Эффекторные и регуляторные субпопуляции лимфоцитов крови у больных стабильной ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Пылаева Екатерина Алексеевна

• Пылаева Екатерина Алексеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Пылаева Екатерина Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5

ВВЕДЕНИЕ 7

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

1.1. История изучения атеросклероза 12

1.2. Изменения в артериальной стенке при атеросклерозе 14

1.3. Адаптивный иммунитет в атерогенезе 17

1.4. Т-хелперы 1 типа 21

1.5. Т-хелперы 2 типа 21

1.6. Т-хелперы 17 22

1.7. Регуляторные Т-лимфоциты 23

1.8. Изучение роли субпопуляций лимфоцитов в развитии атеросклероза и его осложнений у человека 27

1.9. Лимфоциты, распознающие антигены в атеросклеротической бляшке 34

1.10. Иммуномодулирующие эффекты окЛНП 35

1.11. Заключение 3 7

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 39

2.1. Клиническое обследование пациентов, включенных в исследование 39

2.2. Получение образцов крови 43

2.3. Получение и активация мононуклеарных клеток крови в

культуре 43

2.4. Выделение CD4+ лимфоцитов методом иммуномагнитной сепарации из мононуклеарной фракции крови здоровых добровольцев 43

2.5. Иммунофенотипирование клеток (выявление поверхностных и внутриклеточных антигенов) методом цитофлуориметрии в потоке 44

2.6. Определение содержания ИЛ-17, ИЛ-10, вчСРБ, sCD25 в крови 45

больных

2.7. Получение окЛНП 47

2.8. Культивирование мононуклеарных и СЭ4+ клеток

в присутствии окЛНП 47

2.9. Определение лимфоцитов, активированных в присутствии

окЛНП, методом ELISPOT 48

2.10. Определение концентрации цитокинов в среде

культивирования лимфоцитов 49

2.11. Статистический анализ данных 49 3.РЕЗУЛЬТАТЫ 51

3.1. Анализ содержания субпопуляций лимфоцитов и «растворимых» маркёров воспаления у пациентов с различной выраженностью и скоростью прогрессирования атеросклероза коронарных артерий 51

3.2. Анализ содержания субпопуляций лимфоцитов и «растворимых» маркёров воспаления у пациентов с ИМ в анамнезе 60

3.3. Анализ содержания субпопуляций лимфоцитов и «растворимых» маркёров воспаления в зависимости от пола 64

3.4. Анализ содержания субпопуляций лимфоцитов и «растворимых» маркёров воспаления в зависимости от статуса курения 67

3.5. Анализ содержания субпопуляций лимфоцитов и «растворимых» маркёров воспаления в зависимости от возраста 69

3.6. Анализ содержания субпопуляций лимфоцитов и «растворимых» маркёров воспаления у пациентов с различной выраженностью атеросклероза сонных артерий 69

3.7. Оценка показателей субпопуляционного состава лимфоцитов и «растворимых» маркёров воспаления в зависимости от скорости прогрессирования (проспективно) атеросклероза коронарных

артерий 74

3.8. Оценка действия окЛНП на содержание субпопуляций лимфоцитов в культурах мононуклеарных клетоки и CD4+ 81

лимфоцитов

3.9. Оценка активации мононуклеарных лейкоцитов в присутствии окЛНП по содержанию цитокинов в среде культивирования 82

3.10. Оценка активации лимфоцитов в мононуклеарной фракции в присутствии окЛНП методом поточной цитометрии и ELISPOT 84 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 88 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 103 ВЫВОДЫ 105 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 107 СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 108

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген, аутоАГ - аутоантиген

АПК - антиген-презентирующие клетки

АС - атеросклероз

АСБ - атеросклеротическая бляшка

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВСА - внутренняя сонная артерия

вчСРБ - С-реактивный белок, измеренный высокочувствительным методом ДК - дендритные клетки

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИФН-гамма - интерферон-гамма

КА - коронарные артерии

КАГ - коронарная ангиография

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛНП - липопротеиды низкой плотности, окЛНП - окисленные липопротеиды

низкой плотности

НС - нестабильная стенокардия

ОА - огибающая артерия

ОКС - острый коронарный синдром

ОСА - общая сонная артерия

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая артерия

СС - стабильная стенокардия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения Такт - активированные Т-лимфоциты ТИМ - толщина комплекса интима-медиа ТГ - триглицериды Тх1 - Т-хелперы 1 типа Тх2 - Т-хелперы 2 типа

Тх17 - Т-хелперы, продуцирующие интерлейкин-17

Трег - регуляторные Т-лимфоциты

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

ТФР-бета - трансформирующий фактор роста бета

ФБ - фосфатный буфер

ФМА - форболмиристатацетат

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли альфа

ХС - холестерин

МНС - major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости

sCD25 - soluble CD25, растворимая форма CD25, рецептора интерлейкина-2.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекторные и регуляторные субпопуляции лимфоцитов крови у больных стабильной ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Атеросклероз (АС) - многофакторное хроническое заболевание артериальной стенки, характеризующееся образованием

атеросклеротических бляшек (АСБ), суживающих просвет сосуда. Несмотря на обилие фактической информации, единой теории атерогенеза, объединяющей все гипотезы, нет.

Наличие лейкоцитов в артериальной стенке в атеросклеротически изменённых участках было описано Рудольфом Вирховым в Германии и Карлом Рокитанским в середине XIX века [130,169]. К первому десятилетию ХХ века независимо друг от друга Александр Игнатовский и Николай Аничков показали, что холестерин, содержащийся в яичных желтках, является причиной атеросклероза у экспериментальных животных. В последующем АС рассматривался как процесс, развивающийся в артериальной стенке в ответ на её механическое или химическое повреждение [70]. Выявление ключевой роли макрофагов, превращающихся в пенистые клетки, вАС [66,136], привлекло внимание исследователей и к другим иммунокомпетентным клеткам, которые могут быть вовлечены в патологический процесс.

В последние три десятилетия экспериментальные и клинические данные исследования укрепили ученых во мнении, что АС представляет собой обусловленный нарушением липидного обмена хронический воспалительный процесс в артериальной стенке, в котором важная роль отводится компонентам врожденного и адаптивного иммунитета. Воспаление в артериальной стенке инициируется присутствием аутоантигенов (аутоАГ), в первую очередь, окисленных липопротеидов низкой плотности (окЛНП). АутоАГ фагоцитируются и презентируются дендритными клетками (ДК) и макрофагами Т-лимфоцитам, вызывая их активацию и пролиферацию. В свою очередь, Т-лимфоциты оказывают модулирующее действие на

активность макрофагов и участвуют в поддержании воспалительного процесса [71, 165].

Экспериментальные данные, полученные на моделях АС у животных, свидетельствуют о том, что Т-хелперы 1 типа (Тх1) оказывают проатерогенный эффект за счёт секреции провоспалительных цитокинов (ИФН-гамма, ФНО-альфа). Т-хелперы, продуцирующие интерлейкин-17 (Тх17), оказывают провоспалительное и проатерогенное действие за счёт синтеза интерлейкина (ИЛ)-17 и других цитокинов, стимулирующих Тх1. Регуляторные Т-лимфоциты (Трег) оказывают противовоспалительное и антиатерогенное действие за счёт подавления эффекторных клеток иммунной системы путем секреции противовоспалительных цитокинов ТФР-бета и ИЛ-10, а также посредством контактных механизмов и синтеза цитотоксических агентов [24,62,113,168].

Большинство клинических данных о субпопуляционном составе лимфоцитов крови получено для пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): показано снижение количества циркулирующих Трег и повышение содержания Тх1 и Тх17 у пациентов с ОКС по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией (СС) и лицами без значимого поражения коронарного русла [37,183,184].

Наряду с этим, результаты исследований, посвящённых изучению иммунного баланса, соотношения содержания про- и противовоспалительных субпопуляций лимфоцитов у пациентов со стабильными проявлениями коронарного АС противоречивы. Ряд исследователей отмечают отсутствие различий в иммунологическом статусе пациентов с ИБС и практически здоровых добровольцев, некоторые указывают на подавление регуляторного звена (уменьшение содержания Трег и ассоциированных цитокинов) при СС [37,69,86,97,114]. В настоящее время отсутствуют исследования, посвящённые изучению субпопуляций лимфоцитов с регулирующими свойствами у пациентов с различной скоростью прогрессирования коронарного АС.

Целью работы явилось изучение количества и функциональной активности субпопуляций Т-лимфоцитов у пациентов с различной выраженностью атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий и исследование влияния проатерогенных факторов на функциональную активность лимфоцитов в культуре.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Определить содержание Тх1, Тх17 и Трег в крови у пациентов с различной степенью атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий.

2. Исследовать уровень цитокинов ИЛ-17, ИЛ-10, С-реактивного белка, измеренного высокочувствительным методом, и субъединицы рецептора ИЛ-2 (sCD25) в крови у пациентов с различной степенью атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий.

3. Оценить влияние модифицированных липопротеидов низкой плотности на содержание Тх1, Тх17 и Трег, а также на активность клеток по уровню продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток и СD4+ лимфоцитов, полученных из периферической крови здоровых добровольцев и пациентов с ИБС.

Научная новизна. Впервые выполнено подробное исследование субпопуляционного состава лимфоцитов, включая определение Тх1, Тх17 и Трег, а также «растворимых» факторов воспаления (ИЛ-17, ИЛ-10, вчСРБ, sCD25) у пациентов с различной выраженностью АС КА и брахиоцефальных артерий (БЦА). Проведена оценка степени активации мононуклеарных клеток и субпопуляций CD4+ лимфоцитов в присутствии проатерогенных факторов (окЛНП).

Впервые установлено изменение иммунологического баланса (уменьшение содержания Трег и ИЛ-10 и увеличение содержания Тх17 и ИЛ-17 у больных с выраженным атеросклеротическим поражением коронарных

артерий (КА) и БЦА и с прогрессированием коронарного атеросклероза.Впервые показана ассоциация базального уровня ИЛ-10 продуцирующих Т-лимфоцитов со скоростью прогрессирования коронарного АС у пациентов с диагностированной ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий. Впервые установлено присутствие в периферическом кровотоке лимфоцитов, специфических к окЛНП.

Практическая значимость. Результаты данной работы расширяют представления о вовлечении иммунной системы в патогенез АС. Данные об изменении иммунного баланса у пациентов сАС сонных и коронарных артерий могут лечь в основу дополнительных методов оценки степени выраженности и скорости прогрессирования атеросклеротических изменений. Полученные результаты будут способствовать более эффективному выявлению пациентов с высоким риском прогрессирования атеросклероза, снижению количества повторных госпитализаций и сокращению затрат на лечение. Выявление новых патогенетических звеньев атерогенеза способствует разработке методов лечения, влияющих на воспалительный и иммунный компоненты АС, что позволит облегчить течение и улучшить прогноз больных с данным заболеванием.

Личное участие автора. Автором работы проводился анализ литературы, посвящённой изучаемой проблеме, составление протокола исследования, ведение пациентов, включённых в исследование в течение стационарной госпитализации и осуществление дальнейших амбулаторных визитов. Автором проводилось выделение и культуральная работа с лимфоцитами крови, иммунофенотипирование клеток, отработана и внедрена в практику лаборатории методика определения лимфоцитов, активированных в присутствии окЛНП, методом ELISPOT. Автором осуществлены статистическая обработка результатов, написание статей и тезисов,

подготовка текста диссертации, разработка практических рекомендаций, а также их внедрение в клиническую и исследовательскую практику.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности населения во многих развитых странах [178], в том числе в Российской Федерации, значительно опережая злокачественные новообразования, заболевания органов дыхания и другие причины. Согласно данным Федеральной государственной службы статистики РФ, количество зарегистрированных случаев ССЗ в РФ в 2013 г. составило 4285 тыс. человек (29,9 на 1000 человек населения) [2]. Смертность от всех причин в 2013 году составила 1871,8 тыс чел (1304,3 человек на 100.000 населения), из них от болезней органов кровообращения - 1001,8 тыс. человек (698,1 чел на 100.000 населения), то есть более 50% от общей смертности [7]. Ведущие позиции в структуре ССЗ занимают ИБС и ишемическая болезнь мозга. Основным фактором патогенеза данных заболеваний является АС - медленно прогрессирующее хроническое заболевание крупных и средних артерий. В инициации и прогрессии атерогенеза значительная роль принадлежит процессам врождённого и адаптивного иммунного ответа против различных аутоАГ, в первую очередь, липопротеидов. АутоАГ (окЛНП и их компоненты, в частности, апоВ100, а также белки теплового шока и другие) фагоцитируются и презентируются дендритными клетками и макрофагами Т-лимфоцитам, вызывая их активацию и пролиферацию и, тем самым, усиление воспалительной реакции в сосудистой стенке [65,109,116,166,176].

1.1. История изучения атеросклероза

Описание воспалительных клеток в атеросклеротически изменённой сосудистой стенке Рудольфом Вирховым в Германии и Карлом Рокитанским в Австрии было дано в середине XIX века [130,169], более чем за полвека до открытия роли холестерина (ХС) в развитии АС [110]. Н. Н. Аничков первым

продемонстрировал роль ХС в чистом виде в развитии АС. Его эксперимент, выполненный в 1913 году и ставший классическим, открыл путь для дальнейших исследований в липидологии. Аничков и Халатов смогли воспроизвести атерогенез на модели атеросклероза у животных (кролики, которых кормили ХС, смешанным с растительным маслом), тем самым идентифицировав классический фактор риска прогрессии АС -гиперхолестеринемию. Долгое время наглядная и простая в понимании «инфильтративная» теория Аничкова [93], оставалась центральной. Гипотеза о первичной роли ХС в атерогенезе подтверждена многочисленными биохимическими, генетическими и эпидемиологическими исследованиями, а также экспериментами на животных, применение гиполипидемической терапии позволило снизить риск развития ССЗ и предупредить развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В то же время существует ряд ограничений данной теории. Во-первых, ХС - фактор, действующий системно, а атеросклеротические поражения чаще носят локальный характер. Это можно объяснить гемодинамическими особенностями (турбулентный ток крови в местах бифуркаций и изгибов сосудов) и локальной дисфункцией эндотелия. Другой аргумент - что даже при коррекции основных модифицируемых факторов риска АС заболевание в ряде случаев продолжает прогрессировать. У ряда видов животных, включая обезьян и собак, АС не развивается [174]. Помимо нарушения обмена липопротеидов существует большой спектр факторов, включая механические (атеросклеротические бляшки чаще образуются в местах бифуркаций и изгибов сосудов, где стенка испытывает наибольшее напряжение), генетические (предрасположенность кАС и сердечно-сосудистых заболеваниям в семьях) факторы и особенности самой сосудистой стенки, принимающей активное участие в процессе атерогенеза.

В начале 1970-х годов АС считался неопластическим процессом, заключавшемся в гипертрофии гладкомышечных клеток в ответ на механические или химические повреждения артериальной стенки [70].

Выявление ключевой роли макрофагов, превращающихся в пенистые клетки, в АСБ [66,136], привлекло внимание исследователей и к другим иммунокомпетентным клеткам, которые могут быть вовлечены в патологический процесс.

В последние три десятилетия экспериментальные и клинические данные укрепили ученых во мнении, что АС представляет собой обусловленный нарушением липидного обмена хронический воспалительный процесс в артериальной стенке, в котором важная роль отводится компонентам врожденного и адаптивного иммунитета.

1.2. Изменения в артериальной стенке при атеросклерозе

Интима - внутренняя оболочка артериальной стенки, снаружи прилежит к медии. Состоит из слоя эндотелиальных клеток, обращенного к просвету сосуда, и двух соединительнотканных слоев, разделенных внутренней эластической мембраной, плохо различимой в местах бифуркаций, ветвления и изгибов артерий. Основными клеточными компонентами интимы являются эндотелиальные и гладкомышечные клетки, макрофаги, редко встречаются тучные клетки. Межклеточный матрикс, состоящий из протеогликанов, коллагенов, эластина, фибронектина и ламинина, компонентов плазмы, является основным компонентом интимы и составляет 60% ее объема. Матрикс является важным посредником транспорта и обмена питательных веществ, накопления продуктов обмена и средой для миграции клеток [144].

Физиологическое утолщение интимы возникает в местах бифуркации и изгибов артерий и является компенсаторным механизмом в ответ на механический стресс в участках сосудов с переменным потоком и напряжением сосудистой стенки. Часто раннее развитие атеросклеротического поражения возникает в участках сосудистой стенки с адаптивным утолщением интимы (коронарные и почечные артерии,

внутренняя сонная артерия (ВСА) на уровне каротидного синуса, дорсальная стенка абдоминальной аорты) [144].

Повреждение или активация эндотелия часто рассматривается как фактор, предрасполагающий к развитию утолщения интимы. Согласно другой гипотезе, агрегация тромбоцитов или отложение фибрина на поверхности интимы (обнаруживающиеся уже у детей и молодых взрослых) могут служить инициирующим фактором к развитию АС [144].

Считается, что липопротеиды (нативные и модифицированные) инициируют воспалительную реакцию и развитие атеросклероза в сосудистой стенке. Липопротеиды проникают винтиму путём трансцитоза через эндотелиальный слой или диффузией через поры в базальной мембране и присутствуют в интиме всегда, однако лишь в ряде случаев вызывают развитие атеросклеротических изменений[144]. Браун и Голдштейн (Brown, Goldstein) в экспериментах по изучению эндоцитоза смоделировали захват искусственно модифицированных ацетилированием ЛНП макрофагами посредством скавэнджер-рецепторов, отличных от ЛНП-рецепторов [66]. В дальнейшем Хенриксен (Henriksen) с соавторами показали возможность захвата макрофагами ЛНП, модифицированных естественным путём с участием эндотелиальных клеток [72,148]. В последующих работах показана ключевая роль именно ферментативно (с участием ферметов миелопероксидазы, липоксигеназ и других) и неферментативно модифицированных ЛНП в атерогенезе [53,75,83,120,179]. В настоящее время нет единого мнения насчёт конкретных эпитопов ЛНП, запускающих иммунный ответ. Исследователи из Швеции изучали иммунный ответ в отношении различных фрагментов пептида апоВ100, входящего в состав молекулы ЛНП, и разработали 2 синтетических пептида, обладающих наиболее выраженными иммуногенными и проатерогенными свойствами [117]. Предполагают, что не только липопротеиды, но и другие антигены, обнаруженные в АСБ, способны активировать воспалительные реакции в сосудистой стенке. Собственные молекулы организма, подвергшиеся

модификации (окислению или гликозилированию) начинают распознаваться организмом как чужеродные, активируя таким образом системы врождённого и адаптивного иммунного ответа. Например, окисленная и гликозилированная формы бета-2-гликопротеина 1 - плазменного протеина, выполняющего роль кофактора фосфолипидов и естественного антикоагулянта, - способны активировать незрелые дендритные клетки. Эндотелиальные клетки в ответ на различные стрессовые условия (окислительный стресс, химические агенты, вирусы, ишемическое и реперфузионное повреждение) экспрессируют значительные количества белков теплового шока как в цитозоле, так и на поверхности мембраны. Часть молекул высвобождается в межклеточное пространство, становясь триггером иммунного ответа (HSP90, gp96). Окисленная форма гемоглобина также может участвовать в клеточно-опосредованных иммунных реакциях при атерогенезе. Источником гемоглобина в АСБ являются геморрагии из vasa vasorum [26].

Классически принято выделять три начальных стадии формирования атеросклеротического поражения: I - локальные отложения липидов в виде пенистых клеток в интиме, II - объединение локальных скоплений пенистых клеток в жировые полоски, III - стадия, предшествующая выраженным изменениям (появление внеклеточных отложений липидов с дезорганизацией интимы). Общими чертами стадий начального АС является выраженное накопление липидов в пенистых клетках, увеличение количества клеточных элементов (преимущественно макрофагов и пенистых клеток, отмечаются незначительные количества Т-лимфоцитов, изолированные тучные клетки), при этом нарушение структуры межклеточного матрикса и архитектоники интимы минимально. Медиа и адвентиция, прилежащие к местам отложения липидов в интиме, на этих стадиях, как правило, интактны. Клиническая значимость начальной стадии АС определяется возможностью прогрессирования болезни [146].

Следующие стадии - стадии выраженных изменений при АС, характеризуются прогредиентными нарушениями архитектоники интимы. Тип IV - атерома, отличающаяся крупным скоплением внеклеточных липидов («липидное ядро») и дезорганизацией интимы, фиброзная ткань на данной стадии не выражена. V (Va) тип характеризуется формированием выраженных слоев соединительной ткани. Vb, трансформирующиеся затем в VII, - кальцифицированные АСБ. АСБ Vc типа, трансформирующиеся в VIII, - характеризуются преобладанием фиброзной ткани, замещающей структуры интимы, и почти полным отсутствием липидного ядра. VI тип - осложненные АСБ, характеризующиеся наличием изъязвлений (поверхностных, затрагивающих только эндотелиальный слой, или глубоких, проникающих до липидного ядра), интрамуральных кровоизлияний, тромбоза. Наиболее предрасположенные к изъязвлению типы АСБ - это IV и Va. Факторами, провоцирующими развитие повреждения поверхности АСБ, являются присутствие провоспалительных клеток в АСБ и синтез протеолитических ферментов и активных форм кислорода макрофагами, спазм коронарных артерий, структурные особенности АСБ, гемодинамические факторы. Все указанные типы выраженных атеросклеротических изменений артериальной стенки объединяет, в первую очередь, выраженная дезорганизация интимы, а также изменения структуры медии и адвентиции, заключающиеся в появлении скоплений лимфоцитов, макрофагов, пенистых клеток, источником которых могут служить, предположительно, vasa vasorum. Клиническая значимость описанных изменений заключается в формировании стенозирования просвета артерии, а также в высокой вероятности развития осложнений, приводящих к полной окклюзии просвета артерии [143,145].

1.3. Адаптивный иммунитет в атерогенезе

Воспаление в сосудистой стенке регулируется лимфоцитарными субпопуляциями. Антиген-презентирующие клетки (АПК), играют роль

связующего звена между неспецифическим и адаптивным иммунитетом, передающего информацию о клеточном повреждении Т-лимфоцитам. Пептидные антигены, синтезируемые внутри клетки, процессируются нелизосомальными протеазами и соединяются в цитоплазме с синтезированными в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме молекулами МНС-1, затем комплекс АГ-МНС-1 поступает на наружную мембрану АПК и презентируются цитотоксическим СD8+ лимфоцитам. Экстрацеллюлярные патогены фагоцитируются и в фаголизосомах процессируются и связываются с молекулами МНС-2, активируя CD4+ Т-хелперы. Молекулы CD1 богаты неполярными аминокислотами, создающими сайты связывания для гидрофобных липидных и гликолипидных молекул. Липидные антигены экзогенного происхождения интернализуются и в эндолизосомах связываются с CD1, затем комплекс АГ-CD1 попадает на плазматическую мембрану и презентируется цитотоксическим СD8+ лимфоцитам [150,167]. Таким образом, молекулы липопротеидов, являясь экзогенными по отношению к АПК молекулами и состоящие из пептидной и липидной частей, активируют Т-хелперные лимфоциты через МНС-2 и цитотоксические лимфоциты через CD1.

Периферические Т-клетки являются долгоживущими и в основном существуют в G0 или G1 стадиях клеточного цикла. Т-клетки (как и В-клетки) могут быть активированы специфически, когда соответствующий клон Т-клеток встречает комплементарный АГ в комплексе с МНС-гликопротеидом на АПК. При активации Т-клетки начинают экспрессировать гены своего ростового фактора — ИЛ-2 и его рецептора. В результате аутокринного действия ИЛ-2 Т-клетки активированных клонов пролиферируют, что обеспечивает эффективную иммунную защиту. На следующем этапе Т-клетки дифференцируются на основные разновидности в Т-зонах вторичных лимфоидных органов. Распределение в организме активированных и эффекторных Т-лимфоцитов отличается от такового наивных Т-клеток, что обусловлено изменением набора экспрессируемых

молекул адгезии и хемокиновых рецепторов [9]. В кровотоке циркулируют преимущественно наивные Т-лимфоциты (CD45RA+CD45RO-), которые после презентации им антигена в лимфатических узлах становятся активированными (CD45RA-CD45RO+) клетками памяти, в кровотоке присутствуют недолго и мигрируют в место воспалительной реакции, откуда дендритные клетки доставили антиген в лимфатический узел [76]. Когда эти клетки достигают АСБ, они взаимодействуют с эндотелием посредством молекул адгезии, экспрессируемых на его поверхности, проникают в подэндотелиальный слой и реактивируются местными АПК, что усиливает локальный воспалительный ответ в ткани АСБ. Параллельно активированные Т-клетки участвуют в В-клеточных реакциях синтеза специфических антител. Растворимые медиаторы воспаления,

высвобождаемые Т-клетками и макрофагами, могут нарушать стабильность бляшки и индуцировать экспрессию протромботических и прокоагулянтных факторов [76,88].

Активированные Т-лимфоциты присутствуют в АСБ на всех стадиях развития, однако наибольшее их количество определяется на поздних стадиях. В осложнённых АСБ выше содержание ФНО-а и ИФН-гамма экспрессирующих Т-лимфоцитов, особенно среди CD4+ лимфоцитов, по сравнению со стабильными АСБ [125]

Т-лимфоциты классифицируются по экспрессии рецепторов антигенов, ко-экспрессии одного из взаимоисключающих ко-рецепторов CD4 или CD8, и маркёра всех Т-клеток CD3. Среди всех Т-клеток, присутствующих в АСБ человека, около 70% составляют СD4+ клетки, оставшуюся часть - СD8+ клетки и минорные субпопуляции (таблица 1) [88].

Таблица 1. Т-клеточные с

бпопуляции, принимающие участие в атерогенезе.

Название Физиологическое значение Маркёры Цитокины

Т-хелперные клетки (CD4+), взаимодействуют с МНС II Тх1 Защита против внутриклеточных патогенов Т-bet, ИЛ-^R, M-18R, CXCR3 ИФН-гамма, ФНО-альфа, LT-альфа

Тх2 Защита против внеклеточных патогенов GATA3, DEC2, MAF, ИЛ-4R, M-33R, CCR4, ИЛ-17Rb, CRTH2 ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10

Тх17 Защита против различных бактерий и грибов ROR-gammat, ROR-gamma, CCR4, CCR6 ИЛ-17А, ИЛ-17Б, ИЛ-21, ИЛ-22, CCL20

Регуляторные Т-клетки (CD4+), взаимодействуют с МНС II Индуцибельные Трег Периферическая иммунотолерантность и иммунорегуляция FOXP3, CD25, CTLA4, GIRT ТФР-бета, ИЛ-10

Естественные Трег FOXP3, CD25, CTLA4, GIRT, Helios ТФР-бета, ИЛ-10, ИЛ-35

Tr1 AhR, cMAF ИЛ-10, ИЛ-21

Цитотоксические Т-клетки (CD8+), взаимодействуют с МНС I CTL Защита против вирусов и опухолевых клеток CD8, EOMES, T-bet, BLIMP1 Перфорин, гранзимы, гранулизин, ИФН-гамма и другие цитокины, продуцируемые CD4+ клетками

CD4+клетки, отсутствие CD28 (ко-стимуляторная молекула для взаимодействия с АПК) CD4CD28null Защита против патогенов Отсутствие CD28, NKG2D, CX3CR1 ИФН-гамма, ФНО-альфа, перфорин, гранзимы

Т-лимфоциты с у5Т-клеточным рецептором у5Т Защитный барьер слизистых оболочек yST-клеточный рецептор ИФН-гамма, ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-22

Т-клетки натуральные киллеры NKT Периферическая иммунотолерантность, защита против патогенов и опухолевых клеток, распознавание липидных антигенов PLZF, NK 1.1, CD56, CD1d отсутствие, V-alpha14-J-alpha18 (Mbrab),V-alpha24-J-alpha18 (человек) ИФН-гамма, ИЛ-4

Адаптировано из Ketelhuth,D.F., Hansson,G.K. (2011)[88]

1.4. Т-хелперы 1 типа

Большинство СD4+ клеток, присутствующих в атеросклеротической бляшке, являются Тх1 [87]. Эти клетки характеризуются экспрессией фактора транскрипции Т-Ье^ рецептора ИЛ-12 и ИЛ-18, CXCR3 и секрецией цитокинов ИФН-гамма и ФНО-альфа, обладающих провоспалительными эффектами. Тх1-клетки реализуют свою активность посредством активации провоспалительных свойств макрофагов. В ранних работах показано, что отсутствие СD4+ лимфоцитов у мышей приводит к уменьшению выраженности атеросклероза [186], в то время как введение очищенных СD4+ лимфоцитов мышам с иммунодефицитом (генотип Apoe-/-,scid/scid) вызывает усиление прогрессии атеросклероза параллельно с увеличением уровня ИФН-гамма [185]. Важное значение Тх1 в атеросклерозе продемонстрировано путём супрессии Т-специфического сигнального каскада, связанного с трансформирующим ростовым фактором бета (ТРФ-бета). У Арое-/- мышей с дефектом рецептора ТФР-бета II типа проявляется активация Тх1-ответа, что в итоге приводит к выраженной прогрессии атеросклероза [128]. Выключение фактора транскрипции Тх1-клеток T-bet или недостаточность Тх1 сигнального цитокина ИФН-гамма приводит к уменьшению размера и количества атеросклеротических бляшек у мышей с гиперхолестеринемией [24,25].

1.5. Т-хелперы 2 типа

Тх2 присутствуют в атеросклеротических бляшках в меньшем количестве, они характеризуются экспрессией маркёров GATA3, DEC2, МАБ, рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-33, CCR4) и секретируют цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10. В некоторых исследованиях на животных моделях показана проатерогенная роль Тх2. Дефицит ИЛ-4, прототипичного цитокина

Тх2, приводил к уменьшению тяжести заболевания [42,90]. С другой стороны, ИЛ-5, продуцируемый Тх2, продемонстрировал протективное действие в отношении атерогенеза у Ldlr-/- мышей [20]. Введение ИЛ-10 -цитокина, также секретируемого Тх2 и регуляторными Т-лимфоцитами (Трег) клетками, Apoe-/- мышам аналогично продемонстрировало противоатеросклеротический эффект [108,122].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пылаева Екатерина Алексеевна, 2016 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гривель, Ж.-Ш., Иванова, О.И., Пинегина Н.В., Бланк, П.С., Шпектор, А.В., Марголис, Л.Б., Васильева, Е.Ю. Новый метод анализа клеточного состава атеросклеротических бляшек// Креативная кардиология.-2012.- № 1.- С.26-40.

2. Здравоохрание в России. Статистический сборник.- 2014. - Режим доступа:

http://www.gks.rU/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/h еа1Шсаге/#

3. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Москва.- 2013. С.53. Режим доступа: http://www.cardioweb.ru/k1inicheskie-rekomendatsii

4. Ланкин, В.З., Афанасьева, О.И., Коновалова, Г.Г., Уткина, Е.А., Дмитриева, О.А., Тихазе, А.К., Кумскова, Е.М., Покровский С.Н. Модификация липопротеида (а) природными дикарбонилами индуцирует его свободнорадикальное перекисное окисление// Доклады Академии Наук.-2011.- Т.441(6).- С.829-832.

5. Мазуров, В.И., Стволов, С.В., Линецкая, Н.Э., Балдуева, И.А. Содержание провоспалительных цитокинов интерлейкина-2, интерлейкина-8 и растворимого рецептора интерлейкина2 в крови у больных ишемической болезнью сердца различных вариантов// Терапевтический архив.- 2001.- № 12.- С. 14-17.

6. Николаева, И.Н., Гольдерова, А.С., Кривошапкина, З.Н., Захарова, Ф.А. Уровень регуляторных Т-лимфоцитов (CD4+CD25+FoxP3+) у больных нестабильной стенокардией// Якутский медицинский журнал.- 2012.- №.2.-С.24-26.

7. Российский статистический ежегодник.- 2014.- Режим доступа http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/publications/ catalog/doc_1135087342078

8. Ярилин, А.А. Естественные регуляторные Т клетки // Российский медицинский журнал.- 2007.- N 1.-С. 43-48.

9. Ярилин, А.А. Иммунология// ГЭОТАР-Медиа.- 2010.-749 C.

10. Afshan, G., Afzal, N., Qureshi, S. CD4+CD25(hi) regulatory T cells in healthy males and females mediate gender difference in the prevalence of autoimmune diseases// Clin Lab.- 2012.- V.58(5-6).- P.567-71.

11. Ait-Oufella, H., Salomon, B.L., Potteaux, S., Robertson, A.K., Gourdy, P., Zoll, J., Merval, R., Esposito, B., Cohen, J.L., Fisson, S., Flavell, R.A., Hansson, G.K., Klatzmann, D., Tedgui, A., Mallat, Z. Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice// Nat Med.- 2006.- V.12.-P.178 -180.

12. Ait-Oufella, H., Sage, A.P., Mallat, Z., Tedgui, A. Adaptive (T and B Cells) Immunity and Control by Dendritic Cells in Atherosclerosis// Circ Res.-2014.- V.114.- P.1640-1660.

13. Alcouffe, J., Caspar-Bauguil, S., Garcia, V., Salvayre, R., Thomsen, M., Benoist, H. Oxidized low density lipoproteins induce apoptosis in PHA-activated peripheral blood mononuclear cells and in the Jurkat T-cell line// J Lipid Res.-1999.- V.40(7).- P.1200-10.

14. Ammirati, E., Cianflone, D., Banfi, M., Vecchio, V., Palini, A., De Metrio, M., Marenzi, G., Panciroli, C., Tumminello, G., Anzuini, A., Palloshi, A., Grigore, L., Garlaschelli, K., Tramontana, S., Tavano, D., Airoldi, F., Manfredi, A.A., Catapano, A.L., Norata, G.D. Circulating CD4+CD25hiCD 127lo regulatory T-Cell levels do not reflect the extent or severity of carotid and coronary atherosclerosis// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2010.- V.30(9).- P.1832-41.

15. Arismendi, M.I., Kallas, E.G., Santos, B.A., Carneiro-Sampaio, M.M., Kayser, C. Thymopoiesis and regulatory T cells in healthy children and adolescents// Clinics (Sao Paulo).- 2012;.- V.67(5).- P.425-9.

16. Arnaud, C., Veillard, N.R., Mach, F. Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis// Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord.- 2005.- V.5(2).- P.127-34.

17. Baecher Allan, C., Brown, J.A., Freeman, G.J., Hafler, D.A. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood // J Immunol.- 2001.-V.167.- P.1245-53.

18. Bekkering, S., Quintin, J., Joosten, L.A., van der Meer, J.W., Netea, M.G., Riksen, N.P. Oxidized low-density lipoprotein induces long-term proinflammatory cytokine production and foam cell formation via epigenetic reprogramming of monocytes// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2014.- V.34(8).-P.1731-8.

19. Bellinghausen, I., Klostermann, B., Knop, J., Saloga, J. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine production // J Allergy Clin Immunol.- 2003.-V.111(4).- P.862- 8.

20. Binder, C.J., Hartvigsen, K., Chang, M.K., Miller, M., Broide, D., Palinski, W., Curtiss, L.K., Corr, M., Witztum, J.L. IL-5 links adaptive and natural immunity specific for epitopes of oxidized LDL and protects from atherosclerosis// J Clin Invest.- 2004.- V.114.- P.427-437.

21. Bjorkbacka, H., Fredrikson, G.N., Nilsson, J. Emerging biomarkers and intervention targets for immune-modulation of atherosclerosis - a review of the experimental evidence// Atherosclerosis.- 2013.- V.227(1).- V.9-17.

22. Boyum, A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of mononuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g //Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl.- 1968.- V.97.- P.77-89.

23. Brusko, T.M., Wasserfall, C.H., Hulme, M.A., Cabrera, R., Schatz, D., Atkinson, M.A. Influence of membrane CD25 stability on T lymphocyte activity: implications for immunoregulation// PLoS One.- 2009.- V. 4(11).- e7980

24. Buono, C., Binder, C.J., Stavrakis, G., Witztum, J.L., Glimcher, L.H., Lichtman, A.H. T-bet deficiency reduces atherosclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses// Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. V.-102.- P.1596-1601.

25. Buono, C., Come, C.E., Stavrakis, G., Maguire, G.F., Connelly, P.W., Lichtman, A.H. Influence of interferon-gamma on the extent and phenotype of diet-induced atherosclerosis in the LDLR-deficient mouse// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2003.- V.23.- P.454-460.

26. Businaro, R., Tagliani, A., Buttari, B., Profumo, E., Ippoliti, F., Di Cristofano, C., Capoano, R., Salvati, B., Rigano, R. Cellular and molecular players in the atherosclerotic plaque progression// Ann N Y Acad Sci.- 2012.- V.1262.-P.134-41.

27. Bystry, R.S., Aluvihare, V., Welch, K.A., Kallikourdis, M., Betz, A.G. B cells and professional APCs recruit regulatory T cells via CCL4 // Nat Immunol.-2001.- V.2.- P.1126-32.

28. Camara, N.O., Sebille, F., Lechler, R.I. Human CD4+CD25+ regulatory cells have marked and sustained effects on CD8+ T cell activation // Eur. J. Immunol. - 2003.- V.33.- P.3473-3483.

29. Cao, X., Cai, S.F., Fehniger, T.A., Song, J., Collins, L.I., Piwnica Worms, D.R., Ley, T.J. Granzyme B and perforin are important for regulatory T cell mediated suppression of tumor clearance // Immunity.- 2007.- V.27.- P.635-646.

30. Carrier, Y., Juan, J., Kuchroo, V.K., Weiner, H.L. Th3 cells in peripheral tolerance. I. Induction of Foxp3-positive regulatory T cells by Th3 cells derived from TGF-beta T cell-transgenic mice// J Immunol.- 2007.- V.178.- P.179-85.

31. Caspar-Bauguil, S., Saadawi, M., Negre-Salvayre, A., Thomsen, M., Salvayre, R., Benoist, H. Mildly oxidized low-density lipoproteins suppress the proliferation of activated CD4+ T-lymphocytes and their interleukin 2 receptor expression in vitro// Biochem J.- 1998.- V.1(330).- P.659-66.

32. Caspar-Bauguil, S., Tkaczuk, J., Haure, M.J., Durand, M., Alcouffe, J., Thomsen, M., Salvayre, R., Benoist, H. Mildly oxidized low-density lipoproteins decrease early production of interleukin 2 and nuclear factor kappaB binding to DNA in activated T-lymphocytes// Biochem J.- 1999.- V.15(337).- P.269-74.

33. Cederbom, L., Hall, H., Ivars, F. CD4+CD25+ regulatory T cells down regulate co stimulatory molecules on antigen presenting cells // J Immunol.- 2000.-V.30.- P.1538-1543.

34. Chao, L., Lei, H., Fei, J. A meta-analysis of interleukin-10-1082 promoter genetic polymorphism associated with atherosclerotic risk// Neurol India.- 2014.- V.62(2).- P.130-6.

35. Chaudhry, A., Samstein, R.M., Treuting, P., Liang, Y., Pils, M.C., Heinrich, J.M., Jack, R.S., Wunderlich, F.T., Brüning, J.C., Müller, W., Rudensky, A.Y. Interleukin-10 signaling in regulatory T cells is required for suppression of Th17 cell-mediated inflammation// Immunity.- 2011.- V.34.- P.566-78.

36. Chen, W., Jin, W., Hardegen, N., Lei, K.J., Li, L., Marinos, N., McGrady, G., Wahl, S.M. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3// J Exp Med.- 2003.- V.198.- P.1875-86.

37. Cheng, X., Yu, X., Ding, Y.J., Fu, Q.Q., Xie, J.J., Tang, T.T., Yao, R., Chen, Y., Liao, Y.H. The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome// Clin Immunol.- 2008.- V.127(1).- P.89-97.

38. Collison, L.W., Workman, C.J., Kuo, T.T., Boyd, K., Wang, Y., Vignali, K.M., Cross, R., Sehy, D., Blumberg, R.S., Vignali, D.A. The inhibitory cytokine IL 35 contributes to regulatory T cell function // Nature.- 2007.- V.450.- P.566-569.

39. Curry, A.J., Portig, I., Goodall, J.C., Kirkpatrick, P.J., Gaston, J.S. T lymphocyte lines isolated from atheromatous plaque contain cells capable of responding to Chlamydia antigens// Clin Exp Immunol.- 2000.- V.121(2).- P.261-9.

40. Cuthbert, J.A., Lipsky, P.E. Modulation of human lymphocyte responses by low density lipoproteins (LDL): enhancement but not immunosuppression is

mediated by LDL receptors// Proc Natl Acad Sci U S A.- 1984.- V.81(14).- P.4539-43.

41. Dalager, S., Paaske, W.P., Kristensen, I.B., Laurberg, J.M., Falk, E. Artery-related differences in atherosclerosis expression: implications for atherogenesis and dynamics in intima-media thickness// Stroke.- 2007.- V.38(10).-P.2698-705.

42. Davenport, P., Tipping, P.G. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice// Am J Pathol.- 2003.- V.163.- P.1117-1125.

43. de Boer, O.J., Hirsch, F., van der Wal, A.C., van der Loos, C.M., Das, P.K., Becker, A.E. Costimulatory molecules in human atherosclerotic plaques: an indication of antigen specific T lymphocyte activation// Atherosclerosis.- 1997.-V.133(2).- P.227-34.

44. de la Rosa, M., Rutz, S., Dorninger, H., Scheffold, A. Interleukin 2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function // Eur. J Immunol.- 2004.-V.34.- P.2480-2488.

45. Deaglio, S., Dwyer, K.M., Gao, W., Friedman, D., Usheva, A., Erat, A., Chen, J.F., Enjyoji, K., Linden, J., Oukka, M., Kuchroo, V.K., Strom, T.B., Robson, S.C. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression // J Exp. Med.- 2007.- V.204. -P.1257-1265.

46. del Rosario Espinoza Mora, M, Böhm, M, Link, A. The Th17/Treg imbalance in patients with cardiogenic shock// Clin Res Cardiol.- 2014.- V.103(4).-P.301-13.

47. Eid, R.E., Rao, D.A., Zhou, J., Lo, S.F., Ranjbaran, H., Gallo, A., Sokol, S.I., Pfau, S., Pober, J.S., Tellides, G. Interleukin-17 and interferon-gamma are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells// Circulation.- 2009.- V.119.-P.1424-1432.

48. Eng, J. ROC analysis: web-based calculator for ROC curves// Baltimore: Johns Hopkins University.- Режим доступа: http://www.irocfit.org

49. Engelbertsen, D., Andersson, L., Ljungcrantz, I., Wigren, M., Hedblad, B., Nilsson, J., Björkbacka, H. T-helper 2 immunity is associated with reduced risk of myocardial infarction and stroke// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2013.-V.33(3).- P.637-44.

50. Engelbertsen, D., Rattik, S., Knutsson, A., Björkbacka, H., Bengtsson, E., Nilsson, J. Induction of T helper 2 responses against human apolipoprotein B100 does not affect atherosclerosis in ApoE-/- mice // Cardiovasc Res.- 2014.-V.15(102).- P.304-12.

51. Erbel, C., Chen, L., Bea, F., Wangler, S., Celik, S., Lasitschka, F., Wang, Y., Böckler, D., Katus, H.A., Dengler, T.J. Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice// J Immunol.- 2009.-V.183.- P. 8167-8175.

52. Erbel, C., Dengler, T.J., Wangler, S., Lasitschka, F., Bea, F., Wambsganss, N., Hakimi, M., Böckler, D., Katus, H.A., Gleissner, C.A. Expression of IL-17A in human atherosclerotic lesions is associated with increased inflammation and plaque vulnerability// Basic research in cardiology.- 2011.-V.106.- P.125-134.

53. Esterbauer, H., Dieber-Rotheneder, M., Waeg, G., Striegl, G., Jürgens, G. Biochemical, structural, and functional properties of oxidized low-density lipoprotein// Chem Res Toxicol.- 1990.- V.3.- P.77-92.

54. Fantini, M.C., Becker, C., Monteleone, G., Pallone, F., Galle, P.R., Neurath, M.F. Cutting edge: TGF-beta induces a regulatory phenotype in CD4+CD25- T cells through Foxp3 induction and down-regulation of Smad7// J Immunol.- 2004.- V.172.- P.5149-53.

55. Fehérvari, Z., Sakaguchi, S. CD4+ Tregs and immune control // The Journal of Clinical Investigation.- 2004.- V114(9).-P.1209-17.

56. Fei, G.Z., Huang, Y.H., Swedenborg, J., Frostegard, J. Oxidised LDL modulates immune-activation by an IL-12 dependent mechanism// Atherosclerosis.- 2003.- V.169(1).- P.77-85.

57. Feng, J., Zhang, Z., Kong, W., Liu, B., Xu, Q., Wang, X. Regulatory T cells ameliorate hyperhomocysteinaemia-accelerated atherosclerosis in apoE-/-mice// Cardiovasc Res.- 2009.- V.1(84).- P.155-63.

58. Fessler, J., Ficjan, A., Duftner, C., Dejaco, C. The impact of aging on regulatory T-cells// Front Immunol.- 2013.- V.4.- P.231.

59. Fontenot, J.D., Gavin, M.A., Rudensky, A.Y. FOXP3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Nat.Immunol.-2003.- V.4.- P.330-336.

60. Fontenot, J.D., Rasmussen, J.P., Williams, L.M., Dooley, J.L., Farr, A.G., Rudensky, A.Y.Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor foxp3// Immunity.- 2005.- V.22.- P.329-341.

61. Gambineri, E., Torgerson, T.R, Ochs, H.D. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T cell homeostasis // Curr. Opin. Rheumatol.- 2003.- V.15.- P.430-435.

62. Gao, Q., Jiang, Y., Ma, T., Zhu, F., Gao, F., Zhang, P., Guo, C., Wang, Q., Wang, X., Ma, C., Zhang, Y., Chen, W., Zhang, L. A critical function of Th17 proinflammatory cells in the development of atherosclerotic plaque in mice// J Immunol.- 2010.- V.185.- P.5820-5827.

63. Gensini, G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease// Am J Cardiol.- 1983.- V.51.- P.606.

64. George, J., Schwartzenberg, S., Medvedovsky, D., Jonas, M., Charach, G., Afek, A., Shamiss, A. Regulatory T cells and IL-10 levels are reduced in patients with vulnerable coronary plaques// Atherosclerosis.- 2012.- V.222(2).-P.519-23.

65. George, J., Yacov, N., Breitbart, E., Bangio, L., Shaish, A., Gilburd, B., Shoenfeld, Y., Harats, D. Suppression of early atherosclerosis in LDL-receptor

deficient mice by oral tolerance with beta-2-glycoprotein I// Cardiovasc Res.-2004.- V.62.- P.603-9.

66. Goldstein, J.L., Ho, Y.K., Basu, S.K., Brown, M.S. Binding site on macrophages that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition// Proc Natl Acad Sci USA.-1979.- V.76.- P.333-337.

67. Gregori, S., Goudy, K.S., Roncarolo, M.G. The cellular and molecular mechanisms of immuno-suppression by human type 1 regulatory T cells// Front Immunol.- 2012.- V.29(3).- P.30.

68. Grossman, W.J., Verbsky, J.W., Tollefsen, B.L., Kemper, C., Atkinson, J.P., Ley, T.J. Differential expression of granzymes A and B in human cytotoxic lymphocyte subsets and T regulatory cells // Blood. - 2004. - V.104.- P.2840-2848.

69. Han, S.F., Liu, P., Zhang, W., Bu, L., Shen, M., Li, H., Fan, Y.H., Cheng, K., Cheng, H.X., Li, C.X., Jia, G.L. The opposite-direction modulation of CD4+CD25+ Tregs and T helper 1 cells in acute coronary syndromes// Clin Immunol.- 2007.- V.124(1).- P.90-7.

70. Hansson, G.K., Jonasson, L. The discovery of cellular immunity in the atherosclerotic plaque// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2009.- V.29.- P.1714-1717.

71. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease// NEnglJMed.- 2005.- V.352.- P.1685-1695.

72. Henriksen, T., Mahoney, E.M., Steinberg, D. Enhanced macrophage degradation of low density lipoprotein previously incubated with cultured endothelial cells: recognition by receptors for acetylated low density lipoproteins// Proc Natl Acad Sci USA.- 1981.- V.78.- P.6499-6503.

73. Herbin, O., Ait-Oufella, H., Yu, W., Fredrikson, G.N., Aubier, B., Perez, N., Barateau, V., Nilsson, J., Tedgui, A., Mallat, Z. Regulatory T-Cell Response to Apolipoprotein B100-Derived Peptides Reduces the Development and Progression

of Atherosclerosis in Mice// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-2012.- V.32.- P.605-612.

74. Hermansson, A., Johansson, D.K., Ketelhuth, D.F., Andersson, J., Zhou, X., Hansson, G.K. Immunotherapy with tolerogenic apolipoprotein B-100-loaded dendritic cells attenuates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice// Circulation. - 2011.- V.123(10).- P.1083-91.

75. Hevonoja, T., Pentikäinen, M.O., Hyvönen, M.T., Kovanen, P.T., Ala-Korpela, M. Structure of low density lipoprotein (LDL) particles: basis for understanding molecular changes in modified LDL// Biochim Biophys Acta.-2000.- V. 1488.- P.189-210.

76. Hilkens, C.M., Isaacs, J.D., Thomson, A.W. Development of dendritic cell-based immunotherapy for autoimmunity// Int Rev Immunol.- 2010.- V.29(2).-P.156-83.

77. Hirota, K., Martin, B., Veldhoen, M. Development, regulation and functional capacities of Th17 cells // Semin Immunopathol.- 2010.- V.32(1).- P.3-16.

78. Hoeger, P.H., Niggemann, B., Ganschow, R., Dammann, C., Haeuser, G. Serum levels of sCD23 and sCD25 in children with asthma and in healthy controls// Allergy.- 1994.- V.49(4).- P.217-21.

79. Hong M, Wei W, Hu Y, Yang R, Yang Y. Plasma levels of the antiinflammatory cytokine IL-10 and inflammatory cytokine IL-6 in patients with unstable angina// J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.- 2005.- V.25(6).-P.639-41.

80. Hori, S., Nomura, T., Sakaguchi, S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3// Science.- 2003.- V.299.- P.1057-1061.

81. Hsu, H.C., Yang, P., Wang, J., Wu, Q., Myers, R., Chen, J., Yi, J., Guentert, T., Tousson, A., Stanus, A.L., Le, T.V., Lorenz, R.G., Xu, H., Kolls, J.K., Carter, R.H., Chaplin, D.D., Williams, R.W., Mountz, J.D. Interleukin 17-

producing T helper cells and interleukin 17 orchestrate autoreactive germinal center development in autoimmune BXD2 mice// Nat Immunol.- 2008.- V.9.- P.166-175.

82. Hu, Z., Li, D., Hu, Y., Yang, K. Changes of CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome and the effects of atorvastatin// J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.- 2007.- V.27(5).- P.524-7.

83. Itabe, H., Ueda, M. Measurement of plasma oxidized low-density lipoprotein and its clinical implications// J Atheroscler Thromb.- 2007.- V.14.- P.1-11.

84. Janssens, W., Carlier, V., Wu, B., van der Elst, L., Jacquemin, M.G., Saint-Remy, J.M. CD4+CD25+ T cells lyse antigen presenting B cells by Fas -Fas ligand interaction in an epitope specific manner // J. Immunol.- 2003.- V.171.-P.4604-4612.

85. Jia, L., Zhu, L., Wang, J.Z., Wang, X.J., Chen, J.Z., Song, L., Wu, Y.J., Sun, K., Yuan, Z.Y., Hui, R. Methylation of FOXP3 in regulatory T cells is related to the severity of coronary artery disease// Atherosclerosis.- 2013.- V.228.- P.346-52.

86. Joetham, A., Takeda, K., Taube, C., Miyahara, N., Matsubara, S., Koya, T., Rha, Y.H., Dakhama, A., Gelfand, E.W. Naturally occurring lung CD4(+)CD25(+) T cell regulation of airway allergic responses depends on IL 10 induction of TGF beta // J Immunol.- 2007.- V.178.- P.1433-1442.

87. Jonasson, L., Holm, J., Skalli, O., Bondjers, G., Hansson, G.K. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque // Arteriosclerosis.- 1986.- V.6.- P.131-138.

88. Ketelhuth, D.F., Hansson, G.K. Cellular immunity, low-density lipoprotein and atherosclerosis: break of tolerance in the artery wall// Thromb Haemost.- 2011.- V.106(5).- P.779-86.

89. Khattri, R., Cox, T., Yasayko, S.A., Ramsdell, F. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells // Nat. Immunol.- 2003.- V.4. - P.337-342.

90. King, V.L., Szilvassy, S.J., Daugherty, A. Interleukin-4 deficiency decreases atherosclerotic lesion formation in a site-specific manner in female LDL receptor-/- mice // Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2002.- V.22.- P.456-461.

91. Kolls, J.K., Linden, A. Interleukin-17 family members and inflammation// Immunity.- 2004.- V.21.- P.467-76.

92. Komiyama, Y., Nakae, S., Matsuki, T., Nambu, A., Ishigame, H., Kakuta, S., Sudo, K., Iwakura, Y. IL-17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis// J Immunol.- 2006.- V.177.-P.566-573.

93. Konstantinov, I.E., Mejevoi, N., Anichkov, N.M. Nikolai N. Anichkov and his theory of atherosclerosis// Tex Heart Inst J.- 2006.- 33(4).- P.417-23.

94. Lakoski, S.G., Cushman, M., Criqui, M., Rundek, T., Blumenthal, R.S., D'Agostino, R.B. Jr., Herrington, D.M. Gender and C-reactive protein: data from the Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA) cohort// Am Heart J.- 2006.-V.152(3).- P.593-8.

95. Lewkowicz, P., Lewkowicz, N., Sasiak, A., Tchorzewski, H. Lipopolysaccharide activated CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit neutrophil function and promote their apoptosis and death // J. Immunol.- 2006. - V.177. -P.7155-7163.

96. Li, L.F., Wang, H.Q., Liu, X.M., Ren, X.B. Epirubicin inhibits soluble CD25 secretion by Treg cells isolated from diffuse large B-cell lymphoma patients// Asian Pac J Cancer Prev.- 2013.- V. 14(3).- P.1721-4.

97. Li, Q., Wang, Y., Chen, K., Zhou, Q., Wei, W., Wang, Y., Wang, Y. The role of oxidized low-density lipoprotein in breaking peripheral Th17/Treg balance in patients with acute coronary syndrome// Biochem Biophys Res Commun.-2010.- V. 9(394).- P.836-42.

98. Li, Q., Wang, Y., Wang, Y., Chen, K., Zhou, Q., Wei, W., Wang, Y. Treg/Th17 ratio acts as a novel indicator for acute coronary syndrome// Cell Biochem Biophys.- 2014.- V.70(2).- P.1489-98.

99. Li, Q., Wang, Y., Yu, F., Wang, Y.M., Zhang, C., Hu, C., Wu, Z., Xu, X., Hu, S. Peripheral Th17/Treg imbalance in patients with atherosclerotic cerebral infarction// Int J Clin Exp Pathol.- 2013.- V.15(6).- P.1015-27.

100. Li, Y.J., Zheng, D.D., Chen, J., Liang, Y.B., Kong, Q.Y., Xiong, Y., Tang, H., Li, X. Decrease in CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome// Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue.- 2008.-V.20(12).- P.746-7.

101. Libby, P., Ridker, P.M., Maseri, A. Inflammation and atherosclerosis// Circulation.- 2002.- V.105(9).- P.1135-43.

102. Liu, W., Putnam, A.L., Xu Yu, Z., Szot, G.L., Lee, M.R., Zhu, S., Gottlieb, P.A., Kapranov, P., Gingeras, T.R., Fazekas de St Groth, B., Clayberger, C., Soper, D.M., Ziegler, S.F., Bluestone, J.A. CD127 expression inversely correlates with FOXP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells // J Exp Med.- 2006. -V.203. - P.1701-11.

103. Liu, Z., Lu, F., Pan, H., Zhao, Y., Wang, S., Sun, S., Li, J., Hu, X., Wang, L. Correlation of peripheral Th17 cells and Th17-associated cytokines to the severity of carotid artery plaque and its clinical implication// Atherosclerosis.-2012.- V.221(1).- P.232-41.

104. Liu, Z.D., Wang, L., Lu, F.H., Pan, H., Zhao, Y.X., Wang, S.J., Sun, S.W., Li, C.L., Hu, X.L. Increased Th17 cell frequency concomitant with decreased Foxp3+ Treg cell frequency in the peripheral circulation of patients with carotid artery plaques// Inflamm Res.- 2012.- V.61(10).- P.1155-65.

105. Lubberts, E., Koenders, M.I., Oppers-Walgreen, B., van den Bersselaar, L., Coenen-de Roo, C.J., Joosten, L.A., van den Berg, W.B. Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation, cartilage destruction, and bone erosion// Arthritis Rheum.- 2004.- V.50.- P.650-659.

106. Ma, H.L., Liang, S., Li, J., Napierata, L., Brown, T., Benoit, S., Senices, M., Gill, D., Dunussi-Joannopoulos, K., Collins, M., Nickerson-Nutter, C., Fouser, L.A., Young, D.A. IL-22 is required for Th17 cell-mediated pathology in a mouse

model of psoriasis-like skin inflammation// J Clin Invest.- 2008.- V.118.- P.597-607.

107. Madhur, M.S., Funt, S.A., Li, L., Vinh, A., Chen, W., Lob, H.E., Iwakura, Y., Blinder, Y., Rahman, A., Quyyumi, A.A., Harrison, D.G. Role of interleukin 17 in inflammation, atherosclerosis, and vascular function in apolipoprotein e-deficient mice// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2011.- V.31.-P.1565-1572.

108. Mallat, Z., Besnard, S., Duriez, M., Deleuze, V., Emmanuel, F., Bureau, M.F., Soubrier, F., Esposito, B., Duez, H., Fievet, C., Staels, B., Duverger, N., Scherman, D., Tedgui, A. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. Circ Res 1999; 85: e17-24.

109. Maron, R., Sukhova, G., Faria, A.M., Hoffmann, E., Mach, F., Libby, P., Weiner, H.L. Mucosal administration of heat shock protein-65 decreases atherosclerosis and inflammation in aortic arch of low-density lipoprotein receptor-deficient mice// Circulation.- 2002.- V.106.- P.1708-15.

110. Mayerl, C., Lukasser, M., Sedivy, R., Niederegger, H., Seiler, R., Wick, G. Atherosclerosis research from past to present--on the track of two pathologists with opposing views, Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow// Virchows Arch.-2006.- Jul;449(1).- P.96-103.

111. Meng, X., Zhang, K., Li, J., Dong, M., Yang, J., An, G., Qin, W., Gao, F., Zhang, C., Zhang, Y. Statins induce the accumulation of regulatory T cells in atherosclerotic plaque// Mol Med.- 2012.- V.18.- P.598-605.

112. Mills, K.H.G. Regulatory T cells: friend or foe in immunity to infection?// Nature Reviews Immunology.- 2004.- V.4.- P.841-855.

113. Mor, A., Planer, D., Luboshits, G., Afek, A., Metzger, S., Chajek-Shaul, T., Keren, G., George, J. Role of naturally occurring CD4+ CD25+ regulatory T cells in experimental atherosclerosis// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2007.-V.27(4).- P.893-900.

114. Mor, A., Luboshits, G., Planer, D., Keren, G., George, J. Altered status of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in patients with acute coronary syndromes// Eur Heart J.- 2006.- V.27(21).- P.2530-7.

115. Mottet, C., Golshayan, D. CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells: from basic research to potential therapeutic use // SWISS MED WKLY.- 2007.-V.137.- P.625-634.

116. Mundkur, L., Mukhopadhyay, R., Samson, S., Varma, M., Kale, D., Chen, D., Shivaprasad, S., Sivanandan, H., Soman, V., Lu, X., Kakkar, V.V. Mucosal tolerance to a combination of AnoB and HSP60 peptides controls plaque progression and stabilizes vulnerable plaque in AnoB(tm2Sgy)Ldlr(tm1Her)/J mice// PLoS One.- 2013.- V.8(3).- P.e58364.

117. Nilsson, J., Wigren, M., Shah, P.K. Vaccines against atherosclerosis. // Expert Rev Vaccines. - 2013. - V.12, №3. - P.311-321.

118. Nilsson, J., Carvlin, M., Shah, P.K., Farina, J., Farina, C., Lahiri, A. Immunotherapies for cardiovascular disease. - 2015. - Pe^HMgocryna: http: //www.cardiovax.com/

119. Oderup, C., Cederbom, L., Makowska, A., Cilio, C.M., Ivars, F. Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 dependent down modulation of costimulatory molecules on dendritic cells in CD4+ CD25+ regulatory T cell mediated suppression // Immunology.- 2006.- V.118.- P.240-249.

120. Palinski, W., Rosenfeld, M.E., Yla-Herttuala, S., Gurtner, G.C., Socher, S.S., Butler, S.W., Parthasarathy, S., Carew, T.E., Steinberg, D., Witztum, J.L. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo// Proc Natl Acad Sci USA.- 1989.- V.86.- P.1372-1376.

121. Pedersen, A.E., Lauritsen, J.P. CD25 shedding by human natural occurring CD4+CD25+ regulatory T cells does not inhibit the action of IL-2// Scand J Immunol.- 2009.- V.70.- P.40-3.

122. Pinderski Oslund, L.J., Hedrick, C.C., Olvera, T., Hagenbaugh, A., Territo, M., Berliner, J.A., Fyfe, A.I. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 1999.- V.19.- P.2847-2853.

123. Pokrovsky, S.N., Adamova, I.Yu., Afanasieva, O.Y., Benevolenskaya, G.F. Immunosorbent for selective removal of lipoprotein (a) from human plasma: in vitro study// Artif Organs.- 1991.- V.(2).- P.136-40.

124. Potekhina, A.V., Provatorov, S.I., Sokolov, V.O., Pylaeva, E.A., Masenko, V.P., Noeva, E.A., Krasnikova, T.L., Arefieva, T.I. CD4(+)CD25(high)CD127(low) regulatory T cells in patients with stable angina and their dynamics after intracoronary sirolimus-eluting stent implantation// Hum Immunol.- 2011.- V.72(7).- P.553-7.

125. Profumo, E., Buttari, B., Tosti, M.E., Tagliani, A., Capoano, R., D'Amati, G., Businaro, R., Salvati, B., Rigano, R. Plaque-infiltrating T lymphocytes in patients with carotid atherosclerosis: an insight into the cellular mechanisms associated to plaque destabilization// J Cardiovasc Surg (Torino).-2013.- V.54(3).- P.349-57.

126. Ridker, P.M., Glynn, R., Everett, B.M., Pradhan, A., Solomon, D.H., Hasan, A.A.K., Zaharris, E., Cunniff, E., MacFaden, J., Clearfield, M.B., Gupta, M., Verma, S., Tsigoulis, M. The Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT). - 2015. - Режим доступа: http://www.thecirt.org/

127. Ridker, P.M., Libby, P., Glynn, R., Everett, B., MacFaden, J., Paynter, N., Zaharris, E., Cunniff, E., Cahill, C., Shapiro, I. Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study. - 2015. - Режим доступа: http://www.thecantos.org/cantos-summary.html

128. Robertson, A.K., Rudling, M., Zhou, X., Gorelik, L., Flavell, R.A., Hansson, G.K. Disruption of TGF-beta signaling in T cells accelerates atherosclerosis// J Clin Invest. - 2003.- V.112.- P.1342-1350.

129. Rodriguez-Perea, A.L., Montoya, C.J., Olek, S., Chougnet, C.A., Velilla, P.A. Statins increase the frequency of circulating CD4+ FOXP3+ regulatory T cells in healthy individuals// J Immunol Res.- 2015.- V.2015.-P.762506.

130. Rokitansky, C. A manual of pathological anatomy// Blanchard and Lea, Philadelphia. 1855.

131. Roncarolo, M.G., Gregori, S., Lucarelli, B., Ciceri, F., Bacchetta, R. Clinical tolerance in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation// Immunol Rev.- 2011.- V.241.- P.145-63.

132. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M., Toda, M. Immunologic selftolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases// J Immunol.- 1995.- V.155.- P.1151-64.

133. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Shimizu, J., Yamazaki, S., Sakihama, T., Itoh, M., Kuniyasu, Y., Nomura, T., Toda, M., Takahashi, T. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance// Immunol Rev.- 2001 .- V.182.- P.18-32.

134. Santagostino, A., Garbaccio, G., Pistorio, A., Bolis, V., Camisasca, G., Pagliaro, P., Girotto, M. An Italian national multicenter study for the definition of reference ranges for normal values of peripheral blood lymphocyte subsets in healthy adults// Haematologica.- 1999.- V.84(6).- P.499-504.

135. Sarris, M., Andersen, K.G., Randow, F., Mayr, L., Betz, A.G. Neuropilin 1 expression on regulatory T cells enhances their interactions with dendritic cells during antigen recognition // Immunity.- 2008.- V.28.- P.402- 413.

136. Schaffner, T., Taylor, K., Bartucci, E.J., Fischer-Dzoga, K., Beeson, J.H., Glagov, S., Wissler, R.W. Arterial foam cells with distinctive immunomorphologic and histochemical features of macrophages// Am J Pathol.-1980.- V.100.- P.57-80.

137. Shevach, E.M., DiPaolo, R.A., Andersson, J., Zhao, D.M., Stephens, G.L., Thornton, A.M. The lifestyle of naturally occurring CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells// Immunol Rev.- 2006.- V.212.- P.60-73.

138. Shoenfeld, Y., Gerli, R., Doria, A., Matsuura, E., Cerinic, M.M., Ronda, N., Jara, L.J., Abu-Shakra, M., Meroni, P.L., Sherer, Y. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation.-2005.- V.112.- P. 3337-3347.

139. Simon, A.D., Yazdani, S., Wang, W., Schwartz, A., Rabbani, L.E. Elevated plasma levels of interleukin-2 and soluble IL-2 receptor in ischemic heart disease// Clin Cardiol.- 2001.- V.24.- P.253-6.

140. Simon, T., Taleb, S., Danchin, N., Laurans, L., Rousseau, B., Cattan, S., Montely, J.M., Dubourg, O., Tedgui, A., Kotti, S., Mallat, Z. Circulating levels of interleukin-17 and cardiovascular outcomes in patients with acute myocardial infarction// Eur Heart J.- 2013.- V.34(8).- P.570-7.

141. Sokolov, V.O., Krasnikova, T.L., Prokofieva, L.V., Kukhtina, N.B., Arefieva, T.I. Expression of markers of regulatory CD4+CD25+foxp3+ cells in atherosclerotic plaques of human coronary arteries// Bull Exp Biol Med.- 2009.-V.147(6).- P.726-9.

142. STABILITY Investigators. The Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy Trial (STABILITY). 2015.-Pe^HMgocTyna: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00799903

143. Stary, H.C. Natural history and histological classification of atherosclerotic lesions: an update// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2000.- V.20.-P.1177—1178.

144. Stary, H.C., Blankenhorn, D.H., Chandler, A.B., Glagov, S., Insull, W. Jr., Richardson, M., Rosenfeld, M.E., Schaffer, S.A., Schwartz, C.J., Wagner, W.D. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis- prone regions: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association// Circulation. - 1992. - V.85.-P.391-405.

145. Stary, H.C., Chandler, A.B., Dinsmore, R.E., Fuster, V., Glagov, S., Insull, W. Jr., Rosenfeld, M.E., Schwartz, C.J., Wagner, W.D., Wissler, R.W. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association// Circulation.-1995.- V.92.- P.1355-1374.

146. Stary, H.C., Chandler, A.B., Glagov, S., Guyton, J.R., Insull, W. Jr., Rosenfeld, M.E., Schaffer, S.A., Schwartz, C.J., Wagner, W.D., Wissler, R.W. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association// Circulation.- 1994.- V.89.- P.2462-2478.

147. Stein, J.H., Korcarz, C.E., Hurst, R.T., Lonn, E., Kendall, C.B., Mohler, E.R., et al; American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine// J Am Soc Echocardiogr.-2008.- V.21(2).- P.93-111.

148. Steinbrecher, U.P., Parthasarathy, S., Leake, D.S., Witztum, J.L., Steinberg, D. Modification of low density lipoprotein by endothelial cells involves lipid peroxidation and degradation of low density lipoprotein phospholipids// Proc Natl Acad Sci USA.- 1984.- V.81.- P. 3883-3887.

149. Stemme, S., Faber, B., Holm, J., Wiklund, O., Witztum, J.L., Hansson, G.K. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein// Proc Natl Acad Sci U S A.- 1995.- V. 92(9).- P.3893-7.

150. Sugita, M., Peters, P.J., Brenner, M.B. Pathways for lipid antigen presentation by CD1 molecules: nowhere for intracellular pathogens to hide// Traffic.- 2000 .- V.1(4).- P.295-300.

151. Suvas, S., Kumaraguru, U., Pack, C.D., Lee, S., Rouse, B.T. CD4+CD25+ T cells regulate virus- specific primary and memory CD8+ T cell responses// J Exp Med.- 2003.- V.198.- P.889-901.

152. Taams, L.S., Akbar, A.N. Peripheral generation and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Curr. Top. Microbiol.Immunol.- 2005. - V.293.-P.115-131.

153. Takaki, H., Ichiyama, K., Koga, K., Chinen, T., Takaesu, G., Sugiyama, Y., Kato, S., Yoshimura, A., Kobayashi, T. STAT6 Inhibits TGF-beta1-mediated

Foxp3 induction through direct binding to the Foxp3 promoter, which is reverted by retinoic acid receptor// J Biol Chem.- 2008.- V.283.- P.14955-62.

154. Taleb, S., Herbin, O., Ait-Oufella, H., Verreth, W., Gourdy, P., Barateau, V., Merval, R., Esposito, B., Clément, K., Holvoet, P., Tedgui, A., Mallat, Z. Defective leptin/leptin receptor signaling improves regulatory T cell immune response and protects mice from atherosclerosis// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2007 .- V.27(12).- P.2691-8.

155. Taleb, S., Romain, M., Ramkhelawon, B., Uyttenhove, C., Pasterkamp, G., Herbin, O., Esposito, B., Perez, N., Yasukawa, H., Van Snick, J., Yoshimura, A., Tedgui, A., Mallat, Z. Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis// J Exp Med.- 2009.- V.206.- P.2067-2077.

156. Tang, T.T., Yuan, J., Zhu, Z.F., Zhang, W.C., Xiao, H., Xia, N., Yan, X.X., Nie, S.F., Liu, J., Zhou, S.F., Li, J.J., Yao, R., Liao, M.Y., Tu, X., Liao, Y.H., Cheng, X. Regulatory T cells ameliorate cardiac remodeling after myocardial infarction// Basic Res Cardiol.- 2012.- V.107(1).- P.232.

157. Task Force Members. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology// Eur Heart J.-2013.- V.34(38).- P.2949-3003.

158. The Enzyme Linked Immunospot technique. Pe^HMgocryna: http://www.biotechniques.com/multimedia/archive/00074/Abcam-FP-Elispot_74527a.pdf

159. Thornton, A.M., Shevach, E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production // J Exp. Med.- 1998.- V.188.- P.287-296.

160. Thygesen, K., Alpert, J.S., Jaffe, A.S., Simoons, M.L., Chaitman, B.R., White, H.D., the Writing Group on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Third Universal Definition of Myocardial Infarction// Circulation.- 2012.- V.126.- P.2020-2035.

161. Tiemessen, M.M., Jagger, A.L., Evans, H.G., van Herwijnen, M.J., John, S., Taams, L.S. CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells induce alternative activation of human monocytes/macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-2007.- V.104.- P.19446-19451.

162. Trinchieri, G. Interleukin-10 production by effector T cells: Th1 cells show self control// J Exp Med.- 2007 .- V.204(2).- P.239-43.

163. Uppal, S.S., Verma, S., Dhot, P.S. Normal values of CD4 and CD8 lymphocyte subsets in healthy indian adults and the effects of sex, age, ethnicity, and smoking// Cytometry B Clin Cytom.- 2003.- V.52(1).- P.32-6.

164. van Es, T., van Puijvelde, G.H., Ramos, O.H., Segers, F.M., Joosten, L.A., van den Berg, W.B., Michon, I.M., de Vos, P., van Berkel, T.J., Kuiper, J. Attenuated atherosclerosis upon IL-17R signaling disruption in LDLr deficient mice// Biochem Biophys Res Commun.- 2009.- V.388.- P.261-265.

165. van Puijvelde, G.H., Hauer, A.D., de Vos, P., van den Heuvel, R., van Herwijnen, M.J., van der Zee, R., van Eden, W., van Berkel, T.J., Kuiper, J. Induction of oral tolerance to oxidized low-density lipoprotein ameliorates atherosclerosis// Circulation.- 2006.- V.114.- P.1968-76.

166. van Puijvelde, G.H., van Es, T., van Wanrooij, E.J., Habets, K.L., de Vos, P., van der Zee, R., van Eden, W., van Berkel, T.J., Kuiper, J. Induction of oral tolerance to HSP60 or an HSP60-peptide activates T cell regulation and reduces atherosclerosis// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2007.- V.27(12).-P.2677-83.

167. van Vre, E.A., Van Brussel, I., Bosmans, J.M., Vrints, C.J., Bult, H. Dendritic cells in human atherosclerosis: from circulation to atherosclerotic plaques// Mediators Inflamm.- 2011.- V.2011.- P.941396.

168. Vignali, D.A.A., Collison, L.W., Workman, C.J. How regulatory T cells work// Nat Rev Immunol.- 2008.- V.8(7).- P.523-53.

169. Virchow, R. Cellular pathology as based upon physiological and pathological histology (English translation of second German edition)// JB, Lippincott, Philadelphia.- 1975.

170. von Herrath, M.G., Harrison, L.C. Antigen-induced regulatory T cells in autoimmunity// Nat Rev Immunol.- 2003.- V.3.- P.223-32.

171. Waehre, T., Halvorsen, B., Damas, J.K., Yndestad, A., Brosstad, F., Gullestad, L., Kjekshus, J., Froland, S.S., Aukrust, P. Inflammatory imbalance between IL-10 and TNFalpha in unstable angina potential plaque stabilizing effects of IL-10// Eur J Clin Invest. - 2002.- V.32(11).- P. 803-10.

172. Wang, H.Y., Gao, W.T., He, Q.H., Yang, C., Gu, W., Yan, J., Jiang, J.X. Endogenous glucocorticoid increases the basal level of Treg-Th17 balance under early phase of stress// Chin J Traumatol.- 2012.- V.15(6).- P.323-8.

173. Weng, K.P., Hsieh, K.S., Hwang, Y.T., Huang, S.H., Lai, T.J., Yuh, Y.S., Hou, Y.Y., Lin, C.C., Huang, S.C., Chang, C.K., Lin, M.W., Ger, L.P. IL-10 polymorphisms are associated with coronary artery lesions in acute stage of Kawasaki disease// Circ J.- 2010.- V.74(5).- P.983-9.

174. Wick, G., Grundtman, C. Inflammation and Atherosclerosis// Springer Wien New York.- 2012.- P.629.

175. Wigren, M., Björkbacka, H., Andersson, L., Ljungcrantz, I., Fredrikson, G.N., Persson, M., Bryngelsson, C., Hedblad, B., Nilsson, J. Low levels of circulating CD4+FoxP3+ T cells are associated with an increased risk for development of myocardial infarction but not for stroke// Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2012.- V.32(8).- P.2000-4.

176. Wigren, M., Kolbus, D., Duner, P., Ljungcrantz, I., Söderberg, I., Björkbacka, H., Fredrikson, G.N., Nilsson, J. Evidence for a role of regulatory T cells in mediating the atheroprotective effect of apolipoprotein B peptide vaccine// J Intern Med.- 2011.- V.269.- P.546-56.

177. Wolf, A.M., Wolf, D., Steurer, M., Gastl, G., Gunsilius, E., Grubeck-Loebenstein, B. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients // Clin. Cancer Res.- 2003. - V.9.- P.606-612.

178. WRITING GROUP MEMBERS, Lloyd-Jones, D., Adams, R.J., Brown, T.M., Carnethon, M., Dai, S., De Simone, G., Ferguson, T.B., Ford, E., Furie, K., Gillespie, C., Go, A., Greenlund, K., Haase, N., Hailpern, S., Ho, P.M., Howard,

V., Kissela, B., Kittner, S., Lackland, D., Lisabeth, L., Marelli, A., McDermott, M.M., Meigs, J., Mozaffarian, D., Mussolino, M., Nichol, G., Roger, V.L., Rosamond, W., Sacco, R., Sorlie, P., Roger, V.L., Thom, T., Wasserthiel-Smoller, S., Wong, N.D., Wylie-Rosett, J.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association// Circulation.- 2010.-V.121.- P.e46-e215.

179. Yla-Herttuala, S., Palinski, W., Rosenfeld, M.E., Parthasarathy, S., Carew, T.E., Butler, S., Witztum, J.L., Steinberg, D. Evidence for the presence of oxidatively modified low density lipoprotein in atherosclerotic lesions of rabbit and man// J Clin Invest.- 1989.- V.84.- P.1086-1095.

180. Zarek, P.E., Huang, C.T., Lutz, E.R., Kowalski, J., Horton, M.R., Linden, J., Drake, C.G., Powell, J.D. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing T cell anergy and the generation of adaptive regulatory T cells // Blood.- 2008.- V.111.- P.251-259.

181. Zelenay, S., Lopes Carvalho, T., Caramalho, I., Moraes Fontes, M.F., Rebelo, M., Demengeot, J. FOXP3+ CD25 CD4 T cells constitute a reservoir of committed regulatory cells that regain CD25 expression upon homeostatic expansion // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2005.- V.102(11). - P.4091-6.

182. Zhao, Y.Q., Fu, Q., Li, Z.L., Yan, Q.N., Wu, H.C., Miao, F., Lu, Y.H., Liu, Y.F. Changes of CD4+CD28- T cell and CD4+CD25+ regulatory T cell subsets in patients with coronary heart disease// Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.-2007.- V.27(4).- P. 474-6. Абстракт.

183. Zhao, Z., Qi, Y.Z., Yuan, Z.Y., Cheng, M.L., Ji, Y.Q., Yang, X.B. Changes of Foxp3(+); regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome// Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.- 2011.- V.27(8).- P.893-5. Абстракт.

184. Zhao, Z., Wu, Y., Cheng, M., Ji, Y., Yang, X., Liu, P., Jia, S., Yuan, Z. Activation of Th17/Th1 and Th1, but not Th17, is associated with the acute cardiac event in patients with acute coronary syndrome// Atherosclerosis.- 2011.-V.217(2).- P.518-24.

185. Zhou, X., Nicoletti, A., Elhage, R., Hansson, G.K. Transfer of CD4(+) T cells aggravates atherosclerosis in immunodeficient apolipoprotein E knockout mice// Circulation.- 2000.- V.102.- P.2919-2922.

186. Zhou, X., Robertson, A.K., Rudling, M., Parini, P., Hansson, G.K. Lesion development and response to immunization reveal a complex role for CD4 in atherosclerosis// Circ Res.- 2005.- V.96.- P. 427-434.