Сахарный диабет у лиц молодого возраста: клинические и некоторые молекулярно-генетические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Овсянникова, Алла Константиновна

• Овсянникова, Алла Константиновна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Овсянникова, Алла Константиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение сахарного диабета

1.2. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета

1.3. Генетические аспекты сахарного диабета

1.4. Клинические характеристики сахарного диабета в молодом возрасте

1.5. Иммунные и гормонально-биохимические характеристики у пациентов

с сахарным диабетом молодого возраста

1.6. Дифференциальная диагностика типов сахарного диабета в молодом возрасте

1.7. Терапия сахарного диабета у пациентов молодого возраста

1.8. Диабетические осложнения сахарного диабета у пациентов молодого возраста

1.8.1. Диабетическая периферическая полинейропатия

1.8.2. Диабетическая ретинопатия у пациентов молодого возраста

1.8.3. Диабетическая нефропатия у пациентов молодого возраста

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.1.1. Первый этап исследования: формирование выборки

2.1.2. Второй этап исследования: формирование выборки для проведения молекулярно-генетического исследования на определение мутаций в гене глюкокиназы (МОБУ 2)

2.1.3. Третий этап исследования: формирование групп пациентов по типам сахарного диабета

2.2. Методы исследования

2.2.1. Аналитический метод

2.2.2. Клиническое обследование

2.2.3. Биохимическое и гормональное исследование крови

2.2.4. Молекулярно-генетическое исследование

2.2.5. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Тендерные и возрастные характеристики сахарного диабета у лиц с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по сахарному диабету

3.2. Характеристики течения сахарного диабета 1 типа у пациентов с дебютом до 25 лет

3.2.1. Клинические характеристики сахарного диабета 1 типа у пациентов с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету

3.2.2. Лабораторные показатели у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету

3.2.3. Анализ связей клинических и лабораторных показателей у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету

3.3. Характеристики течения сахарного диабета 2 типа у пациентов с началом заболевания до 25 лет и отягощенным семейным анамнезом по сахарному диабету

3.3.1. Клинические характеристики сахарного диабета 2 типа у пациентов с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету

3.3.2. Лабораторные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенной наследственностью по сахарному диабету

3.3.3. Анализ связей клинических и лабораторных показателей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с началом заболевания до 25 лет и отягощенным семейным анамнезом по сахарному диабету

3.3.4. Сравнительный анализ наиболее значимых ассоциаций, характерных для течения сахарного диабета 1 и 2 типа

3.4. Характеристики течения МОБУ 2 диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет

3.4.1. Генетические характеристики МОБУ 2 диабета у пациентов с началом до 25 лет

3.4.2. Клинические характеристики МОБУ 2 диабета у пациентов с началом до 25 лет

3.4.3. Лабораторные показатели у пациентов с МОБУ 2 диабетом с началом заболевания до 25 лет

3.4.4. Анализ связей клинических и лабораторных показателей у пациентов с МОБУ 2 диабетом

3.4.5. Клинические случаи МОБУ 2 диабета

3.5. Сравнение характеристик начала различных типов сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету

3.5.1. Сравнение клинических характеристик начала различных типов сахарного диабета у пациентов с дебютом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету

3.5.2. Сравнение лабораторных характеристик различных типов сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощенной

наследственности по диабету

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

СПИСОК ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сахарный диабет у лиц молодого возраста: клинические и некоторые молекулярно-генетические аспекты»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Распространённость сахарного диабета (СД) во всём мире увеличивается в эпидемических масштабах, так же растёт количество молодых пациентов с данной нозологией [20, 37, 73, 93]. Очень важно своевременно верифицировать правильный вариант СД, поскольку наряду с классическими 1 - м и 2 - м типами сахарного диабета (СД 1, СД 2) существуют более редкие наследственные формы, такие как МОБУ диабет, отличающиеся от них клиническим течением и прогнозом [88, 135]. Истинная распространенность «сахарного диабета не 1 типа» в детском и подростковом возрасте неизвестна, предполагается, что она может достигать 10 %. Хотя моногенные формы встречаются редко, они составляют приблизительно 5 % среди всех пациентов молодого возраста с СД. Важность диагностики этих форм СД для пациентов молодого возраста заключается в грамотной идентификации и лечении заболевания и осложнений, а для родителей — в возможности получить медико-генетическую консультацию и соответствующие рекомендации. Не всегда удаётся безошибочно выявить тип СД на основании клинических признаков, тогда следует рассмотреть возможность использования гормональных, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования. Выявление таких типов диабета, как МОБУ, возможно лишь при проведении молекулярно-генетической диагностики.

МОБУ - редкая моногенно наследуемая форма СД, включающая в себя более 10 подтипов, среди которых в российской популяции превалирует МОБУ 2 и 3 [6, 29]. Диагностирование МОБУ диабета имеет большое значение как для пациентов (отсутствует абсолютная потребность в экзогенном инсулине, нормогликемия в большинстве случаев достигается соблюдением диеты), так и для их родственников (высокая вероятность носительства мутаций у некоторых родственников, что требует более тщательного сбора семейного анамнеза и определения показателей углеводного обмена). До 80 % случаев МОБУ диабета не определяется или диагностируется как диабет 1, 2 типа, поэтому пациенты с

некорректно диагностируемым типом СД часто используют неадекватную терапию, особенно инсулинотерапию [134].

До настоящего момента чётко не определены показания к проведению молекулярно-генетического исследования для определения мутаций характерных для МОБУ диабета. В Сибири ранее не проводилось молекулярно-генетическое определение МОБУ диабета, поэтому нет никаких данных по распространённости, а также по генетическим, клиническим и лабораторным характеристикам данной нозологии, что и обуславливает актуальность данной исследовательской работы.

Цель работы: изучить клинико-лабораторные характеристики и некоторые молекулярно-генетические детерминанты сахарного диабета у лиц с началом заболевания до 25 лет при наличии отягощенной наследственности по сахарному диабету в Сибири (на примере города Новосибирска). Задачи исследования:

1. Определить распространённость отягощённой наследственности по сахарному диабету у пациентов, заболевших в возрасте до 25 лет, в городе Новосибирске.

2. Изучить клинико-лабораторные характеристики различных типов сахарного диабета у лиц с началом заболевания до 25 лет при отягощённой наследственности по сахарному диабету.

3. Провести молекулярно-генетическое исследование гена глюкокиназы, определить наличие мутаций у пациентов с клиническими проявлениями МОБУ 2 диабета.

4. Определить показания к проведению молекулярно-генетического исследования МОБУ 2 диабета в Сибири.

Научная новизна

Впервые в Сибири выявлена высокая распространённость отягощённого семейного анамнеза по диабету у пациентов с СД с началом заболевания в возрасте до 25 лет в городе Новосибирске.

По результатам одномоментного исследования клинических и лабораторных характеристик течения СД 1 и «сахарного диабета не 1 -го типа» у

пациентов с началом заболевания до 25 лет с отягощенной наследственностью по СД, определены признаки характерные для классического течения СД 1 и наличие асимптоматической гипергликемии при диагностировании «сахарного диабета не 1го типа». Сопоставлены клинико-лабораторные характеристики СД 1 и «сахарного диабета не 1 типа».

Впервые в Сибири исследовался MODY 2 диабет, при проведении молекулярно-генетической диагностики обнаружена одна не описанная ранее в литературе мутация гена глюкокиназы и определены три известные мутации. Впервые сформулированы показания для проведения молекулярно-генетического исследования на определение MODY 2 диабета в условиях сибирского региона.

Практическая значимость

На основании полученных результатов высокой распространённости отягощённого семейного анамнеза по СД у пациентов с началом заболевания до 25 лет целесообразно контролировать уровень гликемии у молодых родственников 1 и 2 степени родства пациентов с СД.

Определены клинические и лабораторные характеристики СД 1, 2 типа и MODY 2 диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет, которые рекомендуется учитывать при проведении дифференциальной диагностики типа СД. Выявлено малосимптомное начало «СД не 1 типа» у пациентов молодого возраста. На основании «Алгоритма дифференциальной диагностики сахарного диабета у детей и подростков» И.И. Дедова и соавторов [Дедов И.И., соав., 2011 г.], калькулятора для клинической диагностики MODY диабета [Shields В.М., 2012] и собственных результатов, разработана схема дифференциальной диагностики типа СД у пациентов с началом заболевания до 25 лет с отягощённым семейным анамнезом по СД, которая рекомендуется для выявления и дальнейшего адекватного лечения этого заболевания в условиях сибирского региона. Полученные результаты исследования рекомендуются для использования в разработке региональных целевых программ диагностики СД в популяции молодых, для создания центра медико - генетического консультирования и организации диабетологической помощи.

Результаты исследования расширяют существующие на сегодняшний день представления о распространенности МОБУ 2 диабета у молодых людей. После проведения данной исследовательской работы в Сибири осуществляется молекулярно-генетическое исследование МОБУ 2 диабета. Определены показания для проведения молекулярно-генетической диагностики МОБУ 2.

Положения выносимые на защиту:

1. У пациентов с началом сахарного диабета в возрасте до 25 лет в городе Новосибирске наблюдается высокая распространённость отягощённого семейного анамнеза по сахарному диабету.

2. У пациентов с началом сахарного диабета 1 типа с дебютом заболевания моложе 25 лет и отягощённой наследственностью по сахарному диабету определены клинические и лабораторные показатели, характерные для «классического» течения заболевания. У большинства пациентов с «сахарным

'У

диабетом не 1 типа» определён индекс массы тела менее 25 кг/м" и бессимптомная гипергликемия.

3. У пациентов с МОБУ 2 при проведении молекулярно-генетического исследования определены описанные ранее и 1 новая мутации в гене глюкокиназы.

Личное участие автора в проведении исследования

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, осуществлялось формирование выборки, клинический осмотр пациентов, участие в проведении и интерпретации молекулярно-генетического исследования, оценка и анализ результатов их обследования.

Обоснованность и достоверность полученных результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала (70 пациентов), использованием методик, адекватных поставленным задачам, и применением современных методов статистического анализа.

Внедрение результатов

Схема проведения дифференциальной диагностики типа сахарного диабета у пациентов с началом заболевания до 25 лет при отягощенной наследственности по диабету и показания для проведения молекулярно-генетического исследования MODY 2 используются в практике врачей-эндокринологов консультативно-диагностического отделения клиники ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 03.07.2013 на семинаре лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний с участием сотрудников лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний, лаборатории клинических биохимических, и гормональных исследований терапевтических заболеваний, лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН.

Основные материалы диссертации представлены в виде докладов на I медицинском форуме Сибири XXII Международной медицинской выставке «МЕДСИБ. Здравоохранение Сибири» (Новосибирск, 2011), «2nd Latin America Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension» (Rio de Janeiro, Brazil, 2012), на виртуальной конференции «Новые медицинские технологии 2012» (Казань, 2012), на «2-ой Международной олимпиаде молодых терапевтов» (Саратов, 2012), на «2nd German-Russian week of the young researcher» (Yekaterenburg, 2012), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012), на международной научной конференции «Фундаментальные науки -медицине» (Новосибирск, 2013).

Исследование поддержано грантами на предоставление субсидий молодым ученым и специалистам в сфере инновационной деятельности Мэрии города Новосибирска в 2011 и 2013 гг. Данная исследовательская работа отмечена стипендией Президента РФ для молодых учёных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 6 тезисов в материалах

конференций регионального и Российского уровня с международным участием. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами, 18 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка сокращений и списка литературы, содержащего 164 источника (из них 123 зарубежных авторов).

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение сахарного диабета

СД - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов (ВОЗ, 1999 г.). СД диагностируется при уровни глюкозы крови натощак, определённого двукратно в лаборатории, равному или больше 6,1 ммоль/л для капиллярной крови (7,0 ммоль/л для венозной плазмы) и/или через 2 часа после ПГТТ или при случайном определении глюкозы в капиллярной крови более или равном 11,1 ммоль/л (в венозной крови-11,1 ммоль/л) (ВОЗ 1999-2006 гг.).

СД 1 типа - деструкция Р-клеток поджелудочной железы, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности.

СД 2 типа - нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее.

MODY-диабет (от англ. Maturity Onset Diabetes of the Young) — сахарный диабет взрослого типа у молодых — термин, впервые введен R. Tattersall, объединяет гетерогенную группу заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, приводящих к дисфункции бета-клеток, что проявляется нарушением углеводного обмена [154]. Заболевание манифестирует в молодом возрасте, протекает мягко, подобно «взрослому» СД 2, но зачастую без снижения чувствительности к инсулину. В современной классификации сахарного диабета по версии ВОЗ MODY относят к типам СД «связанным с генетическим дефектом функционирования бета-клеток», с делением на подтипы в соответствии с конкретным повреждённым геном (MODY 1-MODY9) [155].

1.2. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета

В последние десятилетие СД стал международной проблемой, поскольку на протяжении жизни он развивается у 1 из 10 человек и распространенность его во всем мире во многих этнических группах и среди людей с разным социально-экономическим уровнем неуклонно растёт [87, 164].

В структуре хронических неинфекционных заболеваний детского возраста СД занимает особое место. СД 1 — наиболее тяжелая форма этой болезни, которая преимущественно встречается у детей, подростков и молодых людей. Пик заболеваемости СД 1 в детском возрасте приходится на ранний пубертатный период. Как правило, заболевание протекает латентно в течение нескольких лет, а клинические проявления возникают при полном истощении функциональных возможностей поджелудочной железы. Тяжелые острые и хронические специфические осложнения, сочетание их с инфекционными процессами и поражением других эндокринных желез приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Средняя продолжительность жизни больных СД 1 детей составляет менее половины от средней продолжительности жизни здорового человека, при этом для поддержания компенсации необходимы значительные финансовые затраты, что характеризует СД 1 не только как важную медико-социальную, но и экономическую проблему современного общества [30]. Систематический контроль распространенности, заболеваемости, смертности СД 1 у детей является неотъемлемой частью организации лечебной и профилактической помощи детям.

К 2000 г. в мире насчитывалось 5350 000 человек, страдающих СД 1, из них 395000 (7,4 %) - это дети в возрасте от 0 до 14 лет [68]. Проблемы, связанные с заболеваемостью, распространенностью и смертностью у детей с СД 1, наиболее детально изучаются в последнее десятилетие. В 1989 г. в Сент-Винсенте (Италия) под эгидой ВОЗ и Международной Диабетологической Федерации была принята международная декларация о новых подходах решения проблем ведения больных с СД 1, в том числе и детей. Среди путей реализации Сент-Винсентской

декларации рекомендована оценка эпидемиологической ситуации в регионах, формирование регистров СД различного уровня.

В настоящее время в 172 странах мира созданы Государственные регистры СД 1 у детей [12]. За последнее десятилетие результаты эпидемиологических исследований в разных странах свидетельствуют об увеличении заболеваемости СД 1 среди детей и подростков. По данным International Diabetis Federation (IDF), показатель заболеваемости в 2000 г. в Европе составил 10,3 (на 100000 детского населения), что почти в 2 раза выше этого же показателя в 1990 г. - 6,4 на 100000 детского населения [93]. Ежегодный прирост заболеваемости в среднем составил 3,6 %. Проведенные исследования выявляют в странах Европы максимальную заболеваемость - в Финляндии 40,2, минимальную - в Северной Греции - 6,0 (на 100000 детского населения). В странах Скандинавии отмечается значительно большая заболеваемость (20,0 ± 5,0), чем в странах Восточной и Южной Европы (9,0 ± 2,0) на 100000 детского населения.

Уровень заболеваемости СД 1 у детей меняется в зависимости от пола, возраста обследуемых, принадлежности к определенной этнической группе, степени урбанизации территории проживания пациентов, ее географического положения и климатических условий. Факторы окружающей среды неодинаково влияют на заболеваемость детей всех возрастов, эти факторы различаются в этнических группах. У мальчиков и девочек период полового созревания наступает в разное время; в группе детей до 5 лет большую роль играет пищевой фактор, восприимчивость к вирусной инфекции и другим заболеваниям.

В Российской Федерации (РФ) эпидемиологические исследования начали проводить относительно недавно, после создания Государственного регистра СД в 1996 г. [30]. Мониторинг основных эпидемиологических показателей СД 1 в детской популяции РФ — неотъемлемая часть организации лечебно-профилактической помощи детям. Показатель заболеваемости в городе Новосибирске за 2000-2008 г. у детей 0-14 лет составил 16,44 на 100 тыс. детского населения. Распространённость СД 1 в Новосибирске за 9 лет увеличилась с 85,76 до 115,72 на 100 тыс. По данным регистра г. Томска на 01.01.2010 г.

распространенность СД 1 в Томской области составила 75,0, у детей — 67,0, у подростков — 111,5 на 100 тыс. детского и подросткового населения [30].

В последнее десятилетие стало очевидно, что не все случаи диабета, развившегося в детском и подростковом возрасте, являются СД 1 [46]. Все чаще у детей и подростков удается идентифицировать СД 2. СД 2 - это хроническое неинфекционное заболевание, распространенность которого в мире интенсивно растет с каждым годом. В 2001 г. было зарегистрировано 170 миллионов людей с СД 2. К 2015 г. это число, как ожидается, достигнет 300 миллионов, а к 2030 г по прогнозам Международной диабетической федерации - до 552 млн [93].

В РФ количество больных СД 2 составляет 3 млн 121 тыс. человек, но реальное число больных, по данным эпидемиологических исследований, в 2-3 раза больше [10]. Первоначально СД 2 был болезнью главным образом лиц среднего и старшего возраста. Существовали проблемы в осознании того факта, что возраст манифестации снизился в основном у взрослых третьего и четвертого десятилетия [35, 73]. Это увеличение также затронуло в прошлом десятилетии лиц молодого возраста, детские и подростковые возрастные группы [37]. Рост числа больных СД 2 среди подростков связывают с ожирением и гиподинамией, отмечено увеличение количества больных детей в популяциях с большой распространенностью заболевания среди взрослых. Таким образом, это увеличение, включающее уже детей и молодежь с СД 2, было обозначено как эпидемия.

Выявление значительного количества пациентов с СД 2 в США до 1990-х гг. было редкостью для большинства педиатрических центров. Однако к 1994 г. пациенты с СД 2 представляли уже до 16 % новых случаев диабета у детей в городских популяциях, а к 1999 г. в зависимости от географического положения диапазон новых случаев СД 2 колебался от 8 до 45 % и был непропорционально высоко представлен среди популяционных меньшинств [121]. Выявлены расовые различия в заболеваемости СД 2 у детей, подобные тем, которые наблюдаются у взрослых пациентов. Большинство детей с СД 2 в США принадлежат расам с высокой распространенностью СД 2, например, афроамериканцы, американские

индейцы, азиатские индусы, но не европейские белые, несмотря на то, что белое население разделяет подобный образ жизни [58]. Этот диагноз был первоначально расценен скептически, но в настоящее время СД 2 - это заболевание, требующее проведения активного диагностического поиска у всех молодых людей с признаками и симптомами СД, а также в группах повышенного риска.

В настоящее время в промышленно развитых странах заболеваемость детей СД 2 значительно увеличилась: в США она составляет 8-^5 % всех случаев развития СД у детей и подростков и продолжает расти. Наиболее часто заболевают подростки 12-14 лет, преимущественно девочки [43, 64, 77, 78, 110, 127].

Кроме США, о появлении СД 2 в детском возрасте сообщили во всем мире, включая Японию, Индию, Австралию и Великобританию. В европейских популяциях наблюдается более низкая распространенность СД 2 у молодежи, чем в США [74, 75, 163]. В России первое описание СД 2 у 14-летней девочки было сделано в 2001 г. [11]. В России с каждым годом стало регистрироваться все больше случаев СД 2 у детей и подростков, а более частая диагностика заболевания в значительной степени связана с информированностью врачей [27, 28].

Данные о распространенности СД 2 типа среди лиц молодого возраста весьма разнородны. До конца 90 годов считалось, что неиммуноопосредованный СД у детей встречается лишь в 1-2 % случаев. Недавние исследования свидетельствуют о значительно большей его распространенности (8-45 %) [65].

Существует не так много популяционных исследований по распространенности СД 2 у лиц молодого возраста. Согласно результатам одного из них в Великобритании заболеваемость составила 0,53 случая на 100 000 населения в год среди детей до 17 лет [113, 88]. Аналогичное исследование, проведенное в США, выявило значительно большую заболеваемость: 8,1 для детей в возрасте 10-14 лет и 11,8 для лиц 15 — 19 лет на 100 000 населения в год [67]. В Канаде частота выявления новых случаев СД 2 типа среди детей до 18 лет составила 1,54 на 100 000 населения в год [44], в Токио — 2,63 [44, 151]. В

Японии заболеваемость СД 2 типа детей и подростков составляла в 1979-1994 гг. 7,5 на 100 ООО детей; а в 2000 и 2004 гг. этот показатель снизился до 3,7/100 000 вследствие снижения распространенности ожирения за счет принятых мер (соблюдение диеты и увеличение физической нагрузки), в Европе — от 0,35 до 1,25 на 100 000 детского населения [66, 72, 79, 89, 159]. Средний возраст пациентов на момент выявления СД 2 типа составляет примерно 13,5 лет [128, 129].

В России так же растёт распространённость СД 2 среди молодых пациентов. Распространённость СД 2 в Новосибирске с 2000 по 2008 год увеличилась в 1,9 раз. Начиная с 2005 года, в Новосибирске регистрируются случаи СД 2 с манифестацией в молодом возрасте, что возможно связано с прогрессирующим ростом избыточного веса, снижением физической активности. По данным Денисовой Д.В. и соавт. [13] распространённость избыточного веса среди подростков Новосибирска с 1999 г. по 2003 г. увеличилась с 4,7 до 10,3 % среди мальчиков и с 4,0 до 5,5 % среди девочек. По данным этих же авторов был зарегистрирован устойчиво низкий уровень физической активности у подростков обоего пола (36 %) [13]. В городе Тюмени в возрастной группе до 35 лет за 20002009 года увеличение распространенности СД 2 произошло в 2,7 раза, соответственно 30,10 на 100 тыс. населения в 2000 г. и 83,27 на 100 тыс. населения в 2009 г. Показатель заболеваемости в этой возрастной группе за данный промежуток времени удвоился [37].

Вероятно, такая вариабельность данных по распространенности СД 2 у молодых связана с различиями в генофонде изучаемой популяции и отсутствием единых диагностических критериев заболевания.

При изучении структуры заболеваемости СД у пациентов молодого возраста особое место отводится моногенным типам, к которым относится МСЮУ диабет. До изучения генетических основ заболевания сообщалось, что среди больных СД распространенность МОБУ составляет от 0,15 до 17,4 %. При использовании таких строгих критериев как манифестация СД в возрасте до 25 лет с относительно высоким уровнем С-пептида, по крайней мере, у двух членов семьи,

а также "накопление" диабета, по крайней мере, в трех поколениях, с поражением двоюродных и троюродных родственников, оцениваемая распространенность MODY составляла 0,5-1 %. В последние годы считается, что MODY составляет 25 % от всех случаев СД [6].

Т. Н. Lindner (1999) считает, что только в Германии с населением более 82 млн человек, около 60000 лиц имеют MODY [103]. Частота MODY в Великобритании составляет до 10 % всего «диабета не 1 типа» [88]. Можно предположить, что истинная распространенность MODY окажется значительно выше.

До настоящего времени малоизученным остается вопрос, касающийся частотного распределения разных подтипов MODY. По данным зарубежных учёных 94 % всех случаев MODY диабета приходиться на 2, 3 и 5 подтипы [134]. Учёными из Англии, Франции, Италии, Испании показано различное преобладание подтипов MODY в зависимости от популяции [59, 63, 103, 119]. В Италии и Франции 10-60 % составляют случаи MODY 2, в Англии 20-65 % приходиться на MODY 3 [155]. Согласно анализу показателей 67 семей, проведенному во Франции, в 63 % случаев у больных имеется MODY 2 и в 21 % случаев - MODY 3. В 16 % случаев MODY был обусловлен мутацией в неизвестном локусе или локусах. В центральной Италии MODY 2 выявлен у 25 %, a MODY 3 - у 1 5% больных. T. M. Frayling и соавторы выявили MODY 2 у 11 %, a MODY 3- у 73 % английских детей. По данным других учёных в английской популяции на MODY 3 подтип приходиться 64 % случаев MODY диабета [155]. Полученные результаты, безусловно, отражают особенности сбора семейного материала, а также различия в генетическом фоне популяций. 1.3. Генетические аспекты сахарного диабета

Исследования генетической гетерогенности идиопатического СД были начаты в 20-30-е годы. Однако только с разработкой генетико-эпидемиологического подхода и совершенствованием методов популяционной статистики удалось получить наиболее надежные данные, касающиеся значимости наследственных факторов в развитии заболевания [6, 136]. По данным

И.И. Дедова доказана генетическая гетерогенность форм СД, развившегося в молодом и пожилом возрасте [6]. Установлено повышение частоты ювенильного СД среди сибсов пробандов только с этой же формой заболевания. Риск развития ювенильного диабета в семьях пробандов с взрослой формой заболевания не превышал популяционный риск для этой формы.

Было проведено исследование генетической гетерогенности СД 1 и СД 2, возникших в одном и том же возрастном интервале 20 - 40 лет. Установлено, что среди сибсов больных СД 1 заболеваемость СД 1 достоверно повышена, а заболеваемость СД 2 не отличается от популяционной. В то же время среди сибсов больных СД 2 повышена заболеваемость как СД 2, так и СД 1. Однако если повышение частоты СД 2 у них статистически достоверно, то для СД 1 различие статистически недостоверно. Обнаруженная тенденция могла быть связана с тем, что несмотря на тщательную работу по определению типа диабета у обследуемых, в группе с СД 1 определенный процент могли составлять больные с развившейся в дальнейшем вторичной инсулинзависимостью или больные с типом LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults).

Таким образом, анализ семейного материала позволяет сделать вывод, что два типа СД наследуются независимо друг от друга и нозологически являются самостоятельными заболеваниями [6]. Оба основных типа СД являются полигенно наследуемыми заболеваниями. Это означает, что развитие их определяется комбинацией многих генов. Однако при этом развитие СД 1 определяет неблагоприятная комбинация аллельных вариантов нормальных генов, большинство из которых кодируют разные звенья аутоиммунных процессов. В то же время, СД 2 развивается у лиц, имеющих мутации в генах, кодирующих процессы синтеза, секреции и действия инсулина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсянникова, Алла Константиновна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, A.A. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков / A.A. Александров, O.A. Кисляк, И.В. Леонтьева, В.Б. Розанов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2009. -№ 8, том 4, Приложение 4. - С. 253-288.

2. Александрова, В. К. Особенности диабетической ретинопатии в детском возрасте / В. К. Александрова, Т. М. Миленькая // Сахарный диабет. - 2005. - № 1. -С. 20-25.

3. Бурса, Т. Р. Критерии диагностики диабетической полинейропатии при популяционном исследовании / Т. Р. Бурса, И. А. Строков, М. В. Новосадова // Проблемы эндокринологии. - 2004. - Т. 50, № 1. - С. 9-13.

4. Дедов, И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И. И. Дедов. - 5-й вып. - М., 2011. - 76 с. -(Приложение к журналу «Сахарный диабет», 2011, № 3).

5. Дедов, И. И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы / И. И. Дедов, Е. А. Трошина, С. С. Антонова [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т. 48, № 2. - С. 6-13.

6. Дедов, И. И. Генетика сахарного диабета у детей и подростков : пособие для врачей / И. И. Дедов, Т. Л. Кураева, О. В. Ремизов [и др.]. - М., 2003. - 74 с.

7. Дедов, И. И. Диабетическая нефропатия / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. -М. : Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.

8. Дедов, И. И. Инсулинотерапия сахарного диабета 1 типа у детей и подростков : пособие для врачей / И. И. Дедов, Т. Л. Кураева, В. А. Петеркова. -М., 2003.-87 с.

9. Дедов, И. И. Полиморфизм генов HLA класса II и CTLA-4 здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа в Бурятской Республике / И. И. Дедов, Л. И. Колесникова, О. Н. Иванова, Т. П. Бардымова // Сахар, диабет. - 2006. - № 1. - С. 2-8.

10. Дедов, И. И. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей

терапии сахарного диабета 2 типа» / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, М. Б. Аметов //Сахар, диабет. -2011.-№ 1.-С. 95-105.

11. Дедов, И. И. Сахарный диабет 2 типа у детей и подростков / И. И. Дедов, О. В. Ремизов, В. А. Петеркова // Сахар, диабет. - 2001. - № 4. - С. 26-32.

12. Дедов, И. И. Состояние и перспективы развития диабетической службы в России / И. И. Дедов // Тез. докл. 1-го Российского диабетического конгресса. -М., 1998.-С. 3-4.

13. Денисова, Д. В. Классические факторы риска ИБС у подростков Новосибирска: распространённость и многолетние тренды / Д. В. Денисова, JI. Г. Завьялова // Бюл. Сиб. отд-ния Рос. акад. мед. наук. - 2006. - № 4. - С. 40-51.

14. Дубинина, И. А. Характеристика детей и подростков с сахарным диабетом, не имеющих потребности в инсулине / И. А.Дубинина, Т. Л. Кураева, В. А. Петеркова // Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» : материалы Всерос. конф. - Уфа, 2008. - С. 34-36.

15. Завьялова, Л. Г. Избыточная масса тела и другие компоненты метаболического синдрома в подростковой популяции Сибири / Л. Г. Завьялова, Г. И. Симонова, Д. В. Денисова [и др.] // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 2. - С. 147151.

16. Исмаилов, С. И. Сахарный диабет 2-го типа у детей и подростков / С. И. Исмаилов, Г. Н. Рахимова, Ф. Н. Сулейманова [Электронный документ] // Междунар. эндокринол. журн. - 2009. - № 2. - URL: http://www.mif-ua.com/archive/article/8764.

17. Касаткина, Э. П. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений сахарного диабета у детей и подростков / Э. П. Касаткина, Е. А. Одуд, Г. И. Сивоус, И. Г. Сичинава // Сахар, диабет. - 1999. - № 2.-С. 16-20.

18. Кононенко, И. В. Сахарный диабет 1 типа у взрослых / И. В. Кононенко, О. М. Смирнова // Лечащий врач. - 2005. - № 5. - С. 34-39.

19. Кураева, Т. Л. Генетика моногенных форм сахарного диабета / Т. Л. Кураева, Л. И. Зильберман, Е. В. Титович, В. А. Петеркова // Сахар, диабет. -2011.-№ 1.-С. 20-27.

20. Кураева, Т. Л. Клиника и дифференциальная диагностика сахарного диабета 2 типа в детском возрасте / Т. Л. Кураева, И. А. Дубинина // Сахар, диабет. - 2009.-№3.-С. 16-21.

21. Кураева, Т. Л. Неиммунные формы сахарного диабета у детей / Т. Л. Кураева, Л. И. Зильберман // Дет. эндокринология. - 2010. - № 7. - С. 101-106.

22. Кураева, Т. Л., Зильберман Л. И., Титович Е. В., Петеркова В. А. Генетика моногенных форм сахарного диабета / Т. Л. Кураева, Л. И. Зильберман, Е. В. Титович, В. А. Петеркова // Сахар, диабет. - 2011. - № 1. - С. 20-25.

23. Ларионова, В. И. Молекулярно-генетичекие методы исследования в донозологической диагностике сахарного диабета I типа / В. И. Ларионова, О. С. Ромашкина, А. В. Гринкевич, Р. П. Савченко // Здоровье и образование в XXI веке : матералы VII Междунар. науч.-практ. конф. (23-26 нояб. 2006 г.). - М., 2006. - С. 301-302.

24. Мельниченко, Г. А. Распространенность избыточного веса и ожирения в популяции московских подростков / Г. А. Мельниченко, С. А. Бугрова, Л. В. Савельева, Т. В. Чеботникова // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 2. - С. 29-31.

25. Носиков, В. В. Молекулярная генетика сахарного диабета типа 1: достижения и перспективы / В. В. Носиков, Ю. А. Серегин // Молекуляр. биология. - 2008. - Т. 42, № 5. - С. 867-879.

26. Орлов, А. И. Прикладная статистика. - М. : Экзамен, 2004. - 656 с.

27. Петеркова, В. А. Глюкофаж в лечении сахарного диабета типа 2 у детей и подростков / В. А. Петеркова // Фарматека. - 2008. - № 17. - С. 61-63.

28. Петеркова В. А. Изучение факторов риска, разработка методов диагностики и лечения сахарного диабета 2 типа у детей и подростков московской популяции / Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Ремизов О.В., Щербачева Л.Н. - М. 2004. -12 с.-(Методические рекомендации / Эндокринол. науч. центр Рос. акад. мед. наук ; № 45).

29. Петеркова В.А. Молекулярная генетика и клинические особенности моногенных форм сахарного диабета / В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, С.А. Прокофьев, А.О. Емельянов, Е.Ю. Захарова, П.Г. Цыганкова, Д.П. Гришина // Вестник РАМН.- 2012. - № 1.- С. 81 - 86.

30. Самойлова, Ю. Г. Анализ заболеваемости и распространенности сахарного диабета типа 1 среди детей и подростков Томской области / Ю. Г. Самойлова, А. В. Энерт // Бюл. сиб. медицины. - 2010. - № 6. - С. 148-154.

31. Сенаторова, А. С. Сахарный диабет: от ребенка до взрослого / А. С. Сенаторова, Ю. И. Караченцев, Н. А. Кравчун [и др.]. - Харьков : Изд-во ХНМУ, 2009. - 260 с.

32. Сивоус, Г. И. Лечение диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков / Г. И. Сивоус // Лечащий врач. - 2002. - № 5. - С. 12-16.

33. Сорвачева, Т. Н. Ожирение у подростков. Альтернативные подходы к диетотерапии / Т. Н. Сорвачева, В. А. Петеркова, Л. Н. Титова [и др.] // Лечащий врач. - 2006. - № 4. - С. 50-54.

34. Султанова, Л. М. Диагностика и лечение кетоацидоза при сахарном диабете у детей / Л. М. Султанова, Л. Р. Гайсина, М. Р. Шайдуллина // Практ. медицина. -2008,- №3.-С. 43-45.

35. Сунцов, Ю. И. Распространенность диабетической ретинопатии и катаракты у взрослых больных сахарным диабетом 1 и 2 типа / Ю. И. Сунцов, Л. Л. Болотская, Т. М. Миленькая [и др.] // Сахар, диабет. - 2008. - № 3. - С 12-15.

36. Сунцов, Ю. И. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным / Ю. И. Сунцов, И. И. Дедов, М. В. Шестакова. - М., 2008. - 63 с.

37. Суплотова, Л. А. Эпидемиологические аспекты сахарного диабета 2 типа с манифестацией заболевания в молодом возрасте / Л. А. Суплотова, Л. Н. Бельчикова, Н. А. Рожнова// Сахар, диабет. -2012. -№ 1.-С. 11-13.

38. Тихонович, Ю. В. Особенности клинических проявлений диагностики и лечения неонатального сахарного диабета, ассоциированного с активирующими

мутациями в гене KCNJ11 / Ю. В. Тихонович, Е. Е. Петряйкина, И. Г. Рыбкина [и др.] // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 1. - С. 48-55.

39. Шестакова, М. В. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и России / М. В. Шестакова, Ю. И. Сунцов, И. И. Дедов // Сахар, диабет. - 2001. -№3.-С. 2-4.

40. Шестакова, М. В. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа / М. В. Шестакова, JI. В. Кошель, В. А. Вагодин, И. И. Дедов // Терапевт, арх. - 2006. - № 5. - С. 60-64.

41. Шуцкая, Ж. В. Диабетическая нефропатия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения / Ж. В. Шуцкая // Педиатрия. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 100-104.

42. Aguilar-Bryan, L. Neonatal diabetes mellitus / L . Aguilar-Bryan, J. Bryan // Endocrine Rev. - 2008. - Vol. 29, № 3. - P. 265-291.

43. Alberti, G. Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the evolving epidemic : Intern, diabetes federation concensus workshop / G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 7. - P. 1798-1811.

44. Amed, S. Type 2 diabetes, medication-induced diabetes, and monogenic diabetes in Canadian children: a prospective national surveillance study / S. Amed, H. J. Dean, C. Panagiotopoulos [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33, № 4. - P. 786-791.

45. Ban, Y. Arginine at position 74 of the HLA-DR (31 chain is associated with Graves' disease / Y. Ban, T. F. Davies, D. A. Greenberg [et al.] // Genes a. Immunity. -2004. - Vol. 5, № 3. - P. 203-208.

46. Barret, T. G. The emergence of type 2 diabetes in childhood / Barret T.G., Ehtisham S. // Annals of Clinic. Biochemistry. - 2004. - Vol. 41, № 1. - P. 10-16.

47. Begovich, A. B. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis / A. B. Begovich, V. E. Carlton, L. A. Honigberg [et al.] // Amer. J. of Human Genetics. -2004. - Vol. 75, № 2. - P. 330-337.

48. Bellanne-Chantelot, C. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-ip mutations / C. Bellanne-Chantelot, D. Chauveau, J. F. Gautier [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2004. - Vol. 140, № 7. - P. 510-517.

49. Bellanne-Chantelot, C. Large genomic rearrangements in the hepatocyte nuclear factor-1(3 (TCF2) gene are the most frequent cause of maturity-onset diabetes of the young type 5 / C. Bellanne-Chantelot, S. Clauin, D. Chauveau [et al.] // Diabetes. -2005.-Vol. 54, № 11.-P. 3126-3132.

50. Berger, B. Random C-peptide in the classification of diabetes / B. Berger, G. Stenstrom, G. Sundkvist // Scand. J. of Clinic, a. Lab. Investigation. - 2000. - Vol. 60, №8.-P. 687-693.

51. Biason-Lauber, A. Association of childhood type 1 diabetes mellitus with a variant of PAX4: possible link to beta cell regenerative capacity / A. Biason-Lauber, B. Boehm, M. Lang-Muritano [et al.] // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, № 5. - P. 900905.

52. Bingley, P. J. Progression to type 1 diabetes in islet cell antibody-positive relatives in the European nicotinamide diabetes intervention trial: the role of additional immune, genetic and metabolic markers of risk / P. J. Bingley, E. A. M. Gale // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, № 5. - P. 881-890.

53. Bloomgarden, Z. T. Diabetic neuropathy / Z. T. Bloomgarden // Diabetes Care. -2008. - Vol. 31, № 3. - P. 616-621.

54. Boj, S. F. Atranscription factor regulatory circuit in differentiated pancreatic cells / S. F. Boj, M. Parrizas, M. A. Maestro, J. Ferrer // Proc. of Nat. Acad, of Sciences of USA. - 2001. - Vol. 98, № 25. - P. 14481-14486.

55. Bottini, N. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes / N. Bottini, L. Musumeci, A. Alonso [et al.] // Nature Genetics. -2004. - Vol. 36, № 4. - P. 337-338.

56. Boulton, A. J. M. Diabetic Neuropathies: a statement by the American diabetes association / A. J. M. Boulton, A. I. Vinik, J. C. Arezzo [et al.] // Diabetes Care. - 2005. -Vol. 28, №4.-P. 956-962.

57. Boulton, A. J. M. Management of diabetic peripheral neuropathy / A. J. M. Boulton//Clinic. Diabetes. -2005. - Vol. 23, № 1. - P. 9-15.

58. Callahan, S. T. Type 2 diabetes mellitus in adolescents / S. T. Callahan, M. J.Mansfield // Current Opinion in Pediatrics. - 2000. - Vol. 12, № 4. - P. 310-315.

59. Chevre, J. C. Mutation screening in 18 Caucasian families suggest the existence of other MODY genes / J. C. Chevre, E. H. Hani, P. Boutin [et al.] // Diabetologia. -1998.-Vol. 41, №9.-P. 1017-1023.

60. Cinek, O. The CTLA4 +49 A/G dimorphism is not associated with type 1 diabetes in Czech children / O. Cinek, P. Drevinek, Z. Sumnik [et al.] // Europ. J. of Immunogenetics. - 2002. - Vol. 29, № 4. - P. 219-222.

61. Clarke, W. I. Early-onset type-II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF, / W. I. Clarke, D. A. Staffers, O. Ferrer [et al.] // Nature Genetics. - 1997. - Vol. 17, № 2. -P. 138-139.

62. Cole, T. J. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey / T. J. Cole, M. C. Bellizzi, K. M. Flegal, W. H. Dietz // Brit. Med. J. - 2000. - Vol. 320, № 7244. - P. 1240-1242.

63. Costa, A. Genetic and clinical characterisation of maturity-onset diabetes of the young in Spanish families / A. Costa, M. Bescos, G. Velho [et al.] // Europ. J. of Endocrinology. - 2000. - Vol. 142, № 4. - P. 380-386.

64. Cottschalk, M. Glimepiride versus metformin as monotherapy in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized, single-blind comparative study / M. Cottschalk, T. Danne, A. F. Vlajnic // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, № 4. - P. 790794.

65. Cox, D. Type 2 diabetes in children and adolescents. Literature shows screening is overlooked / D. Cox, K. J. Polvado // Advanced Nursing Practice. - 2008. - Vol. 16, № 11.-P. 43-45.

66. Czernichow, P. Emergence of type 2 diabetes in French children / P. Czernichow, N. Tubina-Rufi // Bull, de l'Acad. Nat. de Med. - 2004. - Vol. 188. - P. 1443-1451.

67. Dabelea, D. Incidence of diabetes in youth in the United States / D. Dabelea, R. A. Bell, R. B. D'Agostino (Jr.) [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 297, № 24. - P. 27162724.

68. D'Annimzio, G. A 3-19-year follow-up study on diabetic retinopathy in patients diagnosed in childhood and treated with conventional therapy / G. DAnnimzio, F. Malvezzi, L. Vitali [et al.] // Diabet. Medicine. - 1997. - Vol. 14, № 11. - P. 951-958.

69. Datz, N. Clinical parameters for molecular testing of maturity onset diabetes of the young (MODY) / N. Datz, C. Nestoris, W. Von Schütz // Dtsch. Med. Wochenschrift.- 201 l.-Bd. 136,№21.-S. 1111-1115.

70. Donaghue, K. C. Do all prepubertal years of diabetes duration contribute equally to diabetes complications? / K. C. Donaghue, J. M. Fairchild, M. E. Craig [et al.] // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26, № 4. - P. 1224-1229.

71. Dultz, G. The protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 C1858T polymorphism is a joint susceptibility locus for immunothyroiditis and autoimmune diabetes / G. Dultz, N. Matheis, M. Dittmar [et al.] // Thyroid. - 2009. - Vol. 19, № 2. -P. 143-148.

72. Duncan, G. E. Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose levels among US adolescents: national health and nutrition examination survey, 1999-2002 / G. E. Duncan // Arch, of Pediatrics a. Adolescent Medicine. - 2002. - Vol. 160, № 5. - P. 523-528.

73. Dunstan, D. W. The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance: the Australian diabetes, obesity and lifestyle study / D. W. Dunstan, P. Z. Zimmet, T. A. Welborn [et al.] // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25, № 5. _ p. 829-834.

74. Ehtisham, S. First UK survey of paediatric type 2 diabetes and MODY / S. Ehtisham, A. T. Hattersley, D. B. Dunger, T. G. Barrett // Arch, of Disease in Childhood. - 2004. - Vol. 89, № 6. - P. 526-529.

75. Ehtisham, S. The emergence of type 2 diabetes in childhood / S. Ehtisham, T. G. Barrett//Annals of Clin.Biochemistry. - 2004. - Vol. 41, № 1.-P. 10-16.

76. Ellard, S. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria / S. Ellard, F. Beards, L. I. Allen [et al.] // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43, № 2. - P. 250-253.

77. Fagot-Compagna, A. Emergence of type 2 diabetes mellitus in children: epidemiological evidence / A. Fagot-Compagna // J. of Pediatr. Endocrinology a. Metabolism. - 2000. - Vol. 13,suppl. 6.-P. 1395-1402.

78. Fagot-Compagna A. Type 2 diabetes among North American children and adolescents: an epidemiologic review and a public health perspective / A. Fagot-Compagna, D. J. Pettitt, M. M. Engelgau [et al.] // J. of Pediatrics. - 2000. - Vol. 136, №5.-P. 664-672.

79. Fagot-Campagna, A. Type 2 diabetes in children / A. Fagot-Campagna, K. M. Narayan, G. Imperatore // Brit. Med. J. - 2001. - Vol. 322. - P. 377-378.

80. Fajans, S. S. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young / S. S. Fajans, G. I. Bell, K. S. Polonsky // New England J. of Medicine. -2001. -Vol. 345, № 13.-P. 971-980.

81. Fernandez-Zapico, M. E. MODY7 gene, KLF11, is a novel p300-dependent regulator of Pdx-1 (MODY4) transcription in pancreatic islet beta cells / M. E. Fernandez-Zapico, J. C. Van Velkinburgh, R. Gutierrez-Aguilar [et al.] // J. of Biol. Chemistry. - 2009. - Vol. 284, № 52. - P. 36482-36490.

82. Flanagan, S. E. Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2, are a common case of diabetes diagnosed in the first 6 months of life, with the genotype determined by genotype / S. E. Flanagan, E. L. Edghill, A. L. Gloun [et al.] // Diabetologia. - 2006. -Vol. 49, №6.-P. 1190-1197.

83. Frayling, T. M. Beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors / T. M. Frayling, J. C. Evans, M. P. Bulman [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50, suppl. 1. - P. S94-S100.

84. Glaser, N. S. Noninsulin-dependent diabetes mellitus in Mexican-American children / N. S. Glaser, K. L. Jones // West J. of Medicine. - 1998. - Vol. 168, № 1. - P. 11-16.

85. Gloyn, A. L. Activating mutations in the ATP-sensitive potassium channel subunit Kir6.2 gene are associated with permanent neonatal diabetes / A. L. Gloyn, E. R. Pearson, J. F. Antcliff [et al.] // New England J. of Medicine. - 2004. - Vol. 350, № 18.-P. 1838-1849.

86. Gloyn, A. L. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia of infancy / A. L.Gloyn // Human Mutation. - 2003. - Vol. 22, № 5. -P. 353-362.

87. Green, A. Trends in the incidence of childhoodonset diabetes in Europe 19891998 / A. Green, С. C. Patterson // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44, suppl. 3. - P. B3-B8.

88. Haines, L. Rising incidence of type 2 diabetes in children in the U.K. / L. Haines, K. Wan, R. Lynn [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, № 5. - P. 1097-1101.

89. Hale, D. Type 2 diabetes and diabetes risk factors in children and adolescents / D. Hale // Clinic. Cornerstone. - 2004. - Vol. 6, № 2. - P. 17-27.

90. Hattersley, A. T. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children : ISPAD clinical practice consensus guidelines 2006-2007/ A. T. Hattersley, J. Bruining, J. Shield [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2006. - Vol. 7, № 6. - P. 352-360.

91. Haumaitre, C. Lack of TCF2/vHNFl in mice leads to pancreas agenesis / C. Haumaitre, E. Barbacci, M. Jenny [et al.] // Proc. of Nat. Acad, of Sciences of USA. -2005. - Vol. 102, № 5. - P. 1490-1495.

92. Henzen, Ch. Monogenic diabetes mellitus due to defects in insulin secretion / Ch. Henzen [Электронный документ] // Swiss Med. Weekly. - 2012. - Vol. 142, wl3690.

- URL: http://www.smw.ch/content/smw-2012-13690/.

93. IDF diabetes atlas [Электронный ресурс]. 5th ed. / Intern. Diabetes Federation.

- Brussels, 2011. - URL: http://mvw.idf.org/diabetesatlas.

94. Jacobson, E. M. The CD40, CTLA-4, thyroglobulin, TSH receptor, and PTPN22 gene quintet and its contribution to thyroid autoimmunity: back to the future / E. M. Jacobson, Y. Tomer // J. of Autoimmunity. - 2007. - Vol. 28, № 2/3. - P. 85-98.

95. Johansson, В. В. Diabetes and pancreatic exocrine dysfunction due to mutations in the carboxyl ester lipase gene-maturity onset diabetes of the young (CEL-MODY): a protein misfolding disease / В. B. Johansson, J. Torsvik, L. Bjerkhaug [et al.] // J. of Biol. Chemistry. - 2011. - Vol. 286, № 40. - P. 34593-34605.

96. Karavanaki, K. Prevalence of allergic symptoms among children with diabetes mellitus type 1 of different socioeconomic status / K. Karavanaki, E. Tsoka, C. Karayianni [et al.] // Pediatr. Diabetes. - 2008. - Vol. 9, № 4, pt. 2. - P. 407-416.

97. Kempen, J. N. The prevalence of diabetic retinopathy among adults in the United States / J. N. Kempen, B. J. O'Colmain, M. C. Leske [et al.] // Arch, of Ophthalmology. - 2004. - Vol. 122, № 4. - P. 552-563.

98. Kernell, A. Prevalence of diabetic retinopathy in children and adolescents with IDDM: a population-based multicentre study / A. Kernell, I. Dedorsson, B. Johansson [al et.] // Diabetolodia. - 1997. - Vol. 40, № 3. - P. 307-310.

99. Kim, S. H. Genetic modifiers of the^age at diagnosis of diabetes (MODY3) in carriers of hepatocyte nuclear factor-1 alpha mutations map to chromosomes 5pl5, 9q22, and 14q24 / S. H. Kim , X. Ma, T. Klupa [et al.] // Diabetes. -2003. - Vol. 52, № 8.-P. 2182-2186.

100. Klein, R. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy XXIII: the twenty-five-year incidence of macular edema in persons with type 1 diabetes / R. Klein, M. D. Knudtson, К. E. Lee [et al.] // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116, № 3. - P. 497-503.

101. Laffel, L. Epidemiology, presentation and diagnosis of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents / L. Laffel, B. Svoren [Электронный ресурс] // UpToDate. -2011. - URL: http://www.uptodate.com/contents/epidemiology-presentation-and-diagnosis-of-type-2-diabetes-mellitus-in-children-and-adolescents.

102. Libman, I. M. Thyroid autoimmunity in children with features of both type 1 and type 2 diabetes /1. M. Libman, K. Sun, T. P. Foley, D. J. Becker // Pediatr. Diabetes. -2008. - Vol. 9, № 4, pt. 1. - P. 266-271.

103. Lindner, Т. H. Molecular genetics of MODY in Germany / Т. H. Lindner, B. N. Cockburn, G. I. Bell //Diabetologia. - 1999. - Vol. 42, № 1. - P. 121-123.

104. Liu, L. A novel mutation, Serl59Pro, in the NeuroDl/BETA2 gene contributes to the development of diabetes in a Chinese potential MODY family / L. Liu, H. Furuta,

A. Minami [et al.] // Molecular a. Cellular Biochemistry. - 2007. - Vol. 303, № 1/2. - P. 115-120.

105. Ludvigsson, J. C-peptide in the classification of diabetes in children and adolescents / J. Ludvigsson, A. Carlsson, G. Forsander [et al.] // Pediatr. Diabetes. -2012.-Vol. 13, № l.-P. 45-50.

106. Maestro, M. A. Distinct roles of HNF1 P, HNF1 a, and HNF4 a in regulating pancreas development, p -cell function and growth / M. A. Maestro, C. Cardalda, S. F. Boj [et al.] // Endocrine Development. - Basel, 2007. - Vol. 12 : Development of the pancreas and neonatal diabetes. - P. 33-45.

107. Mantovani, V. Identification of eight novel glucokinase mutations in Italian children with maturity-onset diabetes of the young / V. Mantovani, S. Salardi, V. Cerreta [et al.] // Human Mutation. - 2003. - Vol. 22, № 4. - P. 338.

108. Massa, O. High prevalence of glucokinase mutations in Italian children with MODY. Influence on glucose tolerance, first-phase insulin response, insulin sensitivity and BMI. Diabetes Study Group of the Italian Society of Paediatric Endocrinology and Diabetes (SIEDP) / O. Massa, F. Meschi, A. Cuesta-Munoz [et al.] // Diabetologia. -2001.-Vol. 44, №7.-P. 898-905.

109. Matschinsky, F. M. Glucokinase, glucose homeostasis, and diabetes mellitus / F. M. Matschinsky // Current Diabetes Rep. - 2005. - Vol. 5, № 3. - P. 171-176.

110. McMahon, S. K. Increase in type 2 diabetes in children and adolescents in Western Australia / S. K. McMahon, A. Haynes, N. Ratnam [et al.] // Med. J. of Australia. - 2004. - Vol. 180, № 9. - P. 459-461.

111. Miller, S. P. Characterization of glucokinase mutations associated with maturity-onset diabetes of the young type 2 (MODY-2): different glucokinase defects lead to a common phenotype / S. P. Miller, G. R. Anand, E. J. Karschnia [et al.] // Diabetes. -1999.-Vol. 48, №8.-P. 1645-1651.

112. Mokdad, A. H. Diabetes trends in U.S.: 1990-1998 / A. H. Mokdad, E. S. Ford,

B. A. Bowman [et al.] // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23, № 9. - P. 1278-1283.

113. Nelson, R. A. Insulin resistance and metabolic syndrome in the pediatric population / R. A. Nelson, A. A. Bremer // Metabolic Syndrome a. Related Disorders. -2010.-Vol. 8, № l.-P. 1-14.

114. Nishimura, R. Incidence of ESRD and survival after renal replacement therapy in patients with type 1 diabetes: a report from the Allegheny county registry / r. Nishimura, J. Dorman, Z. Bosnyak [et al.] // Amer. J. of Kidney Disease. - 2003. - Vol. 42,№ l.-P. 117-124.

115. Njolstad, P. R. Insulin resistance in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: relation to obesity / P. R. Njolstad, A. Molven, O. Sovik // Diabetes in childhood and adolescence. - Karger, 2005. - P. 86-93.

116. Onengut-Gumuscu, S. A functional polymorphism (1858C/T) in the PTPN22 gene is linked and associated with type I diabetes in multiplex families / S. Onengut-Gumuscu, K. G. Ewens, R. S. Spielman, P. Concannon // Genes a. Immunity. - 2004. -Vol. 5, № 8.-P. 678-680.

117. Osbak, K. K. Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia / K. K. Osbak, K. Colclough, C. Saint-Martin // Human Mutation. -2009.-Vol. 30, № 11.-P. 1512-1526.

118. Palmer, J. P. C-peptide is the appropriate outcome measure for type 1 diabetes clinical trials to preserve P-cell function : rep. of an ADA workshop (21-22 Oct, 2001) / J. P. Palmer, G. A. Fleming, C. J. Greenbaum [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, № l.-P. 250-264.

119. Pearson, E. R. P-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1 a and glucokinase mutations / E. R. Pearson, G. Velho, P. Clark [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50, suppl. 1. - P. SI01-S107.

120. Petrone, A. The PTPN22 1858T gene variant in typel diabetes is associated with reduced residual P-cell function and worse metabolic control / A. Petrone, M. Spoletini, S. Zampetti [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, № 6. - P. 1214-1218.

121. Pinhas-Hamiel, O. Clinical presentation and treatment of type 2 diabetes in children / O. Pinhas-Hamiel, P. Zeitler // Pediatr. Diabetes. - 2007. - Vol. 8, suppl. 9. -P. S16-S27.

122. Pinhas-Hamiel, O. The global spread of type 2 diabetes in children and adolescents / O. Pinhas-Hamiel, P. Zeitler // J. of Pediatrics. - 2005. - Vol. 146, № 5. -P. 693-700.

123. Pontoglio, M. HNFla controls renal glucose reabsorption in mouse and man / M Pontoglio, D. Prie, C. Cheret, [et al.] // EMBO Rep. - 2000. - Vol. 1, № 3. - P. 359365.

124. Prisco, F. MODY 2 presenting as neonatal hyperglycaemia: a need to reshape the definition of "neonatal diabetes"? / F. Prisco, D. Lafusco, A. Franzese [et al.] // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43, № 10.-P. 1331-1332.

125. Reinehr, T. Clinical presentation of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents / T. Reinehr // Intern. J. of Obesity. - 2005. - Vol. 29, suppl. 2. - P. S105-S110.

126. Rema, M. Natural history of retinopathy in FCPD, MODY and IDDM dependent diabetes - a follow-up study / M. Rema, V. Mohan, M. Ponnaiya // Intern. J. of Diabetes in Developing Countries. - 1995. - Vol. 15, № 1. - P. 45-48.

127. Rocchini, A. P. Childhood obesity and a diabetes epidemic / A. P. Rocchini // New England J. of Medicine. - 2002. - Vol. 346, № 11.-P. 854-855.

128. Rosenbloom, A. L. Misuse of tanner puberty stages to estimate chronologic age / A. L. Rosenbloom, J. M. Tanner // Pediatrics. - 1998. - Vol. 102, № 6. - P. 1494.

129. Rosenbloom, A. L. Type 2 diabetes in the child and adolescent / A. L. Rosenbloom, J. H. Silverstein, S. Amemiya // Pediatr. Diabetes. - 2009. - Vol.10, suppl. 12,- P. 17-32.

130. Sagen, J. V. From clinicogenetic studies of maturity-onset diabetes of the young to unraveling complex mechanisms of glucokinase regulation / J. V. Sagen, S. Odili, L. Bjorkhaug [et al.] // Diabetes. -2006. - Vol. 55, №6.-P. 1713-1722.

131. Schnyder, S. Genetic testing for glucokinase mutations in clinically selected patients with MODY: a worthwhile investment / S. Schnyder, P. E. Mullis, S. Ellard [et al.] // Swiss Med. Weekly. - 2005. - Vol. 135, № 23/24. - P. 352-356.

132. Seiskari, T. Co-occurrence of allergic sensitization and type 1 diabetes / T. Seiskari, H. Viskari, A. Kondrashova [et al.] // Annals of Medicine. - 2010. - Vol. 42, №5.-P. 352-359.

133. Shahzad, M. Skin manifestations in diabetic patients attending a diabetic clinic in the Qassim region, Saudi Arabia / M. Shahzad, A. Al Robaee, H. A. Al Shobaili [et al.] // Med. Principles a. Practice.-2011.-Vol. 20, №2.-P. 137-141.

134. Shields, B. M. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? / B. M. Shields, S. Hicks, M. H. Shepherd [et al.] // Diabetologia. -2010. - Vol. 53, № 12. - P. 2504-2508.

135. Shields, B. M. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes / B. M. Shields, T. J. McDonald, S. Ellard [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 5. _ p. 1265-1272.

136. Singh, R. The importance of making a genetic diagnosis of diabetes / R Singh, E. R. Pearson// Canad. J. of Diabetes. - 2006. - Vol. 30, № 2. - P. 183-190.

137. Slingerland, A. S. Referral rates for diagnostic testing support an incidence of permanent neonatal diabetes in three European countries of at least 1 in 260,000 live births / A. S. Slingerland, B. M. Shields, S. E. Flanagan [et al.] // Diabetologia. - 2009. -Vol. 52, № 8.-P. 1683-1685.

138. Smyth, D. Replication of an association between the lymphoidtyrosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type 1 diabetes, and evidence for its role as a general autoimmunity locus / D. Smyth, J. D. Cooper, J. E. Collins [et al.] // Diabetes. -2004.-Vol. 53, № 11.-P. 3020-3023.

139. Sowinski, J. Recommendations of the Polish society of endocrinology and Polish diabetes association for the management of thyroid dysfunction in type 1 and type 2 diabetes / J. Sowinski, L. Czupryniak, A. Milewicz [et al.] // Endokrynologia Pol. -2013.-T. 64, № l.-P. 73-77.

140. Stanic, J. Prevalence of permanent neonatal diabetes in Slovakia and successful replacement of insulin with sulfonylurea therapy in KCNJ11 and ABCC8 mutation carriers / J. Stanic, D. Gasperikova, M. Paskova [et al.] // J. of Clinic. Endocrinology a. Metabolism. - 2007. - Vol. 92, № 4. - P. 1276-1282.

141. Steele, A. M. Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene / A. M. Steele, B. M. Shields, M. Shepherd [et al.] // Diabet. Medicine. - 2010. - Vol. 27, № 2. - P. 157-161.

142. Stride, A. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load / A. Stride, M. Vaxillaire, T. Tuomi [et al.] // Diabetologia. - 2002. -Vol. 45, №3,-P. 427-435.

143. Stride, A. (3-cell dysfunction, insulin sensitivity, and glycosuria precede diabetes in hepatocyte nuclear factor-1 a mutation carriers / A. Stride, S. Ellard, P. Clark [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, № 7. - P. 1751-1756.

144. Svensson, M. Age at onset of childhood-onset type 1 diabetes and the development of end-stage renal disease / M. Svensson, L. Nystrom, S. Schon, G. Dahlquist // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 3. - P. 538-542.

145. Temple, I. K. Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes / I. K. Temple, R. J. Gardner, D. J. Mackay [et al.] // Diabetes.-2000.-Vol. 49, № 8.-P. 1359-1366.

146. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents: National high blood pressure education program working group on high blood pressure in children and adolescents // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114, suppl. 2. - P. 555-576.

147. Tosca, M. A. Allergic sensitization and symptoms, body mass index, and respiratory function in children with type 1 diabetes mellitus / M. A. Tosca, M. Silvestri, R. Olcese [et al.] // Annals of Allergy. Asthma a. Immunology. - 2012. - Vol. 108, №2,- P. 128-129.

148. Turner, R. UKPDS 25: autoantibodies to islet cell cytoplasma and glutamic acid decarboxilase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes / R. Turner, I. Stratton, V. Horton [et al.] // Lancet. - 1997. - Vol. 350, № 9087. - P. 1288-1293.

149. Type 2 diabetes in children and adolescents / Amer. Diabetes Assoc. // Pediatrics. - 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 671-680.

150. Type 2 diabetes in children end adolescents / Amer. Diabetes Assoc. // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23, № 3. - P. 381-389.

151. Urakami, T. Annual incidence and clinical characteristics of type 2 diabetes in children as detected by urine glucose screening in the Tokyo metropolitan area / T. Urakami, S. Kubota, Y. Nitadori [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, № 8. - P. 1876-1881.

152. Van Hattem S. Skin manifestations of diabetes / S. Van Hattem, A. H. Bootsma, H. B. Thio// Cleveland Clinic J. of Medicine. - 2008. - Vol. 75, № 11. - P. 772-787.

153. Vang, T. Protein tyrosine phosphatase PTPN22 in human autoimmunity / T. Vang, A. V. Miletic, N. Bottini, T. Mustelin // Autoimmunity. - 2007. - Vol. 40, № 6. -P. 453-461.

154. Vaxillaire, M. Genetic basis of maturity-onset diabetes of the young / M. Vaxillaire, P. Froguel // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. -2006. - Vol. 35, № 2. - P. 371-384.

155. Vaxillaire, M. Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes / M. Vaxillaire, P. Froguel // Endocrine Rev. -2008. - Vol. 29, № 3. - P. 254-264.

156. Wang, C. The relationship between type 2 diabetes mellitus and related thyroid diseases / C. Wang [Электронный ресурс] // J. of Diabetes Research. - 2013. - Vol. 2013, art. ID 390534. - P. 1-9. - URL: http://www.hindawi.com/ioumals/idr/2013/390534/.

157. Weetman, A. P. Disease associations with autoimmune thyroid disease / A. P. Weetman, R. C. Jenkins // Thyroid. - 2002. - Vol. 12, № 11. - P. 977-988.

158. Wenzlau, J. M. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes / J. M. Wenzlau, K. Juhl, L. Yu [et al.] // Proc. of Nat. Acad, of Sciences of USA. - 2007. - Vol. 104, № 43. - P. 17040-17045.

159. Wiegand, S. Type 2 diabetes and impaired glucose tolerance in European children and adolescents with obesity - a problem that is no minority groups / S. Wiegand, U.

Maikowski, O. Blankenstein [et al.] // Europ. J. of Endocrinology. - 2004. - Vol. 151, №2,- P. 199-206.

160. Winter, W. E. Immunological markers in the diagnosis and prediction of autoimmune type la diabetes / E. W. Winter, N. Harris, D. Schatz. // Clinic. Diabetes. -

2002.-Vol. 20, №4.-P. 183-191.

161. Wu, H. Association analysis of the R620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase PTPN22 in systemic lupus erythematosus families: increased T allele frequency in systemic lupus erythematosus patients with autoimmune thyroid disease / H. Wu, R. M. Cantor, D. S. Graham [et al.] // Arthritis a. Rheumatism. - 2005. - Vol. 52, №8.-P. 2396-2402.

162. Wysocka-Mincewicz, M. Prevalence of diabetic polyneuropathy in children with type 1 diabetes / M. Wysocka-Mincewicz, B. Emeryk-Szajewska, H. Trippenbach-Dulska //Pediatr. Diabetes. - 2005. - Vol. 6, suppl. 3. - P. 27.

163. Zachrisson, I. Prevalence of type 2 diabetes among known cases of diabetes aged 0-18 years in Sweden / I. Zachrisson, C. Tibell, P. Bang, E. Ortqvist // Diabetologia. -

2003. - Vol. 46, № 2, suppl. - P. A25.

164. Zimmet, P. Global and societal implications of the diabetes epidemic / P. Zimmet, K.G. M. M. Alberti, J. Shaw // Nature. - 2001. - Vol. 414, № 6865. - P. 782-787.