Воспалительные механизмы синдрома усталости при болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Торган, Татьяна Ивановна

• Торган, Татьяна Ивановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Торган, Татьяна Ивановна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНДРОМ УСТАЛОСТИ И РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ В РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Синдром усталости при болезни Паркинсона

I

1.2. Роль воспаления в патогенезе болезни Паркинсона

1.2.2. Современные представления о роли цитокинов в развитии болезни Паркинсона

1.2.3. Роль цитокинов в образовании немоторных симптомов болезни

Паркинсона

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика собственных наблюдений

#

2.2. Характеристика группы контроля

<

2.3. Методы исследования

2.3.1. Методы оценки синдрома усталости

2.3.2. Методы оценки нарушений сна

2.3.3. Методы оценки эмоциональных расстройств

2.3.4. Методы оценки вегетативных расстройств

2.3.5. Методы оценки качества жизни

2.4. Биохимическое исследование цитокина-ИЛ-6

" 2.5. Статистическая обработка результатов исследования

•

ГЛАВА 3 СИНДРОМ УСТАЛОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

3.1.Синдром усталости у пациентов с болезнью Паркинсона

3.2. Влияние синдрома усталости на качество жизни у пациентов с

болезнью Паркинсона

ГЛАВА 4. КОНЦЕНТРАЦИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

4.1. Связь итерлейкина-6 с моторными проявлениями заболевания

БП

I

симптомами болезни Паркинсона

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ESS - Epworth sleepiness scale (Эпвортская шкала сонливости),

HADS - Hospital Anxiety and Depression Scale (Госпитальная шкала тревоги и

депрессии)

MFIS - Modified Fatigue Impact Scale (шкала оценки влияния усталости на разные сферы жизни пациента)

MFI-20 - Multidimensional Fatigue Inventory (многомерная шкала для оценки усталости)

MMSE - Mini-mental state examination (Краткая шкала оценки психического статуса)

PDQL - The Parkinson's disease quality of life questionnairy (опросник

состояния качества жизни, пациентов с болезнью Паркинсона)

БА - болезнь Альцгеймера

БП - болезнь Паркинсона

ВН - вегетативные нарушения

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

ИЛ - интерлейкин

КЖ - качество жизни

МРТ - магнитно-резонансная томография

МРТР - 1 - метил -4 - фенил -1,2,3,6-тетрагидро пиридин

НПВП - нестеройдные противовоспалительные средства

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

СКВ - системная красная волчанка

УШОБП - унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ЦОГ - циклооксигеназа

ЦНС - центральная нервная система

СТАТИСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

MW - критерий Mann-Whitney Spearman - корреляционный критерий Спирмана

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воспалительные механизмы синдрома усталости при болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по частоте прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, основными клиническими признаками которого являются: тремор покоя, мышечная

ригидность, брадикинезия и постуральная неустойчивость. Его частота в

«

популяции составляет 60-187 случаев на 100 тыс. населения. За последнее

»

время появилась тенденция к увеличению распространенности заболевания, связанная с «постарением» населения и улучшения качества оказываемых услуг, ожидается, что к 2030 году частота БП увеличится в 2 раза [21]. В 20% случаев начало заболевания приходится на трудоспособный возраст — до 50 лет [19]. Таким образом, БП является важной социальной и экономической проблемой

Усталость у пациентов с БП является распространенным немоторным синдромом, по литературным данным его частота колеблется от 40% до 50% [37]. Данный показатель в 2 раза превышает его частоту в соответствующей

возрастной популяции [48,62,63,85,130]. Как и многие другие немоторные

«

симптомы БП, усталость может предшествовать появлению основных моторных симптомов заболевания. По данным Н. Friedman (2010) у пациентов на ранних этапах болезни синдром усталости встречается в 30% случаев [15]. Несмотря на наличие убедительных данных о распространенности усталости и ее отрицательном влиянии на качество жизни (КЖ) пациентов с БП, данный симптом редко фиксируется врачами. Это можно объяснить тем, что отсутствует общепринятое определение усталости, а также стандарты для диагностики данного синдрома. Патогенетические механизмы, приводящие к усталости, недостаточно изучены. Немногочисленные работы свидетельствуют о роли воспаления в развитии моторных симптомов БП. Лишь в немногих работах исследовали связь между немоторными симптомами БП и концентрацией цитокинов, являющихся участниками воспаления, в периферической крови [55,65,66].

Участие интерлейкина-6 (ИЛ-6) в развитии синдрома усталости при БП не исследовано.

Цель настоящего исследования - изучить клинические особенности и влияние на качество жизни синдрома усталости у пациентов с БП и роль воспалительных механизмов в его формировании. Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления синдрома усталости у пациентов с БП и его сопряженность с другими проявлениями заболевания.

2. Оценить влияние синдрома усталости на качество жизни пациентов с

»

БП.

3. Определить концентрацию ИЛ-6 в сыворотке крови у больных с БП.

4. Сопоставить концентрацию ИЛ-6 с выраженностью моторных симптомов БП.

5. Определить связь концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови у больных БП с выраженностью немоторных проявлений заболевания, в том числе с синдромом усталости.

Научная новизна исследования.

Установлено, что усталость является распространенным синдромом у

пациентов с БП, имеет самостоятельный характер, а двигательные и

«

эмоциональные расстройства усиливают ее проявления.

I

Впервые получены данные, указывающие на участие холинергических механизмов в формировании усталости при БП.

Показано отрицательное влияние синдрома усталости на все параметры качества жизни пациентов с БП: эмоциональные функции, системные симптомы, симптомы болезни и социальные функции.

Впервые установлено, что у пациентов с БП повышена концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови.

Показано, что повышенный уровень провоспалительного цитокина в крови ассоциирован с неврологическим дефицитом, депрессией, усталостью у пациентов с БП и, следовательно, воспалительные механизмы участвуют в

патогенезе болезни и ее симптомообразовании. Практическая значимость работы.

Показана необходимость выявления синдрома усталости у пациентов с БП, так как усталость ограничивает жизнедеятельность больного в различных сферах и снижает качество жизни. Установлено, что шкалы МБ18 и МБ1—20 в равной степени могут быть использованы для диагностики усталости у больных БП.

Установленная связь выраженности двигательного дефицита, депрессии и усталости с повышенным уровнем провоспалительного цитокина (интерлейкина-6) предполагает возможность использования противовоспалительных препаратов при лечении данного заболевания.

Повышенное содержание ИЛ-6 может служить лабораторным

»

маркером неблагоприятного течения заболевания и выраженности неврологического дефицита, наличия синдрома усталости и депрессии у пациентов с БП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В клинической картине БП представлен синдром усталости, являющийся самостоятельным проявлением заболевания, усиливающимся по мере прогрессирования болезни и снижающим качество жизни пациентов. Помимо

дофаминергических в формировании усталости участвуют «

холинергические механизмы. Моторные и эмоциональные расстройства, а также дневная сонливость усугубляют усталость при БП.

2. У пациентов с БП повышена концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови. Этот провоспалительный цитокин ассоциируется с моторными симптомами заболевания, в основном, с акинезией, ригидностью и постуральной неустойчивостью.

3. Повышенная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов с БП коррелирует с выраженностью и наличием синдрома усталости и депрессией.

»

Личный вклад диссертанта в исследование. Материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Обследование больных, статистическая обработка и анализ полученных данных выполнялись на базе кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П.Первушина ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Минздрава России. Исследование концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа проводилось самостоятельно под руководством и контролем лаборанта Новиковой Т.А. в лаборатории «Философия красоты и здоровья» на базе ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница».

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения работы внедрены в практическую работу МБУЗ "Городская клиническая больница №4" и в учебный процесс на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных межрегиональных сессиях ГБОУ ВПО "ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации (Пермь 2011, 2012), республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени, профессора В.П.Первушина «Избранные проблемы клинической неврологии» (Пермь, 2011), на 16 Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Стокгольм, Швеция, 2012), на 21 мировом конгрессе по неврологии (Вена, Австрия 2013),на заседании научно-координационного совета

по неврологии с участием кафедр неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина, неврологии педиатрического факультета и неврологии ФПК и ППС с курсом нейрореабилитологии ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав с результатами исследования, раздела обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы. Список литературы включает 47 отечественных и 108 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 9 рисунками и двумя клиническими примерами.

Исследование' выполнялось на кафедре неврологии лечебного факультета им. В.П.Первушина (заведующий - Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор А.А.Шутов) ГБОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера" Минздрава России (ректор - Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор И.П.Корюкина)

Глава 1. СИНДРОМ УСТАЛОСТИ И РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ В РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

(обзор литературы)

1.1 Синдром усталости при болезни Паркинсона

Если вначале 20-го века считалось, что болезнь Паркинсона (БП) — это заболевание преимущественно двигательной сферы, то в наши дни понимание клинических проявлений БП значительно расширилось. Сегодня является общепризнанным, что данное заболевание характеризуется большим спектром немоторных нарушений [22,24,26]. По мере прогрессирования заболевания некоторые из этих нарушений приобретают доминирующее клиническое значение, оказывая отрицательное влияние на качество жизни (КЖ) пациентов, приводя к инвалидизации и сокращая продолжительность жизни. Немоторные проявления БП включают вегетативные, психические, диссомнические, сенсорные и некоторые другие расстройства. Большинство из них появляются и нарастают по мере прогрессирования заболевания параллельно с усугублением двигательных расстройств, однако некоторые немоторные проявления, такие как нарушение обоняния, запоры, депрессия, усталость, расстройство поведения во сне с быстрыми движениями глаз, болевые синдромы возникают до развития классических моторных симптомов БП [27]. 'Еще Джеймс Паркинсон отметил усталость в своем оригинальном эссе (1817), но только в 1993 году стали активно исследовать распространенность, прогрессирование и влияние усталости на пациентов с БП.

Синдром усталости в настоящее время считается одним из основных немоторных проявлений БП. Последние исследования, в которых изучалась усталость, показали, что данный синдром встречается у половины пациентов с БП, что превышает в 2 раза его частоту в соответствующей возрастной популяции [48,62,63,85,130]. На ранних этапах болезни у пациентов, не

получающих дофаминергическую терапию, усталость встречается примерно

в 30% всех случаев [15]. По данным других исследователей, при

#

многолетнем наблюдении синдром усталости выявляется у 74% больных. У

»

одних пациентов данный синдром отмечается постоянно, у других — появляется лишь на определенных этапах заболевания. В исследовании РМАМО обследовали 1072 пациента с БП. Усталость была выявлена в 58% случаев, частота ее нарастала с тяжестью заболевания. Этот феномен был отмечен у 37% у пациентов с 1 стадией заболевания по шкале Хен-Яра и у 81% - на 4-5-й стадиях болезни [35].

Повышенный интерес к усталости при БП во многом обусловлен ее отрицательным влиянием на показатели КЖ больных [85,141], т.к. этот синдром нередко является большой проблемой для пациентов и их родственников. Приблизительно 30% больных считают усталость наиболее дезадаптирующим проявлением болезни [75]. Однако, данный синдром в клинической практике врачами не фиксируется, несмотря на наличие убедительных данных о его распространенности и значимом воздействии на повседневную активность пациентов с БП. Вероятно, этот факт связан с недостаточной информированностью врачей и пациентов о связи усталости с основным заболеванием, а также отсутствием общепринятых подходов к ее выявлению.

Диагностика усталости затрудняется, с одной стороны, субъективностью этого ощущения, с другой — отсутствием общепринятого определения синдрома. Под усталостью больные нередко подразумевают проявления депрессии, дневной сонливости, гипокинезии, отсутствие мотивации [75]. Для клинического использования усталость лучше всего определяется как трудности в инициации и\или поддержания' добровольной деятельности [63]. Наиболее развернутым и точным определением усталости при БП является следующее: ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную физическую и социальную жизнь, не

связанное с умственным переутомлением, депрессией, сонливостью, нарушением двигательных функций вследствие симптомов БП [37].

Общепринятых объективных критериев выявления синдрома

усталости, а также инструментальных методов для ее оценки до сих пор не

*

существует. В настоящее время за основу измерения и диагностики синдрома

»

приняты количественные шкалы и опросники. Нередко в исследованиях, посвященных синдрому усталости при БП, использовались шкалы, разработанные для рассеянного склероза и онкологических заболеваний. В настоящее время международным обществом расстройств движений — Movement disorders society, утверждены специальные шкалы для клинической оценки усталости при БП [76].

По феноменологии принято выделять физическую усталость (снижение способности поддержания физической активности) и психическую (уменьшение способности выполнения умственных задач, требующих поддержания активности когнитивных функций). Иногда при ощущении

щ

постоянной усталости или истощения у пациентов доминирует один из ее

1

видов, но в подавляющем большинстве присутствуют оба [59]. Тем не менее, показатель тяжести умственной усталости часто не коррелирует с уровнем физической усталости, что дает основание предполагать наличие независимых механизмов их формирования [109].

Выделяют также усталость периферическую (возникает при нарушении нервно-мышечной передачи, нарастает в результате стереотипных повторяющихся движений) и центральную. Характерной особенностью последней является ощущение постоянного истощения. Зачастую выраженность центральной усталости не связана с природой и тяжестью

основного заболевания [63].

*

- - Синдром усталости при различных неврологических заболеваниях

*

обычно развивается постепенно, однако, в трети случаев зафиксировано внезапное или подострое начало. Около 80% больных связывают свои симптомы с предшествующей инфекцией [63].

с

Механизмы, приводящие к возникновению синдрома усталости, до сих пор остаются неясными. Для объяснения генеза данного синдрома в рамках разных заболеваний предлагаются различные теории, одной из которых является нейрофункциональная [68], объясняющая усталость нейромедиаторно-функциональной дисфункцией в системе стриато-таламо-корковых связей [62]. Основанием для этой гипотезы послужило обнаружение изменения кровотока и снижения метаболизма глюкозы, выявленное методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), в скорлупе и премоторных отделах лобной коры у пациентов с повышенной усталостью при БП [92]. Подобное исследование также провели у пациентов с рассеянным склерозом. По сравнению с пациентами без усталости, у пациентов с рассеянным склерозом, имеющих повышенную усталость, при проведении ПЭТ было выявлено существенное снижение метаболизма глюкозы в области двусторонней префронтальной коры, премоторной коры, екорлупы, а также в белом веществе с распространением от клювовидной извилины к головке хвостатого ядра [130]. Связь -усталости с функциональными изменениями в лобных отделах мозга косвенно подтверждается корреляцией тяжести усталости с показателями снижения перфузии лобных отделов коры у пациентов с БП [24]. В Исследовании с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов с утомляемостью с нормально функционирующей двигательной системой также было выявлено нарушение взаимодействия между функционально связанными корковыми и подкорковыми областями, выявлена обратная корреляция между показателями утомляемости и сравнительной активацией ипсилатерального таламуса во время выполнения простых задач [72].

Однако, при проведении классической МРТ никаких специфических изменений, коррелировавших с выраженностью синдрома усталости, выявлено не было [74]. Имеются предположения, что усталость (наряду с апатией и ангедонией) может быть следствием нейрональной'дегенерации в

зонах мозга, ответственных за мотивационно обусловленное поведение. К таким мозговым «центрам вознаграждения», поддерживающим мотивацию, относят дофаминергические проекции, связывающие вентральную покрышку с аккумбентным ядром лимбической системы [62]. Анализ результатов задне-вентральной паллидотомии при лечении БП показывает, что в отличие от односторонней операции [51], состояние пациентов при двусторонней паллидотомии сопровождается глубокой усталостью, сонливостью, изменениями в поведении, безынициативностью, несмотря на улучшение двигательных функций. Аналогичные симптомы возникают после удаления хвостатых ядер экспериментальных моделей [80]. Еще один возможный вариант формирования усталости при повреждении мозга был представлен на модели полиомиелита и вирусных инфекций, демонстрирующей влияние вирусного повреждения дофаминергических путей, восходящей части ретикулярной формации ствола мозга, лентикулярных ядер, таламуса, гипоталамуса и корковых двигательных полей на вышеуказанные нейроповеденческие расстройства [60]. _ .

Некоторые авторы [153] предполагают, что в генезе усталости значимую роль играют нарушения взаимодействия нейромедиаторов в головном мозге. Связь дефицита дофамина с усталостью при БП была подтверждена наблюдениями о быстром нивелировании утомляемости у пациентов после перорального приема препаратов . леводопы и метилфенидата [114]. Подтверждение эффективности леводопы в отношении утомляемости было получено в результате плацебо контролируемого исследования ЕЫЛЮРА [136], в котором проведено сравнение влияния раннего и отложенного назначения леводопы пациентам с начальными стадиями БП: к 42-й неделе наблюдения было зафиксировано значительное нарастание тяжести утомляемости в группе плацебо в сравнении с пациентами, получающими леводопу; данный эффект леводопы в отношении утомляемости не был дозозависимым. Однако в ряде исследований леводопа не подтвердила свою эффективность в лечении усталости [110]. Имеются

клинические наблюдения влияния агонистов дофаминовых рецепторов на проявления усталости. В результате этих исследований [49] было отмечено улучшение показателей усталости на фоне приема перголида (агонист Т>2 и дофаминовых рецепторов) и отсутствие эффекта в отношении данного симптома у бромокриптина (селективного агониста Т>2 дофаминовых рецепторов) у пациентов с БП. Эти исследования показали возможность функциональной взаимосвязи между усталостью и рецепторами у пациентов с БП [48].

В другом исследовании во время мониторинга при продолжительной физической активности у спортсменов, была выявлена зависимость темпов нарастания усталости от изменений концентрации серотонина в плазме крови [38].

Для понимания генеза и сущности синдрома усталости при БП важным является анализ его связи с сопутствующими заболеваниями, длительностью и степенью тяжести основного заболевания, а также с особенностями неврологических и психических нарушений. В ходе недавнего исследования не было выявлено зависимости частоты появления утомляемости и „ее тяжести от наличия сопутствующих сердечно-сосудистых и нейроваскулярных заболеваний, болезней опорно-двигательного аппарата. Взаимосвязь синдрома усталости с двигательными нарушениями и длительностью БП остается спорной. Результаты исследований с одноразовой оценкой результатов [49,75,84,98,109,139] не выявили значимой связи синдрома усталости с длительностью БП, стадией, заболевания, балльной оценкой унифицированной шкалы оценки БП (УШОБП). В двух других крупных исследованиях [52] была отмечена достоверная корреляция усталости с тяжестью БП, а также нарастание частоты появления усталости по мере увеличения продолжительности болезни.

Дискуссионными оказались и результаты исследований, направленных на изучение связи усталости и депрессии. Известно, что чувство усталости может быть возможным проявлением депрессии и рассматривается в

качестве одного из дополнительных ее диагностических признаков [106]. В ряде клинических исследований [75] была подтверждена взаимосвязь

усталости и депрессии. Авторы предположили, что депрессия в большей

»

степени может быть связана с когнитивными и поведенческими аспектами усталости. Эта гипотеза нашла подтверждение в ряде наблюдений [69,97,110], в которых была обнаружена связь депрессии преимущественно с когнитивной усталостью, снижением мотивации и общей активности. С другой стороны, высокая частота (более 30%) усталости у пациентов с БП без депрессии свидетельствует о том, что обсуждаемый синдром может являться самостоятельным [52]. Разделение усталости и депрессии при БП является сложной задачей. Было показано, что усталость возникает больше у пациентов с депрессией, чем в общей популяции [45]. Тем не менее, имеются данные, указывающие на тот факт, что пациенты с БП могут испытывать

депрессию и/или сонливость без усталости [36]. Известно, что депрессия

«

ассоциируется с дисфункцией серотонинергической системы [7]. Одно небольшое исследование показало, что применение трициклических антидепрессантов привело к облегчению симптомов усталости [75]. Однако имеется немало исследований, в которых не выявлено связи между исследуемым синдромом и приемом антидепрессантов.

Усталость имеет сходные проявления с дневной сонливостью, однако в результате проведенных исследований [78,84,90,139,148] достоверной связи показателей исследуемого синдрома с оценочными баллами расстройств ночного сна и дневной сонливости не выявлено. Установлено, что сонливость при БП связана с потерей нейронов ввиду накопления белка альфа-синуклеина в некоторых областях, включая серотонинергические

I

нейроны ядра шва среднего мозга.

Высказывалось предположение о связи усталости с малоподвижным образом жизни, однако только в одном исследовании была выявлена связь низкого уровня физической активности и ухудшения физического самочувствия с увеличением усталости [137].

В патогенезе утомляемости при рассеянном склерозе также обсуждается роль вегетативной нервной системы. В некоторых исследованиях установлена связь между ортостатической гипотензией и вариабельностью сердечного ритма с одной стороны и проявлениями усталости и сонливости при рассеянном склерозе - с другой [95], обусловленное, по мнению авторов, снижением адренергических влияний со стороны блуждающего нерва, однако данные других «поперечных» исследований [75,137] не подтверждают наличия взаимосвязи между усталостью и вегетативными расстройствами при рассеянном склерозе.

Аутоиммунная теория является одним из наиболее важных и малоизученных вариантов объяснения формирования синдрома усталости. Роль Иммунных нарушений в патогенезе усталости при рассеянном склерозе подтверждается тем, что этот симптом часто встречается при других аутоиммунных заболеваниях (например, при системной красной волчанке -СКВ). Как и при СКВ, усталость при рассеянном склерозе может быть предвестником надвигающегося обострения. В эксперименте показано, что введение антигена коринеформных бактерий мышам индуцирует повышение двигательной усталости. Известны лишь немногочисленные попытки выяснения зависимости данного синдрома от уровня маркеров воспаления [88,140].

Поскольку интересы нашей работы сосредоточены на роли и месте воспалительных механизмов в патогенезе синдрома усталости при БП, им в обзоре литературы отведен следующий раздел.

г 1.2.1. Роль воспаления в патогенезе болезни Паркинсона

- В головном мозге глиальные клетки играют специализированную роль надзирателя и посредника во врожденной иммунной реакции, на вторжение патогенов, секретируя множество факторов, таких как хемокины, простагландины, активные формы кислорода и азота, факторы роста и

цитокины. Одни из них имеют нейропротекторный и трофический эффект, а также участвуют в репаративных процессах в мозге, в то время как другие способны вызывать усиленный окислительный стресс и вызывать каскад патологических реакций, приводящих к апоптозу нейронов. Про- и противовоспалительные ответы должны быть сбалансированы, чтобы предотвращать потенциально негативные последствия длительного или нерегулируемого повреждения [50]. Если начальный стимул, который вызывает активацию микроглии, не будет определен, как в случае генетической мутации при длительном или многократно^ воздействии окружающей среды или иммунологического скачка, то может развиться самоподдерживающийся цикл нейровоспаления. Такие хронические воспалительные циклы, скорее всего, могут вызывать дисфункцию уязвимых нейронов, и в конечном итоге - смерть нейронов определенной области мозга.

Предположение об участии врожденной воспалительной реакции при болезни Альцгеймера (БА) было описано почти 20 лет назад [129], последующие исследования подтвердили наличие воспалительных процессов при БП, боковом амиотрофическом склерозе, рассеянном склерозе и других заболеваниях нервной системы [94,112,119].

Молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза идиопатической БП, до сих пор полностью не выяснены, однако известно, что базовыми явлениями, запускающими дегенерацию нигростриарной системы, являются митохондриальная дисфункция, оксидативный стресс, эксайтотоксичность, и нейровоспаление [77,88,93,94,]. Есть данные о том, что токсины, бактериальные или вирусные инфекционные агенты, пестициды и т.п. могут вызвать активный, бесконечный цикл хронического нейровоспаления с увеличением производства хемокинов, цитокинов и молекул адгезии на активированных фагоцитах. В последующем это

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Торган, Татьяна Ивановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова A.C. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах /А.С.Аведисова// Российский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12. - № 22. - С. 1290-1292

2. Акинцева Ю.В.Тромбоцитарный серотонин при синдроме усталости у больных рассеянным склерозом в процессе иммуномодулирующей терапии / Ю.В.Акинцева: Дисс. ... канд. мед. наук. - Пермь, 2011 — 119с

3. Артемьев Д.В. Болезнь Паркинсона - возможности лечения /Д.В. Артемьев, М.Р.Нодель, И.Т.Хатиашвили// Неврол. журн. - 2000. - №2. - С. 53-59

4. Батукаева Л.А. Динамика двигательных и когнитивных расстройств при болезни Паркинсона /Л.А.Батукаева: Дисс. ... канд. мед. наук. -Москва, 2010-109с

5. Богданов P.P. Диагностика и лечение начальных проявлений болезни Паркинсона /Р.Р.Богданов// Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011.-С. 202207

6. Вейн A.M., Гордеев С.А., Федотова A.B. Энерион — эффективное и безопасное средство для лечения астении у больных с психовегетативным синдромом /А.М.Вейн, С.А.Гордеев, А.В.Федотова// Русский медицинский журнал. — 2006. — №6. — С. 31

7. Вознесенская Т.Г. Некогнитивные нервно-психические нарушения при когнтивных нарушениях в пожилом возрасте /Т.Г. Вознесенская// Неврол.журн. - 2010. - №3. - С. 4-18

8. Голубев В.Л. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. Руководство для врачей /В.Л.Голубев// М., 2010. — 642 с.

9. Голубев, В.Л. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма /В.Л.Голубев, Я.И.Левин, А.М.Вейн. - М.: МЕДпресс-информ, 2000. -416 с.

♦

Ю.Голубев В.Л. Терапия поздних стадий болезни Паркинсона /В.Л. Голубев// Журнал пожилой пациент. - 2010. - №1(2). - С.' 3-8

И.Гусев В.В. Современные подходы к терапии астенического синдрома /В.В.Гусев, О.А.Львова// Журн.СопБШит МесНсит. - 2013. - №1. - С. 24

12.Демчук Н.Д. Серотонинергические механизмы формирования моторно-депрессивных симптомов паркинсонизма, охарактеризованного по паркин-гену и возможность их коррекции антидепрессантами из

• группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина /Н.Д. Демчук: Дисс. ... канд.мед.наук.-Пермь,2005. - 167с.

13.Дондова А.И. Серотонинергические механизмы в симптомообразовании моторных, когнитивных и психовегетативных расстройств идиопатического паркинсонизма и возможность их

, терапевтической коррекции агонистом дофаминовых -рецепторов пронораном /А.И. Дондова: Дисс. ... канд. мед. наук. - Пермь, 2008 *-147с пациент. - 2010. - №1(2). - С. 3-8

14.Дюкова Г.М. Астения: критерии диагностики и лечение /Г.М.Дюкова// Справочник поликлинического врача. - 2007. - № 11. - С. 9-13

15.Дюкова Г.М. Лечение астении /Г.М.Дюкова// Лечение нервных болезней. — 2002. — Т.З. - № 2. — С. 4-9.

16.Жукова И.А. К вопросу о качестве жизни пациентов с болезнью Паркинсона /И.А.Жукова, Ф.Ф.Гашилова, Н.Г.Жукова// Бюллетень сибирской медицины. - 2008. Прил. 1. - С. 229-231

17.Иванов А.К. Немоторные флуктуации при болезнй Паркинсона /А.К.Иванов: Дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2010 - 128с

18.Иллариошкин, С.Н. Конформационные болезни мозга /С.Н, Иллариошкин// М.: Янус, 2003. - 211 с.

19.Иллариошкин С.Н. Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике ./С.Н.Иллариошкин// Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва,

2011.-С. 41-47

«

20.Карабань, И.Н. Применение блокатора глутаматных рецепторов «Амантадина» в неврологии /И.Н. Карабань// Междунар. мед. журн. -

2012.-Т. 2,№48.-С. 2-8

21.Левин, О.С. Болезнь Паркинсона /О.С. Левин, Н.В. Федорова. - М.: МЕДпрессинформ, 2012. — 315 с

22.Левин О.С. Болезнь Паркинсона как нейропсихиатрическое заболевание /О.С.Левин// Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011. — С. 99104

23.Левин О.С. Диагностика и лечение деменции при болезни Паркинсона

/О.С.Левин, И.Г.Смолнцева, Л.А.Батукаева// Журн.неврол. и психиатр.

«

-2008.-№6.-С. 91-97

»

24.Левин О.С. Дифференциальная диагностика паркинсонизма /О.СЛевин, Н.В.Федорова, В.Н.Шток// Журн.неврол. и психиатр. -2003.-№3.-С. 54-60

25.Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма /О.С.Левин: Дисс. ... докт. мед. наук. - Москва, 2003 - 412с

26.Левин О.С. Недвигательные флуктуации при болезни Паркинсона /О.С.Левин, И.Г.Смолнцева, А.К.Иванов// Журн.неврол. и психиатр. -2010. -№3.~ С. 90-96

27.Левин О.С. Немоторные проявления болезни Паркинсона /О.С.Левин//

«

Рос.мед. журн. - 2009. - №6. - С. 50-54

«

28.Левин О.С. Современные представления о механизмах нейродегенерации при прогрессивном надъядерном параличе и

мультисистемной атрофии /О.С.Левин, Н.А.Амосова// Неврол. Журн. -2003.-№4.-С. 46-51

29.Левин О.С. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона /О.С.Левин, Л.В.Докадина// Неврол.журн. - 2005. - Т.10. - № 5. - С. 4149

30.Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона /И.В.Литвиненко.- М.: Миклош, 2010.-216с.

31.Милюхина И.В. Уровень провоспалительного цитокина интерлейкина lß при болезни Паркинсона /И.В.Милюхина, М.Н.Карпенко, И.Н.Абдурасулова// Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011. - С. 232

32.Мунасипова С.Э. Влияние прамипексола на немоторные симптомы болезни Паркинсона /С.Э.Мунасипова, З.А.Залялова// 'Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011.-С. 357-358

33.Новикова Л.Я. Астения - проблема современности /Л.Я.Новикова// Уральский мед. журн. - 2004. - №2(1). - С. 2-6.

34.Нодель, М.Р. Болезнь Паркинсона. Современные возможности терапии: методические рекомендации /М.Р. Нодель; подгот. под ред. H.H. Яхно. -М., 2008.-40 с

35.Нодель М.Р. Клиническая оценка нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона /М.Р.Нодель, И.М.Русакова, Н.Н.Яхно// Неврол.журн. - 2010. - №2. - С. 19-25.

36.Нодель М.Р. Мирапекс (прамипексол) в лечении недвигаельных нарушений при болезни Паркинсона /М.Р.Нодель, Н.Н.Яхно// Журн. неврол. и психиатр. - 2008. - №108. - С. 32—38

37.Нодель М.Р. Нервно-психические нарушения болезни Паркинсона /М.Р.Нодель, Н.Н.Яхно// Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011. — С. 9294.

38.Нодель М.Р. Утомляемость при болезни Паркинсона /М.Р.Нодель// Журн.неврол.и психиатр. - 2009. - № 9. - С. 23-26

39.Пономарев В.В. Диагностика болезни Паркинсона на ранних стадиях заболевания /В.В. Пономарев, Е.В.Мазуренко// Мед.новости. - 2012. — № 1.-С. 13-16

40.Сергиенко А.В. Астенический синдром у больных с последствиями различной неврологической патологии и возможности его коррекции /А.В.Сергиенко, В.А.Симонян, С.К.Евтушенко// Международный неврологический журнал. - 2010. - №4 (34). - С. 104-109

41.Смоленцева И.Г. Депрессия при болезни Паркинсона /И.Г.Смоленцева// Пожилой пациент. - 2010. - №1(2). - С. 15-18

42.Учакина О.Н.' Цитокиновый баланс при болезнях Паркинсона и Вильсона-Коновалова /О.Н.Учакина, П.Н.Учакин, М.В.Мезенцева, А.В.Карабанов, В.В.Полещук, И.А.Иванова-Смоленская, Ф.И.Ершов// Цитокины и воспаление. - 2007. - Т.6. - №3. - С. 63-68 «

43.Федорова Н.В. Аффективные расстройства при болезни Паркинсона /Н.В.Федорова, С.И.Боровикова// Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011.-С. 73-76

44.Федорова Н.В. Импульсивно-компульсивные нарушения при болезни Паркинсона /Н.В.Федорова, Е.М.Евдокимова// Материалы - - II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011. - С. 80-83

45.Шток В.Н. Экстрапирамидные расстройства /В.Н.Шток, И.А.Иванова-Смоленская, О.С.Левин// М.: «МИА», 2002. - 235с.

46.Шток, В.Н. Экстрапирамидные расстройства: рук-во по .диагностике и лечению /В.Н. Шток, И.А. Иванова-Смоленская, О.С. Левин// М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 608 с.

X

■А

47.Яхно, Н.Н. Современные принципы терапии болезни Паркинсона /Н.Н.Яхно, М.Р.Нодель// Рус. мед. журн. - 2000. - Т. 8, №10. - С. 418425

48.АЬе К. Pergolide mesilate may improve fatigue in patients with Parkinson's disease /K.Abe, M.Takanashi, T.Yanagihara, S.Sakoda//Neurology. - 2001. -Vol. 13(3-4).-P. 117-121

49.Abe K. Fatigue in patients with Parkinsons Disease /K.Abe, M.Takanashi, T.Yanagihara// Behav Neurol. - 2000. -Vol. 12. - P. 103—106

50.Akiyama H. Inflammatory response in Alzheimer's disease /H.Akiyama J.Tohoku// Exp.Med. - 1994. -Vol.174. - P. 295-303

51.Alegret M. Cognitive effects of unilateral posteroventral pallidotomy: a 4 year follow-up study /M.Alegret, F.Valldeoriola, E.Tolosa et al.// Mov Pisord. - 2003. -Vol. 18. - P. 23-28

52.Alves G. Is fatigue an independent and persistent symptom in patients with Parkinsons disease /G.Alves, T.Wentzel-Larsen, J.P.Larsen// Neurology. -2004.-Vol. 63.-P.1908—1911

53.Arai H. Neurotoxic effects of lipopolysaccharide on nigral dopaminergic

4

neurons are mediated by microglial activation, interleukin-lfi, and expression of caspase-11 in mice /H.Arai, T.Furuya, T.Yasucla et al.// J Biol Chem. - 2004. -Vol. 279. - P. 47-53

54.Barnum C.J. Modeling neuroinflammatory pathogenesis of Parkinson's disease /C.J.Barnum, M.G.Tansey// Prog Brain Res. - 2010. -Vol.184.,- P. 113-132

55.Barnum C.J. Neuroinflammation and Non-motor Symptoms: The Dark Passenger of Parkinson's Disease?/ C.J.Barnum, M.G.Tansey// Curr Neurol Neurosci Rep. - 2012. -Vol.l2(4). - P. 50-58

56.Block M.L. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms /M.L.Block, L.Zecca, J.S.Hong// Nat Rev Neurosci. - 2007. -Vol.8.-P. 57-69

57.Blum-Degen D. Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's and de novo Parkinson's disease patients /D. Blum-Degen, T.Miiller, W.Kuhn//Neurosci Lett. - 1995. -Vol.29. - P. 17-20

58.Brodacki B. Serum interleukin (IL-2, IL-10, IL-6, IL-4), TNFalpha, and INFgamma concentrations are elevated in patients with atypical and idiopathic parkinsonism /B.Brodacki, J.Staszewski, B.Toczylowskaet al.// Neurosci Lett. -2008. -Vol.441(2). -P. 58-62

59.Brown R.G. The Parkinson fatigue scale /R.G Brown, A.Dittner, L.Findley, S.C.Wessely// Parkinsonism Relat Disord. - 2005. -Vol. 11(1). - P. 49-55

60.Bruno R.L. Parallels between post-polio fatigue and chronic fatigue syndrome: a common pathophysiology?/R.L.Bruno, S.J.Crenage, N.M.Fick// Am J Med. - 1998. -Vol.105. - P. 66-73

61.Burn D.J. Parkinson's Disease Motor Subtypes and Mood./Burn D J, Landau S, Hindle J V. Et al.//Mov Disord. - 2011. Dec 11. doi: 10.1002/mds.24041. 50.

i

62.Cavadini G. TNF-a suppresses the expression of clock genes by interfering with E-box-mediated transcription /G.Cavadini, S.Petrzilka, P.Kohler, C.Jud et al.// PNAS. - 2007. -Vol.l04(31). - P. 843-848

63.Chaudhuri A. Fatigue and basal ganglia /A.Chaudhuri, P.O.Behan// J. Neurol Sci. - 2000. -Vol. 179. - P. 34^2

64.Chaudhuri A. Fatigue in neurological disorders /A.Chaudhuri, P.O.Behan// The Lancet. - 2004. -Vol.363. - P. 978—986

65.Chen H. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Parkinson disease /H Chen, S.M.Zhang, M.A.Hernan et al.// Arch Neurol. - 2003. -

Vol. 60.-P. 1059-1064

*

66.Chen H. Peripheral Inflammatory Biomarkers and Risk of Parkinson's

i

Disease /H.Chen, E.J.O'Reilly, A.Michael et al.// Oxford J Medicine. — 2007.-Vol.167.-P. 90-95

67.Chen H. Peripheral Inflammatory Biomarkers and Risk of Parkinson's Disease /H.Chen, EJ.O'Reilly et al.// Am J Epidemiol. - 2008. -Vol.167. -P. 90-95

«

68.Chen H. Survival of Parkinson's disease patients in a large prospective

«

cohort of male health professionals /H.Chen, S.M.Zhang, M.A.Schwarzschild// Mov Disord. - 2006. -Vol. 21(7). - P. 2-7

69.Comi G. Physiopathology and treatment of fatigue in multiple sclerosis /G.Comi, L.Leocani, P.Rossi, B.Colombo//. J. Neurol. - 2001. -Vol. 248. -P. 174—179

70.Disord.-2008.-Vol. 14.-P. 187—192

71.Esposito E. Death in the substantia nigra: a motor tragedy /E.Esposito, V.Di Matteo, A.Benigno et al.// Expert Rev Neurother. - 2007. -Vol.6. - P. 77-97

72.Esposito E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in Parkinson's disease /E.Esposito, V.Di Matteo, A.Benigno et al.// Exp Neurol. - 2007. -

" Vol.205(2). - P. 295-312

»

73.Fillipi M. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis /M.Fillipi, M.Bozzali, M.Rovaris et al.// Brain. — 2003. -Vol. 126. - P. 433-37

74.Fox S.H. Non-dopaminergic treatments in development for Parkinson's disease /S.H.Fox, J.M.Brotchie, A.E.Lang// Lancet Neurol. - 2008. -Vol.7(10). - P. 927-938

75.Friedman J.H. Fatigue in Parkinson's disease /J.H.Friedman, H.Friedman// Neurology. - 1993. -Vol. 43. -P. 16-18

76.Friedman J.H. Fatigue in Parkinsons disease: a nine-year follow-Up /J.H.Friedman, H.Friedman// Mov Dis. - 2001. -Vol. 16. - P. 1120—1122

77.Friedman J.H. Fatigue Rating Scales Critique and Recommendations by the Movement Disorders Society Task Force on Rating Scales 'for Parkinson's Disease /J.H.Friedman, G.Alves//Movement Disorders. - 2010.-Vol.25. - P. 805-822

78.Gao H.M. Microglial activation-mediated delayed and progressive

»

degeneration of rat nigral dopaminergic neurons: relevance to Parkinson's disease /H.M.Gao, J.Jiang, B.Wilson, W.Zhang, J.S. Hong, B.Liu// J Neurochem. - 2002. -Vol. 81. - P. 1285-1297

79.Garber C.E. Effects of fatigue on physical activity and function in patients with Parkinson's disease /C.E.Garber, J.H.Friedman// Neurology. - 2003. — Vol.60(7).-P.l 119-1124

80.Gerhard A. In vivo imaging of microglial activation with [11C](R)-PK11195 PET in idiopathic Parkinson's disease /A.Gerhard, N.Pavese, G.Hotton, F.Turkheimer et al.// Neurobiol Dis. - 2006. -Vol.21. - P. 404-412

81.Ghika J. Bilateral contemporaneous posteroventral pallidotomy for the

«

treatment of Parkinson's disease: neuropsychological and neurological side

t

effects—report of four cases and review of literature /J.Ghika, F.Ghika-Schmid, H.Frankhauser et al.// J Neurosurg. - 1999. -Vol. 91. - P. 13-21

82.Ghosh A. Simvastatin inhibits the activation of p21ras and prevents the loss , " of dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease /A.Ghosh,

A.Roy, J.Matras et al.// J Neurosci. - 2009. -Vol.29(43). - P. 43-56

83.Graeber M.B. Biomarkers for Parkinson's disease /M.B.Graeber// Exp. Neurol. - 2009. -Vol.216. - P. 249-253

84.Havlicova E. Clinical and psychosocial factors associated with fatigue in patients with Parkinsons disease / E.Havlicova, J.Rosenberger, I.Nagyova et al.// Park Relat. Disord. - 2008. -Vol. 14. - P. 187 - 192.

4

85.Herlofson K. Measuring fatigue in patients with Parkinsons disease — the Fatigue Severity Scale /K.Herlofson, J.P.Larsen// Eur J Neurol. - 2002. -Vol. 9.-P. 595—600

86.Herlofson K. The influence fatigue on health-related quality of life - in patients /K.Herlofson, J.P.Larsen// Acta Neurol Scand. - 2003. -Vol.107. -P. 1-6

87.Hernandez-Romero M.C. Simvastatin prevents the inflammatory process and the dopaminergic degeneration induced by the intranigral injection of

lipopolysaccharide/M.C.Hernandez-Romero, S.Arguelles, R.F.Villaran et al.// J Neurochem. - 2008. -Vol. 105(2). - P. 445^59

88.Hernan M.A.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the incidence of Parkinson disease /M.A.Hernan, G.Logroscino, L.A.Garcia Rodriguez// Neurology. - 2006. -Vol.66(7). - P.7-9

89.Herrera A.J. Inflammatory process as a determinant factor for the

«

degeneration of substantia nigra dopaminergic neurons /A.J.Herrera, M.Tomas-Camardiel, J.L.Venero, J.Cano, A.Machado// J Neural Transm. -2005.-Vol. 112.-P. 111-119

90.Herrera A.J. The single intranigral injection of LPS as a new model for studying 6761s infection a risk factor for Parkinson's disease? the selective effects of inflammatory reactions on dopaminergic system /A.J.Herrera, A.Castano, J.L.Venero, J.Cano, A.Machado// Neurobiol Dis. - 2000. -Vol. 7.-P. 429-447

91.Hilten J.J. Sleep, excessive daytime sleepiness and fatigue in Parkinsons disease /J.J. Hilten, M.Weggman, E.A.Velde// J Neurol Transm Park Dis Dement Sect. - 1993. -Vol. 5. - P. 235—244

92.Hirsch E.C. Nitric oxide, glial cells and neuronal degeneration in parkinsonism /E.C.Hirsch, S.Hunot// Trends Pharmacol. Sci. - 2000. -Vol.21.-P. 163-165

93.Hitten J.J. Diurnal effects of motor activity and fatigue in Parkinson's disease /J.J.Hitten, G.van Hoogland, E.A. van der Velde et al.// J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 1993. -Vol. 56. - P. 874-77

94.Hunot S. Nitric oxide synthase and neuronal vulnerability in Parkinson's disease /S.Hunot, F.Boissiere, B.Faucheux, B.Brugg, A.Mouatt-Prigent, Y.Agid, E.C. Hirsch// Neuroscience. - 1996. -Vol. 72. - P. 355-363

95.Hunot S. Nuclear translocation of NF-kB is increased in dopaminergic neurons of patients with Parkinson disease /S.Hunot, B.Brugg, D.Ricard, P.P.Michel, M.P.Muriel, M.Ruberg, B.A.Faucheux, Y.Agid, E.C.Hirsch// Proc Natl Acad Sci. - 1997. -Vol. 94. - P. 7531-7536

96.1nduruwa I. Fatigue in multiple sclerosis - a brief review /I.Induruwa, C.S.Constantinescu, B.Gran//J Neurol Sci. - 2012. -Vol.15. - P. 9-15

97Jang H. Viral parkinsonism /H.Jang, D.A.Boltz, R.G.Webster, RJ.Smeyne// Biochim Biophys Acta. - 2009. -Vol.7. - P. 14-21

98 Johns M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale IM. WJohns// Sleep. - 1991. -Vol. 14. - P. 540-545

99.Karlsen K. Fatigue in patients with Parkinsons Disease /K.Karlsen, J.P.Larsen, E.Tandberg et al.// Mov Dis. - 1999. -Vol. 14. - P. 237—241

100. Karlsen K. Health related quality of life in Parkinson's disease: A

»

prospective longitudinal study /K.Karlsen, E.Tanberg, D.Arsland, J.P.Larsen// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2000. -Vol.69. - P.584-589

101. Kim N.G. Hypoxic induction of caspase- 11/caspase-l/interleukin-lB in brain microglia /N.G.Kim, H.Lee, E.Son et al.// Mol Brain Res. - 2003. -Vol. 114.-P. 107-114

102.' Klegeris A. Therapeutic approaches to inflammation in neurodegenerative disease /A.Klegeris, E.G.McGeer, P.L.McGeer// Curr Opin Neurol. - 2007. -Vol. 20. - P. 351-357

103. Kokovay E. Bone marrow-derived microglia contribute to the neuroinflammatory response and express iNOS in the MPTP mouse model of Parkinson's disease /E.Kokovay, L.A.Cunningham// Neurobiol Dis. — 2005.-Vol. 19.-P. 471-478

104. Krueger J.M. The role of cytokines in sleep regulation /J.M.Krueger// Curr Pharm Des. - 2008. -Vol.14 (32). - P. 3408-3416

105. Laforge R.G. Stage of regular exercise and health-related quality of life. Preventive Medicine /R.G.Laforge, J.S.Rossi, J.O.Prochaska, W.F.Velicer, D.A.Levesque, C.A.McHorney// - 1999. -Vol.28(4). - P. 349360

106. Lawson L.J. Heterogeneity in the distribution and morphology of " microglia in the normal adult mouse brain /L.J.Lawson, V.H.Perry, P.Dri,

S.Gordon// Neuroscience. - 1990. -Vol. 39. - P. 151-170

«

107. Lemke M.R. Depression and Parkinsons disease - pathophysiology, diagnosis, treatment /M.R.Lemke, J.Raethjen// Ed. 1-st. Bremen: UNI-MED. -2007.-P. 27—28 ,

108. Lin J.J. A CD 14 monocyte receptor polymorphism and genetic susceptibility to Parkinson's disease for females /J.J.Lin, C.H.Chen, K.C.Yueh, C.Y.Chang// Parkinsonism Relat Disord. - 2006. -Vol.12. - P. 913

109. Lindqvist D. Non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease - correlations with inflammatory cytokines in serum /D.Lindqvist,

E.Kaufman, L.Brundin, S.Hall, Y.Surova, O.Hansson// PLoS One. - 2012. — Vol.7(10). - P. 38-42

110. Lou J.S.. Exacerbated physical and mental fatigue in Parkinsons disease/J.S.Lou, G.Kearns, B.Oken et al.//. Mov Dis. - 2001. -Vol. 16. - P. 190—196

«

lllf Lou J.S. Levodopa improves physical fatigue in Parkinson's disease: a double-blind, placebo controlled, crossover study /J.S.Lou, G.Kearns, T.Benice, B.Oken, G.Sexton, J.Nutt// Movement Disorders. - 2003. -Vol. 18(10).-P. 1108-1114

112. Mahlknecht P. An antibody microarray analysis of serum cytokines, in neurodegenerative Parkinsonian syndromes /P.Mahlknecht, S.Stemberger,

F.Sprenger, J.Rainer// Proteome Sci. - 2012. -Vol.10. - P.60-71.

113. McGeer P.L. Rate of cell death in parkinsonism indicates active neuropathological process /P.L.McGeer, S.Itagaki H.Akiyama, E.G.McGeer// Ann. Neurol. - 1988. -Vol. 24. - P. 574-576

114. McGeer P.L. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the

«

substantia nigra of Parkinson's and Alzheimer's disease brains /P.L.McGeer,

i

S.Itagaki, B.E.Boyes, E.G.McGeer// Neurology. - 1988. -Vol. 38. - P. 1285-1291

115. Mendon9a D.A. Methylphenidate improves fatigue scores in Parkinson disease: a randomized controlled trial /D.A.Mendon?a,

K.Menezes, M.SJog// Movement Disorders. - 2007. -Vol. 22(14). - P. 2070-2076

116. Menza M. The Role of Inflammatory Cytokines in Cognition and

4

Other Non-Motor Symptoms of Parkinson's Disease /M.Menza, R.D.Dobkin, H.Marin et al.// Psychosomatics. - 2010. -Vol.51. - P. 474479

117. Mogi M. Interleukin (IL)-IB, IL-2, IL-4, IL-6 and transforming growth factor-a levels are elevated in ventricular cerebrospinal fluid in juvenile parkinsonism and Parkinson's disease /M.Mogi, M.Harada, H.Narabayashi et al.// Neurosci Lett. - 1996. -Vol. 211. - P. 13-16

118. Mogi M. p53 protein, interferongamma, and NF-kappaB levels are elevated in the parkinsonian brain /M.Mogi, T.Kondo, Y.Mizuno, T.Nagatsu//Neurosci Lett. - 2007. -Vol.414(l). - P. 94-97

119. Nagatsu T, Sawada M. Inflammatory process in Parkinson's disease:

«

role for cytokines /T.Nagatsu, M.Sawada// Curr Pharm Des. - 2005. -Vol.11.-P. 999-1016

120. Nguyen M.D. Exacerbation of motor neuron disease by chronic stimulation of innate immunity in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis /M.D.Nguyen, T.D.Aigle, G.Gowing, J.P. Julien and S.Rivest// J. Neurosci. - 2004. -Vol. 24. - P. 1340-1349

121. Nguyen M.D. Innate immunity: The missing link in neuroprotection and neurodegeneration? /M.D.Nguyen, J.P.Julien, S.Rivest// Nature Rev Neurosci. - 2002. -Vol. 3. - P. 216-227

122. Orr C.F. An inflammatory review of Parkinson's disease /C.F.Orr, D.B.Rowe, G.M.Halliday// Prog Neurobiol. - 2002. -Vol.68. - P. 325-340

123. Ouchi Y. Neuroinflammation in the living brain of Parkinson's disease /Y.Ouchi, S.Yagi, M.Yokokura, M.Sakamoto// Parkinsonism and realted Disorders. - 2009. -Vol.15. - P. 200-204

124. Perry V.H. Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration /V.H.Perry, C.Cunningham, C.Holmes// Nat Rev Immunol. - 2007. -Vol.7. - P. 1-7

125. Perry V.H. The impact of systemic infection on the progression of neurodegenerative disease /V.H.Perry, T.A.Newman, C.Cunningham// Nature Rev Neurosci. - 2003. -Vol. 4. - P. 103-112

126. Pierre S. Subchronic infusion of the product of inflammation prostaglandin J2 models sporadic Parkinson's disease in mice /S.Pierre 1, A.M. Marijke-Lemmens and M.E. Figueiredo-Pereira// Journal of Neuroinflammation. - 2009. -Vol.6:18. - P. 1-12

127. Pott Godoy M.C. Central and systemic IL-»1 exacerbates neurodegeneration and motor symptoms in a model of Parkinson's disease /M.C.Pott Godoy, R.Tarelli, C. C. Ferrari// Brain. - 2008. -Vol.131(7). - P. 80-94

128. Reale M. Peripheral cytokines profile in Parkinson's disease /M.Reale, C.Iarlori, A.Thomas, D.Gambi et al.// Brain Behavior and Immunity. - 2009. -Vol.23.-P. 55-63

129. Ridsdale L. Patients with fatigue in general practices prospective study./L.Ridsdale, A.Evans, W.Jerrett et al.// BMJ - 1993. -Vol. 307. - P. 103—106

130. Ritz B. and Yu F. Parkinson's disease mortality and pesticide exposure in California 1984-1994 /B.Ritz and F.Yu// Int J Epidemiol. -2000.-Vol. 29. - P. 323-329

131. Roelcke U. Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-flurodeoxyglucose positron emission tomographic study /U.Roelcke, L.Kappos, J.Lechner-Scott et al.// Neurology. - 1997. -Vol. 48. - P. 66-71

132. Samii A. Statin use and the risk of Parkinson disease: a nested case control study /A.Samii, B.C.Carleton, M.Etminan et al.// J Clin Neurosci. -2008.-Vol. 15(11).-P. 2-3

133. Scalzo P. Increased serum levels of soluble tumor necrosis factor-alpha receptor-1 in patients with Parkinson's disease /P.Scalzo, A.Kummer, F.Cardoso, A.L.Teixeira// J Neuroimmunol. - 2009. -Vol.216. -P. 122-125

134. Scalzo P. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with motor impairment in Parkinson's disease /P.Scalzo, A.Kummer, F.Cardoso, A.L.Teixeira// J Neurol. - 2010. -Vol.257. - P. 540-545

135. Scalzo P. Serum levels of interleukin-6 are elevated in patients with Parkinson's disease and correlate with physical performance /P.Scalzo, A.Kummer, F.Cardoso, A.L.Teixeira// Neuroscience Lett. - 2010. -Vol.468. -P. 56-58

136. Scalzo P. Serum levels of interleukin-6 are elevated in patients with

«

Parkinson's disease and correlate with physical performance /P.Scalzo, A.Kummer, F.Cardoso, A.L.Teixeira// Neurosci Lett. -2010'. -Vol.468. - P. 56-58

137. Schifitto G. Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinsons disease /G.Schifitto, J.H.Friedman, D.Oakes et al.// Neurology. - 2008. -Vol. 71. -P. 481—485

138. Schwid S.R. Fatigue in multiple sclerosis: current understanding and future directions /S.R.Schwid, M.Covington, B.M.Segal, A.D.Goodman// J Rehabil Res Dev. - 2002. -Vol.39(2). - P.211-24

139. Selikhova M.V. Impaired production of plasma interleukin-6 in patients with parkinson's disease /M.V. Selikhova, N.E.Kushlinskii, N.V.Lyubimova, E.I.Gusev// Bull Exp Biol and Med. - 2002. -Vol. 133. - P, 81-83

140. Shulman L.M. Comorbidity of the nonmotor symtoms of Parkinsons disease /L.M.Shulman, R.L.Taback, J.Bean et al.// Mov Dis. - 2001. -Vol. 16.-P. 507—510

141. Simard A.R. Bone marrow stem cells have the ability to populate the entire central nervous system into fully differentiated parenchymal microglia /A.R.Simard, S.Rivest// J FASEB. - 2004. -Vol.18. - P. 998-1000

142. Soh S.E. Determinants of health-related quality of life in Parkinson's disease: a systematic review /S.E.Soh, M.E.Morris, J.L.McGinley// Parkinsonism Relat Disord. - 2011. -Vol. 17. - P. 1-9

143. Stokes A.H. Cytotoxic and genotoxic potential of dopamine /A.H.Stokes, T.G.Hastings, K.E.Vrana// J Neurosci Res. - 1999. -Vol. 55. -P. 659-665

144. Taylor R.R. Prognosis of chronic fatigue in a community-based sample /R.R.Taylor, L.A.Jason, C.J.Curie// Psychosom. Met}. - 2002. -Vol. 64.-P. 319—327

145. Teismann P. COX-2 and neurodegeneration in Parkinson's disease /P.Teismann, M.Vila, D.K.Choi et al.// Ann N Y Acad Sci. - 2003. -Vol.91. -P. 2-7

146. Tellez N. Does the Modified Fatigue Impact Scale offer a more comprehensive assessment of fatigue in MS? /N.Tellez, J.Rio, M.Tintore,

C.Nos, I.Galan, X.Montalban// Mult Scler. - 2005. -Vol.11(2). - P. 198-202

147. Theodore S. Targeted overexpression of human alpha-synuclein triggers microglial activation and an adaptive immune response in a mouse model of Parkinson disease /S.Theodore, S.Cao, P.J.McLean.,

D.G.Standaert// J Neuropathol Exp Neurol. - 2008. -Vol. 67.,- P. 49-58

148. Vallieres L. Regulation of the genes encoding interleukin-6, its receptor, and gpl30 in the rat brain in response to the immune activator lipopolysaccharide and the proinflammatory cytokine interleukin-1B /L.Vallieres, S.Rivest// J. Neurochem. - 1997. -Vol. 69. - P. 1668-1683

149. Vuillemin A. Leisure time physical activity and health-related quality of life. Preventive Medicine /A.Vuillemin, S.Boini, S .Bertrais et al.// - 2005. -Vol.41(2). - P. 562-569

150. Wendel-Vos G.C. Leisure time physical activity and health-related quality of life: cross-sectional and longitudinal associations /G.C.Wendel-Vos, A.J.Schuit, M.A.Tijhuis, D.Kromhout// Quality of Life Research. -2004. 13(3).-P. 667-677

151. Whitton P.S. Inflammation as a causative factor in the aetiology of Parkinson's disease /P.S.Whitton// Br J Pharmacol. - 2007. -Vol.150. - P. 963-976

152. Wilson CJ.Cytokines and Cognition—The Case for A Head-to-Toe

i

Inflammatory Paradigm /C.J.Wilson, C.E.Finch, H.J.Cohen/ JAGS. - 2002. -Vol.50.-P. 2041-2056 '

153. Yan J. Simvastatin prevents dopaminergic neurodegeneration in experimental parkinsonian models: the association with anti-inflammatory responses /J.Yan, Y.Xu, C.Zhu, L.Zhang et al.// PLoS One. - 2011. -Vol.6. -P. 182-185

154. Ziv I. Enhanced fatigue during motor performance in patients with „ Parkinson's disease /I.Ziv, M.Avraham, Y.Michaelov et al.// Neurology. -

1998.-Vol. 51.-P. 1583—1586

155. Ziv I., Avraham M., Michaelov Y. et al. Enhanced fatigue during motor performance in patients with Parkinson's disease /I.Ziv, M.Avraham, Y.Michaelov et al.// Neurology. - 1998. -Vol.51. - P. 1583—1586 - -' ;