Влияние полиморфизмов генов KCNJ11, ABCC8 и TCF7L2 на фармакодинамику различных пероральных сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Шорохова Полина Борисовна

• Шорохова Полина Борисовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шорохова Полина Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В РАЗВИТИИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Диагностика и скрининг сахарного диабета 2 типа

1.2 Принципы выбора лекарственного средства для монотерапии сахарного диабета 2 типа в дебюте заболевания

1.3 Причины вариабельности индивидуального ответа на терапию пероральными сахароснижающими препаратами

1.4 Механизм действия метформина, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, препаратов сульфонилмочевины. Возможные точки пересечения

1.4.1 Метформин

1.4.2 Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

1.4.3 Препараты сульфонилмочевины

1.5 Фармакогенетические аспекты индивидуального клинического ответа на терапию метформином, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 и препаратами сульфонилмочевины

1.5.1 Общая характеристика генов ^МШ, ABCC8 и TCF7L2

1.5.2 Влияние полиморфизмов генов на фармакодинамику метформина

1.5.3 Влияние полиморфизмов генов на фармакодинамику ингибиторов дипептидилпептидазы-4

1.5.4 Влияние полиморфизмов генов на фармакодинамику препаратов сульфонилмочевины

1.6 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

51

2.1 Формирование выборки пациентов и общая характеристика этапов исследования

2.1.1 Формирование выборки пациентов

2.1.2 Общая характеристика этапов исследования

2.2 Характеристика методов исследования

2.2.1 Общеклинические методы

2.2.2 Лабораторные методы

2.2.3 Метод непрерывного мониторинга гликемии

2.2.4 Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

3.1 Результаты лечения в группе терапии метформином

3.1.1 Клинико-лабораторные показатели у больных, получавших исходную терапию метформином, при включении в исследование

3.1.2 Клинические результаты терапии метформином без учета генетических характеристик пациентов

3.2 Результаты лечения в группе терапии вилдаглиптином

3.2.1 Клинико-лабораторные показатели у больных, получавших исходную терапию вилдаглиптином, при включении в исследование

3.2.2 Клинические результаты терапии вилдаглиптином без учета генетических характеристик пациентов

3.3 Результаты лечения в группе терапии гликлазидом

3.3.1 Клинико-лабораторные показатели у больных, получавших исходную терапию гликлазидом, при включении в исследование

3.3.2 Клинические результаты терапии гликлазидом без учета генетических характеристик пациентов

3.4 Резюме

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ДИНАМИКИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МЕТФОРМИНА, ВИЛДАГЛИПТИНА И ГЛИКЛАЗИДА У БОЛЬНЫХ С РАЗНЫМИ ГЕНЕТИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ

4.1 Результаты молекулярно-генетических исследований в когорте пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

4.1.1 Результаты генотипирования пациентов с впервые выявленным СД 2 типа по полиморфному локусу rs5219 (C>T) гена KCNJ11

4.1.2 Результаты генотипирования пациентов с впервые выявленным СД 2 типа по полиморфному локусу rs7903146 (C>T) гена TCF7L2

4.2 Влияние полиморфных вариантов rs5219/rs757110 генов KCNJ11/ABCC8 на фармакологический эффект метформина, вилдаглиптина и гликлазида у больных с впервые выявленным СД 2 типа

4.2.1 Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа при применении метформина в зависимости от носительства полиморфизмов rs5219/rs757110 генов KCNJ11/ABCC8

4.2.2 Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа при применении вилдаглиптина в зависимости от носительства полиморфизмов rs5219/rs757110 генов KCNJ11/ABCC8

4.2.3 Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа при применении гликлазида в зависимости от носительства полиморфизмов rs5219/rs757110 генов KCNJ11/ABCC8

4.3 Влияние однонуклеотидного полиморфизма rs7903146 (C>T) гена TCF7L2 на фармакологический эффект метформина, вилдаглиптина и гликлазида у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

4.3.1 Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа при применении метформина в зависимости от носительства полиморфизма ^7903146 гена TCF7L2

4.3.2 Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа при применении вилдаглиптина в зависимости от носительства полиморфизма ^7903146 гена TCF7L2

4.3.3 Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа при применении гликлазида в зависимости от носительства полиморфизма ^7903146 гена TCF7L2

4.4 Резюме

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1 Анализ клинических результатов проводимой фармакотерапии

5.2 Оценка влияния полиморфизмов ^5219/^757110 генов KCNJ11/ABCC8 на фармакологический эффект метформина, вилдаглиптина и гликлазида

5.3 Оценка влияния полиморфизма ^7903146 гена TCF7L2 на фармакологический эффект метформина, вилдаглиптина и гликлазида

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние полиморфизмов генов KCNJ11, ABCC8 и TCF7L2 на фармакодинамику различных пероральных сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом 2 типа»

Актуальность темы исследования

В структуре эндокринной патологии сахарный диабет (СД) прочно занимает лидирующее положение. При этом, доля СД 2 типа составляет 90-95% всех случаев заболевания [Аметов А.С., 2014; Дедов И.И. и др., 201б; Шестакова М.В. и др., 2019; Шустов С.Б. и др., 2012; Diabetes Atlas IDF, Sth ed., 2017]. Современные подходы к лечению СД 2 типа с момента установления диагноза включают модификацию образа жизни и применение медикаментозной гипогликемизирующей терапии [Аметов А.С., 2017; Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., 2019; Davies M.J. et al., 201S; Inzucchi S.E. et al., 2015; Nathan D.M. et al., 200S]. Терапевтический арсенал практических эндокринологов широк и ежегодно пополняется новыми современными пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) с различным механизмом действия. Однако, полноценного гликемического контроля удается добиться немногим более, чем у половины пациентов [Кононенко И.В. и др., 2015; Шестакова М.В. и др., 2019; Casagrande S.S. et al., 2013; Dawed A.Y., 201 б]. Существенные затруднения при выборе антидиабетического препарата связаны с многочисленностью сахароснижающих средств, развитием нежелательных лекарственных реакций, наличием у пациента коморбидных заболеваний, возможными перекрестными лекарственными взаимодействиями [Викулова О.К. и др., 2018; Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2017; Оганов Р.Г. и др., 2017]. В последнее десятилетие пристальное внимание уделяется роли генетических факторов, значимость которых в индивидуальной реакции пациентов с СД 2 типа на гипогликемизирующую терапию становится всё более очевидной [Бондарь И.А, Шабельникова О.Ю. и др., 2015; Дедов И.И. и др., 2012; Florez J.C., 201V; Kleinbe^ J.W., Pollin T.I., 2015; Mamthrn- N.M. et al., 2014; Peareon E.R., 201S; Semiz S. et al., 2013; Singh S. et al., 201б]. Наличие полиморфизма в определённых генах может оказывать выраженное влияние на индивидуальную восприимчивость к лекарственному препарату. Так, полиморфизм генов KCNJ11 и

ABCC8, кодирующих структурные субъединицы калиевых каналов Р-клеток поджелудочной железы и гена транскрипционного фактора TCF7L2, имеющего принципиальное значение в регуляции процессов синтеза и секреции инсулина, может существенно влиять на формирование индивидуальных особенностей фармакодинамики сахароснижающих препаратов. И, как следствие, определять изменчивость фармакологического ответа на лекарственное средство [Jamaluddin J.L. et al., 2014; Loganadan N.K. et al., 2016; Song J. et al., 2017].

Высокая распространённость СД 2 типа, неуклонный рост числа впервые выявленных случаев заболевания, сложности с выбором препарата при инициации терапии диктуют необходимость изучения роли генетических предикторов в наблюдаемой вариабельности ответа на терапию ПССП с целью возможной персонификации подхода к назначению стартовой сахароснижающей терапии у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа на основе проведения молекулярно-генетического тестирования.

Степень разработанности темы исследования

Необходимым условием для реализации механизма действия любых пероральных антидиабетических препаратов является сохранённая, в той или иной мере, секреция эндогенного инсулина. Активное изучение полиморфизма генов-кандидатов KCNJ11, ABCC8 и TCF7L2, вовлеченных в процессы синтеза и секреции инсулина и кодирующих точки приложения гипогликемизирующих лекарственных средств, связано с их потенциальным влиянием на терапевтический эффект ПССП. Однако, накопленная к настоящему времени научная информация о возможной роли однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) вышеуказанных генов в формировании индивидуального фармакологического ответа на антидиабетическую терапию ограничена и нередко носит противоречивый характер.

В работах, посвящённых профилактике сахарного диабета (DPP - Diabetes prevention program) было положено начало проведению фармакогенетических

исследований, изучающих влияние мутаций в генах KCNJ11/ABCC8 и TCF7L2 на фармакологический эффект метформина. В ходе исследований DPP были подтверждены гипотезы о нарушении секреции инсулина у носителей минорных аллелей вышеуказанных генов, однако, продемонстрированы неоднозначные результаты относительно профилактического эффекта метформина у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [Florez J.C., Jablonski K.A. et al., 2006; Florez J.C et al., 2007; McCaffery J.M. et al., 2011].

Данные, полученные при изучении влияния полиморфных вариантов rs5219/rs757110 в генах KCNJ11/ABCC8 и rs7903146 в гене TCF7L2 на фармакологический эффект препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) весьма обширны. Однако, несмотря на значительное число исследований, их результаты не позволяют сделать окончательные выводы о роли изучаемых ОНП в индивидуальной реакции организма пациента на лекарственные средства из данной группы. Так, по итогам ряда исследований не выявлено значимого влияния полиморфных маркеров rs5219 (C>T) и rs757110 (T>G) генов KCNJ11/ABCC8 на терапевтический ответ или же риск развития гипогликемии при применении ПСМ [Бондарь И.А. и др., 2015; Gloyn A.L. et al., 2001; Nikolac N. et al., 2009; Ragia G. et al., 2012; Sato R. et al., 2010]. В других работах, напротив, показано более выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у носителей мутантного аллеля Т гена KCNJ11 при назначении гликлазида, по сравнению с пациентами, имеющими СС-генотип [Javorsky M. et al., 2012]. В то же время, имеются сведения об отсутствии полноценного гипогликемизирующего эффекта ПСМ при носительстве полиморфизма KCNJ11 rs5219 [El-Sisi A.E. et al., 2011; Holstein A. et al., 2009; Sesti G. et al., 2006]. Ген TCF7L2 представляет особый интерес в плане изучения влияния его генетических вариантов на эффекты от терапии препаратами данной фармакологической группы. Так, в исследовании GoDARTS (2007) и в работе A. Holstein et al. (2011), получены не противоречащие друг другу результаты, свидетельствующие о повышенном риске недостаточной эффективности ПСМ у носителей минорного аллеля Т ОНП rs7901346 [Holstein A. et al., 2011; Pearson E.R. et al., 2007].

Крайне немногочисленны работы, посвященные оценке влияния полиморфных вариантов в генах КСШ11, АВСС8 и ТСБ7Ь2 на эффективность терапии ингибиторами дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). В одном из исследований установлена зависимость индивидуального фармакологического ответа на терапию ситаглиптином, вилдаглиптином и линаглиптином от наличия полиморфизма ^2285676 гена КСШ11 [1аша1иёёт !Ь. е1 а1., 2016]. Другими авторами показано, что пациенты с генотипом СС по полиморфному локусу rs7903146 гена TCF7L2 более чувствительны к терапии линаглиптином, чем гомозиготы по мутантному аллелю Т [71шёаЫ Н. е1 а1, 2014].

Анализ литературных данных позволяет сделать вывод об имеющейся отчетливой взаимосвязи между чувствительностью к лекарственному препарату и генетическими полиморфизмами, кодирующими точки приложения антидиабетических препаратов и транскрипционные факторы. Однако, до настоящего времени не проводилось исследований, позволяющих однозначно судить о влиянии полиморфизмов генов КСШ11, АВСС8 и TCF7L2 на индивидуальный фармакологический эффект метформина, ПСМ и ингибиторов ДПП-4 у больных с впервые выявленным СД 2 типа.

Цель исследования

Изучить влияние однонуклеотидных полиморфизмов в генах КСШ11, АВСС8 и TCF7L2 на формирование индивидуального ответа пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа на терапию метформином, вилдаглиптином и гликлазидом.

Задачи исследования

1. Изучить роль однонуклеотидных полиморфизмов ге5219 (С>Т) гена КСШ11, гб757110 (Т>0) гена АВСС8 и rs7903146 (С>Т) гена TCF7L2 в

формировании индивидуального ответа на терапию метформином у больных с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа

2. Проанализировать влияние полиморфных вариантов генов KCNJ11, ABCC8 и TCF7L2 на показатели гликемического контроля при применении вилдаглиптина у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

3. Оценить значение мутаций в генах KCNJ11, ABCC8 и TCF7L2 в формировании вариабельности ответа на терапию гликлазидом у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

4. Проанализировать частоту встречаемости минорного аллеля Т по локусу гб5219 гена KCNJ11 и минорного аллеля Т по локусу гб7903 146 гена TCF7L2 в когорте больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа в этнически однородной славянской популяции жителей Санкт-Петербурга и Ленинградской области

Научная новизна исследования

Представлены новые данные о значении генетических полиморфизмов ге5219 (С>Т) гена КСШ11, ^757110 (Т>0) гена ABCC8 и rs7903146 (С>Т) гена TCF7L2 для формирования межиндивидуальной вариабельности ответа на монотерапию представителями основных классов пероральных сахароснижающих препаратов - метформином, вилдаглиптином и гликлазидом у больных с впервые выявленным СД 2 типа в популяции жителей Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

Продемонстрировано, что носительство аллельных вариантов генов калиевых каналов КСШ11/АВСС8 ассоциировано с более выраженной положительной динамикой показателей углеводного обмена у пациентов с впервые диагностированным СД 2 типа при применении метформина.

Показано, что носительство полиморфных генотипов СТ и ТТ по референсному сиквенсу ^7903146 в гене TCF7L2 ассоциировано с низкой эффективностью монотерапии вилдаглиптином и гликлазидом у больных с

впервые в жизни установленным СД 2 типа, проживающих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области.

Впервые определена встречаемость полиморфного аллеля Т по локусу гб5219 гена КСШ11 и полиморфного аллеля Т по локусу гб7903146 гена TCF7L2 в этнически однородной славянской когорте пациентов с впервые выявленным СД 2 типа - жителей Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

Теоретическая и практическая значимость исследования

На основании анализа совокупности опубликованных литературных данных и результатов собственного исследования определена роль полиморфизмов гб521 9/гб757 110 в генах КСШП/АВСС8 и ГГО, С/Т гб7903146 в гене TCF7L2 в формировании генетически детерминированного фармакологического ответа у больных с впервые выявленным СД 2 типа при применении метформина, гликлазида и вилдаглиптина. Обоснована важность учета сведений о наличии мутаций в генах КСШ11, АВСС8 и ТСБ7Ь2 у пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом СД 2 типа при инициации сахароснижающей терапии. Полученные результаты дополняют существующие теоретические представления о значимости генетических особенностей пациента для определения индивидуальной чувствительности к лекарственному препарату, что является основой персонализированной фармакотерапии.

На основании полученных результатов работы молекулярно-генетический метод исследования предложен для персонализации стартовой сахароснижающей терапии у больных с впервые выявленным СД 2 типа. Рекомендовано проводить определение однонуклеотидных полиморфизмов ^5219/^757110 в генах КСШ11/АВСС8 и ГVS3, С/Т гб7903146 в гене TCF7L2 всем пациентам славянской этнической принадлежности с впервые диагностированным СД 2 типа, что позволит достичь более эффективного контроля показателей углеводного обмена и сократить сроки подбора оптимальной гипогликемизирующей терапии. Выявлено негативное влияние полиморфизма ^7903146 гена TCF7L2 при применении

гликлазида у больных с впервые в жизни установленным СД 2 типа, как на достижение индивидуальных целей гликемического контроля, так и с точки зрения развития нежелательных реакций - гипогликемических состояний, на фоне терапии гликлазидом. Показано, что при выявлении минорного аллеля Т по референсному сиквенсу ^7903146 гена TCF7L2 монотерапия гликлазидом у больных с впервые выявленным СД 2 типа не целесообразна.

Установлено влияние как полиморфных вариантов генов калиевых каналов, так и гена TCF7L2 на формирование вариабельности фармакологического ответа у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа на фоне терапии вилдаглиптином. Соответственно, проведение фармакогенетического тестирования при применении вилдаглиптина у больных с впервые диагностированным СД 2 типа представляется наиболее важным.

Проанализирована частота встречаемости минорного аллеля Т (гб5219) гена КСШ11 и минорного аллеля Т (гб7903146) гена TCF7L2 в когорте пациентов с впервые выявленным СД 2 типа, проживающих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. Полученные данные позволяют говорить о целесообразности проведения молекулярно-генетического тестирования по вышеуказанным полиморфным локусам изучаемых генов у данной категории больных.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено на базе кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова Федерального государственного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России). Исследовательская работа проводилась с применением общеметодологических закономерностей научного познания, использовались методы группировки и сравнения, эмпирический метод наблюдения с

последующей интерпретацией и описанием результатов. Теоретической основой диссертационной работы послужил анализ современных научных трудов отечественных и зарубежных авторов, посвящённых фармакогенетическим исследованиям в диабетологии. Работа выполнена с соблюдением требований Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» по ГОСТу Р 52379-2005. Получение научной информации осуществлялось с применением клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, включая методику непрерывного мониторирования гликемии и молекулярно-генетический анализ, а также методов статистической обработки полученных данных. Изучаемым объектом в открытом многоцентровом когортном исследовании с проспективным наблюдением явились больные с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, обоего пола, в возрасте от 30 до 70 лет, не получавшие ранее медикаментозную сахароснижающую терапию и не имеющие противопоказаний к назначению ПССП. Предметом исследования явились клинические данные, показатели углеводного метаболизма, особенности фармакологического ответа на терапию ПССП, а также особенности генотипа пациентов по полиморфным локусам ^5219/^757110 генов КСШ11/АВСС8 и гб7903146 гена ТСБ7Ь2. На заключительном этапе исследования осуществлялась статистическая обработка полученных результатов с применением методов непараметрической статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На фоне терапии метформином количество пациентов с различными аллельными вариантами генов КСШ11/АВСС8, достигших целевых значений показателей углеводного обмена, оказалось сопоставимо. Вместе с тем, наличие полиморфизмов в генах калиевых каналов ассоциировано с более существенной динамикой индекса массы тела, глюкозы крови натощак, гликированного гемоглобина и уровня С-пептида при применении метформина у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Не установлено ассоциации

между носительством полиморфного аллеля Т в гене TCF7L2 и индивидуальным ответом на метформин у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

2. Выявление полиморфных вариантов генов КСШ11 и ABCC8 позволяет прогнозировать высокую чувствительность к терапии вилдаглиптином у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Напротив, носительство полиморфизма ^7903146 гена TCF7L2 отрицательно влияет на достижение целевых показателей углеводного обмена у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, получающих терапию вилдаглиптином.

3. Носительство полиморфизма ^7903146 гена TCF7L2 в гомо- или гетерозиготном состоянии отрицательно сказывается на достижении целевых уровней гликированного гемоглобина у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, получающих терапию гликлазидом. При этом обнаружена ассоциация носительства полиморфного аллеля Т ^7903146 с более частым развитием гипогликемических состояний в течение дня. Наличие мутаций по полиморфным локусам ге5219 и ^757110 генов КСШ11 и ABCC8 соответственно не оказывает влияния на гипогликемизирующий эффект гликлазида.

4. Среди пациентов славянской национальности с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области частота минорного аллеля Т полиморфного локуса ^5219 гена КСШ11 составляет 39%, а частота минорного аллеля Т полиморфного локуса ге7903146 гена TCF7L2 - 25%.

Степень достоверности полученных результатов исследования

Достоверность и обоснованность результатов диссертационного исследования определяются достаточным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов, большим количеством проведённых наблюдений с использованием современных методов обследования у больных с впервые выявленным СД 2 типа, а также применением корректных методов сбора и

обработки полученных данных с использованием сравнительных, непараметрических методов биомедицинской статистики при помощи программного пакета STATISTICA, версия 10.0. Дизайн исследования и задачи, поставленные в работе, способствуют достижению намеченной цели. Выводы и практические рекомендации следуют из полученных в исследовании результатов.

Апробация результатов исследования

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на III Всероссийском эндокринологическом конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (г. Москва, 1 - 4 марта 2017г.), XII Международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (г. Санкт-Петербург, 5 - 7 октября 2017г.), медицинском форуме «Неделя образования в Елизаветинской больнице: 35 лет на защите вашего здоровья» (г. Санкт-Петербург, 14 - 24 ноября 2017г.), медицинском форуме «II Неделя образования в Елизаветинской больнице» (г. Санкт-Петербург, 19 -24 ноября 2018г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактическая медицина - 2019» (г. Санкт-Петербург, 14 - 15 ноября 2019г.), 14th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT) (Stockholm, Sweden, 29 June - 02 July 2019г.), доложены на VIII Всероссийском диабетологическом конгрессе с международным участием «Сахарный диабет - пандемия XXI века» (г. Москва, 28 февраля - 3 марта 2018г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактическая медицина - 2018» (г. Санкт-Петербург, 29 - 30 ноября 2018г.), в рамках Первого Всероссийского терапевтического научного конкурса молодых ученых им. С.П. Боткина на Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (г. Санкт-Петербург, 23 - 24 апреля 2019г.). Официальная апробация результатов диссертационного исследования проведена на заседании научной проблемной комиссии №2 «Внутренние болезни, другие терапевтические заболевания, восстановительная

медицина» ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (протокол № 5 от 05.04.2019г.), на заседании кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (протокол № 16 от 02.12.2019г.).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, в лечебный процесс отделения нефрологии и эндокринологии больницы им. Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, отделения эндокринологии СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница», эндокринологического кабинета городской поликлиники ФГБУЗ ЦМСЧ №38 ФМБА России, многопрофильной клиники ООО «Центр семейной медицины «ТИТАНМЕД» (лицензия № ЛО-47-01-000769).

Публикации

Основные положения диссертации полно отражены в 14 печатных работах, 3 из которых опубликованы в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук, кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения данного диссертационного исследования. Автором разработан дизайн исследования, проведен анализ и обобщение данных мировой научной литературы

по изучаемому вопросу, сформулированы цель и задачи исследования, определены критерии включения пациентов в исследование. Самостоятельно проводилось общеклиническое обследование и курация включенных в исследование больных, непрерывное мониторирование гликемии с расшифровкой результатов, формирование базы данных. Выполнение молекулярно-генетического анализа проводилось совместно с научными сотрудниками Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. На завершающем этапе исследования автором выполнена статистическая обработка полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации. Оформление текста автореферата и диссертации, подготовка слайдов для апробации и защиты осуществлялось автором лично.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста. Имеет традиционную структуру и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Список литературы включает 318 источников, из них 82 - отечественных и 236 - иностранных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 20 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В РАЗВИТИИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Диагностика и скрининг сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999). Нарушение углеводного метаболизма у больных СД 2 типа обусловлено преимущественно пониженной чувствительностью к инсулину периферических тканей и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью (ИР) или без нее [1, 2, 8, 35, 76]. Заболевание начинается задолго до появления первых клинических признаков и имеет длительную, практически бессимптомную доклиническую стадию, которая распознаётся поздно [8, 9, 78]. Так, по данным Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation, IDF) в Российской Федерации (РФ) доля не диагностированных случаев СД составляет 53,7% [143]. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 8-9 млн человек (около 6% населения) [8, 34, 80]. Высокий процент нераспознанных случаев заболевания представляет собой серьёзную социально-экономическую и клинико-эпидемиологическую проблему здравоохранения, что обусловлено прежде всего значительным риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных, не получающих корректного лечения, в связи с запоздалой диагностикой СД [34, 35].

По характеру патогенетических процессов СД 2 типа представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ, чем и определяется его значительная клиническая неоднородность [8, 9, 76]. В связи с этим, диагностика

заболевания основывается на выявлении хронической гипергликемии в ходе проведения лабораторных исследований [1, 2, 9, 74, 79, 144].

Активному внедрению скрининга и ранней диагностике СД должно уделяться особое внимание с целью своевременного выявления нарушений углеводного обмена и, соответственно, как можно более раннего начала фармакотерапии данной патологии [1, 2, 9]. С учётом всего вышесказанного, а также принимая во внимание неуклонно прогрессирующий характер метаболических нарушений и выраженное клиническое разнообразие течения заболевания, наряду с модификацией образа жизни, общепринято назначение терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) уже в дебюте заболевания [1, 2, 14, 41, 76, 79, 208]. Ввиду значительной патофизиологической гетерогенности СД 2 типа назначение гипогликемизирующих лекарственных средств требует индивидуализированного подхода к выбору фармакологического препарата, как на старте терапии, так и на любом этапе лечения [11, 33, 38, 206, 207, 209].

1.2 Принципы выбора лекарственного средства для монотерапии сахарного

диабета 2 типа в дебюте заболевания

Первым шагом в лечении СД 2 типа при его выявлении всегда является коррекция образа жизни больного, включающая повышение физической активности, соблюдение определённого режима питания, нормализацию массы тела [1, 2, 8, 76, 79, 208]. Глубокое понимание значительной патофизиологической и генетической гетерогенности заболевания привело к формированию пациент-ориентированного подхода при выборе лекарственной антидиабетической терапии [33, 38, 41, 140, 141]. Согласно современным отечественным и международным алгоритмам диагностики и лечения СД 2 типа, назначение ПССП требует персонифицированного подхода как с точки зрения целей терапии, так и с точки зрения способов её достижения [2, 11, 142, ,206, 207, 209, 296]. Перед началом медикаментозной сахароснижающей терапии для каждого пациента необходимо

определить целевой уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) с учётом возраста или ожидаемой продолжительности жизни больного, наличия сосудистых осложнений, а также риска развития гипогликемий [41, 79, 206, 207]. Авторы также считают, что выбор конкретного антидиабетического препарата также должен быть индивидуализирован с позиции эффективности и безопасности для каждого конкретного пациента [2, 41, 79, 116, 135, 167, 207, 268]. Подчёркивается, что оптимальным результатом лечения СД является достижение и поддержание компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, тщательный контроль сопутствующих метаболических нарушений и сохранение функциональной полноценности ß-клеток поджелудочной железы [13, 33, 41].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шорохова Полина Борисовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации. Вып. 8 / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20, № - 121 с.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации. Вып. 9 / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22, № - 212 с.

3. Аметов, А. С. Вариабельность гликемии - ключ к успешному управлению сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения / А. С. Аметов, Л. Л. Камынина // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 27. - С. 1673-1677.

4. Аметов, А. С. Клинические аспекты генетики, нутриогенетики и фармакогенетики сахарного диабета 2-го типа / А. С. Аметов, Л. Л. Камынина, З. Г. Ахмедова // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 8. - С. 124-131.

5. Аметов, А. С. Клинические аспекты применения непрерывного мониторирования гликемии в диабетологии / А. С. Аметов, Л. Л. Камынина, П. К. Нажмудинова // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 28. - С. 14011405.

6. Аметов, А. С. Клинические аспекты эффективности инкретиновой терапии - патогенетический путь и полиморфизм гена TCF7L2) / А. С. Аметов, Л. Л. Камынина, З. Г. Ахмедова // Российский медицинский журнал. - 2016. - Т. 22, № 1. - С. 47-51.

7. Аметов, А. С. Клиническое использование ингибитора ДПП-4 -вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа / А. С. Аметов, Е. В. Карпова // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, № 14. - С. 887-891.

8. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учеб. пособие / А. С. Аметов ; под ред.: Н. В. Беловой, И. Н. Самуйловой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1032 с.

9. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учеб. пособие / А. С. Аметов. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - Т. 1. - 352 с.

10. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учеб. пособие / А. С. Аметов. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - Т. 4. - 288 с.

11. Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учеб. пособие / А. С. Аметов. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - Т. 6. - 160 с.

12. Аметов, А. С. Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа / А. С. Аметов // Сахарный диабет. - 2007. - № 4. - С. 11-16.

13. Аметов, А. С. Современный подход к управлению диабетом: фокус на терапевтическом обучении и инновационных технологиях / А. С. Аметов, Л. Л. Камынина // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2013. - № 1. - С. 3742.

14. Анализ структуры терапии сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации за период 2013-2017 гг. по данным Федерального регистра сахарного диабета / О. К. Викулова, А. В. Железнякова, М. А. Исаков [и др.] // Сахарный диабет - пандемия XXI века : сб. тез. VIII (XXV) Всерос. диабетологического конгресса с междунар. участием (Москва, 28 февр.-03 марта 2018 г.) / М-во здравоохранения Рос. Федерации, Рос. Ассоциация эндокринологов, ФГБУ Нац. мед. исслед. центр эндокринологии Минздрава России. - М. : УП Принт, 2018. - С. 29-30.

15. Ассоциация полиморфного локуса RS 11212617 гена ATM с ответом на терапию метформином у больных сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / О. Ю. Шабельникова, И. А. Бондарь, М. Л. Филипенко, Е. А. Соколова // Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий : сб. тез. VII Всерос. диабетологического конгресса (Москва, 24-28 февр. 2015 г.) / М-во здравоохранения Рос. Федерации, ФГБУ Эндокринологический науч. центр Минздрава России, Рос. Ассоциация эндокринологов. - М. : УП Принт, 2015. - С. 48.

16. Ассоциация полиморфного локуса RS7903146 гена TCF7L2 с ответом на терапию препаратами сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом 2

типа в Новосибирской области / О. Ю. Шабельникова, И. А. Бондарь, Е. А. Соколова, М. Л. Филипенко // Сахарный диабет - пандемия XXI века : сб. тез. VIII (XXV) Всерос. диабетологического конгресса с междунар. участием (Москва, 28 февр.-03 марта 2018 г.) / М-во здравоохранения Рос. Федерации, Рос. Ассоциация эндокринологов, ФГБУ Нац. мед. исслед. центр эндокринологии Минздрава России. - М. : УП Принт, 2018. - С. 388-389.

17. Ассоциация полиморфных локусов RS1867351 и RS45476695 гена SLC22A1 и полиморфного локуса RS11212617 гена ATM с ответом на терапию метформином больных сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова, М. Л. Филипенко, Е. А. Соколова // Достижения персонализированной медицины сегодня - результат практического здравоохранения завтра : сб. тез. VII Всерос. конгресса эндокринологов (Москва, 02-05 марта 2016 г.) / М-во здравоохранения Рос. Федерации, ФГБУ Эндокринологический науч. центр Минздрава России, Рос. Ассоциация эндокринологов. - М. : УП Принт, 2016. - С. 65.

18. Ассоциация полиморфных маркеров RS7903146 генаTCF7L2 и RS1801282 гена PPARG (PRO12A1A) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И. А. Бондарь, М. Л. Филипенко, О. Ю. Шабельникова, Е. А. Соколова // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 17-22.

19. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю. Б. Белоусов. - 3-е изд., испр. и доп. - М. : Мед. информ. агентство, 2010. - 872 с.

20. Биохимические и генетические аспекты персонализации диагностики и лечения сахарного диабета / Т. А. Киселева, Ф. В. Валеева, К. Б. Хасанова [и др.] // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, № 24. - С. 136-140.

21. Бирюкова, Е. В. Препараты сульфонилмочевины: эффективное лечение сахарного диабета типа 2 / Е. В. Бирюкова // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 43. - С. 14-19.

22. Бондарь, И. А. Генетические основы сахарного диабета 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 11-16.

23. Боровиков, В. П. STATISTICA: Искусство анализа данных на компьютере / В. П. Боровиков. - 2-е изд., испр. и доп. - СПб. : Питер, 2003. - 688 с. - (Для профессионалов).

24. Вальдман, Е. А. Проблемы внедрения достижений фармакогеномики / Е. А. Вальдман // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники. - 2008. - № 3. - С. 6-9.

25. Влияние различных групп сахароснижающих препаратов на вариабельность гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа / А. Ю. Бабенко, Е. И. Красильникова, Н. П. Лихоносов [и др.] // Сахарный диабет. - 2014. - № 4. - С. 72-80.

26. Генетика в клинической практике : рук. для врачей / В. Н. Горбунова, М. А. Корженевская, Л. Е. Анисимова [и др.] ; под ред. В. Н. Горбуновой, М. А. Корженевской. - СПб. : СпецЛит, 2015. - 329 с.

27. Генетика моногенных форм сахарного диабета / Т. Л. Кураева, Л. И. Зильберман, Е. В. Титович, В. А. Петеркова // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 20-27.

28. Глиптины в инкретин-направленной фармакотерапии сахарного диабета: возможности и персонализация / О. В. Занозина, Ю. А. Сорокина, Л. В. Ловцова, А. Л. Ураков ; ФГБОУ ВО Приволжский исслед. мед. ун-т Минздрава России, ФГБОУ ВО Ижевская гос. мед. акад. Минздрава России. - Н. Новгород : Ремедиум Приволжье, 2018. - 112 с.

29. Гормонально-метаболические и генетические маркеры чувствительности к метформину при диабете и раке: предсказание и реальность / Л. М. Берштейн, Д. А. Васильев, А. Г. Иевлева [и др.] // Сахарный диабет. - 2014. -№ 1. - С. 21-28.

30. Дедов, И. И. Значение результатов полногеномных исследований для первичной профилактики сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Персонализированный подход / И. И. Дедов, О. М. Смирнова, И. В. Кононенко // Сахарный диабет. - 2014. - № 2. - С. 10-19.

31. Дедов, И. И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа : практ. рук. для врачей / И. И. Дедов, М. В. Шестакова ; ФГУ Эндокринологический науч. центр М-ва здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации. - М. : Дипак, 2010. - 92 с.

32. Дедов, И. И. Новые представления о нарушении глюкозостимулированной секреции инсулина при развитии сахарного диабета 2 типа. Клинические последствия / И. И. Дедов, О. М. Смирнова, И. В. Кононенко // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 3. - С. 23-31.

33. Дедов, И. И. Персонализированная терапия сахарного диабета: путь от болезни к больному / И. И. Дедов, М. В. Шестакова // Терапевтический архив. -2014. - Т. 67, № 10. - С. 4-9.

34. Дедов, И. И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Г. Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, № 2. - С. 104-112.

35. Дедов, И. И. Эндокринология : учебник для студентов мед. вузов / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. В. Фадеев ; под ред. И. В. Кислицыной. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 416 с.

36. Демидова, Т. Ю. Метформин: новые преимущества в свете доказательной медицины / Т. Ю. Демидова, И. Н. Дроздова // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 28. - С. 32-36.

37. Демидова, Т. Ю. Патогенетические предпосылки применения ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в управлении сахарным диабетом типа 2 / Т. Ю. Демидова, С. Г. Куленок, П. А. Гасанзаде // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 4 - С. 23-28.

38. Демидова, Т. Ю. Цели и современная стратегия терапии у разных групп пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Т. Ю. Демидова, Д. В. Скуридина, Я. В. Пуговкина // Терапия. - 2017. - № 5. - С. 6-15.

39. Древаль, А. В. Непрерывное мониторирование гликемии в клинической практике и новые методы анализа его результатов / А. В. Древаль, О.

A. Древаль, Е. Г. Старостина // Проблемы эндокринологии. - 2013. - Т. 59, № 4. -С. 41-49.

40. Изучение ассоциации полиморфизма RS5219 гена KCNJ11 с риском развития сахарного диабета 2-го типа / Е. Ю. Сорокина, А. В. Погожева, Е. В. Пескова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 44, № 4. - С. 414 -421.

41. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, А. С. Аметов [и др.] // Сахарный диабет. - 2015. - № 1. - С.5-23.

42. Казаков, Р. Е. Фармакогенетика и клинические исследования: точки соприкосновения / Р. Е. Казаков, Н. Г. Бердникова, Д. А. Сычев // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2016. - № 1. - С. 18-23.

43. Калиевые ионные каналы клеточных мембран / К. Н. Мельников, А. И. Вислобоков, М. Э. Колпакова [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2009. - Т. 7, № 1. - С. 3-27.

44. Климонтов, В. В. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений / В.

B. Климонтов, Н. Е. Мякина // Сахарный диабет. - 2014. - № 2. - С. 76-82.

45. Клиническая фармакогенетика : учеб. пособие для студентов мед. вузов / Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев, В. Г. Кукес ; под. ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова ; УМО по мед. и фармац. образованию вузов России. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

46. Клиническая фармакология : учебник для студентов вузов / под ред. В. Г Кукеса, Д. А. Сычева. - 5-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2017. -1024 с.

47. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Р. Г. Оганов, И. Н. Денисов, В. И. Симаненков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т. 16, № 6. - С. 5-56.

48. Кононенко, И. В. Должны ли препараты сульфонилмочевины остаться? Возможности гликлазида МВ / И. В. Кононенко, О. М. Смирнова // Эффективная фармакотерапия. - 2018. - № 12. - С. 6-12.

49. Кукес, В. Г. Персонализированная медицина: новые возможности для повышения безопасности фармакотерапии / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники. - 2010. - № 1. - С. 38-40.

50. Лазарева, Н. Б. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: взгляд клинического фармаколога / Н. Б. Лазарева // Медицинский совет. - 2016. - № 19.

- С. 114-121.

51. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины : рук. для врачей / В. Г. Кукес, С. В. Грачев, Д. А. Сычев, Г. В. Раменская. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 293 с.

52. Методы статистической обработки медицинских данных: Методические рекомендации для ординаторов и аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников / М-во здравоохранения Рос. Федерации, Рос. кардиолог. науч.-произв. комплекс ; сост.: А. Г. Кочетов, О. В. Лянг, В. П. Масенко [и др.]. - М. : РКНПК, 2012. - 42 с.

53. Мкртумян, А. М. Диабетон МВ - общепризнанный высокоэффективный и безопасный препарат сульфонилмочевины для моно- и комбинированной терапии с метформином / А. М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 12. - С. 16-21.

54. Моргунова, Т. Б. Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в клинической практике / Т. Б. Моргунова, В. В. Фадеев // Consilium Medicum. - 2019.

- Т. 21, № 4. - С. 40-44.

55. Нажмутдинова, П. К. Непрерывное мониторирование гликемии при сахарном диабете 2-го типа / П. К. Нажмутдинова // Медицинский совет. - 2013. -№ 5. - С. 110-112.

56. Основы полимеразной цепной реакции : метод. пособие / сост. В. В. Зорина. - М. : ДНК-технология, 2012. - 80 с.

57. Остроухова, Е. Н. Препараты сульфонилмочевины: рациональный выбор в лечении больных сахарным диабетом 2 типа / Е. Н. Остроухова, Е. И. Красильникова, Ю. Ш. Халимов // Эффективная фармакотерапия. - 2009. - № 8. -С. 34-39.

58. Отсутствие ассоциации полиморфных локусов RS5219 гена KCNJ11 и RS757110 гена ABCC8 с долгосрочным ответом на терапию препаратами сульфонилмочевины в Новосибирской области / И. А. Бондарь, М. Л. Филипенко, О. Ю. Шабельникова, Е. А. Соколова // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 1. - С. 42-47.

59. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы / И. И. Дедов, А. Н. Тюльпаков, В. П. Чехонин [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 67, № 12. - С. 4-12.

60. Потенциальная чувствительность к метформину у больных диабетом, имеющих сопутствующую онкопатологию и без таковой: фармако-генетический анализ / Л. М. Берштейн, А. Г. Иевлева, Д. А. Васильев [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - Т. 68, № 12. - С. 58-63.

61. ПЦР в реальном времени / [Д. В. Ребриков, Г. А. Саматов, Д. Ю. Трофимов и др.] ; под ред. Д. В. Ребрикова. - М. : Бином. Лаборатория знаний, 2 015.

- 223 с.

62. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ : рук. для практ. врачей / под общ. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : Литерра, 2013. - 1024 с. -(Рациональная фармакотерапия = Rationale for drug therapy : серия руководств для практикующих врачей).

63. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - 3-е изд.

- М. : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

64. Результаты исследования ассоциации полиморфного локуса RS11212617 гена ATM с ответом на терапию метформином больных сахарным

диабетом 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова, Е. А. Соколова, М. Л. Филипенко // Проблемы эндокринологии. - 2017. - Т. 63, № 1. - С. 9-16.

65. Рудакова, А. В. Фармакоэкономические аспекты применения препаратов сульфонилмочевины при сахарном диабете 2 типа / А. В. Рудакова // Сахарный диабет. - 2011. - № 3. - С. 111-112.

66. Сергиенко, В. И. Математическая статистика в клинических исследованиях : практ. рук. / В. И. Сергиенко, И. Б. Бондарева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 303 с.

67. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике : учеб. пособие для студентов мед. вузов / С. Б. Середенин. - М. : Мед. информ. агентство, 2004. -303 с.

68. Сорокина, Ю. А. Фармакогенетические аспекты пероральной сахароснижающей терапии. Фенотипы "ответа" и "провала" / Ю. А. Сорокина // Медицинский совет. - 2015. - № 8. - С. 82-85.

69. Сычев, Д. А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей) / Д. А. Сычев. - М., 2011. - 88 с.

70. Фармакогенетика сахароснижающих препаратов / И. В. Кононенко, А. Ю. Майоров, Е. О. Кокшарова, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 4. - С. 28-34.

71. Фармакология: клинический подход / К. П. Пейдж, М. Дж. Кертис, М. Дж. Уокер, Б. Б. Хоффман ; пер. с англ. Р. Б. Бахтияров [и др.] ; под ред. Б. К. Романова. - М. : Логосфера, 2012. - 744 с.

72. Фармакоэкономическое обоснование приемлемости генотипирования пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа при применении препарата метформин / Ю. А. Сорокина, О. В. Занозина, Л. В. Ловцова, А. В. Занозин // Медицинский совет. - 2016. - № 19. - С. 126-130.

73. Фенотипические и генетические особенности больных сахарным диабетом 2 типа с различным ответом на терапию метформином в Новосибирской

области / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова, Е. А. Соколова [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, № 2. - С. 125-131.

74. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии : рук. для врачей / С. Б. Шустов, Ю. Ш. Халимов, В. В. Салухов, Г. Е. Труфанов. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 272 с.

75. Шаронова, Л. А. Роль препаратов сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2-го типа / Л. А. Шаронова, А. Ф. Вербовой, О. В. Косарева // Медицинский совет. - 2016. - № 3. - С. 6-9.

76. Шустов, С. Б. Клиническая эндокринология / С. Б. Шустов, В. Л. Баранов, Ю. Ш. Халимов. - М. : Мед. информ. агентство, 2012. - 632 с.

77. Эндокринология в таблицах и схемах / С. Б. Шустов, Ю. Ш. Халимов, В. Л. Баранов, В. В. Потин. - М. : Мед. информ. агентство, 2009. - 656 с.

78. Эндокринология по Вильямсу. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Г. М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К. С. Полонски, П. Р. Ларсен; пер. с англ. под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М. : Рид Эсливер, 2010. -437 с.

79. Эндокринология: Российские клинические рекомендации / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко ; Рос. Ассоциация эндокринологов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 592 с.

80. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? / М. В. Шестакова, О. К. Викулова, А. В. Железнякова [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 10. - С. 4-13.

81. Эффективность применения метформина при ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков в зависимости от полиморфизма гена TCF7L2 / И. А. Махрова, О. С. Глотов, М. А. Глебова [и др.] // Медицинская генетика. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 29-35.

82. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев, М. В. Резванцев. -СПб. : ВМедА, 2011. - 318 с.

83. A family of sulfonylurea receptors determines the pharmacological properties of ATP-sensitive K+ channels / N. Inagaki, T. Gonoi, J. P. Clement [et al.] // Neuron. - 1996. - Vol. 16, № 5. - P. 1011-1017.

84. A gene-gene interaction between polymorphisms in the OCT2 and MATE1 genes influences the renal clearance of metformin / M. M. Christensen, R. S. Pedersen, T. B. Stage [et al.] // Pharmacogenetics and genomics. - 2013. - Vol. 23, №2 10. - P. 526534.

85. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts / N. van Leeuwen, G. Nijpels, M. L. Becker [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol 55, № 7. -P. 1971-1977.

86. A missense variant in GLP1R gene is associated with the glycaemic response to treatment with gliptins / M. Javorsky, I. Gotthardova, L. Klimcakova [et al.] // Diabetes, obesity and metabolism. - 2016. - Vol. 18, № 9. - P. 941-944.

87. A nonsense mutation in the inward rectifier potassium channel gene, Kir6.2, is associated with familial hyperinsulinism / A. Nestorowicz, N. Inagaki, T. Gonoi [et al.] // Diabetes. - 1997. - Vol. 46, № 11. - P. 1743-1748.

88. A novel sulfonylurea receptor forms with BIR (Kir6.2) a smooth muscle type of ATP-sensitive K+ channel / S. Isomoto, C. Kondo, M. Yamada [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 1996. - Vol. 271, № 40. - P. 24321-24324.

89. A novel TCF7L2 type 2 diabetes SNP identified from fine mapping in African American women / S. A. Haddad, J. R. Palmer, K. L. Lunetta [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 3. - P. e0172577.

90. ABCC8 polymorphism (Ser1369Ala): influence on severe hypoglycemia due to sulfonylureas / R. Sato, H. Watanabe, R. Genma [et al.] // Pharmacogenomics. -2010. - Vol. 11, № 12. - P. 1743-1750.

91. ABCC8 polymorphisms are associated with triglyceride concentration in type 2 diabetics on sulfonylurea therapy / N. Nikolac, A. M. Simundic, A. Saracevic, D. Katalinic // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2012. - Vol. 16, № 8. - P. 924930.

92. Abnormal glucose tolerance and insulin secretion in pancreas-specific Tcf7l2-null mice / G. da Silva Xavier, A. Mondragon, G. Sun [et al.] // Diabetologia. -2012. - Vol. 55, № 10. - P. 2667-2676.

93. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes / A. L. Gloyn, E. R. Pearson, J. F. Antcliff [et al.] // The New England journal of medicine. - 2004. - Vol. 350, № 18. -P. 1838-1849.

94. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes / A. Fonseca, D. Schweizer, M. A. Albrecht [et al.] // Diabetologia. - 2007. -Vol. 50, № 6. - P. 1148-1155.

95. Altered functional properties of KATP channel conferred by a novel splice variant of SUR1 / H. Sakura, S. Trapp, B. Liss, F. M. Ashcroft // The Journal of physiology. - 1999. - Vol. 521, pt. 2. - P. 337-350.

96. Amino acid polymorphisms in the ATP-regulatable inward rectifier Kir6.2 and their relationships to glucose- and tolbutamide-induced insulin secretion, the insulin sensitivity index, and NIDDM / L. Hansen, S. M. Echwald, T. Hansen [et al.] // Diabetes.

- 1997. - Vol. 46, № 3. - P. 508-512.

97. Aquilante, C. L. Sulfonylurea pharmacogenomics in Type 2 diabetes: the influence of drug target and diabetes risk polymorphisms / C. L. Aquilante // Expert review of cardiovascular therapy. - 2010. - Vol. 8, № 3. - P. 359-372.

98. Ashcroft, F. M. Electrophysiology of the pancreatic beta-cell / F. M. Ashcroft, P. Rorsman // Progress in biophysics and molecular biology. - 1989. - Vol. 54, № 2. - P. 87-143.

99. Ashcroft, F. M. K(ATP) channels and islet hormone secretion: new insights and controversies / F. M. Ashcroft, P. Rorsman // Nature reviews. Endocrinology. - 2013.

- Vol. 9, № 11. - P. 660-669.

100. Association analysis of 6,736 U.K. subjects provides replication and confirms TCF7L2 as a type 2 diabetes susceptibility gene with a substantial effect on individual risk / C. J. Groves, E. Zeggini, J. Minton [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 9. - P. 2640-2644.

101. Association between first-line monotherapy with sulphonylurea versus metformin and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a retrospective, observational study / C. L. Morgan, J. Mukherjee, S. Jenkins-Jones [et al.] // Diabetes, obesity and metabolism. - 2014. - Vol. 16, № 10. - P. 957- 962.

102. Association between the rs7903146 polymorphism in the TCF7L2 gene and parameters derived with continuous glucose monitoring in individuals without diabetes / S. van der Kroef, R. Noordam, J. Deelen J [et al.] // PLoS One - 2016. - Vol. 11, № 2. -P. e0149992.

103. Association of KCNJ11 E23K gene polymorphism with hypoglycemia in sulfonylurea-treated type 2 diabetic patients / G. Ragia, A. Tavridou, I. Petridis, V. G. Manolopoulos // Diabetes research and clinical practice. - 2012. - Vol. 98, № 1. - P. 119-124.

104. Association of Kir6.2 gene rs5219 variation with type 2 diabetes: A metaanalysis of21,464 individuals / D. D. Wang, X. Chen, Y. Yang, C. X. Liu // Primary care diabetes. - 2018. - Vol. 12, № 4. - P. 345-353.

105. Association of sulfonylurea receptor 1 genotype with therapeutic response to gliclazide in type 2 diabetes / H. Zhang, X. Liu, H. Kuang [et al.] // Diabetes research and clinical practice. - 2007. - Vol. 77, № 1. - P. 58-61.

106. Association of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) variants with type 2 diabetes in a Finnish sample / L. J. Scott, L. L. Bonnycastle, C. J. Willer [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 9. - P. 2649-2653.

107. Association of variants of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) with susceptibility to type 2 diabetes in the Dutch Breda cohort / J. V. van Vliet-Ostaptchouk, R. Shiri-Sverdlov, A. Zhernakova [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 1. - P. 59-62.

108. Association studies of variants in promoter and coding regions of beta-cell ATP-sensitive K-channel genes SUR1 and Kir6.2 with Type 2 diabetes mellitus (UKPDS 53) / A. L. Gloyn, Y. Hashim, S. J. Ashcroft [et al.] // Diabetic medicine. - 2001. - Vol. 18, № 3. - P. 206-212.

109. ATP-dependent potassium channels and type 2 diabetes mellitus / D. H. Bonfanti, L. P. Alcazar, P. A. Arakaki [et al.] // Clinical biochemistry. - 2015. - Vol. 48, № 7-8. - P. 476-482.

110. ATP-sensitive K+ channel-dependent regulation of glucagon release and electrical activity by glucose in wild-type and SUR1-/- mouse alpha-cells / J. Gromada, X. Ma, M. H0y [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, Suppl. 3. - P. S181-S189.

111. Bailey, C. J. Metformin / C. J. Bailey, R. C. Turner // The New England journal of medicine. - 1996. - Vol. 334. - P. 574-579.

112. Bailey, C. J. Metformin and the intestine / C. J. Bailey, C. Wilcock, J. H. Scarpello // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, № 8. - P. 1552-1553.

113. Barnett, A. H. New treatments in type 2 diabetes: a focus on the incretin-based therapies / A. H. Barnett // Clinical endocrinology (Oxford). - 2009. - Vol. 70. -P. 343-353.

114. Becker, M. L. Pharmacogenetics of oral antidiabetic drugs / M. L. Becker, E. R. Pearson, I. Tkác // International journal of endocrinology. - 2013. - Article ID 686315. - 10 p.

115. Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP / R. A. Miller, Q. Chu, J. Xie [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 494, № 7436. - P. 256-260.

116. Brunetti, L. Management of type-2 diabetes mellitus in adults: focus on individualizing non-insulin therapies / L. Brunetti, J. Kalabalik // Pharmacy and therapeutics. - 2012. - Vol. 37, № 12. - P. 687-696.

117. Burcelin, R. The antidiabetic gutsy role of metformin uncovered? / R. Burcelin // Gut. - 2014. - Vol. 63, № 5. - P. 706-707.

118. cAMP sensor Epac as a determinant of ATP-sensitive potassium channel activity in human pancreatic beta cells and rat INS-1 cells / G. Kang, O. G. Chepurny, B. Malester [et al.] // The Journal of physiology. - 2006. - Vol. 573, № 3. - P. 595-609.

119. cAMP-GEFII is a direct target of cAMP in regulated exocytosis / N. Ozaki, T. Shibasaki, Y. Kashima [et al.] // Nature cell biology. - 2000. - Vol. 2, № 11. - P. 805811.

120. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview / B. Viollet, B. Guigas, N. Sanz Garcia [et al.] // Clinical science. - 2012. - Vol. 122, № 6. - P. 253270.

121. Chiang, Y.T. The role of the Wnt signaling pathway in incretin hormone production and function / Y. T. Chiang, W. Ip, T. Jin // Frontiers in physiology. - 2012. - Vol. 3. - P. 273.

122. Cho, Y. M. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer / Y. M. Cho, T. J. Kieffer // Diabetologia. - 2011. -Vol. 54. - P. 219-222.

123. Classification and diagnosis of diabetes mellitus: Standards of medical care in diabetes - 2018 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41, Suppl. 1. - P. S13-S27.

124. Clatworthy, J. P. Stem cells and the regulation of proliferation, differentiation and patterning in the intestinal epithelium: emerging insights from gene expression patterns, transgenic and gene ablation studies / J. P. Clatworthy, V. Subramanian // Mechanisms of development. - 2001. - Vol. 101, № 1-2. - P. 3-9.

125. Clinical pharmacokinetics of metformin / G. G. Graham, J. Punt, M. Arora [et al.] // Clinical pharmacokinetics. - 2011. - Vol. 50, № 2. - P. 81-98.

126. Cloning and functional expression of the cDNA encoding a novel ATP-sensitive potassium channel subunit expressed in pancreatic beta-cells, brain, heart and skeletal muscle / H. Sakura, C. Ammala, P. A. Smith [et al.] // FEBS letters. - 1995. -Vol. 377, № 3. - P. 338-344.

127. Cloning of the beta cell high-affinity sulphonylurea receptor: a regulator of insulin secretion / L. Aguilar-Bryan, C. G. Nichols, S. W. Wechsler [et al.] // Science. -1995. - Vol. 268, № 5209. - P. 423-426.

128. Coexpression of the type 2 diabetes susceptibility gene variants KCNJ11 E23K and ABCC8 S1369A alter the ATP and sulfonylurea sensitivities of the ATP-sensitive K(+) channel / K. S. Hamming, D. Soliman, L. C. Matemisz [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, № 10. - P. 2419-2424.

129. Common polymorphisms within the NR4A3 locus, encoding the orphan nuclear receptor Nor-1, are associated with enhanced beta-cell function in non-diabetic subjects / P. Weyrich, H. Staiger, A. Stancáková [et al.] // BMC medical genetics. - 2009. - Vol. 10, Article 77. - 25 p.

130. Common single nucleotide polymorphisms in TCF7L2 are reproducibly associated with type 2 diabetes and reduce the insulin response to glucose in nondiabetic individuals / R. Saxena, L. Gianniny, N. P. Burtt [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 10. - P. 2890-2895.

131. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population / G. R. Chandak, C. S. Janipalli, S. Bhaskar [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 1. - P. 63-67.

132. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes / GoDARTS and UKPDS Diabetes Pharmacogenetics Study Group, Wellcome Trust Case Control Consortium 2, K. Zhou, C. Bellenguez, C. C. Spencer [et al.] // Nature Genetics. - 2011. - Vol. 43, № 2. - P. 117-120.

133. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reduction in HbA1c over 1 year in drug-naive patients with type 2 diabetes / A. Schweizer, A. Couturier, J. E. Foley, S. Dejager // Diabetic medicine. - 2007. - Vol. 24, № 9. - P. 955961.

134. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial / J. Rosenstock, M. A. Baron, S. Dejager [et al.] // Diabetes care. - 2007. - Vol. 30, № 2. - P. 217-223.

135. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm — 2017. Executive Summary / A. J. Garber, M. J. Abrahamson, J. I. Barzilay [et al.] // Endocrine practice. - 2017. - Vol. 23, № 2. - P. 207238.

136. Cytochrome P450 2C9 *2 and *3 polymorphisms and the dose and effect of sulfonylurea in type II diabetes mellitus / M. L. Becker, L. E. Visser, P. H. Trienekens [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2008. - Vol. 83, № 2. - P. 288-292.

137. Dawed, A. Y. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: influence on response to oral hypoglycemic agents / A. Y. Dawed, K. Zhou, E. R. Pearson // Pharmacogenomics and personalized medicine. - 2016. - Vol. 2016, № 9. - P. 17-29.

138. Deacon, C. F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review / C. F. Deacon // Diabetes, obesity and metabolism. -2011. - Vol. 13, № 1. - P. 7-18.

139. Decreased TCF7L2 protein levels in type 2 diabetes mellitus correlate with downregulation of GIP- and GLP-1 receptors and impaired beta-cell function / L. Shu, A. V. Matveyenko, J. Kerr-Conte [et al.] // Human molecular genetics. - 2009. - Vol. 18, № 13. - P. 2388-2399.

140. DeFronzo, R. A. Banting lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus / R. A. DeFronzo // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, № 4. - P.773-795.

141. DeFronzo, R. A. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes / R. A. DeFronzo, R. Eldor, M. Abdul-Ghani // Diabetes care. - 2013. - Vol. 36, Suppl. 2. - P. S127-S138.

142. DeFronzo, R. A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus/ R. A. DeFronzo // Annals of internal medicine. - 1999. - Vol. 131, № 4. - P. 281-303.

143. Diabetes Atlas / International Diabetes Federation. IDF. - 8th ed. - Brussels, Belgium, 2017. - 150 p. - URL: http://fmdiabetes.org/wp-content/uploads/2018/03/IDF-2017.pdf (дата обращения: 05.04.2019). - Текст: электронный.

144. Diagnosis and classification of diabetes mellitus / American Diabetes Association // Diabetes care. - 2013. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. S67-S74.

145. Differential transcriptional and posttranslational transcription factor 7-like regulation among nondiabetic individuals and type 2 diabetic patients / M. Pradas-Juni, N. Nicod, E. Fernández-Rebollo, R. Gomis // Molecular endocrinology. - 2014. - Vol. 28, № 9. - P. 1558-1570.

146. Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I / M. Y. El-Mir, V. Nogueira, E. Fontaine [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, № 1. - P. 223-228.

147. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors administered in combination with metformin result in an additive increase in the plasma concentration of active GLP-1 / E. M. Migoya, R. Bergeron, J. L. Miller [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics.

- 2010. - Vol. 88, № 6. - P. 801-808.

148. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: sensitivity markers / A. N. Iskakova, A. M. Aitkulova, N. S. Sikhayeva [et al.] // Eurasian journal of applied biotechnology. -2017. - № 3. - P. 13-20.

149. Doyle, M. E. Mechanisms of action of glucagonlike peptide 1 in the pancreas / M. E. Doyle, J. M. Egan // Pharmacology and therapeutics. - 2007. - Vol. 113, № 3. -P. 546-593.

150. Drouin, P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: a double-blind, randomized, multinational study / P. Drouin // Journal of diabetic complications. - 2000. - Vol. 14, № 4. - P. 185-191.

151. Drucker, D. J. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis / D. J. Drucker // Molecular endocrinology. - 2003. - Vol. 17, № 2. - P.161-171.

152. Drucker, D. J. The biology of the incretins / D. J. Drucker // Cell metabolism.

- 2006. - Vol. 3, № 3. - P. 153-165.

153. Effect of genetic polymorphisms on the development of secondary failure to sulfonylurea in egyptian patients with type 2 diabetes / A. E. El-Sisi, S. K. Hegazy, S. S. Metwally [et al.] // Therapeutic advances in endocrinology and metabolism. - 2011. -Vol. 2, № 4. - P. 155-164.

154. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1, OCT1, on metformin pharmacokinetics / Y. Shu, C. Brown, R. A. Castro [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2008. - Vol. 83, № 2. - P. 273-280.

155. Effect of sulphonylurea treatment on glycaemic control is related to TCF7L2 genotype in patients with type 2 diabetes / Z. Schroner, M. Javorsky, R. Tkacova [et al.] // Diabetes, obesity and metabolism. - 2011. - Vol. 13, № 1. - P. 89-91.

156. Effects of TCF7L2 rs7903146 variant on metformin response in patients with type 2 diabetes / T. Dujic, T. Bego, M. Malenica [et al.] // Bosnian Journal of basic medical sciences. - 2019. - Vol. 19, № 4. - P. 368-374.

157. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes / F. X. Pi-Sunyer, A. Schweizer, D. Mills, S. Dejager // Diabetes research and clinical practice. - 2007. - Vol. 76, № 1. - P. 132-138.

158. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study / K. Barnett, S. W. Mercer, M Norbury [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9836. - P. 37-43.

159. Esposito, K. When metformin fails in type 2 diabetes mellitus / K. Esposito, G. Bellastella, D. Giugliano // Archives of internal medicine. - 2011. - Vol. 171, № 4. -P. 365-366.

160. Factors affecting therapeutic compliance: A review from the patient's perspective / J. Jin, G. E. Sklar, Vernon Min Sen Oh, Shu Chuen Li // Therapeutics and clinical risk management. - 2008. - Vol. 4, № 1. - P. 269-286.

161. Florez, J. C. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: precision medicine or discovery tool? / J. C. Florez // Diabetologia. - 2017. - Vol. 60, № 5. - P. 800-807.

162. Foretz, M. Regulation of hepatic metabolism by AMPK / M. Foretz, B. Viollet // The Journal of hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 4. - P. 827-829.

163. Gautier, J. F. Physiology of incretins (GIP and GLP-1) and abnormalities in Type 2 diabetes / J. F. Gautier, S. P. Choukem, J. Girard // Diabetes and metabolism. -2008. - Vol. 34, Suppl. 2. - P. S65-S72.

164. Genetic markers predicting sulphonylurea treatment outcomes in type 2 diabetes patients: current evidence and challenges for clinical implementation. / N. Loganadan, H. Huri, S. Vethakkan, Z. Hussein // The pharmacogenomics journal. - 2016. - Vol. 16. - P. 209-219.

165. Genetic variants in transcription factors are associated with the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metformin / S. Goswami, S. W. Yee, S. Stocker [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2014. - Vol. 96, № 3. - P. 370-379.

166. Genotypic and phenotypic factors influencing drug response in mexican patients with type 2 diabetes mellitus / H. E. Sanchez-Ibarra, L. M. Reyes-Cortes, X. L. Jiang [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2018. - Vol. 9, Article 320.

167. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49) / R. C. Turner, C. A. Cull, V. Frighi [et al.] // Journal of the American medical association. - 1999. - Vol. 281, № 21. - P. 2005-2012.

168. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy / S. E. Kahn, S. M. Haffner, M. A. Heise [et al.] // The New England journal of medicine. - 2006. - Vol. 355, № 23. - P. 2427-2443.

169. Gribble, F. M. Differential sensitivity of beta-cell and extrapancreatic K(ATP) channels to gliclazide / F. M. Gribble, F. M. Ashcroft // Diabetologia. - 1999. -Vol. 42, № 7. - P. 845-848.

170. Guillausseau, P. J. 24-hour glycemic profile in type 2 diabetic patients treated with gliclazide modified release once daily / P. J. Guillausseau, W. H. Greb // Diabetes and metabolism. - 2001. - Vol. 27, № 2. - P. 133-137.

171. Haplotype structure and genotype-phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region / J. C. Florez, N. Burtt, P. I. de Bakker [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, № 5. - P. 1360-1368.

172. Holst, J. J. The physiology of glucagon-like peptide 1 / J. J. Holst // Physiological reviews. - 2007. - Vol. 87, № 4. - P. 1409-1439.

173. Holz, G. G. Epac: a new cAMP-binding protein in support of glucagon-like peptide-1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta-cell / G. G. Holz // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, № 1. - P. 5-13.

174. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine society / E. R. Seaquist, J. Anderson, B. Childs [et al.] // Diabetes care. - 2013. - Vol. 36, № 5. - P. 1384-1395.

175. Identification of insulin signaling elements in human beta -cells: autocrine regulation of insulin gene expression / D Muller, G. C. Huang, S. Amiel [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 10. - P. 2835-2842.

176. Impact of drug transporter pharmacogenomics on pharmacokinetic and pharmacodynamic variability - considerations for drug development / Y. Lai, M. Varma, B. Feng [et al.] // Expert opinion on drug metabolism and toxicology. - 2012. - Vol. 8, № 6. - P. 723-743.

177. Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study / F. F. Richy, M. Sabido-Espin, S. Guedes [et al.] // Diabetes care. - 2014. - Vol. 37, № 8. - P. 22912295.

178. Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin / H. Zimdahl, C. Ittrich, U. Graefe-Mody [et al.] // Diabetologia. - 2014. - Vol. 57, № 9. - P. 1869-1875.

179. Initial monotherapy with either metformin or sulphonylureas often fails to achieve or maintain current glycaemic goals in patients with type 2 diabetes in UK primary care / M. N. Cook, C. J. Girman, P. P. Stein, C. M. Alexander // Diabetic medicine. - 2007. - Vol. 24, № 4. - P. 350-358.

180. Innocenti, F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) / F. Innocenti // Humana Press. - 2005. - 224 p.

181. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomized open-label trial / P. Aschner, J. Chan, D. R. Owens [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379, № 9833. - P. 2262-2269.

182. International Union of Pharmacology. XXXV. The glucagon receptor family / K. E. Mayo, L. J. Miller, D. Bataille [et al.] // Pharmacological reviews. - 2003. - Vol. 55, № 1. - P. 167-194.

183. Involvement of glucagon-like peptide-1 in the glucose-lowering effect of metformin / E. Bahne, M. Hansen, A. Bronden [et al.] // Diabetes, obesity and metabolism. - 2016. - Vol. 18, № 10. - P. 955-961.

184. Ip, W. The involvement of the wnt signaling pathway and TCF7L2 in diabetes mellitus: The current understanding, dispute, and perspective / W. Ip, Y. T. Chiang, T. Jin // Cell and bioscience. - 2012. - Vol. 2, Article 28. - 12 p.

185. Jamaluddin, J. L. Clinical and genetic predictors of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment response in Type 2 diabetes mellitus / J. L. Jamaluddin, H. Z. Huri, S. R. Vethakkan // Pharmacogenomics. - 2016. - Vol. 17, № 8. - P. 867-881.

186. Jin, T. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 and type 2 diabetes mellitus / T. Jin, L. Liu // Molecular endocrinology. - 2008. - Vol. 22, № 11. - P. 23832392.

187. Jin, T. Wnt and beyond Wnt: multiple mechanisms control the transcriptional property of beta-catenin / T. Jin, I. George Fantus, J. Sun // Cellular signalling. -2008. - Vol. 20, № 10. - P. 1697-1704.

188. Kaminska, D. Regulation of alternative splicing in obesity and weight loss / D. Kaminska, J. Pihlajamaki // Adipocyte. - 2013. - Vol. 2, № 3. - P. 143-147.

189. KCNJ11 E23K variant is associated with the therapeutic effect of sulphonylureas in Chinese type 2 diabetic patients / Q. Li, M. Chen, R. Zhang [et al.] // Clinical and experimental pharmacology and physiology. - 2014. - Vol. 41, № 10. - P. 748-754.

190. KCNJ11 gene E23K variant and therapeutic response to sulfonylureas / M. Javorsky, L. Klimcakova, Z. Schroner [et al.] // European journal of internal medicine. -2012. - Vol. 23, № 3. - P. 245-249.

191. KCNJ11, ABCC8 and TCF7L2 polymorphisms and the response to sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes: a bioinformatics assessment / J. Song, Y. Yang, F. Mauvais-Jarvis [et al.] // BMC medical genetics. - 2017. - Vol. 18, № 1. - P. 64.

192. KCNJ11: genetic polymorphisms and risk of diabetes mellitus / P. Haghvirdizadeh, Z. Mohamed, N. A. Abdullah [et al.] // Journal of diabetes research. -2015. - Vol. 2015, Article ID 908152. - 9 p.

193. Kir6.2 E23K polymorphism is related to secondary failure of sulfonylureas in non-obese patients with type 2 diabetes / Y. Shimajiri, A. Yamana, S. Morita [et al.] // Journal of diabetes investigation. - 2013. - Vol. 4, № 5. - P. 445-449.

194. Kir6.2 polymorphisms sensitize beta-cell ATP-sensitive potassium channels to activation by acyl CoAs: a possible cellular mechanism for increased susceptibility to

type 2 diabetes? / M. J. Riedel, P. Boora, D. Steckley [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, № 10. - P. 2630-2635.

195. Kir6.2 variant E23K increases ATP-sensitive K+ channel activity and is associated with impaired insulin release and enhanced insulin sensitivity in adults with normal glucose tolerance / D. T. Villareal, J. C. Koster, H. Robertson [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, № 8. - P. 1869-1878.

196. Kleinberger, J. W. Personalized medicine in diabetes mellitus: current opportunities and future prospects / J. W. Kleinberger, T. I. Pollin // Annals of the New-York Academy of sciences. - 2015. - Vol. 1346, № 1. - P. 45-56.

197. Klen, J. CYP2C9, KCNJ11 and ABCC8 polymorphisms and the response to sulphonylurea treatment in type 2 diabetes patients / J. Klen, V. Dolzan, A. Janez // European journal of clinical pharmacology. - 2014. - Vol. 70, № 4. - P. 421-428.

198. Koster, J. C. Sulfonylurea and K(+)-channel opener sensitivity of K(ATP) channels. Functional coupling of Kir6.2 and SUR1 subunits / J. C. Koster, Q. Sha, C. G. Nichols // The Journal of general physiology. - 1999. - Vol. 114, № 2. - P. 203-213.

199. Krauter, T. Phospholipids as modulators of K(ATP) channels: distinct mechanisms for control of sensitivity to sulphonylureas, K(+) channel openers, and ATP / T. Krauter, J. P. Ruppersberg, T. Baukrowitz // Molecular pharmacology. - 2001. - Vol. 59, № 5. - P. 1086-1093.

200. Lang, V. Y. Pharmacogenomic analysis of ATP-sensitive potassium channels coexpressing the common type 2 diabetes risk variants E23K and S1369A / V. Y. Lang, M. Fatehi, P. E. Light // Pharmacogenetics and genomics. - 2012. - Vol. 22, № 3. - P. 206-214.

201. Liu, Z. Glucagon-like peptide-1 activation of TCF7L2-dependent Wnt signaling enhances pancreatic beta cell proliferation / Z. Liu, J. F. Habener // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Vol. 283, № 13. - P. 8723-8735.

202. Loss of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus who were receiving initial metformin, sulfonylurea, or thiazolidinedione monotherapy / A. A. Riedel, H. Heien, J. Wogen, C. A. Plauschinat // Pharmacotherapy. - 2007. - Vol. 27, № 8. - P. 1102-1110.

203. Loss-of-function CYP2C9 variants improve therapeutic response to sulfonylureas in type 2 diabetes: a Go-DARTS study / K. Zhou, L. Donnelly, L. Burch [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2010. - Vol. 87, № 1. - P. 52-56.

204. MacDonald, B. T. Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases / B. T. MacDonald, K. Tamai, X. He // Developmental cell. - 2009. - Vol. 17, № 1. - P. 9-26.

205. Malmgren, S. DPP-4 inhibition contributes to the prevention of hypoglycaemia through a GIP-glucagon counterregulatory axis in mice / S. Malmgren, B. Ahrén // Diabetologia. - 2015. - Vol. 58, № 5. - P. 1091-1099.

206. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J. B. Buse [et al.] // Diabetes care. - 2015. - Vol. 38, № 8. - P. 140-149.

207. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / M. J. Davies, D. A. D'Alessio, J. Fradkin [et al.] // Diabetes care. -2018. - Vol. 41, № 12. - P. 2669-2701.

208. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson [et al.] // Diabetes care. - 2008. - Vol. 31. - P. 1-11.

209. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, J. B. Buse [et al.] // Diabetes care. - 2012. - Vol. 35, № 6. - P. 1364-1379.

210. Mannino, G. C. Individualized therapy for type 2 diabetes: clinical implications of pharmacogenetic data / G. C. Mannino, G. Sesti // Molecular diagnosis and therapy. - 2012. - Vol. 16, № 5. - P. 285-302.

211. McGraw, J. Cytochrome P450 variations in different ethnic population / J. McGraw, D. Waller // Expert opinion on drug metabolism and toxicology. - 2012. - Vol. 8, № 3. - P. 371-382.

212. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes / R. S. Hundal, M. Krssak, S. Dufour [ et al.] // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, № 12. - P. 2063-2069.

213. Mechanism for fatty acid 'sparing' effect on glucose-induced transcription: regulation of carbohydrate-responsive element-binding protein by AMP-activated protein kinase / T. Kawaguchi, K. Osatomi, H. Yamashita [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2002. - Vol. 277, № 6. - P. 3829-3835.

214. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes / V. Lyssenko, R. Lupi, P. Marchetti [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2007. - Vol. 117, № 8. - P. 2155-2163.

215. Mechanisms underlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 from the intestinal L cell / A. J. Mulherin, A. H. Oh, H. Kim [et al.] // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152, № 12. - P. 4610-4619.

216. Membrane potential-dependent inactivation of voltage-gated ion channels in alpha-cells inhibits glucagon secretion from human islets / R. Ramracheya, C. Ward, M. Shigeto [et al.] // Diabetes. - 2010. - Vol. 59, № 9. - P. 2198-2208.

217. Metabolic control in type 2 diabetes is associated with sulfonylurea receptor-1 (SUR-1) but not with KCNJ11 polymorphisms / N. Nikolac, A. M. Simundic, D. Katalinic [et al.] // Archives of medical research. - 2009. - Vol. 40, № 5. - P. 387-392.

218. Metformin enhances glucagon-like peptide 1 via cooperation between insulin and Wnt signaling / M. H. Kim, J. H. Jee, S. Park [et al.] // The Journal of endocrinology. - 2014. - Vol. 220, № 2. - P. 117-128.

219. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state / M. Foretz, S. Hebrard, J. Leclerc [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2010. - Vol. 120, № 7. - P. 23552369.

220. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP / Y. D. Kim, K. G. Park, Y. S. Lee [et al]. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, № 2. - P. 306-314.

221. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics / L. Gong, S. Goswami, K. M. Giacomini [et al.] // Pharmacogenetics and genomics. - 2012. -Vol. 22, № 11. - P. 820-827.

222. Metformin pharmacogenomics: current status and future directions / A. C. Pawlyk, K. M. Giacomini, C. McKeon [et al.] // Diabetes. - 2014. - Vol. 63, № 8. - P. 2590-2599.

223. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells / C. Kappe, C. Patrone, J. J. Holst [et al.] // The Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 48. - P. 322-332.

224. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-a in mice / A. Maida, B. J. Lamont, X. Cao, D. J. Drucker // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, № 2. - P. 339-349.

225. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase / A. K. Madiraju, D. M. Erion, Y. Rahimi [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 510, № 7506. - P. 542-546.

226. Mikhailov, M. V. Molecular structure of the glibenclamide binding site of the beta-cell K(ATP) channel / M. V. Mikhailov, E. A. Mikhailova, S. J. Ashcroft // FEBS letters. - 2001. - Vol. 499, № 1-2. - P. 154-160.

227. Misbin, R. I. The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes / R. I. Misbin // Diabetes care. - 2004. - Vol. 27, № 7. - P. 1791-1793.

228. Molecular function of TCF7L2: Consequences of TCF7L2 splicing for molecular function and risk for type 2 diabetes / O. Hansson, Y. Zhou, E. Renström, P. Osmark // Current diabetes reports. - 2010. - Vol. 10, № 6. - P. 444-451.

229. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy / P. M. Thomas, G. J. Cote, N. Wohllk [et al.] // Science. - 1995. - Vol. 268, № 5209. - P. 426-429.

230. Nauck, M. A. GLP-1 in type 2 diabetes: the b-cell and beyond / M. A. Nauck // Diabetes, obesity and metabolism. - 2008. - Vol. 10, № 3. - P. 2-13.

231. Nauck, M. A. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications / M. A. Nauck // The American journal of medicine. - 2011. - Vol. 124, Suppl. 1. - P. S3-S18.

232. Nor-1, a novel incretin-responsive regulator of insulin genes and insulin secretion / A. M. Ordelheide, F. Gers F, O. Rothfuss [et al.] // Molecular metabolism. -2013. - Vol. 2, № 3. - P. 243-255.

233. Novel ABCC8 (SUR1) gene mutations in Asian Indian children with congenital hyperinsulinemic hypoglycemia / S. Jahnavi, V. Poovazhagi, S. Kanthimathi [et al.] // Annals of human genetics. - 2014. - Vol. 78, № 5. - P. 311-319.

234. Owen, M. R. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain / M. R. Owen, E. Doran, A. P. Halestrap // The Biochemical journal. - 2000. - Vol. 348, № 3. - P. 607-614.

235. Park, J. S. A novel mutation of ABCC8 gene in a patient with diazoxide-unresponsive congenital hyperinsulinism / J. S. Park, H. J. Lee, C. H. Park // Korean journal of pediatrics. - 2016. - Vol. 59, Suppl. 1. - P. S116-S120.

236. Part 1: background, methodology, and clinical adoption of pharmacogenetics / M. J. Deenen, A. Cats, J. H. Beijnen, J. H. Schellens // The oncologist. - 2011. - Vol. 16, № 6. - P. 811-819.

237. Patterns of medication initiation in newly diagnosed diabetes mellitus: quality and cost implications / N. R. Desai, W. H. Shrank, M. A. Fischer [et al.] // The American journal of medicine. - 2012. - Vol. 125, № 3. - P. 302.e1-e7.

238. Pearson, E. R. Pharmacogenetics and future strategies in treating hyperglycaemia in diabetes / E. R. Pearson // Frontiers in bioscience (Landmark edition). - 2009. - Vol. 14. - P. 4348-4362.

239. Pearson, E. R. Pharmacogenetics and target identification in diabetes / E. R. Pearson // Current opinion in genetics and development. - 2018. - Vol. 50. - P. 68-73.

240. Permanent neonatal diabetes mellitus due to KCNJ11 mutation in a Portuguese family: transition from insulin to oral sulfonylureas / J. Dupont, C. Pereira,

A. Medeira [et al.] // Journal of pediatric endocrinology and metabolism. - 2012. - Vol. 25, № 3-4. - P. 367-370.

241. Pharmacogenetics of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in a Taiwanese population with type 2 diabetes / W. L. Liao, W. J. Lee, C. C. Chen [et al.] // Oncotarget.

- 2017. - Vol. 8, № 11. - P. 18050-18058.

242. Pharmacogenetics of oral antidiabetic therapy / A. M. Ordelheide, M. Hrabe de Angelis, H. U. Häring, H. Staiger // Pharmacogenomics. - 2018. - Vol. 19, № 6. - P. 577-587.

243. Pharmacogenetics of P450 oxidoreductase: implications in drug metabolism and therapy / L. Hu, W. Zhuo, Y. J. He [et al.] // Pharmacogenetics and genomics. - 2012.

- Vol. 22. - P. 812-819.

244. Pharmacogenetics: Implications for modern Type 2 diabetes therapy / H. Staiger, E. Schaeffeler, M. Schwab, H. U. Häring // The review of diabetic studies. -2015. - Vol. 12, № 3-4. - P. 363-376.

245. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses / G. A. Herman, C. Stevens, K. Van Dyck [et al.] // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2005. - Vol. 78, № 6. - P. 675688.

246. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus / Y. L. He, D. Serra, Y. Wang [et al.] // Clinical pharmacokinetics.

- 2007. - Vol. 46, №7. - P. 577-588.

247. Polymorphisms in the TCF7L2, CDKAL1 and SLC30A8 genes are associated with impaired proinsulin conversion / K. Kirchhoff, F. Machicao, A. Haupt [et al.] // Diabetologie - 2008. - Vol. 51, № 4. - P. 597-601.

248. Polymorphisms in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes in the Amish - Replication and evidence for a role in both insulin secretion and insulin resistance / C. M. Damcott, T. I. Pollin, L. J. Reinhart [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol 55, № 9. - P. 2654-2659.

249. Prager, R. Effect of metformin on peripheral insulin sensitivity in non insulin dependent diabetes mellitus / R. Prager, G. Schernthaner, H. Graf // Diabetes and metabolism. - 1986. - Vol. 12, № 6. - P. 346-350.

250. Pyra, K. A. Prebiotic fiber increases hepatic acetyl CoA carboxylase phosphorylation and suppresses glucose-dependent insulmotropic polypeptide secretion more effectively when used with metformin in obese rats / K. A. Pyra, D. C. Saha, R. A. Reimer // The Journal of nutrition. - 2012. - Vol. 142, № 2. - P. 213-220.

251. Quantitative assessment of the effect of KCNJ11 gene polymorphism on the risk of type 2 diabetes / L. Qiu, R. Na, R. Xu [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 4. - P. e93961.

252. Reconstitution of IKATP: an inward rectifier subunit plus the sulfonylurea receptor / N. Inagaki, T. Gonoi, J. P. Clement [et al.] // Science. - 1995. - Vol. 270, № 5239. - P. 1166-1170.

253. Reitman, M. L. Pharmacogenetics of metformin response: a step in the path toward personalized medicine / M. L. Reitman, E. E. Schadt // The Journal of clinical investigation. - 2007. - Vol. 117, № 5. - P. 1226-1229.

254. Relationship between diet/exercise and pharmacotherapy to enhance the GLP-1 levels in type 2 diabetes / Y. Fujiwara, S. Eguchi, H. Murayama [et al.] // Endocrinology, diabetes and metabolism. - 2019. - Vol. 2, № 3. - P. e00068.

255. Rena, G. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? / G. Rena, E. R. Pearson, K. Sakamoto // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, № 9. - P. 18981906.

256. Replication of KCNJ11 (p.E23K) and ABCC8 (p.S1369A) Association in Russian diabetes mellitus 2 type cohort and meta-analysis / E. A. Sokolova, L. A. Bondar, O. Y. Shabelnikova [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. e0124662.

257. Replication study for the association of TCF7L2 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population / T. Hayashi, Y. Iwamoto, K. Kaku [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 5. - P. 980-984.

258. Riedel, M. J. Saturated and cis/trans unsaturated acyl CoA esters differentially regulate wild-type and polymorphic P-cell ATP-sensitive K+ channels / M. J. Riedel, P. E. Light // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 7. - P. 2070-2079.

259. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus / S. R. Salpeter, E. Greyber, G. A. Pasternak, E. E. Salpeter // The Cochrane database of systematic reviews. - 2010. - № 4. - 209 p.

260. Robichaux, W. G. 3rd. Intracellular cAMP Sensor EPAC: Physiology, pathophysiology, and therapeutics development / W. G. 3rd Robichaux, X. Cheng // Physiological reviews. - 2018. - Vol. 98, № 2. - P. 919-1053.

261. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action / G. Zhou, R. Myers, Y. Li [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2001. - Vol. 108, № 8. - P. 1167-1174.

262. Schwanstecher, C. KIR6.2 polymorphism predisposes to type 2 diabetes by inducing overactivity of pancreatic beta-cell ATP-sensitive K(+) channels / C. Schwanstecher, U. Meyer, M. Schwanstecher // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, № 3. -P. 875-879.

263. Semiz, S. Pharmacogenetics and personalized treatment of type 2 diabetes / S. Semiz, T. Dujic, A. Causevic // Biochemia medica. - 2013. - Vol. 23, № 2. - P. 154171.

264. Ser1369Ala variant in sulfonylurea receptor gene ABCC8 is associated with antidiabetic efficacy of gliclazide in Chinese type 2 diabetic patients / Y. Feng, G. Mao, X. Ren [et al.] // Diabetes care. - 2008. - Vol. 31, № 10. - P. 1939-1944.

265. Serum level of soluble CD26/dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) predicts the response to sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes controlled inadequately by metformin and/or sulfonylurea / Y. Aso, N. Ozeki, T. Terasawa [et al.] // Translational research. - 2012. - Vol. 159, № 1. - P. 25-31.

266. Similar reduction of first- and second-phase B-cell responses at three different glucose levels in type II diabetes and the effect of gliclazide therapy / J. P. Hosker, A. S. Rudenski, M. A. Burnett [et al]. // Metabolism. - 1989. - Vol. 38, № 8. -P. 767-772.

267. Singh, S. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus / S. Singh, K. Usman, M. Banerjee // World journal of diabetes. - 2016. - Vol. 7, № 15. - P. 302-315.

268. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control / H. W. Rodbard, P. S. Jellinger, J. A. Davidson [et al.] // Endocrine practice. - 2009. - Vol. 15, № 6. - P. 540-559.

269. Sulfonylurea stimulation of insulin secretion / P. Proks, F. Reimann, N. Green [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, Suppl. 3. - P. S368- S376.

270. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations / E. R. Pearson, I. Flechtner, P. R. Njolstad [et al.] // The New England journal of medicine. - 2006. - Vol. 355, № 5. - P. 467-477.

271. Systematic review and meta-analysis of vildagliptin for treatment of type 2 diabetes / E. Bekiari, C. Rizava, E. Athanasiadou [et al.] // Endocrine. - 2016. - Vol. 52, № 3. - P. 458-480.

272. Tahrani, A. A. Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus / A. A. Tahrani, A. H. Barnett, C. J. Bailey // Nature Reviews. Endocrinology. - 2016. - Vol. 12. - P. 566-592.

273. TCF7L2 and therapeutic response to sulfonylureas in patients with type 2 diabetes / A. Holstein, M. Hahn, A. Körner [et al.] // BMC medical genetics. - 2011. -Vol. 12. - P. 30.

274. TCF7L2 genetic variation augments incretin resistance and influences response to a sulfonylurea and metformin: The study to understand the genetics of the acute response to metformin and glipizide in humans (SUGAR-MGH) / S. Srinivasan, V. Kaur, B. Chamarthi [et al.] // Diabetes care. - 2018. - Vol. 41, № 3. - P. 554-561.

275. TCF7L2 is a master regulator of insulin production and processing / Y. Zhou, S. Y. Park, J. Su [et al.] // Human molecular genetics. - 2014. - Vol. 23, № 24. - P. 64196431.

276. TCF7L2 is reproducibly associated with type 2 diabetes in various ethnic groups: a global meta-analysis / S. Cauchi, Y. El. Achhab, H. Choquet [et al.] // Journal of molecular medicine. - 2007. - Vol. 85, № 7. - P. 777-782.

277. TCF7L2 polymorphism, weight loss and proinsulin : insulin ratio in the diabetes prevention program / J. M. McCaffery, K. A. Jablonski, P. W. Franks [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 7. - P. e21518.

278. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program / J. C. Florez, K. A. Jablonski, N. Bayley [et al.] // The New England journal of medicine. - 2006. - Vol. 355, № 3. - P. 241-250.

279. TCF7L2 polymorphisms are associated with type 2 diabetes in northern Sweden / S. Mayans, K. Lackovic, P. Lindgren [et al.] // European journal of human genetics. - 2007. - Vol. 15, № 3. - P. 342-346.

280. TCF7L2 polymorphisms modulate proinsulin levels and beta-cell function in a British Europid population / R. J. Loos, P. W. Franks, R. W. Francis [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, № 7. - P. 1943-1947.

281. TCF7L2 regulates pancreatic P-cell function through PI3K/AKT signal pathway / H. H. Wu, Y. L. Li, N. J. Liu [et al.] // Diabetology and metabolic syndrome.

- 2019. - Vol. 11. - P. 55.

282. The Arg972 variant in insulin receptor substrate-1 is associated with an increased risk of secondary failure to sulfonylurea in patients with type 2 diabetes / G. Sesti, M. A. Marini, M. Cardellini [et al.] // Diabetes care. - 2004. - Vol. 27, № 6. - P. 1394-1398.

283. The ATP-sensitive K(+) channel ABCC8 S1369A type 2 diabetes risk variant increases MgATPase activity / M. Fatehi, M. Raja, C. Carter [et al.] // Diabetes.

- 2012. - Vol. 61, № 1. - P. 241-249.

284. The C allele of ATM rs11212617 does not associate with metformin response in the diabetes prevention program / J. C. Florez, K. A. Jablonski, A. Taylor [et al.] // Diabetes care. - 2012. - Vol. 35, № 9. - P. 1864-1867.

285. The cAMP sensor Epac2 is a direct target of antidiabetic sulfonylurea drugs / C. L. Zhang, M. Katoh, T. Shibasaki [et al.] // Science. - 2009. - Vol. 325, № 5940. -P. 607-610.

286. The CTRB1/2 locus affects diabetes susceptibility and treatment via the incretin pathway / L. M. Hart, A. Fritsche, G. Nijpels [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, № 9. - P. 3275-3281.

287. The E23K variant of KCNJ11 and the risk for severe sulfonylurea-induced hypoglycemia in patients with type 2 diabetes / A. Holstein, M. Hahn, M. Stumvoll, P. Kovacs // Hormone and metabolic research. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 387-390.

288. The E23K variant of KCNJ11 encoding the pancreatic beta-cell adenosine 5'-triphosphate-sensitive potassium channel subunit Kir6.2 is associated with an increased risk of secondary failure to sulfonylurea in patients with type 2 diabetes / G. Sesti, E. Laratta, M. Cardellini [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2006. - Vol. 91, № 6. - P. 2334-2239.

289. The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population / D. Zhou, D. Zhang, Y. Liu [et al.] // Journal of human genetics. - 2009. - Vol. 54, № 7. - P. 433-435.

290. The effects of E23K polymorphism in Kir6.2 subunit on insulin sensitivity in skeletal muscle cells by long-chain fatty acyl CoA / J. Wan, X. Jiang, J. Bai [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2009. - Vol. 381, № 4. - P. 496-501.

291. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis / J. E. Schopman, A. C. Simon, S. J. Hoefnagel [et al.] // Diabetes metabolism research and reviews. - 2014. - Vol. 30, № 1. - P. 11-22.

292. The metabolic vascular syndrome — guide to an individualized treatment / M. Hanefeld, F. Pistrosch, S. R. Bornstein, A. L. Birkenfeld // Reviews in endocrine and metabolic disorders. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 5-17.

293. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c / M. M. Christensen, C. Brasch-

Andersen, H. Green [et al.] // Pharmacogenetics and genomics. - 2011. - Vol. 21, № 12.

- P. 837-850.

294. The pharmacogenetics of metformin in women with polycystic ovary syndrome: a randomized trial / A. J. T. Pedersen, T. B. Stage, D. Glintborg [et al.] // Basic and clinical pharmacology and toxicology. - 2018. - Vol. 122, № 2. - P. 239-244.

295. The pharmacogenetics of type 2 diabetes: a systematic review / N. M. Maruthur, M. O. Gribble, W. L. Bennett [et al.] // Diabetes care. - 2014. - Vol. 37, № 3.

- P. 876-886.

296. The time is right for new classification system for diabetes / S. S. Schwartz, S. Epstein, B. E. Gorsky [et al.] // Diabetes care. - 2016. - Vol. 39, № 2. - P. 179-186.

297. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 controls gut and brain proglucagon gene expression and glucose homeostasis / W. Shao, D. Wang, Y. T. Chiang [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, № 3. - P. 789-800.

298. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 is upregulated by insulin and represses hepatic gluconeogenesis / W. Ip, W. Shao, Y. T. Chiang, T. Jin // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. - 2012. - Vol. 303, № 9. - P. E1166—E1176.

299. Thomas, P. Mutation of the pancreatic islet inward rectifier Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy / P. Thomas, Y. Ye, E. Lightner // Human molecular genetics. - 1996. - Vol. 5, № 11. - P. 1809-1812.

300. Time to treatment intensification after monotherapy failure and its association with subsequent glycemic control among 93,515 patients with type 2 diabetes / U. Desai, Y. Kirson, J. Kim [et al.] // Diabetes care. - 2018. - Vol. 41, № 10. -P. 20962104.

301. Tissue specificity of sulphonylureas: studies on cloned cardiac and beta-cell K(ATP) channels / F. M. Gribble, S. J. Tucker, S. Seino, F. M. Ashcroft // Diabetes. -1998. - Vol. 47, № 9. - P. 1412-1418.

302. Todd, J. N. An update on the pharmacogenomics of metformin: progress, problems and potential / J. N. Todd, J. C. Florez // Pharmacogenomics. - 2014. -Vol. 15, № 4. - P. 529-539.

303. Transcription factor 7-like 2 regulates P-cell survival and function in human pancreatic islets / L. Shu, N. S. Sauter, F. T. Schulthess [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, № 3. - P. 645-653.

304. Transcription factor TCF7L2 genetic study in the French population: expression in human beta-cells and adipose tissue and strong association with type 2 diabetes / S. Cauchi, D. Meyre, C. Dina [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 10. - P. 2903-2908.

305. Transient neonatal diabetes with two novel mutations in the KCNJ11 gene and response to sulfonylurea treatment in a preterm infant / Z. Siklar, S. Ellard, E. Okulu [et al.] // Journal of pediatric endocrinology and metabolism. - 2011. - Vol. 24, № 1112. - P. 1077-1080.

306. Type 2 diabetes-associated missense polymorphisms KCNJ11 E23K and ABCC8 A1369S influence progression to diabetes and response to interventions in the Diabetes Prevention Program / J. C. Florez, K. A. Jablonski, S. E. Kahn [et al.] // Diabetes.

- 2007. - Vol. 56, № 2. - P. 531-536.

307. Update of mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell K(ATP) channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and sulfonylurea receptor 1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism / S. E. Flanagan, S. Clauin, C. Bellanne-Chantelot [et al.] // Human mutation. - 2009. - Vol. 30, № 2. - P. 170-180.

308. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene and the risk of type 2 diabetes in large cohorts of U.S. women and men / C. Zhang, L. Qi, D. J. Hunter [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 9. - P. 2645-2648.

309. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes / S. F. Grant, G. Thorleifsson, I. Reynisdottir [et al.] // Nature genetics. - 2006.

- Vol. 38, № 3. - P. 320-323.

310. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study / E. R. Pearson, L. A. Donnelly, C. Kimber [et al.] // Diabetes. - 2007.

- Vol. 56, № 8. - P. 2178-2182.

311. Vildagliptin reduces glucagon during hyperglycemia and sustains glucagon counterregulation during hypoglycemia in type 1 diabetes / J. Farngren, M. Persson, A.

Schweizer [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2012. - Vol. 97, № 10. - P. 3799-3806.

312. Wild, H. The economic rationale for adherence in the treatment of type 2 diabetes mellitus / H. Wild // The American journal of managed care. - 2012. - Vol. 18, Suppl. 3. - P. S43-S48.

313. Xiong, X. New insight into the mechanisms underlying the function of the incretin hormone glucagon-like peptide-1 in pancreatic P-cells: the involvement of the Wnt signaling pathway effector p-catenin / X. Xiong, W. Shao, T. Jin // Islets. - 2012. -Vol. 4, № 6. - P. 359—365.

314. Xu, H. Influence of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of sulfonylurea drugs / H. Xu, M. Murray, A. J. McLachlan // Current drug metabolism. - 2009. - Vol. 10, № 6. - P. 643-658.

315. Yabe, D. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulfonylureas for type 2 diabetes: Friend or foe? / D. Yabe, Y. Seino // Journal of diabetes investigation. - 2014.

- Vol. 5, № 5. - P. 475-477.

316. Yan, Q. Pharmacogenomics in drug discovery and development / Q. Yan // Humana Press. - 2010. - 504 p.

317. Yi, F. TCF-4 mediates cell type-specific regulation of proglucagon gene expression by beta-catenin and glycogen synthase kinase-3beta / F. Yi, P. L. Brubaker, T. Jin // The Journal of biological chemistry. - 2005. - Vol. 280, № 2. - P. 1457-1464.

318. Yoshida, K. Hepatic and intestinal drug transporters: prediction of pharmacokinetic effects caused by drug-drug interactions and genetic polymorphisms / K. Yoshida, K. Maeda, Y. Sugiyama // Annual review of pharmacology and toxicology .

- 2012. - Vol. 53. - P. 581-612.