонина для коррекции синдрома хронической усталости и нарушений циркадного ритма при болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. -№7: С. 77-81

15. Левин О.С., Датиева В.К. Практические аспекты применения ропинирола с длительным высвобождением (Реквип модутаб) в лечении болезни Паркин-сона//Неврология, психиатрия, психо-соматика. - 2013. - №1. С. 46 - 49

16. Левин О.С., Датиева В.К. Фармакотерапия болезни Паркинсона// Фарма-тека, Психиатрия/Неврология. - 2012. Специальный выпуск. С. 23 — 31

17. Левин О.С., Датиева В.К., Макотрова Т.А. Оптимизация применения препаратов леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона (по результатам исследования ОПТИМА)//Журнал невроло-гии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. Т.112, №10. - С. 13-20.

14. Нодель М.Р. Утомляемость при болезни Паркинсона//Журнал неврологии

и психиатрии. - 2009. - №9. С. 23 - 26.

96

15. Нодель М.Р Нарушения сна при болезни Паркинсона: расширение возможностей терапии//Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium Medicum.- 2013.- № 1. С. 33-38.

16. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Нервно -психические нарушения болезни Пар-кинсонаУ/Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика.-2009.-№2. С.3-8. 17 Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства М.: МЕДпресс-информ 2002. - 606с.

18. Aarsland D, Marsh L, Schrag A. Neuropsychiatry symptoms in Parkinson's disease//Mov Disord.- 2009.-№24(15). 2175-2186.

19. Abe K, Takanashi M, Yanagihara T, Sakoda S. Pergolide mesylate may improve fatigue in patients with Parkinson's disease//Behav Neurol.- 2002.-№13. 117-121.

20. Abe K, Takanashi M, Yanagihara T. Fatigue in patients with Parkinson's Disease//Behav Neurol.- 2000.- №12. 103-106.

21. Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, Lind M, Tiede J. Randomized trial of modafinil for treating subjective daytime sleepiness in patients with Parkinson's disease//Mov Disord.- 2003. -№18. 287-293

22. Allcock LM, Ullyart K, Kenny RA, Burn DJ. Frequency of orthostatic hypotension in a community based cohort of patients with Parkinson's disease//J Neurol Neurosurg Psychiatry.- 2004. №75. 1470-1471.

23. Alves G., Wentzel-Larsen Т., Larsen J.P. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinsons disease//Neurology. - 2004. №63: 1908—1911.

24. Andersen J, Aabro E, Gulmann N, et al. Anti-depressive treatment in Parkinson's disease: a controlled trial of the effect of nortriptyline in patients with Parkinson's disease treated with L-dopa // Acta Neurol Scand.- 1980.-№62.210-219.

25. Antonini A, Barone P, Marconi R, et al. The progression of non-motor symptoms in Parkinson's disease and their contribution to motor disability and quality of life//Neurol.- 2012. -№259. :2621 - 2631.

26. Antonini A, Colosimo C, Marconi R, Morgante L, Barone P The PRIAMO Study: background, methods and recruitment// Neurol Sei. — 2008. - №29. 61-65

27. Antonini A, Martinez-Martin P, Chaudhuri RK, et al. Wearing-off scales in Parkinson's disease: critique and recommendations//Mov Disord. — 2011. -№26. 2169-2175.

28. Arnulf I, Bonnet AM, Damier P, et al. Hallucination, REM sleep, and Parkinson's disease: a medical hypothesis//Neurology.- 2000. -№55. -281-288.

29. Barone P. Neurotransmission in Parkinson's disease: beyond dopamine//Eur J Neurol. - 2010. - №17. 364-376.

30. Barone P. Treatment of depressive symptoms in Parkinson's disease//European Journal of Neurology.- 2011.- №18 Suppl 1. 11-16.

31. Barone P, Antonini A, Colosimo C, et al, PRIAMO Study Group. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease//Mov Disord.- 2009. -№24(11). 1641-1650.

32. Barone P, Poewe W, Albrecht S et al Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial// Lancet Neurol. -2010 - №9. 573-580

33. Barone P., Scarzella L., Antonini A. et al. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinsons disease// J Neurology.- 2005.- №4: 1—7.

34. Bassetti CL: Nonmotor disturbances in Parkinson's disease//Neurodegener Dis.- 2011.-№8. 95-108.

35. Bayulkem K, Lopez G. Clinical approach to nonmotor sensory fluctuations in Parkinson's disease. J Neurol Sci.-2011. -№310. 82-85.

36. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression//Arch Gen Psychiatry.- 1961.- №4. 561-571.

37. Beiske AG, Loge JH, Hjermstad MJ et al. Fatigue in Parkinson's disease: prevalence and associated factors//Mov Disord.- 2010. -№25(14). 2456 -2460.

38. Beiske AG, Svensson E. Fatigue in Parkinson's disease: a short update//Acta Neurol Scand.- 2010.- №190. 78-81.

39. Berardelli A, Conté A, Fabbrini G, et al. Pathophysiology of pain and fatigue in Parkinson's disease/ZParkinsonism Relat Disord.- 2012.-№18(Suppl. 1). S226 -234.

40. Bhidayasiri R, Truong D.Therapeutic strategies for nonmotor symptoms in early Parkinson's disease: the case for a higher priority and stronger evi-dence//Parkinsonism Relat Disord. - 2012. - №18 Suppl 1. SI 10-3.

41. Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology//Cell Tissue Res 2004.-№318. 121-134.

42. Brown R.G., Dittner A., Findley L. et al. The Parkinson fatigue scale// Parkinsonism and Related Disorders.-2005.- №11. 49—55.

43. Brown RG, Landau S, Hindle JV, et al. Depression and anxiety related subtypes in Parkinson's disease//J Neurol Neurosurg Psychiatry.- 2011. - №82. 803809.

44. Bryant M.S., Rintala D.H., Hou J.G. et al. The Relation of Falls to Fatigue, Depression and Daytime Sleepiness in Parkinson's Disease// Eur Neurol.- 2012. №67. 326-330

45. Castillo PR: Uncovering sleepiness versus fatigue in Parkinson disease//Eur J Neurol. -2010. №17: 1407.

46. Castelli L, Perozzo P, Zibetti M et al.: Chronic deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for Parkinson's disease:effects on cognition, mood, anxiety and personality traits//Eur. Neurol.- 2006. - №55(3). 136-144.

47. Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia//Neurol Sci.- 2000.-№179. 34 - 42.

48. Chaudhuri K, Martinez-Martin P, Antonini A Rotigotine and specific nonmotor symptoms of Parkinson's disease: post hoc analysis of RECOV-ERy/Parkinsonism Relat Disord. - 2013.- №19(7). 660-5.

49. Chaudhuri KR, Pal S, DiMarco A. The Parkinson's disease sleep scale: a new

instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson's dis-

ease//Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2002. - №73(6). 629-35.

99

49. Chaudhuri KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: dopaminergic pathophysiology and treatment//Lancet Neurology.- 2009.-№8: 46474

50. Chaudhuri ICR, Healy DG, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: diagnosis and management//Lancet Neurology.- 2006. №5. 235-45.

51. Chen, X., Lan, X., Roche, I., Liu, R. and Geiger, J. D. Caffeine protects against MPTP-induced bloodbrain barrier dysfunction in mouse striatum//.!. Neurochemis-try. - 2008.- №107, 1147-1157.

52. Chen H, Zhang SM, Schwarzschild MA, et al. Physical activity and the risk of Parkinson disease. Neurology 2005;64:664-669.

53. Chou K.L., Persad C.C., Patil P.G. Change in fatigue after bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson's disease/ZParkinsonism and Related Disorders.- 2012.-№18. 510-513

54. Critchley P H, Malcolm G P Fatigue and melatonin in Parkinson's Disease// Neurology Neurosurgery Psychiatry. - 1991. - №54: 91-92

55. Crizzle AM, Newhouse I J. Is physical exercise beneficial for persons with Parkinson's disease? //Clin J Sport Med. - 2006.-№16(5). 422-5.

56. Dauvilliers Y., Bassetti C., et al., Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial// Lancet Neurol.- 2013.-№12. 1068-75

57. Del Sorbo F, Albanese A. Clinical management of pain and fatigue in Parkinson's disease// Parkinsonism Relat Disord. - 2012. - №18 Suppl 1. S233-6.

58. Devos D, Moreau C, Delval A., et al. Methylphenidate : a treatment for Parkinson's disease?//CNS Drugs.-2013.- №27(1). 1-14.

59. Elbers RG, Rietberg MB, van Wegen EE., et al., Self-report fatigue questionnaires in multiple sclerosis, Parkinson's disease and stroke: a systematic review of measurement properties// Qual Life Res.- 2012.-№21(6). 925-944.

60. Elbers R, van Wegen EE, Rochester L, et al. Is impact of fatigue an independent factor associated with physical activity in patients with idiopathic Parkinson's

disease?//Mov Disord.- 2009.- №24(10). 1512-1520.

100

61. Ellis T, de Goede CJ, Feldman RG, et al. Efficacy of a physical therapy program in patients with Parkinson's disease: a randomized controlled trial//Arch Phys Med Rehabil.- 2005. -№86. 626-632.

62. Fabbrini G., Latorre A.,et al., Fatigue in Parkinson's disease: Motor or nonmotor symptom?//Parkinsonism and Related Disorders. - 2013.-№19 148 -152

63. Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR, et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on management of Parkinson's disease//Eur J Neurol.-2013. №20. 5-15

64. Ferreira JJ, Pona N, Costa J. et al. Somnolence as an adverse drug reaction of antiparkinson drugs: a meta-analysis of published randomized placebo-controlled trials//Movement Disorders.-2000.-№ 15(suppl 3). 128.

65. Ferreri F, Agbokou C, Gauthier S. Recognition and management of neuropsychiatrie complications in Parkinson's disease// CMAJ. - 2006. - №175(12). 15451552.

66. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician// J Psychiatr Res.- 1975.-№12. 189-198

67. Friedman J Is fatigue in early Parkinson's disease a minor inconvenience or major distress? The answer is 'Yes!'// Eur J Neurol.- 2012.- №19(7). 931-932.

68. Friedman JH, Abrantes A, Sweet LH. Fatigue in Parkinson's disease/ZExpert Opin Pharmacother.- 2011.- №12(13). 1999-2007.

69. Friedman J., Alves G. Fatigue Rating Scales Critique and Recommendations by the Movement Disorders Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's Disease/Movement Disorders.- 2010.- Vol. 25, №7, 805-822

70. Friedman JH, Chou KL. Sleep and fatigue in Parkinson's disease// Parkinsonism Relat Disord. -2004.-№10(Suppl 1). S27-S35.

71. Friedman J.H., Friedman H. Fatigue in Parkinsons disease: a nine-year follow-Up//Movement Disorders. - 2001. - №16. 1120—1122.

72. Friedman JH, Friedman H. Fatigue in Parkinson's disease//Neurology.- 1993.-№43.2016- 2024.

73. Friedman J. H Richard G, Brown Fatigue in Parkinson's Disease: A Review // Movement Disorders. - 2007 - Vol. 22, №3, 297-308

74. Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, et al. Long term effects of bilateral subthalamic stimulation on cognitive function, mood and behavior in Parkinson's disease//! Neurol Neurosurg Psychiatry.- 2005.-№75. 834-839.

75. Gallagher DA, Lees AJ, Schräg A. What are the most important nonmotor symptoms in patients with Parkinson's disease and are we missing them?// Mov Disord.- 2010.-№15;25(15). 2493-500

76. Gallagher DA, Schräg A. Psychosis, apathy, depression and anxiety in Parkinson's disease//Neurobiol Dis.- 2012. - №46(3). 581-9.

77. Garber CE, Friedman JH. Effects of fatigue on physical activity and function in patients with Parkinson's disease//Neurology.- 2003.-№ 60(7). 1119- 1124.

78. Gazewood JD, Richards DR, Clebak K. Parkinson disease: an update// Am Fam Physician.- 2013.- №15;87(4). 267-273.

79. Ghosh, A., Roy, A., Matras, J., Brahmachari, S., Gendelman, H. E. and Pahan, K. Simvastatin inhibits the activation of p21ras and prevents the loss of dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease//J.Neuroscience. — 2009. -№29 13543-13556

80. Gjerstad MD, Aarsland D, Larsen JP. Development of daytime somnolence over time in Parkinson's disease//Neurology 2002. - №58. 1544 -1546

81. Goetz CG, Stebbins GT, Chmura TA Teaching program for the Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale: (MDS-UPDRS)//Mov Disord 2010. - №15;25(9). 1190-4

81. Goldstein D. Dysautonomia in Parkinson's disease: neurocardiological abnormalities // Lancet Neurology.- 2003. -№2 669-76.

82. Grace J, Mendelsohn A, Friedman JH. A comparison of fatigue measures in Parkinson's disease// Parkinsonism Relat Disord.- 2007.- №13(7). 443-445.

83. Hagell P, Brundin L. Towards an understanding of fatigue in Parkinson disease// Neurology Neurosurgery Psychiatry.- 2009.- №80 489-92.

84. Hagell P., Hoglund A., et al Measuring Fatigue in Parkinson's Disease:

102

A Psychometric Study of Two Brief Generic Fatigue Questionnaires// Journal of Pain and Symptom Management.- 2006. - №5 . 420 - 432

85. Havlikova E, Rosenberger J, et al. Clinical and psychosocial factors associated with fatigue in patients with Parkinson's disease//Parkinsonism Relat Disord.-2008.-№14(3). 187-192.

86. Havlikova E, Rosenberger J, Nagyova I, et al. Impact of fatigue on quality of life in patients with Parkinson's disease//Eur J Neurol.- 2008. №15. 475-80

87. Herlofson K, Larsen JP. The influence of fatigue on healthrelated quality of life in patients with Parkinson's disease//Acta Neurol Scand. - 2003.-№107(1). 1-6.

88. Herlofson K, Larsen JP. Measuring fatigue in patients with Parkinson-) s disease - the Fatigue Severity Scale/ZEurJ Neurol. - 2002. - №9. 595-600.

89. Herlofson K, Ongre S, Enger L, et al. Fatigue in early Parkinsoni s disease, Minor inconvenience or major distress?// Eur J Neurol. - 2012. - №19. 963-968

90. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. et al. Sydney multicenter study of Parkinson's disesase// Mov Dis.- 2005.- №20. 190—199.

91. Hirsch EC, Breidert T, Rousselet E. et al. The role of glial reaction and inflammation in Parkinson's disease// Ann N Y Acad Sei.- 2003.- №991. 214-28.

92. Hobson DE, Lang AE, Martin WR et al. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian Movement Disorders Group//Journal of the American Medical Association.- 2002.- № 23-30. 455-63

93. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality// Neurology.- 1967.- №17. 427-442.

94. Högl B, Saletu B, Brandauer E et al.: Modafinil for the treatment of daytime sleepiness in Parkinson's disease: a double blind, randomised, crossover, placebo controlled, polygraphic trial// Sleep. - 2002.- №25(8). 905-909

95. Hoops S, Nazem S, Siderowf AD et al Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease//Neurology.- 2009.- №73(21). 1738-1745

96. Hwang WJ, Lin TS. Evaluation of fatigue in Parkinson's disease patients with

103

stimulated single fiber electromyography//Acta Neurol Scand.- 2001.- №104. 271274.

97. Ishihara L, Brayne C. A systematic review of depression and mental illness preceding Parkinson's disease//Acta Neurol Scand.- 2006.-№l 13.211-220.

98. Jasinska-Myga B., Heckman M.G. Loss of ability to work and ability to live independently in Parkinson's disease//Parkinsonism and Related Disorders. -2012.-№18. 130-135.

99. Karlsen K, Larsen JP, Tandberg E, et al. Fatigue in patients with Parkinson's disease//Mov Disord.- 1999.- №14. 237-241

100. Kang SY, Ma HI, Lim YM, et al., Fatigue in drug-naive Parkinson's disease// Eur Neurol.- 2013. -№70(1-2). 59-64.

101. Kenangil G, Orken DN, Ur E, et al., The relation of testosterone levels with fatigue and apathy in Parkinson's disease// Clin Neurol Neurosurg. -2009,-№111(5). 412-414.

102. Kluger B., Krupp L. Fatigue and fatigability in neurologic illness-es//Neurology 2013. -№80. 409

103. Krupp LB, Coyle PK, Doscher C, et al. Fatigue therapy in multiple sclerosis: results of a double-blind, randomized, parallel trial of amantadine, pemoline, and placebo//Neurology. - 1995.- №45. 1956-1961.

104. Kurkowska-Jastrzebska, I., Litwin, T., Joniec, I., Dexamethasone protects against dopaminergic neurons damage in a mouse model of Parkinson's disease.// Int. Immunopharmacol. -2004.- №4. 1307-1318.

105. Larsen JP, Karlsen K, Tandberg E. Clinical problems in nonfluctuating patients with Parkinson's disease: a community-based study//Mov Disord.-2000.-№15.-826-829.

106. Lerdal A, Bakken LN, Rasmussen EF, et al. Physical impairment, depressive symptoms and pre-stroke fatigue are related to fatigue in the acute phase after stroke//Disabil Rehabil.- 2011.-№33. 334-342.

107. Lev S, Coz M, Lugon M et al.Increased energy expenditure in PD//Br Med J.-1990.-№301. 1256-1263.

108. Levin O.S., Datieva V.K. Does inflammation play role in the pathogenesis of fatigue syndrome in Parkinson's disease?//Abst. 20th World Congress on Parkinson's disease and Related Disorders. - Ge-neva, 2013. - P. 18

109. Levin O.S., Datieva V.K. Comorbidity of pain and fatigue syndromes in patients with Parkinson's disease. 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement DisordersZZMovement Disorders - 2013. - №28, Suppl. 1. - P. S305 - S306

108. Li H, Zhang M, Chen L, Zhang J et al. Nonmotor symptoms are independently associated with impaired health-related quality of life in Chinese patients with Parkinson's disease//Movement Disorders. - 2010.- №15. 2740-6.

109. Lindqvist D, Hall S, Surova Y, Nielsen H, et al. Cerebrospinal fluid inflammatory markers in Parkinson's disease—associations with depression, fatigue, and cognitive impairment//Brain Behav Immun.- 2013.- №33. -183-189.

110. Lindqvist D, Kaufman E, Brundin L, et al., Non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease - correlations with inflammatory cytokines in serum// PLoS One.- 2012.-№7(10). 473-487.

111. Lou JS. Physical and mental fatigue in Parkinson's disease: epidemiology, pathophysiology and treatment//Drugs Aging. - 2009.- №26(3). 195-208.

112. Lou JS, Kearns G., et al. Levodopa improves physical fatigue in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled, crossover study//Mov Disord. - 2003. -№18. 1108-1114.

113. Lou JS, Benice T, Sexton G, Nutt J. Levodopa normalizes exercise related cortico-motoneuron excitability abnormalities in Parkinson's disease//Clin Neuro-physiol.- 2003.-№114. 930 -937.

114. Lou JS, Kearns G, Oken B, Sexton G, Nutt J. Exacerbated physical fatigue and mental fatigue in Parkinson's disease/ZMovement Disorders. - 2001.- №16: 190-6.

115. Markus HS, Cox M, Tomkins AM. Raised resting energy expenditure in Parkinson's disease and its relationship to muscle rigidityZZClin Sci (Lond) 1992. -№83.- 199-204.

116. Martignoni E, Tassorelli C, Nappi G. Cardiovascular dysautonomia as a cause of falls in Parkinson's disease// Parkinsonism Relat Disord.- 2006.- №12. 195-204.

117. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, et al. International study on the psychometric attributes of the non-motor symptoms scale in Parkinson disease// Neurology.-2009.-№73. 1584-1591.

118. Martinez-Martin P, Schapira AH, Stocchi F, et al Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson's disease in an international setting; study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 patients//Mov Disord. - 2007. - №22. 1623-1629

119. McCrone P, Darbishire L, et al. The economic cost of chronic fatigue and chronic fatigue syndrome in UK primary care// Psychol Med. -2003.- №33(2) 253261.

120. McGeer P., McGeer, E. G. Glial reactions in Parkinson's disease//Mov. Dis-ord.- 2008.- №23. 474-483

121. Mendonc.a DA, Menezes K, Jog MS. Methylphenidate improves fatigue scores in Parkinson disease: a randomized controlled trial//Movement Disorders.-2007.- №22: 2070-6.

122. Menza M, Dobkin R. Sleep Disturbances in Parkinson's Disease/ZMovement Disorders.- 2010.- №25, Suppl. 1, S117-S122

123. Metta V, Logishetty K, Martinez-Martin P. et al., The possible clinical predictors of fatigue in Parkinson's disease: a study of 135 patients as part of international nonmotor scale validation project// Parkinsons Dis. -2011. -№12 5271.

124. Miwa H., Miwa T. Fatigue in Patients with Parkinson's Disease: Impact on Quality of Life//Internal Medicine.- 2011.- №50. 1553-1558

125. Moonen AJ, Wijers A, et al., Severity of depression and anxiety are predictors of response to antidepressant treatment in Parkinson's disease/ZParkinsonism and Related Disorders. - 2014. - №18. S1353-8020

126. Morita A, Okuma Y, Kamei S., et al., Pramipexole reduces the prevalence of fatigue in patients with Parkinson's disease// Intern Med. - 2011.-№50(19). 21632168.

127. Morley J. Undernutrition in older adults/ZFamily Practice.- 2012.- №29. i89-i93

128. Nakamura T, Hirayama M, Hara T et al. Does cardiovascular autonomic dysfunction contribute to fatigue in Parkinson's disease? Movement Disorders// 2011 №26(10) 1869-74.

129. Naess H, Lunde L, Brogger J. The triad of pain, fatigue and depression in ischemic stroke patients: the Bergen Stroke Study//Cerebrovasc Dis.- 2012.-№33. 461-465.

130. Nebe A, Ebersbach G. Pain intensity on and off levodopa in patients with Parkinson's disease//Mov Disord. - 2009. -№ 24. 1233-1237.

131. Negre-Pages L, Regragui W, Bouhassira D, Grandjean H, Rascol O. Chronic pain in Parkinson's disease: the crosssectional French DoPaMiP survey// Mov Disord. - 2008. -№23. 1361-1369.

132. Nilsson MH, Bladh S, Hagell P. Fatigue in Parkinson's disease: measurement properties of a generic and a condition-specific rating scale// J Pain Symptom Manage.- 2013.- №46(5). 737-746.

133. Okuma Y, Kamei S, Morita A et al., Fatigue in Japanese patients with Parkinson's disease: a study using Parkinson fatigue scale// Mov Disord. -2009 №24. 1977-1983

134. Olsson M, Stafstrom L, Soderberg S. Meanings of fatigue for women with Parkinson's disease//Qual Health Res.- 2013.- №23(6). 741-748

135. Ondo WG, Fayle R, Atassi F et al. Modafinil for daytime somnolence in Parkinson's disease: double blind, placebo controlled parallel trial//J Neurol Neuro-surg Psychiatry.- 2005.- №76(12). 1636-9

136. Ondo WG, Perkins T, Swick T, et al., Sodium oxybate for excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: an open-label polysomnographic study//Arch Neurol. - 2008. - №65(10). 1337-1340.

137. Oved D, Ziv I, Treves TA, Paleacu D et al. Effect of dopamine agonists on fatigue and somnolence in Parkinson's disease// Movement Disorders.- 2006.-№21(8). 1257-61.

138. Pachana NA, Egan SJ, Laidlaw К Clinical issues in the treatment of anxiety and depression in older adults with Parkinson's disease/ZMovement Disorders. -2013. - №28(14). 1930-1934.

139. Papakostas GI, Petersen TJ, Burns AM, Fava M. Adjunctive atomoxetine for residual fatigue in major depressive disorder//J Psychiatr Res 2006.-№40. 370 -373.

140. Papapetropoulos S. Patient diaries as a clinical endpoint in Parkinson's disease clinical trials// CNS Neurosci Ther. - 2012.- №18(5). 380-387.

141. Parkinson J: An essay on the shaking palsy [reprint of monograph published by Sherwood, Neely, and Jones, London, 1817]//J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 2002. №14, 223-236.

142. Paus S, Seeger G, Brecht HM et al. Association study of dopamine D2, D3, D4 receptor and serotonin transporter gene polymorphisms with sleep attacks in Parkinson's disease/ZMovement Disorders.- 2004.- №19(6). 705-7.

143. Pavese N, Metta V, Bose SK, Chaudhuri КR, Brooks DJ. Fatigue in Parkinson's disease is linked to striatal and limbic serotonergic dysfunction//Brain. -2010.- №133. 3434-43.

144. Pellecchia MT, Antonini A, Bonuccelli U et al. Observational study of sleep-related disorders in Italian patients with Parkinson's disease: usefulness of the Italian version of Parkinson's disease sleep scale.//Neurol Sci.- 2012. - № 33(3). 68994.

145. Perez-Lloret S., Rey M. Factors related to orthostatic hypotension in Parkinson's disease//Parkinsonism and Related Disorders.-2012.- №18. 501 - 505

146. Perry VH. Innate inflammation in Parkinson's disease// Cold Spring Harb Per-spect Med. -2012.- №1. 2-9

147. Peto V, Jenkinson C, Fitzpatrick R, Greenhall R. The development and validation of a short measure of functioning and well being for individuals with Parkinson's disease//Qual Life Res.- 1995. -№4. 241-248.

148. Poewe W. Parkinson disease: treatment of the nonmotor symptoms of Parkinson disease//Nat Rev Neurol.- 2010.-№6(8). 417-418.

108

149. Razmy A, Lang AE, Shapiro CM. Predictors of impaired daytime sleep and wakefulness in patients with Parkinson disease treated with older (ergot) vs newer (nonergot) dopamine agonists//Arch Neurol.- 2004.-№61. 97-102

150. Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE, Aarsland D, Leentjens AF. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease//Mov Disord.-2008.-№23. 183-189.

151. Reimer J, Grabowski M, Lindvall O. et al. Use and interpretation of on/off diaries in Parkinson's disease//.! Neurol Neurosurg Psychiatry.-2004.-№75.396-400.

152. Remy P, Doder M, Lees A, Turjanski N, Brooks D. Depression in Parkinson's disease: loss of dopamine and noradrenaline innervations in the limbic system// Brain.-2005.-№128. 1314-1322.

153. Richard IH. Anxiety disorders in Parkinson's disease//Adv Neurol.- 2005.-№96. 42-55.

154. Rocha NP, Teixeira AL, Scalzo PL Plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptors are associated with cognitive performance in Parkinson's dis-ease.//Mov Disord. - 2014. - №29(4). 527-31.

155. Rochester L, Jones D, Hetherington V, et al. Gait and gait-related activities and fatigue in Parkinson's disease: what is the relationship?//Disabil Rehabil.-2006.-№28. 1365-71

156. Sáez-Francás N, Hernández-Vara J, Corominas-Roso M. et al. Relationship between poor decision-making process and fatigue perception in Parkinson's disease patients// J Neurol Sci. -2014.- №15. 167-72

157. Scalzo P, Kiimmer A, Cardoso F., et al., Serum levels of interleukin-6 are elevated in patients with Parkinson's disease and correlate with physical perfor-mance//Neurosci Lett. - 2010.- №468(1). 56-8.

158. Schapira A.H.V. Recent developments in biomarkers in Parkinson disease// Curr Opin Neurol.- 2013.- №26. 395-400.

159. Schapira AH, Barone P, Hauser RA., et al. Patient-reported convenience of once-daily versus three-times-daily dosing during long-term studies of pramipex-

ole in early and advanced Parkinson's disease//European Journal of Neurology.-2013.-№20(1). 50-6.

160. Schenkman M, Wei Zhu C, Cutson TM, Whetten-Goldstein K. Longitudinal evaluation of economic and physical impact of Parkinson's disease/ZParkinsonism Relat Disord.- 2001. -№8. 41-50

161. Schifitto G, Friedman JH, Oakes D, Shulman L, Cornelia CL, Marek K. Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinson disease//Neurology.- 2008.- №71. 481-5.

162. Schräg A, Jahanshahi M, Quinn N: What contributes to quality of life in patients with Parkinson's disease?//J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry. -2000 №69(3), 308-312.

163. Scott B, Borgman A, Engler H, Johnels B, Aquilonius SM. Gender differences in Parkinson's disease symptom profile//Acta Neurol Scand.-2000.-№102. 37-43.

164. Seppi K., Weintraub D., Coelho M. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the Non-Motor Symptoms of Parkinson's Disease. // Movement Disorders.- 2011, Vol. 26, №S3. S42 - S80.

165. Shen J, Barbera J, Shapiro CM: Distinguishing sleepiness and fatigue: focus on definition and measurement//Sleep Med Rev.- 2006.- №10. 63-76

166. Shiffito G, Friedman JH, Oakes D, et al Fatigue in ELLDOPA. World Congress on Parkinson's Disease. Washington, DC: - 2006

167. Shulman LM, Taback RL, et al., Comorbidity of the nonmotor symptoms of Parkinson's disease//Mov Disord.- 2001.- №16. 507-517.

168. Shulman LM, Taback RL, Rabinstein AA, et al. Non-recognition of depression and other nonmotor symptoms in Parkinson's disease//Parkinsonism Relat Disord. - 2002. - №8(3). 193-197.

169. Siemers ER, Shekhar A, Quaid K, Dickson H. Anxiety and motor performance in Parkinson's disease//Mov Disord.-1993 №8. - 501-506

170. Simuni T, Sethi K: Nonmotor manifestations of Parkinson's disease. Ann

Neurol.- 2008.- №64(suppl 2). S65-S80.

110

171. Skorvanek M, Nagyova I, Rosenberger J,et al., Clinical determinants of primary and secondary fatigue in patients with Parkinson's disease//J Neurol.- 2013.-№260(6). 1554-1561.

172. Solla P, Cannas A, Ibba FC, et al. Gender differences in motor and nonmotor symptoms among Sardinian patients with Parkinson's disease//J Neurol Sci. -2012. - №323(1-2). 33-39

173. Speelman AD, van de Warrenburg BP, van Nimwegen M, et al., How might physical activity benefit patients with Parkinson disease?// Nat Rev Neurol. -2011.- №12;7(9). 528-534.

174. Stacy M, Bowron A, Guttman M, et al. Identification of motor and nonmotor wearing-off in Parkinson's disease: comparison of a patient questionnaire versus a clinician assessment. - Mov Disord. - 2005. -№20. 726-733.

175. Stahl SM, Zhang L, Damatarca C, Grady M. Brain circuits determine destiny in depression: a novel approach to the psychopharmacology of wakefulness, fatigue, and executive dysfunction in major depressive disorder//.! Clin Psychiatry.-2003.-№64(Suppl. 14). 6-17.

176. Stevens-Lapsley J, Kluger BM, Schenkman M. Quadriceps muscle weakness, activation deficits, and fatigue with Parkinson disease//Neurorehabil Neural Repair.- 2012,- №26(5). 533-541.

177. Stocchi F; ADAGIO investigators. Benefits of treatment with rasagiline for fatigue symptoms in patients with early Parkinson's disease//Eur J Neurol.- 2014.-№21(2). 357-60

178. Storch A, Schneider CB, Wolz M, et al., Nonmotor fluctuations in Parkinson disease: severity and correlation with motor complications//Neurology.- 2013.-№26;80(9). 800-809.

179. Swain MG Fatigue in chronic disease//Clin Sci. - 2000 №99. 1-8

180. Tang WK, Lu JY, Chen YK, Mok VC. Is fatigue associated with short-term healthrelated quality of life in stroke?//Arch Phys Med Rehabil. - 2010. №91. 1511-1515.

181. Targum SD, Fava M. Fatigue as a residual symptom of depres-sion//Innovations Clin Neurosci.- 2011. №8. 40—43.

182. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM: Hypocretin (orexin) and melanin concentrating hormone loss and the symptoms of Parkinson's disease//Brain.- 2008. №131. e87.

183. Thomas M, Le WD Minocycline: neuroprotective mechanisms in Parkinson's disease//Curr Pharm Des. -2004. - №10(6). 679-86.

184. Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M., et al Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER)//Mov Disord.- 2011.- №26(1). 90-99

185. Tseng B., Billinger S., et al. Exertion Fatigue and Chronic Fatigue Are Two Distinct Constructs in People Post-Stroke//Stroke/- 2010.- №1. 2908-2912

186. Tyne H, Taylor J, et al. Modafinil for Parkinson's disease fatigue.//J Neurol.-2010.-№257(3). 452-6.

187. Tysnes OB, Müller B, Larsen JP Are dysautonomic and sensory symptoms present in early Parkinson's disease?//Acta Neurol Scand Suppl. - 2010. - №190. 72-77.

188. Valko P.O., Waldvogel D., Weller M. Fatigue and excessive daytime sleepiness in idiopathic Parkinson_s disease differently correlate with motor symptoms, depression and dopaminergic treatment // European Journal of Neurology. -2010.-№ 17. — P.1428 - 1436

189. van Eijsden HM, van de Port IG, Visser-Meily JM. Poststroke fatigue: who is at risk for an increase in fatigue?//Stroke Res Treat.- 2012.- №86 397 - 398.

190. van Hilten JJ, Weggeman M, van der Velde EA, Sleep, excessive daytime sleepiness and fatigue in Parkinson's disease//J Neural Transm Park Dis Dement Sect. - 1993; №5 (3): 235-44

191. Videnovic. A., Noble C., et al. Circadian Melatonin Rhythm and Excessive Daytime Sleepiness in Parkinson Disease//JAMA Neurol. -2014.-№71(4):463-469

192. Warren N, Burn DJ. The use of amantadine in Parkinson's disease and other

akinetic-rigid disorders. //ACNR 2004; 4(5):

112

38-41.

193. Weintraub D, Morales KH, Moberg PJ, et al. Antidepressant studies in Parkinson's disease: a review and meta-analysis//Mov Disord. -2005. -№20(9). 11611169.

194. Wen HB, Zhang ZX, Wang H., et al., Epidemiology and clinical phenomenology for Parkinson's disease with pain and fatigue//Parkinsonism Relat Disord. -2012.- №18 Suppl 1. S222-225.

195. Witjas T., Kaphan E., Re gis J. et al. Effects of chronic subthalamic stimulation on nonmotor fluctuations in Parkinson's disease// Mov Dis. -

2007. №22. 1729—1734.

196. Wolz M, Hauschild J, Fauser M, Klingelhofer L, Reichmann H, Storch A. Immediate effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on nonmotor symptoms in Parkinson's disease//Parkinsonism Relat Disord 2012. -№18. 994-997

197. Wu SS, Frucht SJ.Treatment of Parkinson's disease : what's on the hori-zon?//CNS Drugs. - 2005. -№19(9). 723-43.

198. Yoshii F, Takahashi H, Kumazawa R, et al., Parkinson's disease and fatigue//J Neurol.- 2006. - №253 Suppl 7. 48-53.

199. Zenzola A, Masi G, De Mari M, Defazio G, Livrea P, Lambert P. Fatigue in Parkinson's disease//Neurol Sci.- 2003. -№24. - 225-226.

200. Ziv I, Avraham M, Michaelov Y et al. Enhanced fatigue during motor performance in patients with Parkinson's disease//Neurology. - 1998.- №51(6). 1583-6.