Роль цитокинов интерлейкина-23 и интерлейкина-22 в развитии атеросклероза путем регуляции микрофлоры кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Фатхуллина Алия Ринатовна

• Фатхуллина Алия Ринатовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Фатхуллина Алия Ринатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сердечно - сосудистые заболевания

1.2 Роль иммунных клеток в развитии атеросклероза

1.3 Роль макрофагов в развитии воспалительного процесса

1.4 Роль Т-лимфоцитов в развитии воспалительного процесса 18 1.4.1 Роль Т-регуляторных клеток в развитии атеросклероза

1.5 Роль цитокинов в развитии атеросклероза

1.5.1 Цитокины первого типа (ТЫ)

1.5.2 Цитокины второго типа (ТИ2)

1.5.3 ТИ- 17-подобные цитокины

1.5.4 Семейство цитокинов ИЛ-6/ИЛ-12

1.5.5 Семейство цитокинов ИЛ-1

1.5.6 Семейство цитокинов ИЛ-10

1.6 Взаимосвязь между микрофлорой кишечника и развитием ССЗ

1.6.1 Роль микрофлоры кишечника в развитии воспаления

1.6.2 Влияние продуктов метаболизма бактерий на развитие атеросклероза

1.6.3 Изменения в микрофлоре кишечника, способствующие развитию ССЗ

1.7 Заключение 44 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 46 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Используемые модели лабораторных животных

2.2 Внутрибрюшинное введение рекомбинантного ИЛ-22 (ш1Ь-221§)

2.3 Эксперимент с применением антибиотиков

2.4 Внутрибрюшинное введение антител против остеопонтина

2.5 Эксперимент с трансплантацией микробиома кишечника

2.6 Трансплантация костного мозга

2.7 Количественное определение площади бляшек

2.8 Анализ клеточного состава методом цитофлуорометрии

2.9 Иммунофлуоресцентный и иммуногистохимический анализы

2.10 Сканирующая электронная микроскопия

2.11 Анализ экспрессии генов

2.12 Анализ уровня липополисахарида (ЛПС) в сыворотке крови

2.13 Анализ уровня триметиламин-Ы-оксида в сыворотке крови

2.14 Внутрибрюшинное введение метаболитов

2.15 Анализ микробиома кишечника

2.16 Метагеномный анализ

2.17 Метаболомный анализ

2.18 Статистическая обработка данных 59 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние дефицита интерлейкина-23 на развитие атеросклероза

3.2 Роль ИЛ-22 в развитии атеросклероза

3.3 Влияние дефицита ИЛ-23 и ИЛ-22 на гомеостаз кишечника и развитие про-атерогенных изменений микрофлоры

3.4 Взаимосвязь между дефицитом ИЛ-23 и ИЛ-22 и повышенным уровнем метаболитов с про-атерогенными свойствами

3.5 Влияние микрофлоры кишечника на экспрессию остеопонтина макрофагами и прогрессирование атеросклероза 92 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 100 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 107 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 109 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Атеросклероз является одним из наиболее распространенных видов сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ), выступающих первостепенной причиной смерти во всех развитых странах. Это хроническое воспалительное заболевание стенки артериальных сосудов, инициируемое накоплением липидов и регулируемое врожденным и адаптивным иммунным ответом (Galkina and Ley, 2009). Взаимосвязь между врожденной и адаптивной иммунными реакциями в стенках аорты регулируется медиаторами воспалительного процесса - цитокинами, участвующими в патогенезе атеросклероза (Ait-Oufella et al., 2011; Hansson and Hermansson, 2011). Повышенная концентрация специфических про-воспалительных цитокинов в плазме крови и стенках артериальных сосудов человека и грызунов связана с прогрессированием атеросклероза (Caligiuri et al., 2003; Han et al., 2010). Более того, анти-цитокиновая терапия, применяемая в клинических исследованиях, демонстрирует многообещающие результаты в борьбе с аутоиммунными заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), псориаз и ревматоидный артрит (Gaffen et al., 2014), а также атеросклероз (Ridker et al., 2017).

Интерлейкин (ИЛ)-23 представляет собой цитокин суперсемейства цитокинов ИЛ-6/ИЛ-12 и гетеродимер субъединиц p19 (уникальных) и p40 (общих с ИЛ-12), продуцируемый миелоидными клетками. Сигнальный путь цитокина ИЛ-23 вызывает развитие нескольких хронических воспалительных заболеваний, в том числе артрита, псориаза и воспалительных заболеваний кишечника, в то время как генетическая инактивация или фармакологическая блокада ИЛ-23 подавляет развитие этих заболеваний (Cua et al., 2003; Hue et al., 2006). Известно, что ИЛ-23 регулирует выработку цитокинов ИЛ-17А и ИЛ-22 (Gaffen et al., 2014) Т-хелперами, врожденными лимфоидными клетками 3 типа и гамма-дельта Т-клетками в условиях развития различных воспалительных заболеваний. Роль ИЛ-17А в развитии атеросклероза была

подробно изучена (Taleb et al., 2010), в то время как механизм действия цитокина ИЛ-22 при атеросклерозе в значительной степени не был изучен, хотя и сообщалось, что ИЛ-22 положительно регулирует метаболические процессы, препятствуя развитию заболеваний, и обмен липидов в печени и жировой ткани (Behnsen et al., 2014; Wang et al., 2014).

Повышенный уровень продукции цитокина ИЛ-23 был обнаружен в стенках артериальных сосудов у пациентов и мышей с ССЗ (Abbas et al., 2015), в то время как в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с ССЗ уровень цитокина был понижен (KhojastehFard et al., 2012). ИЛ-23 также участвует в развитии воспалительных заболеваний сердца, что было показано в исследованиях с мышами, дефицитными по гену ИЛ-23, в которых наблюдалось значительное повреждение стенок сосудов и неблагоприятное ремоделирование миокарда после инфаркта (Savvatis et al., 2014). Несмотря на то, что многочисленные данные на других моделях воспалительных заболеваний позволяют предположить, что ИЛ-23 может способствовать развитию атеросклероза, точная роль этого цитокина в контексте этого заболевания остается неизвестной.

Микробные и вирусные компоненты комменсальной и патогенной микрофлоры кишечника, совместно именуемые как «микробиом», являются ключевыми факторами, регулирующими продукцию цитокинов и дифференцировку клеток, продуцирующих цитокины (Ivanov et al., 2009; Khosravi and Mazmanian, 2013). Новые научные данные демонстрируют, что комменсальная микрофлора оказывает непосредственное влияние на активацию иммунной системы и воспалительных процессов, играя ключевую роль в регуляции хронических воспалительных заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и атеросклероз (Jonsson and Backhed, 2017). Изменения в балансе микрофлоры кишечника могут системно влиять на прогрессирование воспалительного процесса посредством продуцируемых метаболитов, которые увеличивают риск развития ССЗ (Jonsson and Backhed, 2017).

На сегодняшний день механизмы, контролирующие взаимодействие между специфическими компонентами диеты, цитокинами, передачей иммунных сигналов и микробиомом при развитии атеросклероза в значительной степени не были изучены.

На основании вышеизложенного была сформулирована цель и определены задачи настоящего исследования.

Целью данного исследования стало определение роли цитокинов ИЛ-23/ИЛ-22 в механизме регуляции развития атеросклероза.

Для достижения поставленной цели были решены следующие основные задачи:

1. Определить размер, структуру и состав атеросклеротических бляшек у мышей с генетическим нокаутом по гену рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (ЬМт-/-) в условиях дефицита ИЛ-23 и ИЛ-22.

2. Оценить роль ИЛ-23 и ИЛ-22 в регуляции гомеостаза кишечника в контексте развития атеросклероза.

3. Провести метагеномный анализ микрофлоры кишечника мышей на предмет выявления таксономических групп бактерий, способствующих прогрессивному развитию атеросклероза и методом трансплантации микробиома выявить способность кишечной микрофлоры индуцировать развитие заболевания.

4. Выявить наличие и уровень продуктов метаболизма бактерий кишечника в сыворотке крови методом метаболомного анализа.

5. Изучить влияние бактериальных метаболитов в крови на активацию иммунных клеток и экспрессию про-воспалительных генов, участвующих в прогрессировании заболевания.

Научная новизна. В данной научно-исследовательской работе были впервые описаны механизмы регуляции развития атеросклероза посредством взаимодействия цитокинов ИЛ-23/ИЛ-22 и компонентов микрофлоры кишечника на атеросклеротической модели мышей.

Была впервые выявлена защитная роль цитокинов ИЛ-23 и ИЛ-22 в развитии атеросклероза путем положительной регуляции микрофлоры и поддержания целостности защитной оболочки кишечника, что препятствует транслокации и избыточному размножению патогенной микрофлоры, участвующей в биосинтезе различных метаболитов с известными про-атерогенными свойствами.

В ходе экспериментов методом метагеномного анализа микрофлоры кишечника мышей в условиях инактивации белков ИЛ-23/ИЛ-22 были идентифицированы различные таксономические группы бактерий, потенциально участвующие в прогрессивном развитии заболевания путем продукции различных про-атерогенных метаболитов, что было подтверждено метаболомным анализом сыворотки крови от тех же мышей.

Анализ результатов переноса микрофлоры кишечника от мышей-доноров с дефицитом ИЛ-23 после 16 недель диеты с высоким содержанием углеводов мышам-реципиентам контрольной группы до диеты продемонстрировал значительное увеличение атеросклеротической бляшки в артериальных сосудах последних, что говорит о возможности передачи заболевания путем переноса бактериальных компонентов.

Впервые был показан молекулярный механизм влияния продуктов метаболизма бактерий на активацию циркулирующих в крови иммунных клеток и продукцию ими про-воспалительных молекул, способствующих развитию атеросклероза и увеличению атеросклеротической бляшки в стенках артериальных сосудов.

В ходе исследований уровня экспрессии различных генов в стенках аорты был обнаружен один из ключевых медиаторов активации иммунных клеток в условиях дефицита цитокинов ИЛ-23 и ИЛ-22 и повышения уровня бактериальных метаболитов в крови - остеопонтин (ОПН), продуцирующийся CD11b макрофагами в стенках сосудов артерий.

Научно-практическая значимость работы.

Цитокин ИЛ-23 является одним из основных про-воспалительных медиаторов развития некоторых хронических воспалительных заболеваний, как ревматоидного артрита, псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Более того генетическая инактивация или фармакологическая блокада ИЛ-23 подавляет развитие этих заболеваний. В настоящее время ингибиторы ИЛ-23 находятся на стадии клинических испытаний и успешно используются в лечении различных воспалительных заболеваний (псориаз, артрит и др.). Однако нередко наблюдались случаи с летальным исходом пациентов от развития серьезных побочных эффектов на сердечно -сосудистую систему в результате данной анти-цитокиновой терапии. Оказалось, что у этих пациентов были повышены уровни факторов риска развития ССЗ, в результате чего терапия с использованием ИЛ-23 привела к неблагоприятным последствиям.

Таким образом, полученные данные представляют практический интерес для клинических исследований и демонстрируют необходимость информативного использования ингибиторов ИЛ-23, которые следует применять с осторожностью, возможно, в сочетании с другими методами лечения у пациентов с повышенными факторами риска развития заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Недостаток цитокинов ИЛ-23 и ИЛ-22 приводит к прогрессивному развитию атеросклеротического поражения стенок аорты, что сопровождается повышенным накоплением иммунных клеток (миелоидных и Т-клеток) и чрезмерной экспрессией генов продуцируемых ими про-воспалительных молекул (цитокинов и хемокинов).

2. В контексте развития атеросклероза цитокины ИЛ-23 и ИЛ-22 положительно регулируют экспрессию генов антимикробных пептидов (RegIIIP и RegIIIy) и белка (муцин), являющихся основными компонентами защитной слизистой оболочки, тем самым препятствуя избыточному росту таксономических групп бактерий (РтвУо1вПасвав, С^МЖаевав, Ьаскпо8р1гасвав и др.) с про-атерогенными свойствами.

3. В условиях дефицита ИЛ-23 и ИЛ-22 избыточный рост патогенной микрофлоры приводит к повышенному уровню синтеза про-атерогенных метаболитов (ЛПС, ТМАО и др.), которые, попадая в системное кровообращение, способствуют развитию и прогрессированию атеросклеротического поражения аорты.

4. Метаболиты, ЛПС и ТМАО, синтез которых осуществляется компонентами микрофлоры кишечника, попадая в кровеносную систему, способствуют активации циркулирующих моноцитов крови, что приводит к повышенному уровню экспрессии про-воспалительной молекулы остеопонтина (ОПН). ОПН участвует в активации различных иммунных клеток и способствует их притоку в очаг поражения, тем самым усугубляя развитие атеросклероза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль цитокинов интерлейкина-23 и интерлейкина-22 в развитии атеросклероза путем регуляции микрофлоры кишечника»

Апробация работы

Основные результаты исследований были представлены на 21-ой, 22-ой ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов Онкологического центра «Фокс Чейз» (Филадельфия, США, 2016-2017); 5-ом и 6-ом ежегодных симпозиумах университета Тэмпл (Филадельфия, США, 20162017); на 36-й и 38-й ежегодной конференции по Атеросклерозу, Тромбозу и Сосудистой биологии (Нэшвилл, США, 2016 и Сан-Франциско, США, 2018); на ежегодной международной исследовательской конференции Гордона по атеросклерозу (GRC) (Ньюри, США, 2017); на 72-ой всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Биосистемы» (Нижний Новгород, Россия, 2019).

Публикация результатов исследования. По теме диссертационной работы было опубликовано 6 научных работ, среди которых 3 публикации, в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, заключения и списка цитированной литературы.

Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, 36 рисунков. Библиография включает 183 наименований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сердечно - сосудистые заболевания

Сердечно - сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из основных причин смертности в промышленно развитых странах. Основными факторами, способствующими развитию ССЗ, являются гиперлипидимия (нарушение обмена липидов и углеводов), вызванная ожирением или наследственной предрасположенностью, повышенное артериальное давление, сахарный диабет, возраст, курение, малоподвижный образ жизни, стресс или комбинация данных факторов.

Атеросклероз является одним из наиболее распространенных видов сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) крупных и средних артериальных сосудов, который характеризуется образованием атеросклеротических бляшек в стенках сосудов, состоящих из некротических ядер, кальцифицированных областей, модифицированных (окисленных) липидов, лейкоцитов, пенистых клеток, воспаленных гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Эти особенности атеросклеротических бляшек демонстрируют, что развитие данного заболевания является сложным процессом, в котором участвуют многие компоненты сосудистой, метаболической и иммунной систем. Несмотря на то, что накопление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) остается наиболее значимым фактором риска развития ССЗ, изучение иммунных и воспалительных процессов, сопровождающих развитие атеросклероза, приобретает огромный интерес среди научно-исследовательских групп в последние 30 лет (Galkina and Ley, 2009).

Термин «атеросклероз» был впервые введен Жаном Лобштейном в 1829 году (Mayerl et al., 2006). В течение нескольких лет клеточно-иммунные изменения в стенках артериальных сосудов в процессе образования атеросклеротических бляшек были описаны двумя различными школами патологии, что привело к двум теориям развития атеросклероза. Рудольф Вирхов постулировал первоначальную роль клеточных конгломератов в

стенках артериальных сосудов, подчеркивая, что наличие клеточной патологии играет решающую роль в развитии атеросклероза. Напротив, Карл фон Рокитанский выдвинул гипотезу о том, что первоначальное развитие бляшек в стенках артерий происходит вследствие механического повреждения или воздействия токсинов, что приводит к дисфункции эндотелиальных клеток и дальнейшему развитию воспалительного процесса (Methe et я!., 2007). Спустя два столетия Мауег1 et а1. проанализировали образцы пациентов и продемонстрировали накопление Т-клеток в атеросклеротических бляшках уже на ранних стадиях развития заболевания, что позволяет предположить, что лимфоциты играют важную роль в атеросклерозе (Мауег1 et а!., 2006). В течение многих лет повышенное артериальное давление и уровень холестерина в крови считались основными факторами, способствующими развитию атеросклероза. Однако недавние исследования убедительно продемонстрировали, что хроническое воспаление также играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза.

1.2 Роль иммунных клеток и воспалительных реакций в развитии атеросклероза

Стенка артериального сосуда состоит из трех составляющих (оболочек): внутренняя оболочка - интима, средняя - медиа, наружная -адвентиция. Внутренняя оболочка - интима - состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, тонкой базальной мембраны и субэндотелиального слоя коллагеновых волокон. Средняя оболочка - медиа - образована гладкомышечными клетками (ГМК) и сетью эластиновых и коллагеновых волокон. Адвентиция является наружной оболочкой стенки сосуда и состоит в основном из рыхлой соединительной ткани.

Характерной особенностью атеросклероза является формирование атеросклеротической бляшки в субэндотелиальном пространстве (интиме), пролиферация ГМК, а также накопление активированных иммунных клеток и разрастание адвентиции в области формирования бляшки. При нормальных условиях иммунные клетки мигрируют в стенку сосуда и

да Противовоспалительные макрофаги да .■ Про-воспалительные макрофаги ^^ ТЬ2 клетки ^^ Treg клетки ^^ ТЫ клетки ^ ТЫ 7 клетки о НК клетки Моноциты I - Эндотелиальные клетки

А

Пенистые клетки

Дендритные клетки

ф В клетки

Врожденные лимфоидные клетки 2 типа

^ Врожденные лимфоидные клетки 3 типа 0 Нейтрофилы 0 oxLDL LDL

« Гладкомышечные клетки

Б

Интима

Медиа - Адвентиция

Рисунок 1 - Стенка артериального сосуда состоит из трех оболочек: интима (внутренняя), медиа (средняя) и адвентиция (наружная). А - Стенка артериальных сосудов в норме характеризуется наличием небольшого количества иммунных клеток, в основном, в адвентиции. Б - Развитие атеросклероза сопровождается накоплением различных иммунных клеток в интиме (атеросклеротической бляшке) и адвентиции. Эти иммунные клетки продуцируют цитокины, которые способствуют развитию воспалительных реакций, что приводит к росту бляшки.

возвращаются в циркуляцию (Galkina et al, 2006), осуществляя таким образом «патрулирование» ткани (Рисунок 1А). На ранних стадиях атеросклероза высокая концентрация липопротеинов низкой плотности (LDL) в плазме, их накопление в стенке аорты с последующим окислением (oxLDL), а также высокое артериальное давление приводят к активации эндотелия, повышению экспрессии молекул адгезии и притоку моноцитов во внутреннюю стенку сосуда (Galkina et al, 2009). Моноциты, дифференцируясь в макрофаги, поглощают oxLDL, тем самым формируя заполненные липидами пенистые клетки (foam cells). При поглощении модифицированных LDL макрофаги активируются и начинают продуцировать цитокины, способствующие дальнейшему притоку и активации других про-воспалительных клеток, одновременно снижая их способность покинуть очаг воспаления, что приводит к накоплению их в атеросклеротической бляшке и адвентиции (Рисунок 1Б). Подобно другим тканям, стенка артерии в норме содержит резидентные макрофаги, которые, так же как и в других тканях, появляются во время эмбрионального развития из клеток желточного мешка (Perdiguero et al, 2015). Атеросклероз характеризуется высоким уровнем локальной пролиферации макрофагов, как дифференцированных из моноцитов, так и резидентных (Swirski et al, 2014; Ensan et al, 2016; Ye et al, 2015). Помимо моноцитов различные подтипы миелоидных клеток также участвуют в регуляции воспалительного процесса и роста бляшки в стенке сосуда (Swirski et al, 2014, Warnatsch et al, 2015; Doring et al, 2015). Недавние исследования продемонстрировали важную роль нейтрофилов и продуцируемых ими внеклеточной ДНК и сетей, состоящих из ДНК и нейтрофильных белков (NETS) в активации продукции ИЛ-1 и воспаления при атеросклерозе (Warnatsch et al, 2015). Клетки адаптивной иммунной системы (Т- и В-лимфоциты) также являются важными участниками воспалительного процесса в стенках сосудов (Galkina et al, 2009). Различные типы Т-хелперов (Th) могут быть обнаружены в составе артериальной стенки. Количество, активация и спектр продуцируемых ими

цитокинов изменяются по мере прогрессирования заболевания. Их роль будет рассмотрена ниже. B-лимфоциты (B1 и B2) также присутствуют в тканях аорты как в норме, так и в условиях развития атеросклероза. При этом в патогенезе атеросклероза B1-клетки обладают защитными свойствами за счет продуцируемых ими антител против различных липидов, в то время как В2-клетки являются патогенными (Galkina et al, 2009; Binder et al, 2005). На более поздних стадиях развития атеросклероз характеризуется так называемым неразрешенным воспалением, поддерживающимся различными факторами, включая высокий уровень oxLDL и повышенное артериальное давление (Tabas et al, 2015). Отличительной особенностью поздних стадий атеросклероза является повышенное накопление в атеросклеротической бляшке пенистых клеток, образующихся из макрофагов в результате поглощения ими излишних липидов. Это приводит к невозможности макрофагов покинуть бляшку и их гибели, в основном путем некроза in situ, формируя при этом так называемое некротическое ядро бляшки. Некротическое ядро дестабилизирует компактную структуру бляшки и способствует ее разрыву и образованию тромба, что может привести к полной закупорке сосуда и развитию опасных для жизни сердечно -сосудистых осложнений, таких как инфаркт и инсульт (Hansson et al, 2015). Наиболее распространенными животными моделями для изучения развития атеросклероза являются мыши с генетическим нокаутом по гену аполипопротеина Е (Apoe-/-) или же по гену, кодирующему рецептор для липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, LDL, англ.) (Ldlr-/-). Мыши, дефицитные по ApoE-лиганду, связывающему липопротеины, подвержены спонтанному развитию атеросклероза, усугубляющегося при содержании их на диете с высоким содержанием углеводов. В то же время у мышей Ldlr-/-атеросклероз индуцируется только диетой с высоким содержанием углеводов. В данной модели отсутствие LDLR на негематопоэтических клетках, а именно гепатоцитах, является необходимым условием для развития атеросклероза. Это дает дополнительные преимущества и позволяет

проводить исследования с пересадкой костного мозга из других нокаутных моделей.

1.3 Роль макрофагов в развитии воспалительного процесса

Макрофаги являются одними из первых клеток, играющих роль в развитии воспалительных процессов, сопровождающих образование атеросклеротической бляшки. В своих исследованиях Gerruty и соавторы определили эти клетки в качестве основного компонента в образцах атеросклеротической бляшки свиньи (Gerrity et al., 1979). Макрофаги продуцируют про-воспалительные цитокины, участвуют в отложении липидов в атеросклеротической бляшке и активации сосудистых клеток. Также на поверхности макрофагов экспрессируются образ-распознающие рецепторы (рецепторы, опознающие патоген), включая фагоцитарный рецептор (scavenger receptor, SR) и Толл-подобные рецепторы (TLR), которые связывают врожденный и адаптивный иммунные ответы при атеросклерозе. Макрофаги используют образ-распознающие рецепторы для фагоцитоза различных патогенов и микробных компонентов. Они участвуют в поглощении модифицированных (окисленных) липопротеинов низкой плотности, в последующем образуя пенистые клетки (foam cells).

Существуют некоторые противоречия относительно функций фагоцитарного рецептора (SR) в патогенезе атеросклероза. Ранее проведенные научные работы продемонстрировали, что SR-рецепторы играют строго про-атерогенную роль в развитии атеросклероза, так как исследования на атеросклеротической модели Apoe-/- мышей показали, что инактивация гена SR-рецептора (CD36) приводит к уменьшению развития атеросклероза (Febbraio et al., 2000). Напротив, в исследованиях, проведенных другой группой ученых, у Apoe-/- мышей в условиях отсутствия SR-A или CD36 были обнаружены увеличенные размеры участков поражения синуса аорты с повышенным накоплением пенистых клеток, что позволяет предположить о существовании альтернативных механизмов поглощения липидов и возможную защитную роль SR-A и CD36 (Moore et al., 2005).

Макрофаги являются чрезвычайно пластичными клетками, принимающими множество различных фенотипов - М1- и М2-макрофаги. Макрофаги М1 и М2 играют противоположные роли в процессе развития воспаления, но оба типа макрофагов присутствуют в атеросклеротических бляшках. Stoneman и соавторы, используя модель трансгенных мышей с рецептором для дифтерийного токсина (ДТ) под промотором гена CD11b+ макрофагов, продемонстрировали, что CD11b+ клетки являются ключевыми регуляторами атерогенеза до стабилизации бляшки в стенках сосуда, так как после данного процесса инактивация гена CD11b+ не приводит к значительному улучшению в развитии заболевания. По причине того, что в данной модели мышей введение дифтерийного токсина устраняет все CD11b+ макрофаги у мышей, было не в значительной степени ясно, был ли эффект от делеции клеток, экспрессирующих CD11b+ клетки, обусловлен исключительно ролью макрофагов или же совместной ролью макрофагов, миелоидных дендритных клеток (ДК) и, возможно, нейтрофилов. Способность макрофагов образовывать пенистые клетки также может стимулироваться воздействием бактериального эндотоксина - липолисахарида (ЛПС) Chlamydia pneumoniae посредством TLR-зависимой активации макрофагов, приводящей к выработке цитокинов, а именно, интерлейкинов: ИЛ-18, ИЛ-12, ИЛ-15 и стимулирующий T-хелпер типа 1 (Th1) зависимый иммунный ответ с последующим воспалением в стенке сосуда (Byrne et al., 1999).

Высокий уровень апоптоза макрофагов на ранних стадиях развития атеросклероза, вероятно, способствует уменьшению скорости развития заболевания, тогда как нарушение апоптотического процесса в макрофагах на поздних стадиях может привести к вторичному некрозу, влекущее за собой усиление про-воспалительных реакций и дальнейшие сигналы апоптоза в гладкомышечных клетках, эндотелиальных клетках и лейкоцитах в бляшках (Tabas et al., 2005). Как известно, повышенный уровень модифицированных ЛПНП в стенках сосуда приводит к образованию чрезмерного количества макрофагов (пенистых клеток), наполненных

липидами. АТФ-связывающий кассетный транспортер А1 (ABCA1) и G1 (ABCG1) инициирует обратный транспорт холестерина в макрофагах, что было показано in vivo. Дефицит обоих транспортеров, ABCA1 и ABCG1, способствует образованию пенистых клеток и дальнейшему ускоренному развитию атеросклероза (Yvan-Charvet et al., 2007). Группа ученых также обнаружила, что специфическая для макрофагов избыточная экспрессия гена гидролазы эфиров холестерина, участвующая в оттоке холестерина, приводит к уменьшению развития заболевания у Ldlr-/- мышей, тем самым демонстрируя, что усиленный отток и обратный транспорт холестерина играют важную роль в профилактике атеросклероза (Zhao et al., 2007).

1.4 Роль Т-лимфоцитов в развитии воспалительного процесса

Т-лимфоциты, преимущественно, находятся в пределах адвентиции стенок артериальных сосудов в норме. Условия, при которых происходит развитие атеросклероза, ускоряют рекрутирование Т-клеток в стенки артериальных сосудов в ранних и поздних стадиях (Galkina and Ley, 2007). Большая часть Т-лимфоцитов представляют собой TCRaP + CD4+ клетки, а некоторые экспрессируют CD8+ или TCRyS клетки (Hansson et al., 1989). Атеросклероз представляет собой динамический процесс, и воспаление, сопровождающее развитие этого заболевания, имеет различные стадии. Ранее было установлено, что ранняя стадия развития атеросклероза сопровождается иммунным ответом Т-хелперов 1 типа (Th1) с преобладающей продукцией ИФН-у, ИЛ-6 и IgG2a в ответ на повышенный уровень накопления липопротеинов низкой плотности (Zhou X et al., 1998). Было показано, что дефицит T-bet приводит к уменьшению пораженных гладкомышечных клеток стенок сосудов, переключению иммунного ответа на Т-хелперы 2 типа (Th2), увеличению количества экспрессии противо-воспалительных антител В1-клетками и снижению уровня развития атеросклероза (Buono et al., 2005). Эти результаты свидетельствуют о том, что иммунный ответ Т-хелперами 1 типа является про-атерогенным и регулирует развитие атеросклероза не только посредством продукции про-воспалительных

цитокинов, но также путем регуляции функций В-клеток и продукции антител. Тяжелая форма гиперхолестеринемии у мышей с генетической делецией аполипопротеина Е (Apoe-/-) приводит к переключению иммунного ответа на Т-хелперы 2 типа (Th2) и продукцию цитокина ИЛ-4 в очаге поражения стенок артериальных сосудов, но данный иммунный ответ не обеспечивает дальнейшее предотвращение развития атеросклероза (Zhou X et al., 1998). Было показано, что адоптивный перенос CD4+ T-клеток Apoe-/-мышам продемонстрировал про-атерогенную роль данных клеток в условиях иммунодефицита (Robertson and Hansson, 2006). Также известно, что CD4+ T-клетки могут играть противоположные роли в развитии атеросклероза в зависимости от условий.

В течение развития атеросклероза, как минимум, существуют два сайта действия иммунного ответа: местный (в стенках артерий) и системный (через вторичные лимфоидные органы). Было установлено, что введение аналога сфингозин-1-фосфата (S1P) FTY720 способствует снижению пролиферации лимфоцитов, продукции про-воспалительных цитокинов ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-12 и хемокина CCL5 в плазме крови и переключению иммунного ответа в пользу активности резидентных макрофагов (M2), что в последующем приводит к торможению развития атеросклероза у Ldlr-/- (Nofer et al, 2007) мышей. Так как введение аналога сфингозин-1-фосфата (S1P) FTY720 также влияет на активацию моноцитов, Т- и В-лимфоцитов, не совсем ясно, какая именно популяция из данных клеток отвечает за защитный эффект FTY720 в условиях атеросклероза.

1.4.1 Роль Т-регуляторных клеток в развитии атеросклероза

Предыдущими научными исследованиями было установлено, что баланс между иммунными ответами Т-хелперов 1 типа (Th1) и Т-хелперов 2 типа (Th2) строго регулируется Т-регуляторными клетками (Treg), которые играют ключевую роль в поддержании иммунологической толерантности (Sakaguchi et al., 2006). Атеросклероз, отчасти, можно считать аутоиммунным заболеванием, поскольку многочисленные доказательства свидетельствуют

об ответных реакциях на такие аутоантигены, как белки теплового шока-60 (ИБР-60) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП) в процессе развития заболевания. Следовательно, нарушение функций Тге§ клеток, вероятно, является одной из основных причин локального воспаления и про-воспалительного ответа при развитии атеросклероза. Адоптивный перенос пептид-специфических Тге§ клеток (Тг1) Apoe-/- мышам уменьшает продукцию про-воспалительных ТЫ-цитокинов ИФН-у и IgG2a. В совокупности с повышенным уровнем продукции цитокина ИЛ-10, данные изменения могут являться объяснением ингибирования процесса развития заболевания в мышах-реципиентах (Ма1Ы е1 а1., 2003). И, напротив, адоптивный перенос клеточного материала костного мозга от мышей, дефицитных по СВ4+СЭ25+ Тге§ клеткам, облученным Ldlr-/- мышам приводит к увеличению атеросклеротической бляшки (Ай-0^е11а е1 а1., 2006). В том же исследовании перенос спленоцитов (клеток селезенки), дефицитных по СВ4+СЭ25+ Тге§ клеткам, мышам Rag2-/- Apoe-/-способствовал ускоренному развитию заболевания по сравнению с мышами контрольной группы. Таким образом, встречающиеся в природе Тге§ клетки, которые участвуют в поддержании иммунологической толерантности, могут играть важную роль в профилактике атеросклероза.

1.5 Роль цитокинов в развитии атеросклероза

Цитокины - белковые медиаторы, которые вовлечены в развитие различных воспалительных процессов в организме. Эти белки участвуют во многих физиологических процессах и являются важными медиаторами воспаления. В своей обзорной статье Tedgui et а1. (Tedgui et а1., 2006) представили биологию цитокинов при развитии атеросклероза. Многие цитокины, например, такие как ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, СХСЬ8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ИФН-у, М-СББ, ТаБ-р1, TGF-p2 и TGF-p3 были обнаружены в стенках кровеносных сосудов, подверженных атеросклерозу. Гладкомышечные (ГМК) и эндотелиальные клетки (ЭК) продуцируют такие цитокины и хемокины, как ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, СХСЬ8 и

ИЛ-15 и участвуют в регуляции выработки других цитокинов аутокринным и паракринным способами. Также эндотелиальные клетки влияют на пролиферацию кроветворных клеток посредством экспрессии фактора стволовых клеток: ИЛ-3, GM-CSF, G-CSF и M-CSF (Tedgui et al., 2006). В условиях нарушения обмена липидов и углеводов (гиперлипидемии) макрофаги продуцируют про-воспалительные ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15 и ИЛ-18 цитокины, а также противо-воспалительные ИЛ-10 и TGF-P цитокины. Проатерогенные тучные клетки (mast cells) генерируют продукцию ИЛ-6 и ИФН-у, которые играют решающую роль в прогрессировании атеросклероза. Цитокины могут влиять на проницаемость эндотелиального слоя стенок сосудов и на экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, метаболизм липидов, а также пролиферацию и миграцию гладкомышечных и эндотелиальных клеток стенок артерий. Данные медиаторы также влияют на состав внеклеточного матрикса посредством изменения уровня экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP)-1, -3, -8, -9 и -12 и их ингибиторов TIMP-1, -2 и -3 (Newby, 2005).

Группа цитокинов очень разнообразна и состоит из более чем 100 секретируемых факторов, сгруппированных в несколько классов, включая интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (ФНО), интерфероны (ИФН), трансформирующие факторы роста (TGF), колониеобразующие факторы (CSF), а также различные хемокины. Цитокины продуцируются в ответ на воспалительные и другие стимулы различными клетками: Т-клетками, моноцитами, макрофагами, тромбоцитами, а также эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками и адипоцитами. Повышенная продукция про-воспалительных цитокинов связана с прогрессированием заболевания и способствует развитию атеросклероза (Ait-Oufella et al, 2011). Цитокин-индуцированная активация эндотелиальных клеток может вызвать дисфункцию эндотелия, которая сопровождается повышенной экспрессией молекул адгезии и продукцией хемокинов, что способствует миграции

иммунных клеток (моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов) в очаг атеросклеротического поражения (Szmitko et а1, 2003). Цитокины также влияют на функции ГМК, способствуя их росту, пролиферации и миграции (Hansson et а1, 2015). На более поздней стадии заболевания про-воспалительные цитокины усиливают дестабилизацию атеросклеротической бляшки, апоптоз различных клеток и деградацию матрикса, что ведет к разрыву бляшки и образованию тромба (Tabas et а1, 2015; Hansson et а1, 2015). Продуцируемые Т-клетками цитокины в течение многих лет были классифицированы в две группы: первый тип - продуцируемые Т-хелперами 1-го типа (ТЫ) и второй - Т-хелперами 2-го типа (^2). Исследования последних лет продемонстрировали важнейшую роль Т-клеток 17-го типа (ТЫ7) и Т-регуляторных клеток (Т^), также являющихся разновидностями CD4+ ТЫклеток, в патогенезе различных иммунных заболеваний. Основной ролью цитокинов 1 -го типа является их способность активировать макрофаги и Т-клетки, в то время как цитокины, продуцируемые ТМ-клетками, стимулируют развитие гуморального иммунного ответа (Ma11at et a1, 2009). ^П-клетки регулируют инфильтрацию и активацию миелоидных клеток в зоне воспаления (Ta1eb et a1, 2015). В свою очередь Т^-клетки, напротив, подавляют активацию всех типов Т-клеток и опосредованные ими иммунные реакции (Ma11at et a1, 2009).

1.5.1 Цитокины первого типа

Цитокины первого типа продуцируются ТЫ -клетками (CD4+-T-клетки) и включают в себя ИФН-у и ФНО.

Интерферон-гамма (ИФН-у) секретируется различными типами иммунных клеток: макрофагами, Т-клетками и гладкомышечными клетками, повышенное накопление которых наблюдается в атеросклеротических бляшках у человека и мышей. Макрофаги, эндотелиальные клетки (ЭК) и гладкомышечные клетки (ГМК) продуцируют повышенный уровень ИФН-у в ответ на активацию воспалительных процессов в организме. Поскольку ИФН-у является сильным индуктором активации Т-хелперов первого типа,

его чрезмерная продукция приводит к развитию воспаления. Этот цитокин передает сигнал через JAK/STAT сигнальный путь, а также активирует сигнальный комплекс SMAD (белок, являющийся транскрипционным модулятором), индуцирующий выработку про-воспалительных цитокинов, поляризацию Т-клеток в сторону Т-хелперов первого типа, активацию макрофагов, эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток (Tedgui and Mallat, 2006; Paukku and Silvennoinen, 2004). Экспрессия адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток также индуцируется про-воспалительным ИФН-у, что приводит к активации хемокинов и привлечению иммунных клеток в очаг атеросклеротического поражения. Достаточное количество научных исследований на моделях животных указывают на то, что ИФН-у является сильным про-атерогенным цитокином. Также, внутрибрюшинное введение ИФН-у способствовало развитию атеросклероза у Apoe-/- мышей (Whitman et al, 2002). Соответственно, у Apoe-/- мышей нокаут по гену, кодирующему рецептор ИФН-у приводит к значительному снижению развития заболевания по сравнению с контрольной группой (Gupta et al, 1997). Более того, в дополнение к поляризации в сторону Thl-клеток, ИФН-у способствует уменьшению пролиферации гладкомышечных клеток в составе фиброзного колпачка атеросклеротических бляшек и отложению коллагена, а также повышенному уровню экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP) и гладкомышечных клеток (ГМК), приводя к нестабильности и риску разрыва атеросклеротической бляшки (Gupta et al, 1997). В дополнение к последнему, был обнаружен повышенный уровень ИФН-у в нестабильной бляшке (Alfaro Leon et al, 2005). Этот цитокин также может способствовать увеличению поглощения окисленных липопротеинов низкой плотности макрофагами, что приводит к образованию пенистых клеток (foam cells). ИФН-у также участвует в развитии про-атерогенных процессов, инициируемых другим про-воспалительным цитокином ИЛ-18. Предыдущими исследованиями было

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фатхуллина Алия Ринатовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abbas, A. Interleukin 23 levels are increased in carotid atherosclerosis: possible role for the interleukin 23/interleukin 17 axis / A. Abbas, I. Gregersen, S. Holm, I. Daissormont, V. Bjerkeli, K. Krohg-Sorensen, K.R. Skagen, T.B. Dahl, D. Russell, T. Almas, D. Bundgaard, L.H. Alteheld, A. Rashidi, C.P. Dahl, A.E. Michelsen, E.A. Biessen, P. Aukrust, B. Halvorsen, and M. Skjelland // Stroke. - 2015. V.46.

- P. 793-799.

2. Ahern, P.P. Interleukin-23 drives intestinal inflammation through direct activity on T cells / P.P. Ahern, C. Schiering, S. Buonocore, M.J. McGeachy, D.J. Cua, K.J. Maloy, and F. Powrie // Immunity. - 2010. V.33. - P. 279-288.

3. Ait-Oufella, H. Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice / H. Ait-Oufella, B.L. Salomon, S. Potteaux, A.K. Robertson, P. Gourdy, et al. // Nat Med. - 2006. V.12. - P. 178-180.

4. Ait-Oufella, H. Recent advances on the role of cytokines in atherosclerosis / H. Ait-Oufella, S. Taleb, Z. Mallat and A. Tedgui // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.

- 2011. - V.31. - P. 969-979.

5. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006. V.124. - P. 783-801.

6. Akira, S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nat. Rev. Immunol. -2004. V.4. - P. 499-511.

7. Alfaro Leon, M. L. and Zuckerman, S. H. Gamma interferon: a central mediator in atherosclerosis / M. L. Alfaro Leon and S. H. Zuckerman // Inflammation Research. - 2005. V.54. - P.395-411.

8. Behnsen, J. The cytokine IL-22 promotes pathogen colonization by suppressing related commensal bacteria / J. Behnsen, S. Jellbauer, C.P. Wong, R.A. Edwards, M.D. George, W. Ouyang and M. Raffatellu // Immunity. - 2014. V.40. - P. 262273.

9. Belkaid, Y. Role of the microbiota in immunity and inflammation / Y. Belkaid, and T.W. Hand // Cell. - 2014. V.157. - P. 121-141.

10.Bergeron, N. Diets high in resistant starch increase plasma levels of trimethylamine-N-oxide, a gut microbiome metabolite associated with CVD risk / N. Bergeron, P.T. Williams, R. Lamendella, N. Faghihnia, A. Grube, X. Li, et al. // Br. J. Nutr. - 2016. V.116. - P. 2020-2029.

11.Binder, C.J. IL-5 links adaptive and natural immunity specific for epitopes of oxidized LDL and protects from atherosclerosis / C.J. Binder, K. Hartvigsen, M.K. Chang, M. Miller, D. Broide, W. Palinski, M. Curtiss, L.K. Corr, and J.L. Witztum // J. Clin. Invest. - 2004. V.114. - P. 427-437.

12.Binder, C.J. The role of natural antibodies in atherogenesis / C.J. Binder, P.X. Shaw, M.K. Chang, A. Boullier, K. Hartvigsen, S. Horkko, Y.I. Miller, D.A. Woelkers, M. Corr, and J.L. Witztum // J. Lipid Res. - 2005. V.46. - P. 13531363.

13.Blankenberg, S. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina / S. Blankenberg, L. Tiret, C. Bickel et al. // Circulation. - 2002. V.106. - P.24-30.

14.Boisvert, W. A. A leukocyte homologue of the IL-8 receptor CXCR-2 mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL receptor- deficient mice / W. A. Boisvert, R. Santiago, L. K. Curtiss, and R. A. Terkeltaub // Journal of Clinical Investigation. - 1998. V.101. - P. 353-363.

15.Brown, J.M. Microbial modulation of cardiovascular disease / J.M. Brown, S.L. Hazen // Nat. Rev. Microbiol. - 2018. V.16. - P. 171-181.

16.Brown, J.M. The gut microbial endocrine organ: bacterially derived signals driving cardiometabolic diseases / J.M. Brown, S.L. Hazen // Annu. Rev. Med. - 2015. V.66. - P. 343-359.

17.Brusca, S.B. Microbiome and mucosal inflammation as extra-articular triggers for rheumatoid arthritis and autoimmunity / S.B. Brusca, S.B. Abramson, and J.U. Scher // Curr. Opin. Rheumatol. - 2014. V.26. - P. 101-107.

18.Buono, C. T-bet deficiency reduces atherosclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses / C. Buono, C.J. Binder, G. Stavrakis, J.L. Witztum,

L.H. Glimcher, A.H. Lichtman // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. V.102. - P. 1596-1601.

19.Byrne, G.I. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: links to the disease process / G.I. Byrne, M.V. Kalayoglu // Am Heart J. - 1999. V.138. - P. S488-S490.

20.Caligiuri, G. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis, and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice / G. Caligiuri, M. Rudling, V. Ollivier, M.P. Jacob, J.B. Michel, G.K. Hansson, and A. Nicoletti // Mol. Med. - 2003. V.9. - P. 10-17.

21.Canfora, E.E. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity / E.E. Canfora, J.W. Jocken, E.E. Blaak // Nat. Rev. Endocrinol. - 2015. V.11. - P. 577-591.

22.Cani, P.D. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance / P.D. Cani, J. Amar, M.A. Iglesias, M. Poggi, C. Knauf, D. Bastelica, et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2007. V.56. - P. 1761.

23.Cardilo-Reis, L. Interleukin-13 protects from atherosclerosis and modulates plaque composition by skewing the macrophage phenotype / L. Cardilo-Reis, S. Gruber, S.M. Schreier, M. Drechsler, N. Papac-Milicevic, C. Weber, O. Wagner, H. Stangl, O. Soehnlein, and C.J. Binder // EMBO Mol.Med. - 2012. V.4. - P. 1072-1086.

24.Chacon, M.R. The gut microbiome composition is linked to carotid atherosclerosis / M.R. Chacon, J. Lozano-Bartolome, M. Portero-Otin, M.M. Rodriguez, G. Xifra, J. Puig, et al. // Benef. Microbes. - 2017. V.9. - P. 1-14.

25.Chai, Y. C. Oxidized low density lipoprotein and lysophosphatidylcholine stimulate cell cycle entry in vascular smooth muscle cells. Evidence for release of fibroblast growth factor-2 / Y. C. Chai, P. H. Howe, P. E. DiCorleto, and G. M. Chisolm // The Journal of Biological Chemistry. - 1996. V.271. - P.17791-17797.

26.Chen, W.Y. IL-20 is expressed in atherosclerosis plaques and promotes atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / W.Y. Chen, B.C. Cheng, M.J. Jiang, M.Y. Hsieh, and M.S. Chang // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. V.26. - P. 2090-2095.

27.Chen, W.Y. Acrolein disrupts tight junction proteins and causes endoplasmic reticulum stress-mediated epithelial cell death leading to intestinal barrier dysfunction and permeability / W.Y. Chen, M. Wang, J. Zhang, S.S. Barve, C.J. McClain, S. Joshi-Barve // Am. J. Pathol. - 2017. V.187. - P. 2686-2697.

28.Chomarat, P. Interleukin-4 and interleukin-13: their similarities and discrepancies / P. Chomarat, and J. Banchereau // Int.Rev. Immunol. - 1998. V.17. - P. 1-52.

29.Collison, L.W. The composition and signaling of the IL-35 receptor are unconventional / L.W. Collison, G.M. Delgoffe, C.S. Guy, K.M. Vignali, V. Chaturvedi, D. Fairweather, A.R. Satoskar, K.C. Garcia, C.A. Hunter, C.G. Drake, P.J. Murray, and D.A. Vignali // Nat. Immunol. - 2012. V.13. - P. 290-299.

30.Collison, L.W. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function / L.W. Collison, C.J. Workman, T.T. Kuo, K. Boyd, Y. Wang, K.M. Vignali, R. Cross, D. Sehy, R.S. Blumberg, and D.A. Vignali // Nature. - 2007. V.450. - P. 566-569.

31.Craciun, S. Microbial conversion of choline to trimethylamine requires a glycyl radical enzyme / S. Craciun, E.P. Balskus // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2012. V.109. -P. 21307-21312.

32.Cua, D.J. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain / D.J. Cua, J. Sherlock, Y. Chen, C.A. Murphy, B. Joyce, B. Seymour, L. Lucian, W. To, S. Kwan, T. Churakova et al. // Nature. - 2003. V.421. - P. 744-748.

33.Davenport, P. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / P. Davenport, and P.G. Tipping // Am. J. Pathol. - 2003. V.163. - P. 1117-1125.

34.Desai, M.S. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility / M.S. Desai, A.M. Seekatz, N.M. Koropatkin, N. Kamada, C.A. Hickey, M. Wolter et al. // Cell. - 2016. V.167 (5). -P. 1339-1353.

35.Diefenbach, A. Development, differentiation, and diversity of innate lymphoid cells / A. Diefenbach, M. Colonna, and S. Koyasu // Immunity. - 2014. V.41. - P. 354-365.

36.Dinarello, C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family / C.A. Dinarello // Annu. Rev. Immunol. - 2009. V.27. - P. 519-550.

37.Doring, Y. Neutrophils in atherosclerosis: from mice to man / Y. Doring, M. Drechsler, O. Soehnlein, and C. Weber // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. V.35. - P. 288-295.

38.Duncan, S.H. Acetate utilization and butyryl coenzyme A (CoA): acetate-CoA transferase in butyrate-producing bacteria from the human large intestine / S.H. Duncan, A. Barcenilla, C.S. Stewart, S.E. Pryde, H.J. Flint // Appl. Environ. Microbiol. - 2002. V.68. - P. 5186-5190.

39.Eid, R.E. Interleukin-17 and interferon-y are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells / R.E. Eid, D.A. Rao, J. Zhou, S.F. Lo, H. Ranjbaran, A. Gallo, S.I. Sokol, S. Pfau, J.S. Pober, G. Tellides // Circulation. - 2009. V.119. - P.1424-1432.

40.El Kaoutari, A. The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota / A. El Kaoutari, F. Armougom, J.I. Gordon, D. Raoult, B. Henrissat // Nat. Rev. Microbiol. - 2013. V.11. - P. 497-504.

41.Elhage, R. Reduced atherosclerosis in interleukin-18 deficient apolipoprotein E-knockout mice / R. Elhage, J. Jawien, M. Rudling et al. // Cardiovascular Research. - 2003. V.59. - P. 234-240.

42.Elinav, E. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis / E. Elinav, T. Strowig, A.L. Kau, J. Henao-Mejia, C.A. Thaiss, C.J. Booth, D.R. Peaper, J. Bertin, S.C. Eisenbarth, J.I. Gordon, and R.A. Flavell // Cell. -2011. V.145. - P. 745-757.

43.Ellison, S. IL-19 reduces ligation-mediated neointimal hyperplasia by reducing vascular smooth muscle cell activation / S. Ellison, K. Gabunia, J.M. Richards,

S.E. Kelemen, R.N. England, D. Rudic, Y.T. Azuma, M.A. Munroy, S. Eguchi, and M.V. Autieri // Am. J. Pathol. - 2014. V.184. - P. 2134-2143.

44.Ensan, S. Self-renewing resident arterial macrophages arise from embryonic CX3CR1+ precursors and circulating monocytes immediately after birth / S. Ensan, A. Li, R. Besla, N.J. Degousee, J. Cosme, M. Roufaiel, E.A. Shikatani, M. El-Maklizi, J.W. Williams, L. Robins, C. Li, B. Lewis, T.J. Yun, J.S. Lee, P. Wieghofer, R. Khattar, K. Farrokhi, J. Byrne, M. Ouzounian, C.C. Zavitz, G.A. Levy, C.M. Bauer, P. Libby, M. Husain, F.K. Swirski, C. Cheong, M. Prinz, I. Hilgendorf, G.J. Randolph, S. Epelman, A.O. Gramolini, M.I. Cybulsky, B.B. Rubin, and C.S. Robbins // Nat. Immunol. - 2016. V.17. - P.159-168.

45.Erbel, C. Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in ApoE-deficient mice / C. Erbel, L. Chen, F. Bea, S. Wangler, S. Celik, F. Lasitschka, Y. Wang, D. Bockler, H.A. Katus, and T.J. Dengler // J. Immunol. -2009. V.183. - P. 8167-8175.

46.Fatkhullina, A.R. An interleukin-23-interleukin-22 axis regulates intestinal microbial homeostasis to protect from diet-induced atherosclerosis / A.R. Fatkhullina, I.O. Peshkova, A. Dzutsev, T. Aghayev, J.A. McCulloch, V. Thovarai, J.H. Badger, R. Vats, P. Sundd, H.Y. Tang, A.V. Kossenkov, S.L. Hazen, G. Trinchieri, S.I. Grivennikov, E.K. Koltsova // Immunity. - 2018. V.49(5). - P. 943-957.

47.Febbraio, M. Targeted disruption of the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice / M. Febbraio, E.A. Podrez, J.D. Smith, D.P. Hajjar, S.L. Hazen, et al. // J Clin Invest. - 2000. V.105. - P. 1049-1056.

48.Fichtner-Feigl, S. IL-13 signaling through the IL-13a2 receptor is involved in induction of TGF-b1 production and fibrosis / S. Fichtner-Feigl, W. Strober, K. Kawakami, R.K. Puri, and A. Kitani // Nat. Med. - 2006. V.12. - P. 99-106.

49.Fu, J. The Gut Microbiome Contributes to a Substantial Proportion of the Variation in Blood Lipids / J. Fu, M.J. Bonder, M.C. Cenit, E.F. Tigchelaar, A. Maatman,

J.A. Dekens, E. Brandsma, J. Marczynska, F. Imhann, R.K. Weersma, et al. // Circ. Res. - 2015. V.117. - P. 817-824.

50.Gabunia, K. Anti-inflammatory cytokine interleukin-19 inhibits smooth muscle cell migration and activation of cytoskeletal regulators of VSMC motility / K. Gabunia, S. Jain, R.N. England, and M.V. Autieri // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2011. V.300. - P. 896-906.

51.Gaffen, S.L. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing / S.L. Gaffen, R. Jain, A.V. Garg and D.J. Cua // Nat. Rev. Immunol. -2014. V.14. - P. 585-600

52.Galkina, E. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis / E. Galkina, K. Ley // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - V.27. - P. 165-197.

53.Galkina, E. Leukocyte influx in atherosclerosis / E. Galkina, K. Ley // Curr Drug Targets. - 2007. V.8. - P. 1239-1248.

54.Galkina, E. Lymphocyte recruitment into the aortic wall before and during development of atherosclerosis is partially L-selectin dependent / E. Galkina, A. Kadl, J. Sanders, D. Varughese, I.J. Sarembock, and K. Ley // J. Exp.Med. - 2006. V.203. - P. 1273-1282.

55.Gao, Q. A critical function of Th17 proinflammatory cells in the development of atherosclerotic plaque in mice / Q. Gao, Y. Jiang, T. Ma, F. Zhu, F. Gao, P. Zhang, C. Guo, Q. Wang, X. Wang, C. Ma, Y. Zhang, W. Chen, and L. Zhang // J. Immunol. - 2010. V.185. - P. 5820-5827.

56.Garbers, C. Plasticity and cross-talk of interleukin 6-type cytokines / C. Garbers, H.M. Hermanns, F. Schaper, G. MullerNewen, J. Grotzinger, S. Rose John, and J. Scheller // Cytokine Growth Factor Rev. - 2012. V.23. - P. 85-97.

57.Gerrity, R.G. Dietary induced atherogenesis in swine. Morphology of the intima in prelesion stages / R.G. Gerrity, H.K. Naito, M. Richardson, C.J. Schwartz // Am J Pathol. - 1979. V.95. - P. 775-792.

58.Gerszten, R. E. MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions / R. E. Gerszten, E. A. Garcia-Zepeda, Y. C. Lim et al. // Nature. - 1999. V.398. - P. 718-723.

59.Gojova, A. Specific abrogation of transforming growth factor-p signaling in T cells alters atherosclerotic lesion size and composition in mice / A. Gojova, V. Brun, B. Esposito, F. Cottrez, P. Gourdy, P. Ardouin, A. Tedgui, Z. Mallat, H. Groux // Blood. - 2003. V.102. - P. 4052-4058.

60.Gomez-Arango L. F. Increased systolic and diastolic blood pressure is associated with altered gut microbiota composition and butyrate production in early pregnancy / L. F. Gomez-Arango, H. L. Barrett, H. D. McIntyre, L. K. Callaway, M. Morrison, M. Dekker Nitert // Hypertension. - 2016. V.68. - P. 974-981.

61.Goodman, A.L. Our unindicted coconspirators: human metabolism from a microbial perspective / A.L. Goodman, and J.I. Gordon // Cell Metab. - 2010. V.12. - P. 111-116.

62.Grainger, D.J. Dietary fat and reduced levels of TGFb1 act synergistically to promote activation of the vascular endothelium and formation of lipid lesions / D.J. Grainger, D.E. Mosedale, J.C. Metcalfe, and E.P. Bottinger // J. Cell Sci. - 2000. V.113. - P. 2355-2361.

63.Gregory, J.C. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation / J.C. Gregory, J.A. Buffa, E. Org, Z. Wang, B.S. Levison, W. Zhu, M.A. Wagner, B.J. Bennett, L. Li, J.A. DiDonato, et al. // J. Biol. Chem. - 2015. V.290. - P. 5647-5660.

64.Grivennikov, S.I. Adenoma linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth / S.I. Grivennikov, K. Wang, D. Mucida, C.A. Stewart, B. Schnabl, D. Jauch, K. Taniguchi, G.Y. Yu, C.H. Osterreicher, K.E. Hung, et al. // Nature. - 2012. V.491. - P. 254-258.

65.Gui, T. Diverse roles of macrophages in atherosclerosis: from inflammatory biology to biomarker discovery / T. Gui, A. Shimokado, Y. Sun, T. Akasaka, Y. Muragaki // Mediators of Inflammation. - 2012. V.2012. - P. 693083

66.Gupta, S. IFN-g potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice / S. Gupta, A.M. Pablo, X. Jiang, N. Wang, A.R. Tall, and C. Schindler // J. Clin. Invest. -1997. V.99. - P. 2752-2761.

67.Han, X. Interleukin-10 overexpression in macrophages suppresses atherosclerosis in hyperlipidemic mice / X. Han, S. Kitamoto, H. Wang and W.A. Boisvert // FASEB J. - 2010. - V.24. - P. 2869-2880.

68.Hansson, G.K. Detection of activated T lymphocytes in the human atherosclerotic plaque / G.K. Hansson, J. Holm, L. Jonasson // Am J Pathol. - 1989. V.135. - P. 169-175.

69.Hansson, G.K. Inflammation and plaque vulnerability / G.K. Hansson, P. Libby, and I. Tabas // J. Intern. Med. - 2015. V.278. - P. 483-493.

70.Hansson, G.K. The immune system in atherosclerosis / G.K. Hansson and A. Hermansson // Nat. Immunol.- 2011. - V.12. - P. 204-212.

71.Harris, K. Is the gut microbiota a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders? / K. Harris, A. Kassis, G. Major, C.J. Chou // J. Obes. - 2012. V.2012. - P. 879151.

72.Hornemann, T. Sphingolipids and atherosclerosis / T. Hornemann, and T.S. Worgall // Atherosclerosis. - 2013. V.226. - P. 16-28.

73.Huber, S.A. Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice / S.A. Huber, P. Sakkinen, D. Conze, N. Hardin, and R. Tracy // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. V.19. - P. 2364-2367.

74.Hue, S. Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation / S. Hue, P. Ahern, S. Buonocore, M.C. Kullberg, D.J. Cua, B.S. McKenzie, F. Powrie and K.J. Maloy // J. Exp. Med. - 2006. V.203. - P. 2473-2483.

75.Hunter, S. InterPro: the integrative protein signature database / S. Hunter, R. Apweiler, T.K. Attwood, A. Bairoch, A. Bateman, D. Binns, P. Bork, U. Das, L. Daugherty, L. Duquenne, et al. // Nucleic Acids Res. - 2009. V.37. - P. D211-D215.

76.Isoda, K. Osteopontin transgenic mice fed a high-cholesterol diet develop early fatty-streak lesions / K. Isoda, Y. Kamezawa, M. Ayaori, M. Kusuhara, N. Tada, and F. Ohsuzu // Circulation. - 2003. V.107. - P. 679-681.

77.Ivanov, I.I. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria / I.I. Ivanov, K. Atarashi, N. Manel, E.L. Brodie, T. Shima, U. Karaoz, D. Wei, K.C. Goldfarb, C.A. Santee, S.V. Lynch, et al. // Cell. - 2009. V.139. - P. 485-498.

78.Jie, Z. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease / Z. Jie, H. Xia, S.L. Zhong, K. Kristiansen, et al. // Nat. Commun. - 2017. V.8 (1). - P. 845.

79.Jonsson, A.L., and Backhed, F. Role of gut microbiota in atherosclerosis / A.L. Jonsson, and F. Backhed // Nat. Rev. Cardiol. - 2017. V.14. - P. 79-87.

80.Kahles, F. Osteopontin: A novel regulator at the cross roads of inflammation, obesity and diabetes / F. Kahles, H.M. Findeisen, and D. Bruemmer // Mol. Metab.

- 2014. V.3. - P. 384-393.

81.Kamada, N. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease / N. Kamada, S.U. Seo, G.Y. Chen, and G. Nunez // Nat. Rev. Immunol. - 2013. V.13.

- P. 321-335.

82.Kelly, T.N. Gut microbiome associates with lifetime cardiovascular disease risk profile among bogalusa heart study participants / T.N. Kelly, L.A. Bazzano, N.J. Ajami, H. He, J. Zhao, J.F. Petrosino, A. Correa, J. He // Circ. Res. - 2016. V.119(8). - P. 956-964.

83.Kempe, S. Epstein-barr virus-induced gene-3 is expressed in human atheroma plaques / S. Kempe, P. Heinz, E. Kokai, O. Devergne, N. Marx, and T. Wirth // Am. J. Pathol. - 2009. V.175. - P. 440-447.

84.Khojasteh-Fard, M. IL-23 gene expression in PBMCs of patients with coronary artery disease / M. Khojasteh-Fard, M. Abolhalaj, P. Amiri, M. Zaki, Z. Taheri, M. Qorbani, J.T. Bazzaz and M.M. Amoli // Dis. Markers. - 2012. V.33. - P. 289-293.

85.Khosravi, A. Disruption of the gut microbiome as a risk factor for microbial infections / A. Khosravi and S.K. Mazmanian // Curr. Opin. Microbiol. - 2013. V.16. - P. 221-227.

86.Kirii, H. Lack of interleukin-1b decreases the severity of atherosclerosis in ApoE-deficient mice / H. Kirii, T. Niwa, Y. Yamada, H. Wada, K. Saito, Y. Iwakura, M. Asano, H. Moriwaki, and M. Seishima // Arterioscler. Thromb.Vasc. - 2003. V.23. - P. 656-660.

87.Koeth, R.A. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis / R.A. Koeth, Z. Wang, B.S. Levison, J.A. Buffa, E. Org, B.T. Sheehy, E.B. Britt, X. Fu, Y. Wu, L. Li, et al. // Nat. Med. - 2013. V.19. - P. 576-585.

88.Koh, A. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites / A. Koh, F. De Vadder, P. Kovatcheva-Datchary, F. Backhed // Cell. - 2016. V.165. - P. 1332-1345.

89.Koltsova, E.K. Dynamic T cell-APC interactions sustain chronic inflammation in atherosclerosis / E.K. Koltsova, Z. Garcia, G. Chodaczek, M. Landau, S. McArdle, S.R. Scott, S. von Vietinghoff, E. Galkina, Y.I. Miller, S.T. Acton, and K. Ley // J. Clin. Invest. - 2012. V.122. - P. 3114-3126.

90.Koltsova, E.K. IL-27 receptor limits atherosclerosis in Ldlr-/- mice / E.K. Koltsova, G. Kim, K.M. Lloyd, C.J. Saris, S. von Vietinghoff, M. Kronenberg, and K. Ley // Circ. Res. - 2012. V.111. - P. 1274-1285.

91.Lee, T.S. The role of interleukin 12 in the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice / T.S. Lee, H.C. Yen, C.C. Pan, and L.Y. Chau // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. V.19. - P. 734-742.

92.Li, D. MEGAHIT: an ultra-fast single-node solution for large and complex metagenomics assembly via succinct de Bruijn graph / D. Li, C.M. Liu, R. Luo, K. Sadakane, and T.W. Lam // Bioinformatics. - 2015. V.31. - P. 1674-1676.

93.Liao, H.S. Transcriptional inhibition by interleukin-6 of the class A macrophage scavenger receptor in macrophages derived from human peripheral monocytes and the THP-1 monocytic cell line / H.S. Liao, A. Matsumoto, H. Itakura, T. Doi, M. Honda, T. Kodama, Y.J. Geng // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1999. V.19. -P. 1872-1880.

94.Libby, P. Inflammation in atherosclerosis / P. Libby // Nature. - 2002. V.420. - P. 868-974.

95.Louis, P. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota / P. Louis, H.J. Flint // Environ. Microbiol. - 2017. V.19. - P. 29-41.

96.Lutgens, E. Transforming growth factor-b: a local or systemic mediator of plaque stability / E. Lutgens, and M.J. Daemen // Circ. Res. - 2001. V.89. - P. 853-855.

97.Ma, T. Th17 cells and IL-17 are involved in the disruption of vulnerable plaques triggered by short-term combination stimulation in apolipoprotein E-knockout mice / T. Ma, Q. Gao, F. Zhu, C. Guo, Q. Wang, F. Gao, and L. Zhang // Cell. Mol. Immunol. - 2013. V.10. - P. 338-348.

98.Mallat, Z. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability / Z. Mallat, A. Corbaz, A. Scoazec, S. Besnard, G. Leseche, Y. Chvatchko, and A.Tedgui // Circulation. - 2001. V.104. - P. 15981603.

99.Mallat, Z. Induction of a regulatory T cell type 1 response reduces the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice / Mallat, Z. Gojova A, Brun V, Esposito B, Fournier N, et al. // Circulation. - 2003. V.108. - P. 1232-1237.

100. Mallat, Z. Inhibition of transforming growth factor-b signaling accelerates atherosclerosis and induces an unstable plaque phenotype in mice / Z. Mallat, A. Gojova, C. Marchiol-Fournigault, B. Esposito, C. Kamate, R. Merval, D. Fradelizi, and A. Tedgui // Circ. Res. - 2001. V.89. - P. 930-934.

101. Mallat, Z. Interleukin-18/interleukin-18 binding protein signaling modulates atherosclerotic lesion development and stability / Z. Mallat, A. Corbaz, A. Scoazec, P. Graber, S. Alouani, B. Esposito, Y. Humbert, Y. Chvatchko and A. Tedgui // Circ. Res. - 2001. V.89. - P. E41-45.

102. Mallat, Z. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis / Z. Mallat, S. Besnard, M. Duriez, V. Deleuze, F. Emmanuel, M.F. Bureau, F. Soubrier, B. Esposito, H. Duez, C. Fievet, B. Staels, N. Duverger, D. Scherman, and A. Tedgui // Circ. Res. - 1999. V.85. - P. 17-24.

103. Mallat, Z. The role of adaptive T cell immunity in atherosclerosis / Z. Mallat, S. Taleb, H. Ait-Oufella, and A. Tedgui // J. Lipid Res. - 2009. V.50. - P. 364-369.

104. Marques, F.Z. High-fiber diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in

hypertensive mice / F.Z. Marques, E. Nelson, P.Y. Chu, D. Horlock, A. Fiedler, M. Ziemann, et al. // Circulation. - 2017. V.135. - P. 964-977.

105. Martins, T. B. Risk factor analysis of plasma cytokines in patients with coronary artery disease by a multiplexed fluorescent immunoassay / T. B. Martins, J. L. Anderson, J. B. Muhlestein et al. // American Journal of Clinical Pathology. -2006. V.125. - P. 906-913.

106. Matsui, Y. Osteopontin deficiency attenuates atherosclerosis in female apolipoprotein E-deficient mice / Y. Matsui, S.R. Rittling, H. Okamoto, M. Inobe, N. Jia, T. Shimizu, M. Akino, T. Sugawara, J. Morimoto, C. Kimura, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. V.23. - P. 1029-1034.

107. Mayerl, C. Atherosclerosis research from past to present—on the track of two pathologists with opposing views, Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow / C.Mayer, M. Lukasser, R. Sedivy,H. Niederegger, R.Seiler, G.Wick // Virchows Arch. - 2006. - V.449. - P. 96-103.

108. McIntyre, C.W. Circulating endotoxemia: a novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease / C.W. McIntyre, L.E. Harrison, M.T. Eldehni, H.J. Jefferies, C.C. Szeto, S.G. John, et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. V.6. - P. 133-141.

109. McLaren, J.E. IL-33 reduces macrophage foam cell formation / J.E. McLaren, D.R. Michael, R.C. Salter, T.G. Ashlin, C.J. Calder, A.M. Miller, F.Y. Liew, and D.P. Ramji // J. Immunol. - 2010. V.185. - P. 1222-1229.

110. Merhi-Soussi, F. Interleukin-1 plays a major role in vascular inflammation and atherosclerosis in male apolipoprotein E-knockout mice / F. Merhi-Soussi, B.R. Kwak, D. Magne, C. Chadjichristos, M. Berti, G. Pelli, R.W. James, F. Mach, and C. Gabay // Cardiovasc. Res. - 2005. V.66. - P. 583-593.

111. Methe, H. Atherogenesis and infl ammation—was Virchow right? // H. Methe, M. Weis // Nephrol.Dial.Transplant. - 2007. V.22. - P. 1823-1827.

112. Miller, A.M. IL-33 reduces the development of atherosclerosis / A.M. Miller, D. Xu, D.L. Asquith, L. Denby, Y. Li, N. Sattar, A.H. Baker, I.B. McInnes, and F.Y. Liew // J. Exp. Med. - 2008. V.205. - P. 339-346.

113. Miller, M.A. Ethnic and sex differences in circulating endotoxin levels: a novel marker of atherosclerotic and cardiovascular risk in a British multi-ethnic population / M.A. Miller, P.G. McTernan, A.L. Harte, N.F. Silva, P. Strazzullo, K.G. Alberti, et al. // Atherosclerosis. - 2009. V.203. - P. 494-502.

114. Miyamoto, J. The role of short-chain fatty acid on blood pressure regulation / J. Miyamoto, M. Kasubuchi, A. Nakajima, J. Irie, H. Itoh, I. Kimura // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2016. V.25. - P. 379-383.

115. Moore, K.J. Loss of receptor-mediated lipid uptake via scavenger receptor A or CD36 pathways does not ameliorate atherosclerosis in hyperlipidemic mice / K.J. Moore, V.V. Kunjathoor, S.L. Koehn, J.J. Manning, A.A. Tseng, et al. // J Clin Invest. - 2005. V.115. - P. 2192-2201.

116. Newby, A.C. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture / A.C. Newby // Physiol Rev. - 2005. V.85. - P. 1-31.

117. Nofer, J.R. FTY720, a synthetic sphingosine 1 phosphate analogue, inhibits development of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice / J.R. Nofer, M. Bot, M. Brodde, P.J. Taylor, P. Salm, et al. // Circulation. - 2007. V.115. - P. 501-508.

118. Ohta, H. Disruption of tumor necrosis factor-a gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice / H. Ohta, H. Wada, T. Niwa, H. Kirii, N. Iwamoto, H. Fujii, K. Saito, K. Sekikawa, and M. Seishima // Atherosclerosis. - 2005. V.180. - P. 11-17.

119. Ouyang, W. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease / W. Ouyang, S. Rutz, N.K. Crellin, , P.A. Valdez, and S.G. Hymowitz // Annu. Rev. Immunol. - 2011. V.29. - P. 71-109.

120. Paukku, K. and Silvennoinen, O. STATs as critical mediators of signal transduction and transcription: lessons learned from STAT5 / K. Paukku and O. Silvennoinen Cytokine and Growth Factor Reviews. - 2004. V.15. - P. 435-455.

121. Perdiguero, G.E. Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythromyeloid progenitors / G.E. Perdiguero, K. Klapproth, C. Schulz, K.

Busch, E.L. Azzoni, H. Crozet, C.Garner, M.F. Trouillet de Bruijn, F. Geissmann and H.R. Rodewald // Nature. - 2015. V.518. - P. 547-551.

122. Pinderski Oslund, L.J. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo / L.J. Pinderski Oslund, C.C. Hedrick, T. Olvera, A. Hagenbaugh, M. Territo, J.A. Berliner, and A.I. Fyfe // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. V.19. - P. 2847-2853.

123. Pinderski, L. J. Overexpression of interleukin-10 by activated T lymphocytes inhibits atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice by altering lymphocyte and macrophage phenotypes / L. J. Pinderski, M. P. Fischbein, G. Subbanagounder et al. // Circulation Research. - 2002. V.90. - P. 1064-1071.

124. Postler, T.S. Understanding the Holobiont: How Microbial Metabolites Affect Human Health and Shape the Immune System / T.S. Postler, and S. Ghosh // Cell Metab. - 2017. V.26. - P. 110-130.

125. Rajasingh, J. IL-10-induced TNF-alpha mRNA destabilization is mediated via IL-10 suppression of p38 MAP kinase activation and inhibition of HuR expression / J. Rajasingh, E. Bord, C. Luedemann et al. // The FASEB Journal. -2006. V.20. - P. 2112-2114.

126. Rattik, S. IL-22 affects smooth muscle cell phenotype and plaque formation in apolipoprotein E knockout mice / S. Rattik, K. Hultman, U. Rauch, I. Soderberg, L. Sundius, I. Ljungcrantz, A. Hultgardh-Nilsson, M. Wigren, H. Bjorkbacka, G.N. Fredrikson, and J. Nilsson // Atherosclerosis. - 2015. V.242. - P. 506-514.

127. Reape, T. J. and Groot, P. H. E. Chemokines and atherosclerosis / T. J. Reape and P. H. E. Groot // Atherosclerosis. - 1999. V.147. - P.213-225.

128. Rey, F.E. Dissecting the in vivo metabolic potential of two human gut acetogens / F.E. Rey, J.J. Faith, J. Bain, M.J. Muehlbauer, R.D. Stevens, C.B. Newgard, et al. // J. Biol. Chem. - 2010. V.285. - P. 22082-22090.

129. Ridker, P.M. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease / P.M. Ridker, B.M. Everett, T. Thuren, J.G. MacFadyen, W.H. Chang, C. Ballantyne, F. Fonseca, J. Nicolau, W. Koenig, S.D. Anker et al., CANTOS Trial Group // N. Engl. J. Med. - 2017. V.377. - P. 1119-1131.

130. Robertson, A.K. Disruption of TGF-ß signaling in T cells accelerates atherosclerosis / A.K. Robertson, M. Rudling, X. Zhou, L. Gorelik, R.A. Flavell,

G.K. Hansson // J Clin Invest. - 2003. V.112. - P. 1342-1350.

131. Robertson, A.K. T cells in atherogenesis: for better or for worse? / A.K. Robertson, G.K. Hansson // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2006. V.26. - P. 2421-2432.

132. Romano, K.A. Intestinal microbiota composition modulates choline bioavailability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N-oxide / K.A. Romano, E.I. Vivas, D. Amador-Noguez, F.E. Rey // MBio. - 2015. V.6. - P. e02481.

133. Rutz, S. The IL-20 subfamily of cytokines - from host defense to tissue homeostasis / S. Rutz, X. Wang, and W. Ouyang // Nat. Rev. Immunol. - 2014. V.14. - P. 783-795.

134. Sakaguchi, S. Foxp3+CD25+CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease / Sakaguchi, S. Ono M, Setoguchi R, Yagi

H, Hori S, et al. // Immunol Rev. - 2006. V.212. - P. 8-27.

135. Savvatis, K. Interleukin-23 deficiency leads to impaired wound healing and adverse prognosis after myocardial infarction / K. Savvatis, K. Pappritz, P.M. Becher, D. Lindner, C. Zietsch, H.D. Volk, D. Westermann, H.P. Schultheiss and C. Tschope // Circ Heart Fail. - 2014. V.7. - P. 161-171.

136. Schieffer, B. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis / B. Schieffer, T. Selle, A. Hilfiker, D. Hilfiker-Kleiner, K. Grote, U.J. Tietge, C. Trautwein, M. Luchtefeld, C. Schmittkamp, S. Heeneman, M.J. Daemen, and H. Drexler // Circulation. - 2004. V.110. - P. 3493-3500.

137. Schmitz, J. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines / J. Schmitz, A. Owyang, E. Oldham, Y. Song, E. Murphy, T.K. McClanahan, G. Zurawski, M. Moshrefi, J. Qin, X. Li, D.M. Gorman, J.F. Bazan, and R.A. Kastelein // Immunity. - 2005. V.23. - P. 479-490.

138. Schroeder, B.O. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease / B.O. Schroeder, and F. Backhed // Nat. Med. - 2016. V.22. - P. 1079-1089.

139. Seemann, T. Prokka: rapid prokaryotic genome annotation / T. Seemann // Bioinformatics. - 2014. V.30. - P. 2068-2069.

140. Sha, X. Interleukin-35 inhibits endothelial cell activation by suppressing MAPK-AP-1 pathway / X. Sha, S. Meng, X. Li, H. Xi, M. Maddaloni, D.W. Pascual, H. Shan, X. Jiang, H. Wang, and X.F. Yang // J. Biol. Chem. - 2015. V.290. - P. 19307-19318.

141. Skoog, T. Plasma tumour necrosis factor-a and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men / T. Skoog, W. Dichtl, S. Boquist et al. // European Heart Journal. - 2002. V.23. - P. 376-383.

142. Smith, E. Blockade of interleukin-17A results in reduced atherosclerosis in Apoe-deficient mice / E. Smith, K.M. Prasad, M. Butcher, A. Dobrian, J.K. Kolls, K. Ley, and E. Galkina // Circulation. - 2010. V.121. - P. 1746-1755.

143. Stoll, L.L. Potential role of endotoxin as a proinflammatory mediator of atherosclerosis / L.L. Stoll, G.M. Denning, N.L. Weintraub // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. V.24. - P. 2227-2236.

144. Sugimoto, K. IL-22 ameliorates intestinal inflammation in a mouse model of ulcerative colitis / K. Sugimoto, A. Ogawa, E. Mizoguchi, Y. Shimomura, A. Andoh, A.K. Bhan, R.S. Blumberg, R.J. Xavier, and A. Mizoguchi // J. Clin. Invest. - 2008. V.118. - P. 534-544.

145. Swirski, F.K. Monocyte recruitment and macrophage proliferation in atherosclerosis / F.K. Swirski // Kardiol. Pol. - 2014. V.72. - P. 311-314.

146. Szmitko, P.E. New markers of inflammation and endothelial cell activation: Part I / P.E. Szmitko, C.H. Wang, R.D. Weisel, J.R. de Almeida, T.J. Anderson, and S. Verma // Circulation. - 2003. V.108. - P. 1917-1923.

147. Tabas, I. Consequences and therapeutic implications of macrophage apoptosis in atherosclerosis: the importance of lesion stage and phagocytic

efficiency / I. Tabas // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2005. V.25. - P. 22552264.

148. Tabas, I. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis / I. Tabas, G. Garcia-Cardena, and G.K. Owens, J. Cell Biol. - 2015. V.209. - P. 1322.

149. Tailford, L.E. Mucin glycan foraging in the human gut microbiome / Tailford, L.E. E.H. Crost, D. Kavanaugh, and N. Juge // Front. Genet. - 2015. V.6. - P. 81.

150. Takatori, H. Lymphoid tissue inducer-like cells are an innate source of IL-17 and IL-22 / H. Takatori, Y. Kanno, W.T. Watford, C.M. Tato, G. Weiss, I.I. Ivanov, D.R. Littman, J.J. O'Shea // J Exp Med. - 2009. V.206. - P.35-41.

151. Taleb, S. IL-17 and Th17 cells in atherosclerosis: subtle and contextual roles / S. Taleb, A. Tedgui, and Z. Mallat // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. V.35. - P. 258-264.

152. Taleb, S. Interleukin-17: friend or foe in atherosclerosis / Taleb, S. Tedgui, A., and Mallat, Z // Curr. Opin. Lipidol. - 2010. V.21. - P. 404-408.

153. Taleb, S. Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis / S. Taleb, M. Romain, B. Ramkhelawon, C. Uyttenhove, G. Pasterkamp, O. Herbin, B. Esposito, N. Perez, H.Yasukawa, J. Van Snick, A.Yoshimura, A. Tedgui, and Z. Mallat // J. Exp. Med. - 2009. V.206. - P. 2067-2077.

154. Taubman, M. B. Tissue factor in the pathogenesis of atherosclerosis / M. B. Taubman, J. T. Fallon, A. D. Schecter et al. // Thrombosis and Haemostasis. -1997. - V.78. - P.200-204.

155. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol Rev. - 2006. V.86. - P. 515-581

156. Teng, M.W. IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases / M.W. Teng, E.P. Bowman, J.J. McElwee, M.J. Smyth, J.L. Casanova, A.M. Cooper, and D.J. Cua // Nat. Med. -2015. V.21. - P. 719-729.

157. Tian, Y. Expression and suppressive effects of interleukin-19 on vascular smooth muscle cell pathophysiology and development of intimal hyperplasia / Y. Tian, L.J. Sommerville, A. Cuneo, S.E. Kelemen, and M.V. Autieri // Am. J. Pathol. - 2008. V.173. - P. 901-909.

158. Travis, M.A. Loss of integrin a(v)ß8 on dendritic cells causes autoimmunity and colitis in mice / M.A. Travis, B. Reizis, A.C. Melton, E. Masteller, Q. Tang, J.M. Proctor, Y. Wang, X. Bernstein, X. Huang, L.F. Reichardt, J.A. Bluestone, D. Sheppard // Nature. - 2007. V.449. - P.361-365.

159. Troseid, M. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure / M. Troseid, T. Ueland, J.R. Hov, A. Svardal, I. Gregersen, C.P. Dahl, et al. // J. Int. Med. - 2015. V.277. - P. 717-726.

160. Uyemura, K. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis / K. Uyemura, L. L. Demer, S. C. Castle et al. // Journal of Clinical Investigation. - 1996. V.97. - P. 2130-2138.

161. Van Es, T. Attenuated atherosclerosis upon IL-17R signaling disruption in LDLr deficient mice / G.H. van Puijvelde, O.H. Ramos, F.M. Segers, L.A. Joosten, W.B. van den Berg, I.M. Michon, P. de Vos, T.J. van Berkel, J. Kuiper // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. V.388. - P. 261-265.

162. Von der Thüsen, J. H. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential / J. H. von der Thüsen, J. Kuiper, T. J. C. van Berkel, and E. A. L. Biessen // Pharmacological Reviews. - 2003. V.55. - P. 133-166.

163. Wakkach, A. Can interleukin-10 be used as a true immunoregulatory cytokine? / A. Wakkach, F. Cottrez, and H. Groux // European Cytokine Network. - 2000. V.11. - P. 153-160.

164. Wang, H. Intestinal dysbacteriosis contributes to decreased intestinal mucosal barrier function and increased bacterial translocation / H. Wang, W. Zhang, L. Zuo, J. Dong, W. Zhu, Y. Li, et al. // Lett. Appl. Microbiol. - 2014. V.58. - P. 384-392.

165. Wang, X. Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes / X. Wang, N. Ota, P. Manzanillo, L. Kates, J. Zavala-Solorio, C. Eidenschenk, J. Zhang, J. Lesch, W.P. Lee, J. Ross et al. / Nature. -2014a. V.514. - P. 237-241.

166. Wang, Z. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease / Z. Wang, E. Klipfell, B.J. Bennett, R. Koeth, B.S. Levison, B. Dugar, et al. // Nature. - 2011. V.472. - P. 57-63.

167. Wang, Z. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide / Z. Wang, W.H. Tang, J.A. Buffa, X. Fu, E.B. Britt, R.A. Koeth, et al. // Eur. Heart J. - 2014. V.35. - P. 904-910.

168. Warnatsch, A. Inflammation. Neutrophil extracellular traps license macrophages for cytokine production in atherosclerosis / A. Warnatsch, M. Ioannou, Q. Wang, and V. Papayannopoulos // Science. - 2015. V.349. - P. 316320.

169. Whitman, S.C. IFN-gamma deficiency exerts gender-specific effects on atherogenesis in apolipoprotein E-/- mice / S.C. Whitman, P. Ravisankar, and A. Daugherty // J. Interferon Cytokine Res. - 2002. V.22. - P. 661-670.

170. Whitman, S.C. Interleukin-18 enhances atherosclerosis in apolipoprotein E/- mice through release of interferon-g / S.C. Whitman, P. Ravisankar, and A. Daugherty / Circ. Res. - 2002. V.90. - P. E34-38.

171. Wood, D.E. Kraken: ultrafast metagenomic sequence classification using exact alignments / D.E. Wood, and S.L. Salzberg // Genome Biol. - 2014. V.15. -P. 46.

172. Woollard, K. J. Pathophysiological levels of soluble P-selectin mediate adhesion of leukocytes to the endothelium through mac-1 activation / K. J. Woollard, A. Suhartoyo, E. E. Harris et al. // Circulation Research. - 2008. V.103. - P. 1128-1138.

173. Yan, Q. Alterations of the Gut Microbiome in Hypertension / Q.Yan, Gu, Y., Li, X., Yang, W., Jia, L., Chen, C., Han, X., Huang, Y., Zhao, L., Li, P., et al. // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2017. V.7. - P. 381.

174. Ye, Y.X. Imaging macrophage and hematopoietic progenitor proliferation in atherosclerosis / C. Calcagno, T. Binderup, G. Courties, E.J. Keliher, G.R. Wojtkiewicz, Y. Iwamoto, J. Tang, C. Perez-Medina, V. Mani, S. Ishino, C.B. Johnbeck, U. Knigge, Z.A. Fayad, P. Libby, R. Weissleder, A. Tawakol, S. Dubey,

A.P. Belanger, M.F. Di Carli, F.K. Swirski, A. Kjaer, W.J. Mulder, and M. Nahrendorf // Circ. Res. - 2015. V.117. - P. 835-845.

175. Yoshida, H. The immunobiology of interleukin-27 / H. Yoshida, and C.A. Hunter // Annu. Rev. Immunol. - 2015. V.33. - P. 417-443.

176. Yoshida, N. Gut Microbiome and Cardiovascular Diseases / N. Yoshida, T. Yamashita, and K. Hirata // Diseases. - 2018. V.6(3). - P. 56.

177. Yvan-Charvet, L. Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1 promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice / L. Yvan-Charvet, M. Ranalletta, N. Wang, S. Han, N. Terasaka, et al. // J Clin Invest. - 2007. V.117.

- P. 3900-3908.

178. Zhang, X. Interleukin 12 induces T-cell recruitment into the atherosclerotic plaque / X. Zhang, A. Niessner, T. Nakajima et al. // Circulation Research. - 2006. V.98. - P. 524-531.

179. Zhao, B. Macrophage-specific transgenic expression of cholesteryl ester hydrolase significantly reduces atherosclerosis and lesion necrosis in Ldlr-/-mice /

B. Zhao, J. Song, W.N. Chow, R.W. St Clair, L.L. Rudel, S. Ghosh // J Clin Invest.

- 2007. V.117. - P. 2983-2992.

180. Zhao, L. Selective interleukin-12 synthesis defect in 12/15-lipoxygenase-deficient macrophages associated with reduced atherosclerosis in a mouse model of familial hypercholesterolemia / L. Zhao, C. A. Cuff, E. Moss et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. V.277. - P.35350-35356.

181. Zheng, Y. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens / Y. Zheng, P.A. Valdez, D.M. Danilenko, Y. Hu,

S.M. Sa, Q. Gong, A.R. Abbas, Z. Modrusan, N. Ghilardi, F.J. de Sauvage, and W. Ouyang // Nat. Med. - 2008. V.14. - P. 282-289.

182. Zhou, X. Hypercholesterolemia is associated with a T helper (Th) 1/Th2 switch of the autoimmune response in atherosclerotic apo E-knockout mice / X. Zhou, G. Paulsson, S. Stemme, G.K. Hansson // J Clin Invest. - 1998. V.101. - P. 1717-1725.

183. Zhu, Y. Carnitine metabolism to trimethylamine by an unusual Rieske-type oxygenase from human microbiota / Y. Zhu, E. Jameson, M. Crosatti, H. Schafer, K. Rajakumar, T.D. Bugg, Y. Chen // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2014.