Штаммы-реликты грибов рода Penicillium как продуценты вторичных метаболитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Антипова, Татьяна Валентиновна

• Антипова, Татьяна Валентиновна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Антипова, Татьяна Валентиновна

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Грибы рода Penicillium как продуценты биологически активных соедине- 8 ний.

2.1.1. Креативность, грибов рода Penicillium.

2.1.2. Экологические аспекты поиска новых биологически активных веществ,

2.2. Разнообразие вторичных метаболитов алкалоидной природы у грибов рода Penicillium.

2.2.1. Эргоалкалоиды.

2.2.1.1. Биосинтез эрго алкалоидов.

2.2.1.2. Биологическая активность эргоалкалоидов.

2.2.2. Дикетопиперазиновые алкалоиды. Рокефортин.

2.2.3. Бензодиазепиновые и хинолиновые алкалоиды.

2.3. Физиолого-биохимические аспекты биосинтеза алкалоидов.

2.3.1. Регуляция биосинтеза алкалоидов.

2.3.1.1. Регуляция предшественником.

2.3.1.2. Регуляция конечным продуктом.

2.3.2. Взаимосвязь алкалоидообразования с ростом и дифференцировкой.

2.3.3. Транспорт алкалоидов.

2.3.4. Влияние условий культивирования на биосинтез алкалоидов.

2.3.4.1. Источник углерода.

2.3.4.2. Источник азота.

2.3.4.3. Макро- и микроэлементы.

2.3.4.4. Аэрация и температура.

2.4. Таксон-специфичность биосинтеза вторичных метаболитов у грибов рода Penicillium.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Объекты исследования и условия выращивания.

3.2. Оценка роста гриба и конидиобразования.

3.3. Выделение и очистка алкалоидных фракций.

3.4. Качественный анализ алкалоидных фракций.

3.5. Выделение и очистка индивидуальных метаболитов и их идентификация.

3.6. Выделение и очистка новых метаболитов P. citrinum BKM*FW-800 и установление их структуры.

3.7. Количественное определение алкалоидов.

3.8. Выявление причины снижения концентрации эргоалкалоидов и хиноци-трининов в культуральной жидкости.

3.9. Определение спектра биологической активности хиноцитрининов А и Б.

3.10. Определение содержания L-триптофана, L-лейцина, L-изолейцина. 41 4. Результаты и их обсуждение.

4.1. Скрининг продуцентов вторичных метаболитов среди грибов-реликтов рода Penicillium.

4.1.1. Идентификация вторичных метаболитов, продуцируемых штаммами P. aurantiogriseum Diercks 1901.

4.1.2. Идентификация вторичных метаболитов, продуцируемых штаммами P. variabile Sopp 1912.

4.1.3. Идентификация вторичных метаболитов, продуцируемых штаммом

P. citrinum Thorn ВКМ FW-800.

4.1.4. Установление структуры и биологическая активность новых метаболитов, продуцируемых штаммом P. citrinum ВКМ FW-800.

4.2. Особенности роста P. aurantiogriseum ВКМ FW-766 и биосинтеза роке-фортина

4.3. Штаммы P. variabile, как продуценты ругуловазинов.

4.3.1. Особенности роста P. variabile ВКМ FW-806 и биосинтеза ругуловазинов.

4.3.2. Исследование возможной взаимосвязи процессов роста и развития гриба и биосинтеза ругуловазинов у P. variabile.

4.4. P. citrinum ВКМ FW-800, как продуцент эргоалкалоидов и хиноцитрининов.

4.4.1. Особенности роста P. citrinum и биосинтеза алкалоидов.

4.4.2. Выявление причины снижения концентрации эргоалкалоидов и хиноцитрининов в культуральной жидкости P. citrinum.

4.4.3. Влияние аминокислот на рост P. citrinum и биосинтез алкалоидов.

4.4.3.1. Влияние L-триптофана, L-лейцина и L-изолейцина, внесенных при посеве.

4.4.3.2. Влияние L-триптофана, внесенного в стационарной фазе рос

4.4.3.3. Влияние L-лейцина и L-изолейцина, внесенных в стационарной фазе роста.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Штаммы-реликты грибов рода Penicillium как продуценты вторичных метаболитов»

Природные соединения служат основным источником лекарств в течение столетий. Более половины используемых фармацевтических препаратов являются продуктами естественного происхождения (Clark, 1996). Грибы рода Penicillium известны как продуценты 380 вторичных метаболитов, обладающих биологической активностью (Dreyfuss, Chapela, 1994). Особый практический и научный интерес представляют азотсодержащие вторичные метаболиты — алкалоиды. Микробные алкалоиды, а именно, эргоалкалои-ды, нашли широкое применение в медицинской практике (Flieger et al., 1997). Они способны эффективно связываться с рецепторами нейромедиаторов и влиять на зависимые от них физиологические процессы. В настоящее время внимание исследователей смещается от традиционно использующихся в медицине пептидных эргоалкалоидов, продуцируемых грибами рода Claviceps, к клавиновым алкалоидам. Последние обладают более простой структурой, легко подвергающейся химической модификации, благодаря чему создаются препараты с более селективным действием (Bolcskei, 2005). Грибы рода Penicillium являются перспективным источником новых клавиновых эргоалкалоидов с "необычной" структурой (Козловский, 1999). Алкалоиды, относящиеся к другим структурным типам (дикетопиперазиновым, бензодиазепиновым и хинолиновым), также обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами. Примером служит хинолиновый алкалоид З-О-метилвиридикатин - сильный ингибитор фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), вызванной вирусом иммунодефицита (Heguy, 1998). Для некоторых алкалоидов установлено антибиотическое и цитотокспческое действие. Крайне интересный и перспективный аспект исследования процессов алкалоидообразования микроскопическими грибами - это возможность использования спектра некоторых вторичных метаболитов, в том числе алкалоидов, в качестве хемотаксономических маркеров в таксономии (Samson, Frisvad, 2004).

Состояние проблемы. Возрастающий интерес к исследованиям вторичных метаболитов алкалоидной природы обусловлен открытием и разработкой новых лекарственных средств и биохимических реактивов. Поэтому задача выделения н изучения продуцентов новых биологически активных соединений по-прежнему актуальна. Однако методики отбора продуцентов алкалоидов находятся на стадии разработки. В фундаментальных исследованиях особое внимание уделяется выяснению роли вторичных метаболитов в жизненном цикле продуцентов, так как функции их не вполне ясны.

В настоящее время поиск новых продуцентов биологически активных соединений интенсивно ведется среди грибов, местообитания которых мало изучены и часто связаны с экстремальными условиями, так как именно у них весьма вероятен синтез новых вторичных метаболитов и потенциальных биоактивных соединений, которые помогают продуценту адаптироваться и выживать. Исследования грибов-эндофитофов (Shibata et al., 1988), пресноводных и морских грибов (Poch, Gloer, 1989, Schwartz et al., 1989) подтвердили это описанием новых соединений. Логично ожидать, что микроскопические грибы, длительное время находившиеся в условиях естественной криоконсервации в мно-голетнемерзлых древних отложениях, будут отличаться по своим физиолого-биохимическим характеристикам, в том числе и по синтезу вторичных метаболитов, от представителей тех же видов, но выделенных из современных мест обитания и прошедших иной путь эволюции.

Цель и задачи исследования. Цель работы - поиск новых продуцентов азотсодержащих вторичных метаболитов среди грибов рода Penicillium, выделенных из вечной мерзлоты и выявление особенностей их роста и алкалоидообразования.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

- провести скрининг продуцентов азотсодержащих вторичных метаболитов среди грибов-реликтов рода Penicillium; идентифицировать метаболиты, установить структуру и определить спектр биологического действия новых соединений; выявить особенности роста и биосинтеза вторичных метаболитов у активных штаммов;

- определить влияние различных факторов, а именно, ионов цинка и аминокислот, на биосинтез вторичных метаболитов у штаммов-продуцентов.

Научная новизна работы. Найдены новые продуценты алкалоидов, среди них штамм P. citrinum ВКМ FW-800, синтезирующий неизвестные ранее вторичные метаболиты хинолиновой природы- хиноцитринины А и Б и редко встречающиеся эргоалкалоиды -агроклавин-I и опоксиагроклавин-1. Установлено строение и исследована биологическая активность хиноцитрининов. Обнаружена продукция клавиновых эргоалкалоидов у Р. variabile и дикетопиперазиновых алкалоидов у P. aurantiogriseum.

Показано, что у P. citrinum ВКМ FW-800 ионы цинка стимулировали процессы основного и вторичного метаболизма. Процессы биосинтеза и экскреции, а также поглощение алкалоидов клетками продуцента отражают способы регуляции баланса внутриклеточного триптофана. Выявлена корреляция между уровнем свободного внутриклеточного изо-лейцина и интенсивностью биосинтеза хиноцитрининов.

Практическая ценность. Получены новые биоактивные вещества хинолиновой природы - хиноцитринины с антимикробными и противораковыми свойствами. Выделенный штамм P. citrinum может быть использован для получения хиноцитршшнов и эпоксиагроклавина-I, относящегося к клавиновым эргоалкалоидам, терапевтическое действие которых широко применяется в медицине. Подобраны наиболее благоприятные условия биосинтеза этих соединений. Разработан и апробирован лабораторный регламент получения препаратов хиноцитрининов и тартрата эпоксиагроклавина-1.

Результаты работы могут быть использованы в биотехнологии и при поиске новых биоактивных веществ.

Место проведения работы. Экспериментальная часть работы выполнена в лаборатории вторичных метаболитов в рамках плана научно-исследовательских работ ИБФМ РАН по теме "Теоретические основы получения микробных метаболитов, ферментов и биологически активных соединений" (№ Госрегистрацнн 01.2.007 08220) и соответствует темам целевых конкурсных грантов РФФИ «Хиноцитринины - новые низкомолекулярные биологически активные вторичные метаболиты гриба Penicilliiun citrinum, выделенные из вечной мерзлоты: изучение биосинтеза и механизма действия» (№04-04-49308); Немецкого научно-исследовательского общества (DFG) «Biologically active secondary metabolites of fungi from permafrost regions» 436 RUS 17/64/02(436 RUS 113/677/0-1).

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на ежегодных сессиях научных работ ИБФМ РАН, на 7-ой конференции молодых ученых "Биология-наука XXI века" (Пущино, 2003), на международной конференции "Наука и бизнес: Поиск и использование новых биомолекул: биоразнообразие, окружающая среда, биомедицина" (Пущино, 2004), на XV конгрессе Европейских Микологов (Санкт-Петербург, 2007), на втором съезде микологов России (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 7 статей.

2. Обзор литературы.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Антипова, Татьяна Валентиновна

выводы

1. Впервые исследована алкалоидообразующая способность у грибов рода Penicillium, выделенных из вечной мерзлоты Арктики и Антарктики. Найден штамм P. citrinum ВКМ FW-800 —- продуцент новых хинолиновых алкалоидов — хиноцитрининов А и Б, обладающих антимикробной и противоопухолевой активностью и редких клавиновых эргоалкалоидов - агроклавина-I и эпоксиагроклавина-I. Обнаружена продукция ругуловазинов у P. variabile, и рокефортина и 3, 12-дигидророкефортина у P. aurantiogriseum.

2. Выявлено, что алкалоидообразование у штаммов идет параллельно росту и носит циклический характер. У P. variabile - продуцентов ругуловазинов при культивировании на минеральной среде на ранних стадиях роста происходил микроциклический ко-нидиогенез. Показано, что процессы дифференцировки мицелия и биосинтеза ругуловазинов определяются составом среды культивирования.

3. Обнаружено, что у P. citrinum ВКМ FW-800 ионы цинка стимулируют процессы основного и вторичного метаболизма. Показано, что процессы биосинтеза и экскреции, а также поглощения алкалоидов отражают способы регуляции баланса внутриклеточного триптофана. Наблюдается корреляция между уровнем внутриклеточного изолейцина и интенсивностью биосинтеза хиноцитрининов.

4. Выявлены благоприятные условия биосинтеза хиноцитрининов и эпоксиагроклавина-1 P. citrinum, позволившие повысить их содержание в 16 и 26 раз соответственно, что послужило основой для разработки лабораторного регламента получения препаратов хиноцитрининов и тартрата эпоксиагроклавина-1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный в данной работе скрининг грибов рода Penicillium, выделенных из многолегнсмерзлых древних отложений Арктики и Антарктики показал, что грибы-реликты являются продуцентами азотсодержащих вторичных метаболитов, биологически активных соединений. Синтезируемые метаболиты относятся к разным структурным типам: клавиновым, дикетопиперазиновым и хинолиновым соединениям. Грибы-реликты в отношении способности продуцировать азотсодержащие вторичные метаболиты можно отнести к креативным. Индекс креативности - 0,7. Наиболее креативным штаммом оказался штамм-реликт P. citrinum ВКМ FW-800.

Результаты отбора культур-продуцентов помимо оценки общей алкалоидообра-зующей способности грибов — реликтов рода Penicillium позволили расширить имеющуюся в литературе информацию о спектре метаболитов, синтезируемых отдельными видами пенициллов. Выявлены новые продуценты клавиновых, дикетопиперазиновых, хи-нолиновых алкалоидов, физиологически активных веществ.

В итоге было идентифицировано 6 метаболитов и установлено строение двух новых хинолиновых алкалоида - хиноцитрининов А и Б, обладающих биологической активностью.

Установлено, что три штамма вида P. aurantiogriseum, находившиеся в условиях естественной криоконсервации более 30 тыс. лет, способны синтезировать дикетопипера-зиновые алкалоиды рокефортин и 3,12- дигидророкефортин. Причем самый древний из изученных штамм FW-766 является более активным, чем ранее изученные продуценты этих алкалоидов, выделенные из современных мест обитания. Показано, что алкалоидо-образование у этого штамма идет параллельно росту и носит циклический характер.

В результате изучения низкомолекулярных азотсодержащих вторичных метаболитов, синтезируемых пятью штаммами-реликтами P. variabile, установлено, что все они синтезируют идентичный набор клавиновых алкалоидов ругуловазинов А и Б. Продукция данных алкалоидов впервые обнаружена у грибов этого вида. Для выяснения распространения продукции ругуловазинов у P. variabile были изучены еще 13 штаммов, выделенных в разных географических зонах из различных местообитаний. Обнаружено, ещё пять штаммов P. variabile, выделенных из современных мест обитания, способных продуцировать ругуловазины. При глубинном культивировании штаммов продуцентов ругуловазинов на ранних стадиях роста наблюдался микроциклический конидиогенез. У P. variabile ВКМ FW-806 обнаружена синхронность цикличности биосинтеза ругуловазинов с конидиеобразованием, что предполагает возможное участие этих метаболитов в морфогенезе культуры. Дифференцировка мицелия и несколько циклов МЦК имели место при культивировании P. variabile ВКМ FW-806 на среде с пептоном, напротив, на среде с дрожжевым экстрактом конидиобразование полностью отсутствовало. В обоих случаях биосинтез ругуловазинов не наблюдался, что свидетельствует о независимости двух процессов. Внесение смеси ругуловазинов в среду с дрожжевым экстрактом также не вызывало дифференцировку мицелия.

Установлено, что гриб P. citrinum ВКМ FW-800 синтезирует редко встречающиеся клавиновые эргоалкалоиды с 5R-, 1 OS-конфигурацией эрголинового ядра — агроклавии-I и эпоксиагроклавин-I. Кроме того, из культуральной жидкости этого гриба были выделены новые неизвестные ранее хинолиновые алкалоиды хиноцитринины - хииоцитринин А и хиноцигринин Б, обладающие антимикробной и противоопухолевой активностью. Показано, что биосинтез ЭА и ХЦ идет параллельно росту культуры. В фазе замедления роста происходит потребление их клетками продуцента. Ионы цинка стимулируют процессы основного и вторичного метаболизма. При внесении этого микроэлемента в среду культивирования усиливается накопление биомассы в 2 раза и биосинтез ЭА и ХЦ в 26 и 16 раз соответственно.

Изучено влияние L-триптофана, L-лейцина и L-изолейцина, внесенных при посеве и в стационарной фазе роста, на рост и биосинтез ЭА и ХЦ P. citrinum. Полученные результаты свидетельствуют в пользу предположения о том, что процессы биосинтеза и экскреции, а также поглощения ЭА и ХЦ клетками продуцента отражают способы регуляции баланса внутриклеточного триптофана в стационарной фазе роста P. citrinum. Наблюдается корреляция между уровнем внутриклеточного свободного изолейцина и интенсивностью биосинтеза ХЦ P. citrinum ~ чем ниже уровень свободного внутриклеточного изолейцина, тем ниже содержание ХЦ в среде.

Разработан лабораторный регламент получения хиноцитрининов и дополнение к регламенту на получение препарата тартрата эпоксиагроклавина-I с использованием Р. citrinum.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Антипова, Татьяна Валентиновна, 2009 год

1. Abe М., Yamatodami S., Jamano Т., KozuJ., Jamada S. Production of alkaloids and related substances by fungi. Examination of filamentous fungi for their ability of producing ergot alkaloids // J. Agr. Chem. Soc. Japan. 1967. V. 41. № 2. P. 67-73.

2. Aninat C, Hayashi Y., Andre F., Delaforge M. Molecular requirements for inhibition of Cytochrome P 450 activity by roquefortine // Chem. Res. Toxicol. 2001. V. 14. № 9. P. 12591265.

3. Arcamone F., Casssinelli G., Ferni G., Penco S., Penellci P., Pol C. Ergotamin production and metabolism of Claviceps purpurea strain 275 F1 in stirred fermenters // Canad. J. Microbiol. 1970. V. 16. № 10. P. 923.

4. Arcamone F., Chain E.F., Ferreti A., Minghetti A., Penella P., Tonolo A., Vero L. Production of a new lysergic acid derivative in submerged culture by a strain of Claviceps paspali Stevens & Hall // Proc. R. Soc. Lond. (Biol.). 1961. V. 155. P. 26-54.

5. Barrow K.D., Colley P. W., Tribe D.E. BiosyNew Yorknthesis of the neurotoxin alkaloid roquefortine // J.C.S. Chem. Comm. 1979. P. 225-226.

6. Betina V. Differentiation and secondary metabolism in some prokaryotes and fungi // Folia Microbiol. 1995. V. 40. № 1. P. 51-67.

7. Bentley R. Mycophenolic acid: a one hundred year Odyssey from antibiotic to immunosuppressant // Chemical Reviews. 2000. V. 100. P. 3801-3825.

8. BenettJ. V., Brodie J. L., Benner E. J., Kirby W. M. Simplified, accurate method for antibioticassay of clinical specimens // Appl. Microbiology. 1966. V. 14. P. 170-177.

9. В hat В., Harrison D.M., Lamont H.M. The biosynthesis of the mould metabolites roquefortine and aszonalenin from L-2,4,5,6,7-[2.H[5]]tryptophan // Tetrahedron. 1993. V. 49. P. 10663-10668.

10. Bissett J., Parkinson D. The distribution of fungi in some alpine soils // Can. J. Bot. 1979. V. 57. P.1609-1629.

11. Bracken A., Pocker A., Raistrick H. Cyclopenin, a nitrogen-containing metabolic product of Penicillium cyclopium Westling // Biochem. J. 1954. V. 57. P. 585-595.

12. Brock T.D. Microbial ecology and applied microbiology // Adv. Appl. Microbiol. 1966. № 8. P. 61-75.

13. Browning R., Schrick F.N., Thompson F.N., Wakefield T. Reproductive hormonal responses to ergotaminc and ergonovine in cows during the luteal phase of the estrous cycle. //J. Amin. Sci. 1998. V. 76. № 5. P. 1448-1454.

14. Bu Lock J.D. Intermediary metabolism and antibiotic synthesis // Adv. Appl. Microbiol. 1961. V. 3. P. 293-342.

15. Christensen M. Species diversity and dominance in fungal communities // The fungal community: its organization and role in the ecosystem / Ed. Wicklow DT, Carroll GC. New York: Marcel Dekker, 1981. P. 201-232.

16. Clark A. M. Natural Products as a resource for new drugs // Pharmaceutical Research. 1996. V. 13. №8. P. 1133-1141.

17. Cole R. J., Kirksey J. IV., Cutler H. G., Wilson D. M., Morgan-Jones G. Two toxic indole alkaloids from Penicillium islandicum II Can. J. Microbiol. 1976. V. 22. P. 741-744.

18. Cole R.J., Cox R.H. Handbook of Toxic Fungal Metabolites. New York-London- Toronto-Sydney-San Francisco: Acad. Press, 1981. P. 545.

19. Crittenden P.D., Porter N. Lichen forming fungi: potential sources of novel metabolites // Trends in Biotechnology. 1991. V. 9. № 12. P. 409-411.

20. Day J.B., Mantle P. Ст., Shaw B.I. Production of verruculogen by Penicillium estinogenum in stirred fermenters // J. Gen. Microbiol. 1980. V. 117. № 2. P. 405-410.

21. Demain A.L. Carbon source regulation of idiolite biosynthesis in actinomycetes // Regulation of secondary metabolism in actinomycetes / Ed. Shapiro S. Boca Raton: CRC Press. 1989. P. 127-134.

22. DesaiJ.D., DesaiA., Shan S.R. Activities of catabolic pathways and alkaloid biogenesis during submerged cultivation of Claviceps sp. SD 58 // Folia Microbiol. 1982. V. 27. P. 245-250.

23. Dohren V.H., Grafe U. General aspects of secondary metabolism // Biotechnology / Eds. Kleikanf H., Dohren V.H. Weinheim: VCH, 1997. V. 7. P. 1-55.

24. Dorner J. W., Cole R.J., Hill R., Wicklow D., and Cox R.H. Penicillium rubrum and Penicillium biforme, New Sources of Rugulovasines A and В // Appl. and Environmental Microbiology. 1980. V. 40. № 3. P. 685-687.

25. Dunlop J. CCK receptor antagonists // Gen. Pharmacol. 1998. V. 31. P. 519-524.

26. Eich E„ Eichberg D., Schwarz G., Clas F., Loos M. Antimicrobial activity of clavines // Arzneimittelforschung. 1985. V. 35. № 12. P. 1760-1762.

27. Erge D., Maier W, Groger D. Untersuchungen uber die enzymatische Umvandlug von Chanoclavine-I // Biochem. Physiol. Pflanzen. 1973. V. 164. P. 234-245.

28. European Pharmacopoia 3rd Ed. Stuttgart: Deutscher Apothekerverlag, 1997. P. 113-118.

29. Flieger M., Wurst M., Shelby R. Ergot alkaloids — sources, structures and analytical methods // Folia microbial. 1997. V. 42. № 1. P. 3-30.

30. Floss KG. Biosynthesis of ergot alkaloids and related compounds // Tetrahedron. 1976a. V. 32. № 8. P. 873-879.

31. Floss H.G. Regulation of alkaloid synthesis in the ergot fungus // Microbiology / Eds. Schlessinger D. Washington DC: ASM Press, 1976b. P. 553-554.

32. Floss H.G., Mothes U. Uber den Einfluss von Tryptophan und analogen Vergindungen auf die Biosynthesis von Clavinalkaloidtn // Arch. Microbiol. 1964. V. 48. № 3. P. 213-225.

33. Frisvad J.C., Filtenborg O. Classification of tervertiucillate Penicillia based on profiles of mycotoxins and other secondary metabolites // Appl. and Envir. Microbiology. 1989. V. 46. P. 1301-1310.

34. Frisvad J.C. Expressions of secondary metabolism as fundamental characters in Penicillium taxonomy // Toxigenic fungi / Eds. Kurata H., Ueno Y. Amsterdam: Elsevier, 1984. P. 98106.

35. Gorst-Allman C.P., Steyn P.S., Vleggaar R. The biosynthesis of roquefortine. An investigation of acetate and mevalonate incorporation using high field NMR spectroscopy // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982. P. 652-658.

36. Gochenaur S. Fungi of Long Island oak-birch forest // Mycologia. 1978. V. 70. P. 975-994.

37. Groger D., Tyler V.E. Alkaloid production by Clavicepspaspali in submerged culture // Lloydia. 1963. V. 28. № 3. P. 174-191.

38. Glatt H., Pertz H., Kasper R., Eich E. Clavine alkaloids and derivatives as mutagens detected in the Ames test // Anticancer Drugs. 1992. № 3. P. 609-614.

39. Handbook of experimental pharmacology. V. 49. Ergot alkaloids and related compounds / , Eds. Berde В., Schild H.O. Berlin: Springer-Verlag. 1978. 1003 p.

40. Heguy F., Cai P., Meyn P., Houck D., Russo S., Michitsch R., Pearce C., Katz В., Bringmann

41. Heinstein P.F., Lee S.L., Floss H.G. Isolation of dimethylalylpyrophosphate: tryptophan di-methylallytransferase from the ergot fungus (Claviceps species) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971. V. 44. P. 1244-1249.

42. Hibasami H., Nakashima K, Pertz H., Kasper R., Eich E. Inhibitory effects of novel festu-clavine derivatives on nucleoside uptake and incorporation into DNA and RNA in human lymphoid leukemia Molt 4 В cells // Cancer Lett. 1990. V. 50. № 2. P.l 61-164.

43. Hofmann A. Die Grupper der Clavin-Alkaloids, die Mutter Kornalkaloide. Stuttgart: Ferdinand Enke Verglad, 1964. P. 95.

44. Hughes M.N., Poole R.K. Metals and microorganisms. London: Chappman and Hall, 1989. P. 41-50.

45. Kawai K, Nozawa K, Nakajima S., Litaka Y. Studies on fungal products. VII. The structures of melcagrin and 9-0-/?-bromobenzoylmeleagrin // Chem. Pharm. Bull. 1984. V. 32. № 1. P. 94-98.

46. Keller U., Zocher R., Kleinkauf H. Biosynthesis of ergotamine in protoplasts of Claviceps purpurea II J. Gen. Microbiol. 1980. V. 118. Part 2. P. 485-494.

47. Kitano K. Recent progress in the discovery of p-lactam antibiotics // Prog. Ind. Microbiol. 1983. V. 17. P. 37-69.

48. Kopp-Holtu>iesche В., Rehm H.J. Antimicrobial action of roquefortine // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 1990. V. 10. № 1-2. P. 41-44.

49. Kozlovsky A.G., Vinokurova N.G., Adanin V.M., Grafe U. Piscarinines, new polycyclic dike-topiperazine alkaloids from Penicillium piscarium VKM F-691 // Natural products letters. 2000. V. 14. №5. P. 333-340.

50. Kozlovsky A. G., Reshetilova T.A. Regulation of the biosynthesis of ergot alkaloids by Penicillium sizovae II Folia Microbiol. 1984. V. 29. P. 301-317.

51. Kozlovsky A.G., Solovieva T.F., Reshetilova T.A., Skryabin G.K. Biosynthesis of roquefortine and 3,12-dihydroroquefortine by the culture Penicillium farinosum //Experintia. 1981. № 37. P. 472-474.

52. Krupyanko V.I., Reshetilova T.A. The effect of roquefortine on some enzymes of the gastroenteric tract. IX International IUPAC symposium on mycotoxins and phycotoxins. 1996. 2731 May. Italy. Rome. P. 215.

53. Krupinski V., Robbers J.E., Floss H. Physiological study of ergot: induction of alkaloid synthesis by tryptophan at enzymatic level // J. Bacteriol. 1976. V. 125. № 1. P. 158-165.

54. Mantegani S., Brambilla E., Varasi M. Ergoline erivatives: receptor affinity and selectivity // Farmaco. 1999. V. 54. № 5. P. 288-296.

55. Mantle P.G., Laws I., Tan M.J.L., TizardM. A novel process for the production of penitrem mycotoxins by submerged fermentation of Penicillium nigricans II J. Gen. Microbiol. 1984. V. 130. P.1293-1298.

56. Mantle P.G., Perera K.P., Maishman N.J., Mundy G.R. Biosynthesis of penitrems and roquefortine by Penicillium crustosum //Appl. Environment. Microbiol. 1983. V. 45. № 3. P. 1486-1490.

57. Mantle P.G. Secondary metabolites of Penicillium and Acremonium II Biotechnology Handbook / Eds. Atkinson Т., Sherwood R.F. New York: Plenum Press, 1987. V. 1. P. 161-244.

58. Microbiology of Extreme Environments / Ed. Edwards C. United Kingdom. Milton Keynes: Open University Press, 1990. 218 p.

59. Montastruc J.L., Rascol O., SenardJ.M. Treatment of Parkinson's disease should begin with a dopamine agonist // Mov. Disord. 1999. V. 14. N 5. P. 725-730.

60. Mothes K., Weygang F., Groger D., Grisebach H. Untersuchunger zur Biosynthese der Mutterkorn-alkaloide // Z. Naturforsch. 1958. V. 13b. P. 41-45.

61. Nagel D.W., Pachler K.G., Steyn P.S., Vleggaar R., Wessels Ph.L. X-ray structure of oxa-line, a novel alkaloid from Penicillium oxalicum II J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1974. V. 96. №5. P. 1021-1022.

62. Ohmomo S., Miyazaki K., Ohashi Т., Abe M. On the mechanism for the formation of indole alkaloids in Penicillium concavo-rugulosum II Agric. Biol. Chem. 1977. V. 41. № 9. P. 1707-1710.

63. Ohmomo S., Ohashi Т., Abe M. On the mechanism of the formation of indole alkaloids in Penicillium roqueforti II Agric. Biol. Chem. 1979. V. 43. № 10. P. 2035-2038.

64. Ohmomo S., Sato Т., Utagava Т., Abe M. Isolation of festuclavine and three new indole alkaloids in Penicillium roqueforti II Agric. Biol. Chem. 1975. V. 37. P. 1333-1334.

65. Otsuka H., Quigley F.R., Groger D., Anderson J.A., Floss H.G. In vivo and in vitro evidence for N-methylation as the second pathway-specific step in ergoline biosynthesis // Planta Medica. 1980. V. 40. №1.P. 109-114.

66. Pazoutova S., Flieger M., Sajdl P., Rehacek Z. The relationship between intensity of oxidative metabolism and predominance of agroclavine or elymoclavine in submerged Claviceps purpurea cultures I I J. Nat. Prod. 1981. V. 44. P. 225-235.

67. Poch G.K., Gloer J.B. Helicascolides A and B: New lactones from the marine fungus Iieli-cascus kanaloanus II J. Nat. Prod. 1989. V. 52. № 2. P. 257-260.

68. Rao K.K., Patel V.P., Patel B. Alkaloid production of Aspergillus fumigatus as influenced by changes in substraate composion // Ind. J. Exp. Biol. 1974. V. 12. № 1. P. 76-78.

69. Rehachek Z, Sajdl P. Ergot alkaloids. Chemistry, biological effect, biotechnology. Praha. 1990.383 p.

70. Rehachek Z. Sajdl P., KozovaJ., Ricicova A. Physiological activities of ergoline alkaloids in submerged cultures of Claviceps paspali and Claviceps purpurea II Folia Microbiol. 1972. V. 17. P. 306-313.

71. Rehacek Z., DesaiJ.D., Sajdl P., Pasoutova S. The cellular role of nitrogen in the biosynthesis of alkaloids by submerged culture of Claviceps purpurea II Can. J. Microbiol. 1977. V. 23. № 5. P. 596-600.

72. Reshetilova T.A., Kozlovsky A.G. Synthesis and metabolism of roquefortine in Penicillium species II J. Basic Microbiol. 1990. V. 30. № 2. P. 109-114.

73. Ritzau M., Heinze S., Fleck W.F., Dahse H. W„ Grafe U. New macrodiolide antibiotics, 1 l-O-monomethyl- and 11,11-0 dimethyl-elaiophylins from Streptomyces sp. HKI-0113 and HKI-0114//J. Nat. Prod. 1998. V. 61. P. 1337-1339.

74. Robbers J.E. Mycotoxins their biosynthesis in fungi: Ergot Alkaloids // J. of Food Protection. V. 42. № 10. P. 829-835.

75. Robbers J.E., Robertson L. W., Horneman KM., Lindra F., Floss H.J. Physiological studies on ergot: further studies on the induction of alkaloid synthesis by tryptophan and its inhibition by phosphate // J. Bacteriol. 1972. V. 112. № 2. P. 791-796.

76. Robbers J.E., Eggert W. W., Floss H-G. Physiological studies on ergot: time factor influence on the inhibitory effect of phosphate and the induction effect of tryptophan on alkaloid production//Lloydia. 1978. V. 41. №2. P. 120-125.

77. Roos W. Benzodiazepine alkaloids // The alkaloids / New York: Academic Press, 1990. V. 39. P. 93-97.

78. Roos IK, Schmauder H. Positive feedback of benzodiazepine alkaloids on enzymes of the aromatic pathway // FEMS Microbiology Lettters. 1989. V. 59. P. 27-30.

79. Rosazza J.P., Kelleher W. J., Schwarting A.E. Production of lysergic acid derivatives in submerged culture. IV. Inorganic nutrition studies with Claviceps paspali II Appl. Microbiol. 1967. V. 15. P. 1270.

80. Samson R.A., Frisvad J.C. Penicillium subgenus Penicillium: new taxonomic schemes and mycotoxins and other extrolites // Studies in Mycology 49. 2004. № 49. 257 p.

81. Sasaki M., Tsuda M., Sekiguchi M., Mikami Y., Kobayashi J. Perinadine A, a novel tetracyclic alkaloid from marine-derived fungus Penicillium citrinum //Organic Letters. 2005. V. 7. № 19. C. 4261-4264.

82. Sachs M.S. General and Cross-Pathway Controls of Amino Acid Biosynthesis // The My-cota. Biochemistry and Molecular Biology / Eds. Brambl R., Marzluf G.H. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1996. V. 3. P. 315-345.

83. Schwartz R.E. Giacobbe R.A., Bland J.A., Monaghan L. L-671,329, a new antifungal agent. I. Fermentation and isolation//J. Antibiotic. 1989. V. 42. № 2. P. 163-167.

84. Shcwartz G., Eich E. Influence of ergot alkaloids on growth of Streptomyces purpurescens and production of its secondary metabolites // Planta Med. 1983. V. 47. P. 212-214.

85. Shibata Т., Nakayama O., Okuhara M., Tsurumi Y., Terano H. Kohsaka M. A new immu-nomodulator, FR-900490//J. Antibiot. 1988. V. 41. № 9. P. 1163-1169.

86. Spalla C., Filippini S., GreinA. A hypothesis on the regulation mechanisms governing the biosynthesis of alkaloids in Claviceps //Folia Microbiol. 1978. V. 23. P. 505-517.

87. Spizek. J., Tichy P. Some aspects of overproduction of secondary metabolites // Folia Microbiol. 1995. V. 40. № 1. p. 43.50.

88. Stolk A.C., Samson R.A., Frisvad J.C., Filtenborg O. The systematic of the terverticillate Penicillia // Modern concepts in Penicillium and Aspergillus systematics / Eds. Samson R.A., Pitt J.I. New York: Plenum Press, 1990. P. 121-137.

89. Taber W.A., Vining L.C. The influence of certain factors on the in vitro production of ergot alkaloids by Claviceps purpurea (FR) TUL // Can. J. Microbiol. 1958. V. 4. P. 611-626.

90. Tcuscher E. Uber die Zusammenhange zwischen aktiver Aufnahme von Tryptophan und Al-kaloidbiogenese bei Claviceps purpurea (Fries) Tulasne // Flora. 1964. V. 155. P. 80-89.

91. Tsai H.F., Wang H., Gebler J.C., Poulter C.D., Schardl C.L. The Claviceps purpurea gene encoding dimethylallyltryptophan synthase, the committed step for ergot alkaloid biosynthesis //Biochem. BiophysRes. Commun. 1995. V. 216. № l.P. 119-125.

92. Tsuda M., Sasaki M., Mugishima T.,Komatsu K„ Sone Т., Tanaka M.,Y. Mikami, Kobayashi J. Scalusamides A-C, new pyrrolidine alkaloids from the marine-derived fungus Penicillium citrinum//J. Nat. Prod. 2005. T. 68. C. 273-276.

93. Tudzynski P., Holter K., Correia Т., Arnts C., Grammel N., Keller U. Evidence for an ergot alkaloid gene cluster in Claviceps purpurea // Mol. Gen. Genet. 1999. V. 261. № 1. P. 133141.

94. Turner W.B. Fungal metabolites. London: Academic Press, 1971. 446 p.

95. Van Dongen P.W., de Groot A.N. History of ergot alkaloids from ergotism to ergometrine. // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. 1995. V. 60. № 2. P. 109-116.

96. Vining L.C., Taber W.A. Studies on the biosynthesis of ergot alkaloids // Can. J. Microbiol. 1963. V. 9. P. 291.

97. Vining L.C. Ergot alkaloids // Handbook of microbiology V. III. Microbial products / Eds. Laskin A.I., Lechevaeier H.A., CRS Press, 1973. P. 399-405.

98. Vokoun J., Saidl P., Rehacek Z. Mass spectrometry determination of some natural clavines and lysergic acid derivatives // Zbl. Bakt. Abt. II. 1974. V. 129. P. 499.

99. Voigt R., Johne S., Groger D. Untersuchungen zur Massenspectrometrie von Mutterkornalkaloiden // Pharmazie. 1974. V. 29. № 10-11. P. 697.

100. Widden P. Functional relationships between Quebec forest soil microfungi and their environment// Can. J. Bot. 1986. V. 64. P. 1402-1432.

101. Williams R.M., Stocking EM., Sans-Cervera J.F. Biosynthesis of prenylated alkaloids derived from tryptophan // Topics in Current Chemistry. 2000. V. 209. P. 98-171.

102. Wilson S., Schmidt I., Roos W., Fiirst W., Luckner M. Quantitative Bestimmung des En-zyms Cyclopenase in Konidiosporen von Penicillium cyclopium Wcstling und P. viridica-tum Westling // Zeitschr. Allg. Mikrobiol. 1974. V. 14. P. 515-523.

103. Zendem Z, Khalil S., Luckner M. P- factor, a developmental hormone of Penicillium cyclopium? II Phytochemistry. 1982. V. 21. P. 839-842.

104. Бекмаханова H.E., Козловский А.Г. Влияние различных источников углерода и азота на рост и накопление алкалоидов в культуре Penicillium roqueforti II Микробиол. промышленность. 1974. Т. 8. № 116. С. 39-42.

105. Белоусов Ю.В., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: "Универсум паблишинг", 1997. 234 с.

106. Винокурова Н.Г., Озерская С.М., Желифонова В.П., Аданин В.М. Таксономическое положение и азотсодержащие вторичные метаболиты Penicillium vitale Pidoplichk et BILAIAPUD BILAI // Микробиология. 2000. Т. 69. № 3. С. 415-419.

107. Воронин JI.В. Микобиота листового опада в озерах Дарвинского заповедника // Микология и фитопатология. 1996. Т. 30. № 3. С. 14-25.

108. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991. 544 с.

109. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках // Под ред. А.Г. Гаврилова. М.: Высш. шк, 1986. 448 с.

110. Егорова А. В., Сизова Т.П., Великанов JI.JI. Почвенные микромицеты кальдеры вулкана Узон и Долины гейзеров на Камчатке // Микология и фитопатология. 1997. Т. 31. № 3. С. 30-38.

111. Желифонова В.П., Кулаковская Т.В., Козловский А.Г. О механизме экскреции и транспорта алкалоида аурантиоклавина в процессе роста гриба Penicillium nalgiovence ВКМ F-229 // Микробиология. 2003. Т. 72. № 2. С. 183-188.

112. Зеленкова Н.Ф., Веприцкая ИГ., Аданин В.М., Сахаровский В.Г., Аринбасаров М.У., Нефедова М.Ю., Козловский А.Г. Новый эргоалкалоид Penicillium sizovae — димер эпоксиагроклавина-1 // Прикл. биохимия и микробиология. 1992. Т. 28. № 5. С. 738741.

113. Кирцидели И. Ю. Почвенные микромицеты арктических тундр Таймырского побережья Карского моря // Микология и фитопатология. 1999. Т. 33. № 1. С. 19-24.

114. Козловский А. Г. Исследование алкалоидов сапрофитных грибов: биосинтез, структура, свойства, химико-микробиологический синтез // Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук. Приложение. Пущино, ИБФМ РАН. 1987. С. 35-40.

115. Козловский А.Г. Нетрадиционные продуценты эргоалкалоидов // Прикл. биохимия и микробиология. 1999. Т. 35. № 5. С. 536-545.

116. Козловский А.Г., Веприцкая КГ., Гаязова Н.Б., Ильченко В.Я. Влияние экзогенного триптофана на биосинтез эргоалкалоидов у Penicillium sizovae II Микробиология. 1985. Т. 54. №6. С. 883-888.

117. Козловский А.Г., Веприцкая И.Г., Гаязова Н.Б. Алкалоидообразование у гриба. Penicillium sizovae II Прикл. биохимия и микробиология. 1986. Т. XXII. Вып. 2. С. 205-210.

118. Козловский А.Г., Веприцкая ИГ. Влияние источников углерода на биосинтез эргоалкалоидов и активность ферментов углеродного обмена у Penicillium sizovae II Микробиология. 1987. Т. 56. Вып. 4. С. 587-592.

119. Козловский А.Г., Винокурова Н.Г., Решетилова Т.А., Сахаровский В.Г., Баскунов Б.П, Селезнев С. Новые метаболиты Penicillium glandicola var. glandicola гландиколин А и гландиколин Б // Прикл. биохимия и микробиология. 1994. Т. 30. Вып. 3. С. 410-414.

120. Козловский А.Г., Марфенина О.Е., Винокурова Н.Г., Желифонова В.П., Аданин В.М. Микотоксины микроскопических грибов рода Penicillium, выделенных из почв естественных и антропогеннонарушенных экосистем // Микробиология. 1997а. Т. 66. № 2. С. 206-209.

121. Козловский А.Г., Винокурова Н.Г., Желифонова В.П., Аданин В.М. Вторичные метаболиты грибов вида Penicillium janczewskii II Прикл. биохимия и микробиология. 19976. Т. 33. № 1. С. 70-74.

122. Козловский А.Г., Винокурова Н.Г., Аданин В.М., Седмера П. Вторичные метаболиты штаммов грибов, относящихся к Penicillium fellutanum // Прикл. биохимия и микробиология. 1997в. Т. 33. № 4. С. 408-414.

123. Козловский А.Г., Винокурова Н.Г., Желифонова В.П., Аданин В.М., Озерская С.М. Алкалоиды грибов рода Penicillium, выделенных из почв Сирии // Микробиология. 1997г. Т. 66. № 5. С. 600-604.

124. Козловский А.Г., Желифонова В.П., Винокурова Н.Г., Озерская С.М. Влияние микроэлементов на биосинтез вторичных метаболитов грибом Penicillium citrinum Thorn ВКМ F-1079 // Микробиология. 2000. Т. 69. № 5. С. 642-646.

125. Козловский А.Г., Соловьева Т.Ф. Влияние условий культивирования на биосинтез алкалоидов Penicillium kapuskinskii П Микробиология. 1986. Т. 55. № 1. С. 34-40.

126. Козловский А.Г., Реилетшова Т.А. Биосинтез рокефортина в процессе роста грибов рода Penicillium //Микробиология. 1984. Т. 53. № 1. С. 81-84.

127. Козловский А.Г., Решетилова Т.А. Биосинтез и метаболизм алкалоидов группы рокефортина у микроскопических грибов //Биотехнология. 1987. Т. 3. № 5. С. 565-571.

128. Козловский А.Г., Решетилова Т.А., Сахаровский В.Г., Аданин В.М., Зякуи A.M. Продукты метаболизма алкалоидов рокефортина и 3,12-дигидророкефортина у гриба Penicillium farinosum II Прикл. биохимия и микробиология. 1988. Т. 24. Вып. 5. С. 642646.

129. Козловский А.Г., Решетилова Т.А., Медведева Т.Н., Аринбасаров М. У., Сахаровский В.Г., Аданин В.М. Внутри- и внеклеточные алкалоиды Penicillium roqueforti И Биохимия. 1979. Т. 44. Вып. 9. С. 1691-1700.1 I

130. Козловский А.Г., Решетилова Т.А., Медведева Т.Н. Роль триптофана и гистидина в биосинтезе алкалоидов у Penicillium roqueforti // Микробиология. 1982а. Т. 51. № 1. С. 48-53.

131. Козловский А.Г., Соловьева Т.Ф., Сахаровский В.Г., Аданин В.М. Эргоалкалоиды аг-роклавин-I н эпоксиагроклавин-I метаболиты Penicillium corylophilum II Прикл. биохимия и микробиология. 19826. Т. 18. № 4. С. 525-541.

132. Козловский А.Г., Стефанова-Аврамова Л.Н., Решетилова Т.А., Сахаровский В.Г., Аданин В.М Клавиновые эргоалкалоиды-метаболиты Penicillium gorlenkoanum И Прикл. биохимия и микробиология. 1981а. Т. 17. № 6. С. 806-812.

133. Козловский А.Г., Стефанова-Аврамова Л.Н., Решетилова Т.А. Влияние возраста культуры и состава среды на биосинтез алкалоидов Penicillium gorlenkoanum // Микробиология. 19816. Т. 50. № 6. С. 1046-1050.

134. Кулаковская Т.В., Кувичкина Т.Н., Решетилова Т.А. О механизме транспорта алкалоида рокефортина в клетки гриба — продуцента Penicillium crustosum Thorn F-1746 // Прикл. биохимия и микробиология. 1995. Т. 31. № 2. С. 224-228.

135. Ланчини Д., Демейн А. Вторичный метаболизм: пути образования антибиотиков, регуляция и функция // Современная микробиология: Прокариоты / Под. ред. Леигелера Й., Древса Г., Шлегеля Г. М.: Мир, 2005. Т. 2. С. 95-117.

136. Ловкова М.Я., Бузук Г.Н., Пономарева С.М. Молекулярные уровни регуляции метаболизма изохинолинов, индолов и тропанов. Роль кобальта и цинка в их образовании // Прикл. биохимия и микробиология. 1995. Т. 31. № 1. С.80-86.

137. Лукнер М, Вторичный метаболизм у микроорганизмов, растений и животных // Под ред. Запрометова М.И. М.: "Мир", 1979. 548 с.

138. Методы экспериментальной микологии. Справочник / Под ред. Билай В.И. Киев: Наукова думка, 1982. С. 146-147.

139. Решетилова Т. А., Козловский А.Г. Биосинтез алкалоидов мицелиальными грибами // Прикл. биохимия и микробиология. 1990. Т. 26. № 3. С. 291-306.

140. Решетилова Т. А., Козловский А.Г. Роль триптофана и гистидина в биосинтезе алкалоидов у Penicillium roqueforti II Микробиология. 1985. Т. 54. № 5. С. 699-703.

141. Решетшова Т. А., Кулешова О.Б., Козловский А.Г. Образование рокефортина и продуктов его метаболизма культурой Penicillium farinosum // Микробиология. 1986. Т. 55. №3. С. 435-440.

142. Решетилова Т.А., Ярчук Н.И., Шурухин Ю.В., Козловский А Г. Алкалоиды гриба Penicillium expansum //Прикл. биохимия и микробиология. 1991. Т. 27. № 5. С. 725-730.

143. Ржехачек 3. Физиологические аспекты образования алкалоидов спорыньи // Прикл. биохимия и микробиология. 1983. Т. XIX. № 2. С. 267-276.

144. Ржехачек 3. Новые достижения в исследовании алкалоидов спорыньи // Известия АН СССР. Сер. биол. 1976. В. 2 С. 208.

145. Скрябин Г.К., Козловский А.Г. Микробиологический синтез алкалоидов // Биотехнология / Под ред. Баева А.А. М.: Наука, 1984. С. 66-70.

146. Соколовский В.Ю., Белозерская Т.А. Действие стрессоров на дифференциальную экспрессию генов в ходе развития Neurospora crass а // Успехи биологической химии. 2000. Т. 40. С. 85-152.

147. Соловьева Т.Ф., Баскунов Б.П., Нефедова М.Ю., Козловский А.Г. Биосинтез лейцил-триптофанилдикетопиперазина культурой Penicillium aurantio-virens и особенности его образования // Микробиология. 1989. Т. 58. Вып. 3. С. 393-399.

148. Соловьева Т.Ф., Баскунов Б.П., Бузилова И.Г., Решетилова Т.А. Экзогенный триптофан как фактор, регулирующий алкалоидообразование у Penicillium aurantio-virens Biourge ВКМ F-229 // Прикл. биохимия и микробиология. 1999. Т. 35. № 3. С. 313-318.

149. Стефанова-Аврамова Л Н., Козловский А.Г. Влияние условий культивирования на биосинтез алкалоидов Penicillium gorlenkanum II Микробиология. 1984. Т. 53. Вып. 3. С. 437-441.

150. Элъ-Регистан Г.И., Мулюкин A.JJ., Николаев Ю.А., Сузина Н.Е., Гстъченко В. Ф., Дуда В.И. Адаптогенные функции внеклеточных ауторегуляторов микроорганизмов // Микробиология. 2006. Т. 75. № 4. С. 446-456.

151. Российская академия наук биохимии и физиологии микроорганизмов им. Г.К. Скрябина1. РЖДАЮктора ИБФМ РАН докт. бирл. наук1. Акименко 2006 г.

152. ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ на получение препарата хиноцитрининов1. Пущино, 20061. СОДЕРЖАНИЕ стр.

153. Раздел I. Характеристика конечного продукта производства 3

154. Раздел II. Биохимическая и химическая схема производства 4

155. Раздел III. Технологическая схема производства 5

156. Раздел IV. Промежуточные продукты, сырье и материалы 7 Раздел V. Ведомость спецификаций оборудования, контрольноизмерительных приборов 9

157. Раздел I. Характеристика конечного продукта производства.

158. Название продукта препарат хиноцитринииов А и Б.

159. Препарат хиноцитринииов получен глубинным культивированием гриба продуцента Р. citrinum ВКМ FW-800 на минеральной среде.

160. Основное назначение продукта препарат предназначен для дальнейших медицинских исследований в качестве антибактериального средства против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, грибов, а также в качестве противоопухолевого средства.

161. Краткое описание продукта:1. Брутто формула C16H18O2N21. Молекулярная масса 270

162. Содержание основного вещества в продукте не менее 95%

163. Сыпучий порошок желтовато-коричневого цвета.1. Насыпной вес 0,55 г/см3.

164. Препарат растворим в ДМСО, слабо в спиртах, хлороформе, плохо в воде. Негигроскопичен. При хроматографии в тонких слоях поглощает в УФ-свете, дает положительную реакцию с реактивом Драгендорфа.

165. Масс-спектр m/z 270,137 (М-Н.+.