Характеристика микрофлоры атеросклеротических бляшек при атеросклерозе брахиоцефальных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шарифуллина Диляра Магсумовна
Шарифуллина Диляра Магсумовна
кандидат наук
2024
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 112
Оглавление диссертации кандидат наук Шарифуллина Диляра Магсумовна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Колонизация эндотелия артерий микроорганизмами и возможность их участия в развитии атеросклеротических
бляшек
1.1.1 Местные эффекты воздействия микроорганизмов на сосудистую стенку
1.1.2 Прогрессирование поражения: миграция и пролиферация
ГМК и других ключевых клеток
1.1.3 Тромбоз и нестабильность бляшки
1.2 Спектр бактерий, обнаруженных в атеросклеротических бляшках
1.3 Современные методы обнаружения микроорганизмов в атеросклеротических бляшках
1.3.1 Иммуногистохимические методы
1.3.2 ПЦР
1.3.3 Электронная микроскопия (ЭМ)
1.3.4 Культуральные методы
1.3.5 Метагеномный анализ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Общая характеристика обследованных больных
2.2 Анализ микробных сообществ атеросклеротических бляшек методом пиросеквенирования
2.3 Анализ состава микробных сообществ крови методом секвенирования Illumina
2.4 Исследования микрофлоры атеросклеротических бляшек
2.5 Методы исследования микрофлоры крови
2.6 Определение чувствительности микроорганизмов к
антибиотикам
2.7 Методы статистической обработки результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Исследования микробных сообществ атеросклеротических
бляшек и крови секвенированием гена 16S рРНК
3.1.1 Исследования микробных сообществ атеросклеротических
бляшек
3.1.2 Исследования микробных сообществ крови
3.1.3 Сравнительный анализ частоты обнаружения микроорганизмов в атеросклеротических бляшках и крови методом секвенирования
гена 168 рРНК
3.2 Культуральное исследование микрофлоры атеросклеротических бляшек и крови
3.2.1 Культуральное исследование 26 образцов биоптатов атеросклеротических бляшек
3.2.2 Изучение микрофлоры 1315 образцов биоптатов 52 атеросклеротических бляшек
3.2.3 Частота обнаружения микроорганизмов в биоптатах атеросклеротических бляшек бактериологическим методом
3.2.4 Результаты идентификации микроорганизмов в образцах атеросклеротических бляшек бактериологическим методом
3.2.5 Результаты дополнительной идентификации выделенных
культур методом масс-спектрометрии
3.2.6 Изучение микрофлоры периферической крови пациентов с атеросклерозом брахиоцефальных артерий
3.2.7 Частота обнаружения микроорганизмов в крови пациентов с атеросклерозом брахиоцефальных артерий
3.2.8 Результаты идентификации микроорганизмов в образцах крови
бактериологическим методом
3.3 Анализ частоты и уровня присутствия в микробиомах АБ и
крови таксонов, обнаруженных в культуральных исследованиях
3.4 Изучение особенностей роста микроорганизмов, выделенных из крови и атеросклеротических бляшек
3.4.1 Сроки появления признаков роста на среде СКС микроорганизмов рода Cutibacterium в биоптатах
атеросклеротических бляшек
3.4.2 Сроки появления признаков роста на среде СКС микроорганизмов рода Staphylococcus в биоптатах атеросклеротических бляшек
3.4.3 Сроки появления признаков роста микроорганизмов в гемокультурах пациентов с атеросклерозом
3.5 Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам бактерий, выделенных из биоптатов
атеросклеротических бляшек
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
В настоящее время установлено, что атеросклероз отнюдь не является «болезнью цивилизации» и, по-видимому, сопровождает человека с момента формирования первых культурных сообществ [Thompson et al., 2013; Wann, Thomas, 2014; Minelli, Minelli, Montinari, 2020]. Несмотря на то, что смертность от ишемической болезни сердца достигла пика в 60-х гг. ХХ века, а затем резко снизилась, клинические проявления атеросклероза представляют собой наиболее частую причину смерти и являются одним из важнейших источников заболеваемости, инвалидности и госпитализации [Benjamin et al., 2019; Nawsherwan et al., 2023]. Для России эта проблема также весьма значима, так показатель смертности от болезней системы кровообращения в России в 2019 г. составил 573,2 случаев на 100 тыс. человек, в 2020 г. смертность возросла до 640,3 случаев на 100 тыс. человек, а в 2022 г. снизилась до 566,8 случаев на 100 тыс. человек [Здравоохранение в России, 2023]. Это обуславливает необходимость профилактических мер, направленных на устранение или существенное снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанной с ними потерь трудоспособности.
Длительное время атеросклероз рассматривали как дегенеративное заболевание, определяемое, в основном, пассивным накоплением липидов, а самая последняя теория атерогенеза во главу угла ставит дисфункции эндотелия. Наконец, на рубеже тысячелетий должным образом была осознана важность воспаления и формирующихся иммунных реакций в патогенезе атеросклероза, когда Рассел Росс опубликовал статью «Атеросклероз — воспалительное заболевание» [Ross, 1999]. В последующие десятилетия именно воспаление было темой интенсивных исследований атеросклероза, хотя на его важность указывал «отец патологии» Рудольф Вирхов еще в 1856 г., назвавший процесс «endoarteritis chronica deformans», но доказательства ключевой роли воспаления в атерогенезе
появились только в 2018 [Zhu, 2018; Geovanini, Libby, 2018; Raggi et al. 2018].]. Атеросклероз (АС) представляет собой хроническое воспалительное состояние, связанное с комплексом факторов риска, таких как гиперхолестеринемия, гипертония, сахарный диабет, курение, генетическая предрасположенность и нездоровый образ жизни (ожирение, гиподинамия, питание с избыточным потреблением насыщенных жиров и рафинированных углеводов). Тем не менее, заболеваемость АС не полностью объясняется этими факторами риска. Признание воспалительных характеристик АС привело к успешному применению С-реактивного белка (CRP) как маркера острой фазы для оценки сердечно -сосудистого риска. Дальнейшее введение диагностики и лечения, нацеленное на воспаление сосудов, зависит от успехов в исследованиях, связанных с происхождением воспаления.
Степень разработанности темы исследования
На протяжении последних десятилетий был проведен ряд исследований по изучению возможной роли инфекционных агентов как триггеров иммунных и воспалительных реакций в развитии атеросклероза и его осложнений. В атеросклеротических бляшках были идентифицированы маркеры нуклеиновых кислот, вирусные и бактериальные антигены [Kol, Libby,1998; Kol, Libby, 1999]. Установлено, что низкие уровни эндотоксинемии действительно связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний [Pussinen et al, 2007; McIntyre et al, 2011], а некоторых микроорганизмов рассматривают как этиологически значимые факторы, предрасполагающие к сердечно-сосудистым заболеваниям и атеросклеротическим осложнениям [Muhlestein, 2000; Altannavch et al, 2003]. К настоящему времени накоплен определенный набор данных по составу микрофлоры атеросклеротических бляшек (АБ), но в этих исследованиях микрофлору крови при АС не изучали. Из АБ удалось изолировать культуры микроорганизмов: Chlamydia pneumoniae [Cles, Stamm, 1990; Maass et al, 1993; Roblin et al, 1992], Enterobacter hormaechei [Rafferty et al, 2011], Porphyromonas gingivalis, Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus
infantis [Rafferty et al, 2011(2)], Pseudomonas aeruginosa [Bernard et al, 2014], Rothia mucilaginosa, Rothia sp., Streptococcus parasanguinis, Propionibacterium acnes, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus caprae, Staphylococcus warneri, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis [Lanter, Davies, 2015]. Тем не менее, многие авторы отмечают, что микробиом атеросклеротических бляшек изучен недостаточно [Koren et al, 2011; Armingohar et al, 2014; Filho et al, 2014; Calandrini et al, 2014; Mitra et al, 2015] и подобные исследования в отечественной практике не проводили.
Тем не менее, на сегодняшний день нет четких данных, подтверждающих результаты множества эпидемиологических исследований, непосредственно связывающих хронические инфекции с атеросклерозом. Косвенно на это указывает отсутствие снижения частоты сердечно-сосудистых патологий на фоне терапии макролидами или фторхинолонами [Kalayoglu, Libby, Byrne, 2002; Andraws, Berger, Brown, 2005]. Можно полагать, несмотря на то, что прямая микробная инвазия, по-видимому, не является действенным пусковым фактором атеросклероза, она может играть роль в ускорении его развития. В частности, хронические инфекции за пределами сосудистого русла могут создавать очаги, перманентно стимулирующие выброс провоспалительных факторов, провоцирующих системные ответы, ускоряющие атерогенез [Sessa et al, 2014]. В подобной ситуации бессимптомная циркуляция микроорганизмов в кровотоке может служить некоторым маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний [Amar et al, 2011]. При этом, более предпочтительным представляется рассматривать как таковой жизнеспособные микроорганизмы, нежели опираться на факты обнаружения их нуклеиновых кислот или структурных белков.
Целью работы явилось определить характер микрофлоры, частоту обсемененности биоптатов атеросклеротических бляшек и периферической крови культивируемыми микроорганизмами у лиц, страдающих атеросклерозом брахиоцефальных артерий.
1. Определить структуру микрофлоры атеросклеротических бляшек и периферической крови пациентов с атеросклерозом секвенированием гена 16S рРНК;
2. Определить частоту обнаружения культивируемых микроорганизмов в биоптатах атеросклеротических бляшек и периферической крови обследованных больных;
3. Сравнить частоту обнаружения микроорганизмов в атеросклеротических бляшках и крови бактериологическим методом и методом секвенирования гена 16S рРНК;
4. Определить чувствительность к антибактериальным препаратам изолятов культивируемых микроорганизмов, выделенных из биоптатов;
5. Разработать методику бактериологического исследования биоптатов атеросклеротических бляшек и периферической крови.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Иммуноморфологические ассоциации инфекции Helicobacter pylori с показателями воспаления и дисфункции эндотелия в оценке течения и прогноза ишемической болезни сердца2014 год, кандидат наук Павлов, Олег Николаевич
Диагностическое значение выявления морфологических и молекулярных маркеров микробиоты при кардиоваскулярной патологии2023 год, кандидат наук Кузнецова Марина Вадимовна
Исследование биохимических факторов кальцификации стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях2024 год, кандидат наук Маслацов Николай Анатольевич
Выявление бактерии Chlamydophila pneumoniae в коронарных эндотелиоцитах при ишемической болезни сердца2019 год, кандидат наук Тарасов Антон Викторович
Роль цитокинов интерлейкина-23 и интерлейкина-22 в развитии атеросклероза путем регуляции микрофлоры кишечника2019 год, кандидат наук Фатхуллина Алия Ринатовна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика микрофлоры атеросклеротических бляшек при атеросклерозе брахиоцефальных артерий»
Научная новизна работы
Впервые в России изучен состав микробных сообществ атеросклеротических бляшек и крови пациентов с атеросклерозом брахиоцефальных артерий, выделены и идентифицированы культивируемые формы бактерий из биоптатов атеросклеротических бляшек и периферической крови, впервые определена чувствительность к антимикробным препаратам культур из атеросклеротических бляшек.
Установлена частота инфицированности биоптатов атеросклеротических бляшек у лиц с атеросклерозом брахиоцефальных артерий бактериями вида Cutibacterium (Propionibacterium) acnes и рода Staphylococcus культуральным методом и методом высокопроизводительного секвенирования гена 16S рРНК.
Впервые разработан метод длительного культивирования посевов биоптатов
атеросклеротических бляшек и крови, установлены сроки культивирования
8
Научно-практическая значимость работы
На основе анализа гена 16S рибосомальной РНК установлено, что C. acnes присутствует во всех образцах атеросклеротических бляшек из сонных артерий, а также в крови пациентов с атеросклерозом сонных артерий. Доля этих бактерий в микробном сообществе крови составляет 0,7-3,9%, в атеросклеротических бляшках - 0,1-21,8%. Культуральным методом выделены изоляты вида C. acnes и рода Stapylococcus из атеросклеротических бляшек сонных артерий, а также определена их чувствительность к антибактериальным препаратам. Разработан метод длительного культивирования посевов биоптатов атеросклеротических бляшек и крови пациентов с атеросклерозом. Установлен срок выделения большей части бактерий из атеросклеротических бляшек, который составил две недели: 83,2% штаммов С. acnes и 93,0% культур стафилококков, из крови — 9 недель: 75% культур С. acnes
Методология и методы исследования
В работе использовались современные микробиологические методы, молекулярно-генетические методы определения видового состава микробных сообществ.
Положения, выносимые на защиту
1. В атеросклеротических бляшках и периферической крови пациентов с атеросклерозом сонных артерий присутствуют разнообразные микробные ассоциации, наиболее часто представленные Proteobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes. Гены 16S рРНК вида Cutibacterium (Propionibacterium) acnes присутствовали во всех образцах атеросклеротических бляшек сонных артерий и крови пациентов; гены 16S рРНК рода Staphylococcus обнаружены в 69,2% образцов атеросклеротических бляшек и в 91,7% образцов крови пациентов.
2. Посев биоптатов атеросклеротических бляшек сонных артерий выявил рост микроорганизмов в 46,1% образцов. Исследование крови пациентов с
атеросклерозом выявило бактериальный рост в 10,5% случаев. Наиболее часто в образцах атеросклеротических бляшек выявляли С. acnes (27,9%) и стафилококки (20,8%), в гемокультурах - С. acnes (10,5%). Сроки выделения большей части бактерий из атеросклеротических бляшек составили две недели: 83,2% штаммов С. acnes и 93,0% культур стафилококков, из крови — 9 недель: 75% культур С. acnes.
Степень достоверности и апробация результатов
Представленные в диссертационной работе результаты являются воспроизводимыми, получены с использованием современных микробиологических и молекулярно-генетических методов, на современном оборудовании и использованием методов статистической обработки данных. Обсуждение результатов проведено с учетом современных данных медицинской и биологической науки. Большая часть полученных результатов диссертации опубликованы в рецензируемых российских и зарубежных научных изданиях, индексируемых в Scopus и РИНЦ, что свидетельствует о достоверности полученных результатов работы. Научные положения и выводы, изложенные в диссертации, обоснованы и подтверждены фактическим материалом. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на международных и российских конференциях: международная юбилейная конференция «Микробиология: вчера, сегодня, завтра» (Казань 2021), Юбилейная конференция микробиологов и микологов (Москва, 2023), Всероссийская юбилейная научно-практическая конференция «Микробиология военной медицине и здравоохранению. Современные технологии: наука, практика, инновации» (Санкт-Петербург, 2023).
Публикация результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных научных трудов, в том числе 3 научных статей в журналах, индексируемых в Scopus/ Web of Science и ВАК.
Место выполнения работы и личный вклад соискателя
Работа выполнена лично автором на кафедре микробиологии Казанской государственной медицинской академии - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Бактериологические исследования выполнены на базе бактериологической лаборатории ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» МЗ РТ, г. Казани. Штаммы бактерий выделены из образцов крови и биоптатов атеросклеротических бляшек, предоставленных сосудистыми хирургами: заслуженным врачом РТ, д.м.н., проф. И.М. Игнатьевым и д.м.н., Р.А. Бредихиным. Секвенирование бактериальных фрагментов гена 16S рРНК проводили в Междисциплинарном центре коллективного пользования Казанского федерального университета. Автором совместно с научным руководителем разработаны главные направления научного исследования, сформулирована цель, поставлены задачи исследовательской работы. Автором диссертации лично выполнена основная часть экспериментальных исследований, проведен анализ полученных результатов, сформулированы выводы. Написание, редактирование и оформление публикаций проводилось совместно с соавторами.
Структура и объём диссертации
Диссертационная работа состоит из содержания, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, заключения, выводов и списков сокращений, цитированной литературы, иллюстраций, приложений. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, включает 12 рисунков и 21 таблицу. Библиография
включает 171 наименование, из которых 7 отечественных и 164 иностранных.
11
Благодарности
Автор выражает глубокую признательность научному руководителю зав. каф. микробиологии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., профессору О.К. Поздееву за всестороннюю поддержку и помощь на всех этапах работы; генеральному директору ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр», д.м.н., заслуженному врачу РТ, член-корр. АН РТ Р.Н. Хайруллину за постановку проблемы и возможность проведения исследований на базе ГАУЗ МКДЦ; сосудистым хирургам заслуженному врачу РТ, д.м.н., проф. И.М. Игнатьеву и д.м.н., Р.А. Бредихину за предоставленные образцы клинического материала; д.б.н., профессору каф. микробиологии КФУ А.М. Зиганшину за помощь в обсуждение результатов; «Фонду системной медицины» за финансовую поддержку.
1.1 Колонизация эндотелия артерий микроорганизмами и возможность их участия в развитии атеросклеротических бляшек
Согласно современной концепции, развитие атеросклероза обусловлено хроническим воспалением стенок артерий. К настоящему времени получены многочисленные доказательства участия в его развитии множества факторов, в том числе инфекционных агентов [Budzynski et al., 2016; БеББа et al., 2014]. Последние могут непосредственно запускать воспалительный ответ в стенке сосудов, так и обусловливать его прогрессирование [Sessa et al., 2014]. При этом установлено, что различные микроорганизмы могут изменять физиологические функции каждого из трех слоев сосудистой стенки (интимы, медии и адвентиции), каждый из которых может быть задействован в процессах атерогенеза [Шао, Li, 2012; Budzynski et al., 2016].
В большей степени их влияние на интиму артерии обусловлено развитием эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, может привести к нарушению регуляции вазомоторной функции, тромботическим осложнениям, а также к возникновению и прогрессированию атеросклероза [М1ао, Ы, 2012]. Показано, что бактериальные метаболиты активируют тромбоциты посредством стимуляции фактора фон Виллебранда и фактора VIII (антигемофильный глобулин), запуская процессы коагуляции [Вугпе et al., 2003; Ба1:оЬ К. et al., 2013].
Средний слой артерий, состоящий из гладкомышечных клеток и внеклеточного матрикса, синтезированного ими, задействован в регуляции просвета сосудов, что влияет на кровяное давление и перераспределение кровотока. В ответ на инвазию, например, хламидий, гладкомышечные клетки пролиферируют и мигрируют в интиму, где принимают участие в формировании атеросклеротической бляшки, а также других пролиферативных заболеваний сосудов: рестеноза, трансплантационной васкулопатии и гипертонии [М1ао, Li, 2012; Ьасо11еу, 2012].
Адвентиция, образующая внешний слой артерии, состоит из адвентициальных компактов, организованных, преимущественно, фибробластами и адвентициальным жиром. Недавно этот комплекс был охарактеризован как периваскулярная жировая ткань (PVAT), являющейся разновидностью соединительной ткани. Последняя также содержит коллагеновые и эластические волокна, нервные пучки и vasa vasorum. Сравнительно недавно PVAT стали рассматривать как важный паракринный орган, секретирующий, в основном, висфатин, адипонектин и ФНО-а, участвующих в паракринной регуляции роста и миграции гладкомышечных клеток [Miao, Li, 2012]. Принимая во внимание способность адипоцитов внедряться в адвентициальные компакты, полагают, что секретируемый ими комплекс активных метаболитов может попадать в стенки сосудов и кровяное русло [Miao, Li, 2012; Chatterjee et al., 2013; Tano et al., 2014].
Наиболее распространенными факторами, влияющими на атеросклеротические процессы через изменения в функции PVAT, являются ожирение, старение и повреждение сосудов (например, во время раздувания или стентирования). Можно полагать, что различные инфекционные агенты, локально или через механизмы «бремени патогенов» также способны модулировать ее функцию.
Пусковые факторы атеросклероза действуют не одномоментно, а постоянно влияют на патологический процесс, способствуя его прогрессированию [Саркисов, 1988]. В этом плане в роли этиологического агента атеросклероза следует рассматривать, в первую очередь, вирусы, способные к длительному персистированию в организме человека (например, герпесвирусы). С другой стороны, не следует исключать и другие микроорганизмы, способные к длительной циркуляции либо перманентно поступающие в кровоток.
1.1.1 Местные эффекты воздействия микроорганизмов на сосудистую стенку
В целом, основные проявления воздействия микроорганизмов на сосудистую стенку соответствуют фазам атерогенеза: формирование повреждения, прогрессирование поражения и его нестабильность, чему могут способствовать
самые различные обстоятельства, вызывающие бактериемии: хирургические вмешательства, чистка зубов, интенсивное жевание, стоматологические и другие инвазивные процедуры. При длительном персистировании в кровоток их могут доставлять фагоциты, играя роль своеобразных «троянских коней».
Последующая колонизация атеросклеротических бляшек стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов, высвобождение активных форм кислорода, молекул клеточной адгезии и других факторов [Lei et al., 2011]. Указанное способствует развитию локальной эндотелиальной [Haidari et al., 2010; Adinolfi et al., 2012] и вазоматорной дисфункции, образованию пенистых клеток [Kalayoglu and Byrne, 1998; Mujawar, 2006; Cao et al., 2007; Maisa et al., 2015; Byrne and Kalayoglu, 1999], пролиферации гладко-мышечных клеток [Coombes and Mahony, 1999; Coombes et al, 2002; Deniset et al, 2010; Hirono et al, 2003], агрегации тромбоцитов [Bouwman et al., 2002], стимулирует трансэндотелиальную миграцию фагоцитов [Park et al, 2001].
Одним из следствий высвобождения свободных кислородных радикалов является перекисное окисление липидов. Накопление последних в субэндотелиальных слоях в значительной степени опосредованно связыванием специализированных рецепторов, например, лектиноподобного рецептора ox-LDL-1 (LOX-1), скавенджер-рецепторов (SR)-AI/II, SRBI, CD36 и TLR [Li and Mehta, 2000]. Установлено, что Chlamydia pneumoniae связывает и активирует TLR in vitro и усиливает экспрессию LOX-1 in vivo [Campbell et al., 2013]. Увеличение количества окисленного рецептора LOX-1 в свою очередь увеличивает выработку E-селектина, ICAM-1, VCAM-1 в эндотелии. Было показано, что цитомегаловирус опосредует это посредством увеличения экспрессии мРНК SR класса A и экспрессии CD-36 [Carlquist et al, 2004].
В крови человека обнаружены модифицированные, «десиалированные» липопротеины низкой плотности (ЛПНП), обладающие пониженным, по сравнению с нативными липопротеидами, содержанием сиаловых кислот. Последние, в отличие от нативных, вызывали аккумуляцию липидов (в частности,
эфиров холестерина) в клетках интимы аорты человека и макрофагах, т.е. являлись атерогенными. Более того, нативные липопротеиды здоровых лиц после десиалирования бактериальной нейраминидазой приобретали атерогенные свойства [Орехов и др., 2004].
Выделяют два механизма, с помощью которых микроорганизмы могут инициировать либо способствовать прогрессированию атеросклероза [Budzynski, 2016]. Первый обусловлен перекрестным взаимодействием противомикробных антител с тканевыми антигенами хозяина, локализованными в интиме. В частности, установлен факт перекрестного реагирования между CagA H. pylori и белками, представленными в нестабильных атеросклеротических бляшках: эндотелиальными белками теплового шока, тропомиозином и Са2+-транспортирующими АТФазами [Lenzi et al, 2006; Franceschi et al., 2009; Determann et al., 2011; Sessa et al., 2014]. Второй обусловлен так называемым «бременем патогенов», включающим в себя стимуляцию воспалительного ответа, избыточный синтез проатерогенных медиаторов (например, C реактивный белок, ИЛ-18, ИЛ-1 ß, ИЛ-6 и ФНО-а) и увеличение экспрессии молекул адгезии, например, молекул адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) [Shanker and Kakkar, 2009; Chen and Xu X. et al., 2013; Sessa et al., 2014]. Происхождение указанных цитокинов может быть системным либо их выделяет PVAT [Chatterjee et al., 2013; Chang et al., 2013; Tano et al., 2014]. Участие PVAT связывают с проатерогенным действием H. pylori [Chen and Zhu et al., 2013] ЦМВ, HCV, ВИЧ,, ВПГ, ЭБВ и Varicella Zoster virus, [Sessa et al, 2014; Caula et al, 2014; Ahmed and Tanwir, 2015].
Провоспалительные цитокины могут влиять на прогрессирование атеросклероза как за счет непосредственного действия на сосудистую стенку, так и посредством иммунной и нейроэндокринной активации симпатической иннервации, опосредованной ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, стимулирующих гипоталамус, ствол мозга и гипофизарно-надпочечниковую ось [Danesh, 1999; Kowalski, 2001; Celik et al., 2010; Marques et al., 2010; Budzynski et al., 2014]. Последствия
дисбаланса вегетативной нервной системы и метаболических нарушений могут включать: 1. Развитие гипертонии, инсулинорезистентности или диабета [Zarich, 2005]; 2. Снижение уровня холестерина ЛПВП и повышение уровней сывороточных ЛПНП, холестерина и триглицеридов [Ardila et al., 2015]; 3. Гиперпродукцию кислородных супероксидантов и окисление ЛПНП [Huang et al., 2011; Kurita-Ochiai et al., 2014].
При этом кишечная микробиота потенциально может оказывать как прямое, так и косвенное проатерогенное влияние. Прямое действие реализуется при нарушении проницаемости кишечного барьера и микроорганизмы с кровотоком колонизируют атеросклеротические бляшки [Karlsson et al., 2013]. Косвенное — перекрестно, через иммунное и нейроэндокринное взаимодействие [Danesh, 1999; Kowalski, 2001; Celik et al, 2010; Marques et al, 2010; Budzynski et al, 2014], регуляцию обратного транспорта холестерина [Wang et al., 2011; Loscalzo, 2011; Lee-Rueckert et al., 2013], через высвобождение эндотоксинов, активирующих механизмы «бремени патогенов» [Sessa et al., 2014], через участие в патогенезе дисметаболических расстройств, таких как диабет и ожирение [Karlsson et al., 2013]. Установлено, что кишечная микробиота производит триметиламин (ТМА) из двух основных источников: фосфатидилхолин или L-карнитин. Недостаточность выработки в печени триметиламин-Ы-оксида (ТМАО) из ТМА, полученного из кишечной микробиоты, может повысить риск сердечнососудистых заболеваний за счет развития атеросклеротических поражений [Karlsson et al, 2013; Tang and Hazen, 2014; Ussher et al, 2013; Koeth et al, 2013].
Е. Kozarov (2012) предложил модель атерогенеза, связанную с вторжением бактерий в эндотелий в результате бактериемии, либо транспорта в кровоток фагоцитами. При инвазии в эндотелий бактерии (например, P. gingivalis) могут длительно находиться в нем, но под действием защитных факторов, они «просыпаются», выходят во внеклеточную среду и внедряются в соседние клетки, поддерживая тем самым воспалительную реакцию. Виды микроорганизмов,
устойчивых к внутриклеточному киллингу, используют фагоциты для перемещения в более отдаленные участки [Kozarov, 2012].
1.1.2 Прогрессирование поражения: миграция и пролиферация ГМК и других ключевых клеток
Установлено, что некоторые герпесвирусы — ЦМВ [Melnick et al, 1990], ВПГ [Nachtigal et al., 1990] и ЭБВ [Benditt et al., 1983] — способны индуцировать пролиферацию клеток гладких мышц интимы артерии за счет непосредственного повреждения либо индуцировать геномные нарушения, приводящие к клональной пролиферации клеток гладких мышц интимы.
Показана способность ЦМВ увеличивать пролиферацию ГМК за счет повышения уровней трансформирующего фактора роста pi, фактора роста фибробластов и эпидермальных факторов роста, а также за счет ингибирования апоптоза через подавление гена-супрессора опухолей p53 [Tanaka et al., 1999]. Также цистеиновая протеаза А P. gingivalis (гингипаин) стимулирует миграцию ГМК через увеличение пролиферации ГМК в аорте и экспрессию ангиопоэтина 2 в сосудах [Cao et al., 2015; Zhang et al., 2015].
Указанное позволяет предположить, что эти изменения приведут к накоплению инфицированных ГМК в стенке сосуда и будут способствовать росту бляшек.
1.1.3 Тромбоз и нестабильность бляшки
Нарушение тонуса сосудов нередко способствует развитию острых коронарных событий. Заражение мышей только C. pneumoniae либо совместно с H. pylori изменяет вазомоторный тонус, опосредованный высвобождением NO [Liuba et al., 2000]. Другим фактором является переход от антикоагулянтного к прокоагулянтному паттерну, наблюдаемый в эндотелиальных клетках сосудов человека, инфицированных C. pneumoniae, ЦМВ и ВПГ. Установлено, что ВПГ-инфекция эндотелия приводит к заметному увеличению адгезии тромбоцитов, индуцированной тромбином и сопровождается снижением секреции простациклина в ответ на тромбин [Vercellotti et al., 1990]. В тоже время показано,
что инфицированные ЦМВ эндотелиальные клетки могут проявлять прокоагулянтный ответ через активацию провоспалительного каскада [van Dam-Mieras et al., 1992]. Моноциты, инфицированные ЦМВ и C. pneumoniae, повышают свертываемость крови, обусловленную избыточной секрецией тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). [Bouwman et al., 2002]. Гриппозная инфекция также повышает уровень PAI-1 и снижает экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота. При большинстве вирусных инфекций вслед за повреждением тканей-мишеней происходит освобождение и попадание в кровоток тромбопластических субстанций, активизирующих системы свертывания крови [Жернакова и др., 1984]. Подобные нарушения являются патогномоничными для гриппа, вирусных гепатитов, геморрагических лихорадок, кори, аденовирусных и герпетические инфекций. Гемокоагуляционные нарушения при ВДТ-инфекции связаны с вирусиндуцированной модификацией поверхности клеток эндотелия, обусловленными экспрессией поверхностного гликопротеина, служащего сайтом связывания для ключевого энзима коагуляционного каскада [Hajjar, 1991]. Это событие считают пусковым моментом в развитии протромботической или проатеросклеротической ситуации на поверхности эндотелиоцитов [Etingin et al., 1991; Hajjar, 1991].
При атеросклерозе увеличивается экспрессия Toll-подобных рецепторов TLR1, 2 и 4 эндотелиальными клеткам [Edfeldt et al., 2002]. В местах эрозии атеросклеротических бляшек происходит связывание этих рецепторов, что инициирует апоптоз эндотелия [Quillard et al., 2015]. Лиганды TLR включают внеклеточную молекулу гиалуронана, а также компоненты грамположительных бактерий [Lundberg and Hansson, 2010], следовательно, эндогенные, а также инфекционные факторы могут способствовать атеротромбозу через этот механизм. Toll-подобные рецепторы могут связывать модифицированный липопротеин в артериальной интиме, запуская тем самым каскад фосфорилирования, что вызывает экспрессию ряда провоспалительных генов [Edfeldt et al., 2002; Miller et al, 2005; Niessner et al, 2007; Miller et al, 2011]. Например, ФНО индуцирует
экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР) [Saren, 1996], что ведет к истончению фиброзной оболочки и дестабилизации бляшек. C. pneumoniae через активацию LOX-1 увеличивает уровни MMP-2 и MMP-9. Было показано, что gp120 ВИЧ повышает уровни ММР-2 и ММР-9 в клетках микрососудов головного мозга, а белок Tat активирует ММР-9 в моноцитах [Louboutin et al., 2010]. Поскольку ГМК синтезируют основную массу артериального внеклеточного матрикса, в том числе коллагена, стимуляция апоптоза в них снижает прочность фиброзного колпачка бляшки, что также может привести к разрыву бляшки [Libby et al., 2014; Michel, 2003].
1.2 Спектр бактерий, обнаруженных в атеросклеротических бляшках
Исторически предпосылкой для поиска возможной связи различных бактериальных агентов с развитием атеросклеротических бляшек явился значительный рост сердечно-сосудистых заболеваний после эпидемии респираторного хламидиоза в Сиэтле (США, 1967) и Финляндии (1978). Годом позже P.Saikku с соавт. (1988) получили серологические доказательства наличия связи между инфекцией Chlamydia pneumoniae и хроническими формами ИБС и инфарктом миокарда и, соответственно, предложили считать высокие титры антител к хламидиям фактором риска ИБС. К настоящему моменту накоплен большой объем информации об обнаружении в тканях атеросклеротических бляшек C. pneumoniae [Shor et al., 1992; Ramirez,1996; Jackson et al., 1997; Cao et al., 2007], Mycoplasma pneumoniae [Bayram et al., 2011], H. pylori [Farsak, 2000; Latsios et al., 2004; Kaplan et al., 2006], P. gingivalis и Streptococcus sanguis [Chiu, 1999; Calandrini et al., 2014], S. mutans, Treponema denticola, Actinobacillus actinomycetemcomitans [Nakano et al., 2006].
Stille с соавторами обнаружил инфильтрацию С. pneumoniae в атеросклеротических бляшках у 39% больных [Stille et al., 1997]. Также показано, что эти хламидии способны размножаться в макрофагах, гладкомышечных клетках и эндотелиоцитах [Kuo, Cown et al., 1993]. Их персистирование запускает каскад реакций, приводящих к изменениям весьма характерным для атеросклероза, —
образование пенистых клеток в атероме [Cao et al., 2007; Byrne and Kalayoglu, 1999; Kalayoglu and Byrne, 1998] и пролиферацию ГМК сосудов [Coombes and Mahony, 1999; Coombes et al, 2002; Hirono et al, 2003; Deniset et al, 2010]. Кроме того, инвазия в сосудистую стенку и метаболиты хламидий повышают агрегацию тромбоцитов и коагулирующую активность крови [Bouwman et al., 2002]. Следует отметить, что в атеросклеротических бляшках нуклеиновые кислоты и сами бактерии обнаруживали не во всех исследованиях [Petersen et al, 1998; Andreasen et al., 1998]. Тем не менее, ряд исследователей сообщили о подобных находках [Shor et al, 1992; Campbell et al, 1995; Farsak, 2000; Dabiri et al, 2009]. В значительной степени «хламидийная» гипотеза основывается на так называемом Хельсинском исследовании P.Saikku с соавторами (1988), включавшее более 4000 пациентов с ИБС. Было установлено, что хроническая хламидийная инфекция достоверно и независимо связана с вероятностью смертельных и не смертельных обострений заболевания. Авторы также высказали предположение, что потенциальным механизмом развития коронарного атеросклероза является связывание ЛПС хламидий с ЛПНП, что приводит к повреждению эпителия, образованию пенистых клеток и последующим клеточным реакциям, приводящим, в конечном итоге, к развитию атеросклероза.
Менее изученной остается этиологическая значимость колонизации хеликобактерами в развитии атеросклероза [Farsak, 2000]. ДНК H. pylori обнаружили в коронарных артериях пациентов, скончавшихся от инфаркта миокарда [Cunningham et al, 1996] и у живых пациентов [Danesh et al, 1999; Kowalski, 2001], в. атеросклеротических бляшках сонных артерий [Latsios et al., 2004; Kaplan et al., 2006]. Однако, изучая секционный материал, ДНК H. pylori обнаружили не только в 48,2% атеросклеротических бляшек, но и в 19,6% не изменённых образцов сосудистой стенки [A. Kilic, 2006]. С другой стороны, попытки обнаружить ДНК бактерий в атеросклеротических бляшках брюшной аорты [Blasi et al., 1996; Blasi et al., 1999; Padmavati, 2012] оказались безуспешными. Несмотря на повсеместную высокую инфицированность населения
хеликобактерами, по результатам обследования 21 520 человек не нашли связи ИБС с колонизацией Н. pylori [Wald et al., 1997].
Вполне доказанным является то, что при пародонтозах бактерии часто проникают в кровоток [Lineberger and De Marco, 1973; Olsen, 2008; Chang et al., 2020].
Анализ 16S рРНК бактерий в атеросклеротических бляшках показал, что они могут происходить из микрофлоры полости рта и даже кишечника [Koren et al., 2011]. Исследования показали, что пациенты с доминированием патогенов, причинно связанных с заболеванием пародонта, имели более толстый средний слой сонной артерии (IMT) после корректировки на обычные факторы риска [Desvarieux et al., 2005]. Это исследование предоставляет первое прямое доказательство возможной роли бактерий пародонта в атеросклерозе. Однако какая-либо связь между микрофлорой ротовой полости и атеросклерозом отсутствует, и патогенез атеросклероза не может быть связан со значительными качественными изменениями в микробиоте полости рта. Вместо этого, повышенное количество бактерий, измененная вирулентность или реакция хозяина могут быть более уместными механизмами [Ismail et al., 2012].
ДНК бактерий, традиционно ассоциируемых с развитием периодонтитов, были идентифицированы в атероматозных образцах с использованием ПЦР в нескольких исследованиях. При этом частота их обнаружения варьировала, вероятно, из-за различий в используемых методах выделения ДНК. Так, изучая 50 атероматозных образцов, обнаружили ДНК Tanerella forsythia (30%), P. gingivalis (26%), A. actinomycetemcomitans (18%), P. intermedia (14%), а также цитомегаловирус (38%) и C. pneumoniae (18%) [Haraszthey et al., 2000]. Кроме того, T. denticola была обнаружена в 23% образцов ДНК в образцах атеросклеротических бляшек, полученных из аневризм грудной и брюшной полости [Okuda et al., 2001]. Метод иммуноокрашивания образцов, полученных после каротидной эндартерэктомии, показал присутствие P. gingivalis, S. sanguinis, C. pneumoniae, ЦМВ, ВПГ-1 в 9-64% случаев [Chiu, 1999]. Кроме того, удалось изолировать
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Патологические закономерности формирования нестабильной атеросклеротической бляшки2018 год, доктор наук Полонская Яна Владимировна
Структурные и иммуногистохимические особенности стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий2019 год, кандидат наук Мурашов Иван Сергеевич
Прогнозирование развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (клинико-морфологическое исследование)2017 год, кандидат наук Слатова, Людмила Николаевна
Профиль метилирования ДНК при атеросклерозе2015 год, кандидат наук Марков, Антон Владимирович
Роль апоптоза и пролиферации клеток сосудистой стенки в атерогенезе2004 год, кандидат биологических наук Восканьянц, Альбина Нерсесовна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарифуллина Диляра Магсумовна, 2024 год
- С. 701.
7. Саркисов, Д.С. Очерки истории общей патологии - М.: Медицина, 1988.- С.176.
8. Adinolfi, L.E. Chronic HCV infection is a risk of atherosclerosis. Role of HCV and HCV-related steatosis / L.E. Adinolfi, L. Restivo, R. Zampino, B. Guerrera, A. Lonardo, L. Ruggiero, F. Riello, P. Loria, A. Florio. // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 221. - P. 496-502.
9. Ahmed, U. Association of periodontal pathogenesis and cardiovascular diseases: a literature review. /U. Ahmed, F. Tanwir // Oral. Health. Prev. Dent. - 2015. -Vol. 13 (1).
- P. 21-27.
10. Altannavch, Ts. Serological markers of Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus and Helicobacter pylori infection in diabetic and non-diabetic patients with unstable angina pectoris / Ts. Altannavch, K. Roubalova, J. Broz, D. Hruba, M. Andel // Cent. Eur. J. Public. Health. - 2003. - Vol. 11 (2). - P. 102-106.
11. Altun, B. Investigation of herpes group and hepatitis A virus nucleic acids in the atherome plaque samples of patients with coronary arterial disease /B. Altun, S. Rota, M.
Demircin, A. Re§atoglu, A. Yener, G. Bozdayi // Mikrobiyol. Bul. - 2007. - Vol. 41 (4). - P. 537-544.
12. Andreasen, J. J. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in calcific and degenerative arteriosclerotic aortic valves excised during open heart surgery / J.J. Andreasen, S. Farholt, J.S. Jensen // APMIS. - 1998. - Vol. 106. - P. 717-720.
13. Andraws, R. Effects of antibiotic therapy on outcomes of patients with coronary artery disease: a meta-analysis of randomized controlled trials / R. Andraws, J.S. Berger, D.L. Brown // Jama. - 2005. - Vol. 293 (21). - P. 2641-2647.
14. Amar, J. Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept. / J. Amar, M. Serino, C. Lange, C. Chabo, J. Iacovoni, S. Mondot, P. Lepage, C. Klopp, J. Mariette, O. Bouchez, L. Perez, M. Courtney, M. Marre, P. Klopp, O. Lantieri, J. Doré, M. Charles, B. Balkau, R. Burcelin; D.E.S.I.R. Study Group // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54 (12). - P. 3055-3061.
15. Ardila, C. M. Association between the presence of Treponema denticola and reduced levels of antiatherogenic high density lipoprotein in periodontitis / C. M. Ardila, M. Olarte-Sossa, A.A. Ariza-Garcés // Quintessence. Int. - 2015. - Vol. 46 (3). - P. 207215.
16. Armingohar, Z. Bacteria and bacterial DNA in atherosclerotic plaque and aneurysmal wall biopsies from patients with and without periodontitis /Z. Armingohar, J.J. J0rgensen, A.K. Kristoffersen, E. Abesha-Belay, I. Olsen // J. Oral. Microbiol. - 2014. - Vol. 6. - P. 23408. http://dx.doi.org/10.3402/jom.v6.23408.
17. Altannavch, T. Serological markers of Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus and Helicobacter pylori infection in diabetic and non-diabetic patients with unstable angina pectoris / T. Altannavch, K. Roubalová, J. Broz, D. Hrubá, M. Andel // Cent. Eur. J. Public. Health. - 2003. - V. 11 (2). - P. 102-106.
18. Bayram, A. Demonstration of Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in atherosclerotic coronary arteries, nonrheumatic calcific aortic and rheumatic stenotic mitral valves by polymerase
chain reaction. /A. Bayram, M.B. Erdogan, F. Ek§i, B. Yamak // Nadolu. Kardiyol. Derg. - 2011. May. - Vol. 11(3). - P. 237-243.
19. Beg, A. M. Binding of Streptococcus mutans to extracellular matrix molecules and fibrinogen / A.M. Beg, M. N. Jones, T. Miller-Torbert, R. G. Holt // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 298. - P. 75-79.
20. Benditt, E.P. Viruses in the etiology of atherosclerosis / E.P. Benditt, T. Barrett, J.K. McDougall // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1983. - Vol. 80. - P. 6386-6389.
21. Benjamin, E.J. Heart disease and stroke statistics-2019 update: a report from the American Heart Association / E.J. Benjamin, P. Muntner, A. Alonso, M.S. Bittencourt, C.W. Callaway, A.P. Carson, A.M. Chamberlain, A.R. Chang, S. Cheng, S.R. Das, F.N. Delling, L. Djousse, M.S.V. Elkind, J.F. Ferguson, M. Fornage, L.C. Jordan, S.S. Khan, B.M. Kissela, K.L. Knutson, T.W. Kwan, D.T. Lackland, T.T. Lewis, J.H. Lichtman, C.T. Longenecker, M.S. Loop, P.L. Lutsey, S.S. Martin, K. Matsushita, A.E. Moran, M.E. Mussolino, M. O'Flaherty, A. Pandey, A.M. Perak, W.D. Rosamond, G.A. Roth, U.K.A. Sampson, G.M. Satou, E.B. Schroeder, S.H. Shah, N.L. Spartano, A. Stokes, D.L. Tirschwell, C.W. Tsao, M.P. Turakhia, L.V. VanWagner, J.T. Wilkins, S.S. Wong, S.S. Virani; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. - 2019. - Vol. 139 (10). -P. e56-e528.
22. Byrne, M.F. Helicobacter pylori binds von Willebrand factor and interacts with GPIb to induce platelet aggregation / M. F. Byrne, S. W. Kerrigan, P. A. Corcoran, J.C. Atherton, F.E. Murray, D,J. Fitzgerald, D.M. Cox // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124 (7). - P. 1846-1854.
23. Byrne, G.I. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: links to the disease process / G.I. Byrne, M.V. Kalayoglu // Am. Heart. J. - 1999. - Vol. 138. - P. 488-490.
24. Bouwman, J.J.M. Procoagulant and inflammatory response of virus-infected monocytes / J.J.M. Bouwman, F.L.J. Visseren, M.C. Bosch, K.P. Bouter, R.J.A. Diepersloot / Eur. J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 32. - P. 759-766.
25. Blasi, F. Chlamydia pneumoniae DNA detection in peripheral blood mononuclear cells is predictive of vascular infection. / F. Blasi, J. Boman, G. Esposito, G. Melissano, R. Chiesa, R. Cosentini, P. Tarsia, Y. Tshomba, M. Betti, M. Alessi, N. Morelli, L. Allegra // Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180 (6). - P. 2074-2076.
26. Blasi, F. No evidence for the presence of Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques in abdominal aortic aneurysm specimens/ F. Blasi, M. L. Ranzi, M. Erba, P. Tarsia, R. Raccanelli, L. Fagetti, L. Allegra // Atherosclerosis. - 1996. - Vol. 126. - P. 339-340.
27. Budzynski, J. Association between bacterial infection and peripheral vascular disease: a review / J. Budzynski, J. Wisniewska, M. Ciecierski, A. K^dzia //International Journal of Angiology. - 2016. - Vol. 25(1). - P. 3-13.
28. Budzynski, J. Brain-gut axis in the pathogenesis of Helicobacter pylori infection / J.Budzynski, M. Klopocka // World. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20(18). - P. 52125225.
29. Calandrini, C.A. Microbial composition of atherosclerotic plaques / C.A. Calandrini, A.C. Ribeiro, A.C. Gonnelli, C. Ota-Tsuzuki, L.P. Rangel, E. Saba-Chujfi, M.P. Mayer //Oral. Dis. - 2014. - Vol. 20 (3). - P. 128-34.
30. Campbell, L.A. Detection of Chlamydia pneumoniae TWAR in human coronary atherectomy tissues / L.A. Campbell, E.R. O'Brien, A.L. Cappuccio, C.C. Kuo, S.P. Wang, D. Stewart, D.L. Patton, P.K. Cummings, J.T. Grayston // J. Infect. Dis. - 1995. -Vol. 172(2). - P. 585-588.
31. Campbell, L.A. Chlamydia pneumoniae induces expression of pro-atherogenic factors through activation of the lectin-like oxidized LDL receptor-1/ L.A. Campbell, A.W. Lee, M.E. Rosenfeld, C.C. Kuo // Pathog. Dis. - 2013. - Vol. 69. - P. 7195-7197.
32. Cao, C. Gingipains from Porphyromonas gingivalis promote the transformation and proliferation of vascular smooth muscle cell phenotypes / C. Cao, X. Ji, X. Luo, L. Zhong // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8. - P. 18327-18334.
33. Cao, F. Chlamydia pneumoniae-induced macrophage foam cell formation is mediated by Toll-like receptor 2 / F. Cao, A. Castrillo, P. Tontonoz, F. Re, G.I. Byrne // Infect. Immun. - 2007. - Vol. 75. - P. 753-759.
34. Cao, J. Detection of Chlamydia pneumonia and Cytomegalovirus antigens in human carotid atherosclerotic plaque in a Chinese population / J. Cao, Y. Mao, B. Dong, W. Guan, J. Shi, S. Wang // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8(33). - P. 55435-55442.
35. Caporaso, J.G. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data / J.G. Caporaso, J. Kuczynski, J. Stombaugh, K. Bittinger, F.D. Bushman, E.K. Costello, N. Fierer, A.G. Peña, J.K. Goodrich, J.I. Gordon, G.A. Huttley, S.T. Kelley, D. Knights, J.E. Koenig, R.E. Ley, C.A. Lozupone, D. McDonald, B.D. Muegge, M. Pirrung, J. Reeder, J.R. Sevinsky, P.J. Turnbaugh, W.A. Walters, J. Widmann, T. Yatsunenko, J. Zaneveld, R. Knight // Nat. Methods. - 2010. - Vol. 7(5). - P. 335-336.
36. Carlquist, J.F. Cytomegalovirus stimulated mRNA accumulation and cell surface expression of the oxidized LDL scavenger receptor, CD36 / J.F.Carlquist, J.B. Muhlestein, B.D. Horne, N.I. Hart, T. Lim, J. Habashi, J.G. Anderson, J.L. Anderson // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 177. - P. 53-59.
37. Caúla, A.L. The effect of periodontal therapy on cardiovascular risk markers: a 6-month randomized clinical trial / A.L. Caúla, R. Lira-Junior, E.M. Tinoco, R.G. Fischer // J. Clin. Periodontol. - 2014. - Vol. 41(9). - P. 875-882.
38. Celik, T. Possible pathogenetic role of Helicobacter pylori infection in cardiac syndrome X / T. Celik, A. Iyisoy, U.C. Yuksel // Int. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 142(2). -P. 193-194.
39. Chang, L. Paradoxical roles of perivascular adipose tissue in atherosclerosis and hypertension / L.Chang, H. Milton, D.T. Eitzman, Y.E. Chen // Circ. J. - 2013. - Vol. 77(1). - P. 11-18.
40. Chang, Y. Improved oral hygiene care is associated with decreased risk of occurrence for atrial fibrillation and heart failure: A nationwide population-based cohort study / Y. Chang, H.G. Woo, J. Park, J.S. Lee, T.J. Song // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2020. - Vol. 27(17). - P. 1835-1845.
41. Chatterjee, T. K. Human coronary artery perivascular adipocytes overexpress genes responsible for regulating vascular morphology, inflammation, and hemostasis / T.K. Chatterjee, B.J. Aronow, W.S. Tong, D. Manka, Y. Tang, V.Y. Bogdanov, D. Unruh,
A.L. Blomkalns, M.G. Jr. Piegore, D.S. Weintraub, S.M. Rudich, D.G. Kuhel, D.Y. Hui, N.L. Weintraub // Physiol. Genomics. - 2013. - Vol. 45(16). - P. 697-709.
42. Chen, B. F. Relationship between Helicobacter pylori infection and serum interleukin-18 in patients with carotid atherosclerosis / B.F. Chen, X. Xu, Y. Deng, S.C. Ma, L.Q. Tang, S.B. Zhang, Z.F. Chen // Helicobacter. - 2013. - Vol. 18(2). - P. 124128.
43. Chen, J. Chlamydia pneumoniae infection and cerebrovascular disease: a systematic review and meta-analysis / J. Chen, M. Zhu, G. Ma, Z. Zhao, Z. Sun // B.M.C. Neurol. -2013. - Vol. 13. - P. 183.
44. Chiu, B. Multiple infections in carotid atherosclerotic plaques // Am. Heart. J. - 1999.
- Vol. 138 (5. Pt 2). - P. 534-536.
45. Chiu, B. Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, and Herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery / B. Chiu, E. Viira, W. Tucker, I. W. Fong // Circulation. - 1997. - Vol. 96(7). - P. 2144-2148.
46. Cles, L.D. Use of HL cells for improved isolation and passage of Chlamydia pneumoniae / L.D. Cles, W.E. Stamm // J. Clin. Microbiol. - 1990. - Vol. 28. - P. 938940.
47. Coenye, T. Biofilm formation by Propionibacterium acnes is associated with increased resistance to antimicrobial agents and increased production of putative virulence factors / T. Coenye, E. Peeters, H.J. Nelis // Res. Microbiol. - 1990. - Vol. 158.
- P. 386-392.
48. Coombes, B.K. Chlamydia pneumoniae infection of human endothelial cells induces proliferation of smooth muscle cells via an endothelial cell-derived soluble factor (s) /
B.K. Coombes, J.B. Mahony // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. - P. 2909-2915.
49. Coombes, B.K. Chlamydia pneumoniae infection of endothelial cells induces transcriptional activation of platelet-derived growth factor-B: a potential link to intimal
thickening in a rabbit model of atherosclerosis / B.K. Coombes, B. Chiu, I.W. Fong, J.B. Mahony // J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 185. - P. 1621-1630.
50. Cunningham, A., M. Ward, R. Matthews, R. Ellis /Abstr. 1st. Eur.Cong. Chemother. - 1996. abstr. - P. 149.
51. Dabiri, H. Detection of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic plaques of patients in Tehran, Iran. / H. Dabiri. M. Rezadehbashi, N. Badami, R. Aghanouri, H. Ahmadi, M.R. Khoramizadeh, M. Emaneini, M. Izadi, M.R. Zali // Jpn. J. Infect. Dis. - 2009. -Vol. 62(3). - P. 195-197.
52. Domingue, G.J. Novel bacterial structures in human blood: cultural isolation / G.J. Domingue, J.U. Schlegel // Infect. Immun. - 1977. - Vol. 15(2). - P. 621-627.
53. Damgaard, C. Viable bacteria associated with red blood cells and plasma in freshly drawn blood donations / C. Damgaard, K. Magnussen, C. Enevold, M. Nilsson, T. Tolker-Nielsen, P. Holmstrup, C.H. Nielsen // PloS ONE. - 2015. - Vol. 10(3). - P. e0120826.
54. Danesh, J. Is Helicobacter pylori a factor in coronary atherosclerosis?/J. Danesh, J. Koreth, L. Youngman, R. Collins, J.R. Arnold, Y. Balarajan, J. McGee, D. Roskell //Journal of Clinical Microbiology. - 1999. - Vol. 37(5). - P. 1651.
55. Danesh J. Coronary heart disease, Helicobacter pylori, dental disease, Chlamydia pneumoniae, and Cytomegalovirus: meta-analyses of prospective studies / J. Danesh // Am. Heart. J. - 1999. - Vol. 138(5 Pt 2). - P. 434-437.
56. Deniset, J.F. Chlamydophila pneumoniae infection leads to smooth muscle cell proliferation and thickening in the coronary artery without contributions from a host immune response / J.F. Deniset, P.K.M. Cheung, E. Dibrov, K. Lee, S. Steigerwald, G.N. Pierce // The American Journal of Pathology. - 2010. - Vol. 176(2). DOI: 10.2353/ajpath.2010.090645
57. Desvarieux, M. Periodontal microbiota and carotid intima-media thickness: the oral infections and vascular disease epidemiology study (INVEST) /M. Desvarieux, R.T. Demmer, T. Rundek, B. Boden-Albala, D.R. Jr. Jacobs, R.L. Sacco, P.N. Papapanou // Circulation. - 2005. - Vol. 111 (5). - P. 576-582.
58. Determann, C. Atypical mycobacteria in a superficial femoral artery occlusion / C. Determann, A.T. Hill, H. Monaghan, S.C. Fraser // B.M.J. - 2011. - bcr0220113815. DOI: 10.1136 / bcr.02.2011.3815.
59. Edfeldt, K. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation / K. Edfeldt, J. Swedenborg, G.K. Hansson, Z.Q. Yan // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1158-1161.
60. Etingin, O. Identification of a monocyte receptor on herpesvirus-infected endothelial cells / O. Etingin, R. Shverstein, D. Hajjar // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 7200-7203.
61. Farsak, B. Detection of Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori DNA in human atherosclerotic plaques by PCR / B. Farsak, A. Yildirir, Y. Akyon, A. Pinar, M. O?, E. Boke, S. Kes, L. Tokgozoglu // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. - P. 44084411.
62. Filho, W.S. e S. Microbial diversity similarities in periodontal pockets and atheromatous plaques of cardiovascular disease patients / W.S. e Silva Filho, R.C. Casarin, E.L.N. Junior, H.M. Passos, A.W. Sallum, R.B. Gon?alves // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - P. e109761.
63. Franceschi, F. CagA antigen of Helicobacter pylori and coronary instability: insight from a clinicopathological study and a meta-analysis of 4241 cases./ F. Franceschi, G. Niccoli, G. Ferrante, A. Gasbarrini, A. Baldi, M. Candelli, F. Feroce, N. Saulnier, M. Conte, D. Roccarina, G.A. Lanza, G. Gasbarrini, S. N. Gentiloni, F. Crea // Atherosclerosis - 2009. - Vol. 202(2). - P. 535-542.
64. Geovanini, G.R. Atherosclerosis and inflammation: overview and updates / G.R. Geovanini, P. Libby // Clin. Sci. (Lond). - 2018. - Vol. 132 (12). - P. 1243-1252.
65. Haidari, M. Influenza virus directly infects, inflames, and resides in the arteries of atherosclerotic and normal mice / M. Haidari, P.R. Wyde, S. Litovsky, D. Vela, M. Ali, S.W. Casscells, M. Madjid //Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 208. - P. 90-96.
66. Haraszthey, V. I. Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques / V.I. Haraszthey, J. J. Zambon, M. Trevisan, M. Zeid, R. J. Genco // J. Periodontol. - 2000. - Vol. 71. - P. 1554-1560.
67. Hajjar, D.P. Warner-Lambert/Parke-Davis Award Lecture. Viral pathogenesis of atherosclerosis. Impact of molecular mimicry and viral genes / D.P. Hajjar // Amer. J. Pathol. - 1991. - Vol. 139. - P. 1195-1211.
68. Hirono, S. Chlamydia pneumoniae stimulates proliferation of vascular smooth muscle cells through induction of endogenous heat shock protein 60 / S. Hirono, E. Dibrov, C. Hurtado, A. Kostenuk, R. Ducas, G.N. Pierce // Circ. Res. - 2003. - Vol. 93. - P. 710716.
69. Hoshino, T. PCR detection and identification of oral streptococci in saliva samples using gtf genes. / T. Hoshino, M. Kawaguchi, N. Shimizu, N. Hoshino, T. Ooshima, T. Fujiwara // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 48. - P. 195-199.
70. Huang B, CagA-positive Helicobacter pylori strains enhanced coronary atherosclerosis by increasing serum OxLDL and HsCRP in patients with coronary heart disease / B. Huang, Y. Chen, Q. Xie. Y. Wu, Y. Feng, J. Li, Y. Zhuo, P. Zhang // Dig. Dis. Sci. - 2011. - Vol. 56(1). - P. 109-114.
71. Hsu, S.M. A comparative study of the peroxidase-antiperoxidase method and an avidin-biotin complex method for studying polypeptide hormones with radioimmunoassay antibodies / S.M. Hsu, L. Raine, H. Franger // Am. J. Clin. Pathol. -1981. - Vol. 75. - P. 734-738.
72. Iijima, Y. Characterization of Chlamydia pneumoniae species-specific proteins immunodominant in humans /Y. Iijima, N. Miyashita, T. Kishimoto, Y. Kanamoto, R. Soejima, A. Matsumoto // J. Clin. Microbiol. - 1994. - Vol. 32. - P. 583-588.
73. Ismail, F. 16S rDNA-based metagenomic analysis of human oral plaque microbiota in patients with atherosclerosis and healthy controls / F. Ismail, C. Baetzner, W. Heuer, N. Stumpp, J. Eberhard, A. Winkel, I. Ismail, A. Haverich, M. Stiesch // Indian. J. Med. Microbiol. - 2012. - Vol. 30. - P. 452-466.
74. Izadi, M.D. Cytomagalovirus localization in atherosclerotic plaques is associated with acute coronary syndromes: report of 105 patients / M.D. Izadi, F. Mozhgan, S.H. Saadat, M.N. Nasseri, M. Ghasemi, H. Dabiri, R.S. Aryan, A.A. Esfahani, A. Ahmadi, D. Kazemi-Saleh, M.H. Kalantar-Motamed, S. Taheri // M.D.C.V. - 2012. - Vol. 8(2). - P. 42-46.
75. Jackson, L.A. Isolation of Chlamydia pneumoniae from a carotid endarterectomy specimen. / L.A. Jackson, L.A. Campbell, C.C. Kuo, D. I. Rodriguez, A. Lee, J. T. Grayston // The Journal of Infectious Diseases. - 1997. - Vol. 176. - P. 292-295.
76. Jappe, U. Pathological mechanisms of acne with special emphasis on Propionibacterium acnes and related therapy/ U. Jappe // Acta. Derm. Venereol. - 2003. - Vol. 83. - P. 241-248.
77. Juvonen, J. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in the walls of abdominal aortic aneurysms / J. Juvonen, T. Juvonen, A. Laurila, H. Alakärppä, K. Lounatmaa, H.M. Surcel, M. Leinonen, M.I. Kairaluoma, P. Saikku // J. Vasc. Surg. - 1997. - Vol. 25 - P. 499-505.
78. Kalayoglu, M.V. Induction of macrophage foam cell formation by Chlamydia pneumoniae / M.V. Kalayoglu, G.I. Byrne // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 177 - P. 725729.
79. Kalayoglu, M.V. Chlamydia pneumoniae as an emerging risk factor in cardiovascular disease / M.V. Kalayoglu, P. Libby, G.I. Byrne // JAMA. - 2002. - Vol. 288(21) - P. 2724-2731.
80. Kaplan, M. Detection of Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of carotid artery by polymerase chain reaction / M. Kaplan, S.S. Yavuz, B. Cinar, V. Koksal, M.S. Kut, F. Yapici, H. Gercekoglu, M.N. Demirtas // International Journal of Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 10 - P. 116—123.
81. Karlsson, F. Assessing the human gut microbiota in metabolic diseases / F. Karlsson, V. Tremaroli, J. Nielsen, F. Bäckhed // Diabetes. - 2013. - Vol. 62(10) - P. 3341-3349.
82. Kilic, A. Detection of Cytomegalovirus and Helicobacter pylori DNA in arterial walls with grade III atherosclerosis by PCR / A. Kilic, O. Onguru, H. Tugcu, S. Kilic, C. Guney, Y. Bilge // Pol. J. Microbiol. - 2006. - Vol. 55(4) - P. 333-337.
83. Koeth, R.A. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis / R.A. Koeth, Z. Wang, B.S. Levison, J.A. Buffa, E. Org, B.T. Sheehy, E.B. Britt, X. Fu, Y. Wu, L. Li, J.D. Smith, J.A. DiDonato, J. Chen, H. Li, G.D. Wu, J.D. Lewis, M. Warrier, J.M. Brown, R.M. Krauss, W.H. Tang, F.D. Bushman, A.J. Lusis, S.L. Hazen // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19(5) - P. 57-585.
84. Kol, A. The mechanisms by which infectious agents may contribute to atherosclerosis and its clinical manifestations / A. Kol, P. Libby // Trends in Cardiovascular Medicine. -1998. - Vol. 8(5). - P. 191-199.
85. Kol, A. Molecular mediators of arterial inflammation: a role for microbial products? / A. Kol, P. Libby // American Heart Journal. - 1999. - Vol. 138(5, Pt. 2). - P. 450-452.
86. Koren, O. / O. Koren, A. Spor, J. Felin, F. Fak, J. Stombaugh, V. Tremaroli, C.J. Behre, R. Knight, B. Fagerberg, R.E. Ley, F. Backhedb // P.N.A. Sci. USA. - 2011. -Vol. 108(1). - P. 4592-4598.
87. Kowalski, M. Helicobacter pylori (H. pylori) infection in coronary artery disease: influence of H. pylori eradication on coronary artery lumen after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The detection of H. pylori specific DNA in human coronary atherosclerotic plaque / M. Kowalski // J. Physiol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52(1, Suppl. 1). - P. 3-31.
88. Kol, A. Chlamydial heat shock protein 60 localizes in human atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor-a and matrix metalloproteinase expression/ A. Kol, G.K. Sukhova, A.H. Lichtman, P. Libby / Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 300-307.
89. Kozarov, E. Bacterial invasion of vascular cell types: vascular infectology and atherogenesis / E. Kozarov // Future Cardiol. - 2012. - Vol. 8(1). - P. 123-138.
90. Kuo, C.C. Detection of Chlamydia pneumonia in aortic lesions of atherosclerosis by immunocytochemical stain / C.C.Kuo, A.M. Cown, E.P. Benditt, J.T. Grayston // Arterioscler. Thromb. - 1993. - Vol. 13(10). - P. 1501-1504.
91. Kuo, C.C. Identification of a new group of Chlamydia psittaci strains called TWAR / C.C. Kuo, H.H. Chen, S.P. Wang, J.T. Grayston // J. Clin. Microbiol. - 1986. - Vol. 24.
- P. 1034-1037.
92. Kuo, C.C. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic lesions of coronary arteries / C.C. Kuo, A. Shor, L.A. Campbell, H. Fukushi, D.L. Patton, J.T. Grayston // J. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 167. - P. 841-849.
93. Kuramitsu, H. K. Role for periodontal bacteria in cardiovascular diseases / H.K. Kuramitsu, M. Qi, I. C. Kang, W. Chen // Ann. Periodontol. - 2001. - Vol. 6. - P. 41-47.
94. Kurita-Ochiai, T. Periodontal pathogens and atherosclerosis: implications of inflammation and oxidative modification of LDL / T. Kurita-Ochiai, M. Yamamoto // Biomed. Res. Int. 2014. - 2014. - 595981.
95. Lacolley, P. The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles / P. Lacolley, V. Regnault, A. Nicoletti, Z. Li, J.B. Michel // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 95(2). - P. 194-204.
96. Lanter, B.B. Propionibacterium acnes recovered from atherosclerotic human carotid arteries undergoes biofilm dispersion and releases lipolytic and proteolytic enzymes in response to norepinephrine challenge in vitro / B.B. Lanter, D.G. Davies //Infect. Immun.
- 2015. - Vol. 83. - P. 3960-3971.
97. Latsios, G. Detection of Cytomegalovirus, Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae DNA in carotid atherosclerotic plaques by the polymerase chain reaction / G. Latsios, A. Saetta, N.V. Michalopoulos, E. Agapitos, E. Patsouris // Acta. Cardiol. -2004. - Vol. 59 (6). - P. 652-657.
98. Lee-Rueckert, M. The role of the gut in reverse cholesterol transport—focus on the enterocyte / M. Lee-Rueckert, F. Blanco-Vaca, P.T. Kovanen, J.C. Escola-Gil // Prog. Lipid. Res. - 2013. - Vol. 52(3). - P. 317-328.
99. Lee, W. Neutrophil chemotaxis by Propionibacterium acnes lipase and its inhibition / W. Lee, A. Shalita, K. Suntharalingam, S. Fikrig // Infect. Immun. - 1982. - Vol. 35. -P. 71-78.
100. Van Leeuwen, M. Accumulation of myeloperoxidase-positive neutrophils in atherosclerotic lesions in LDLR/mice / M. van Leeuwen, M.J. Gijbels, A. Duijvestijn, M. Smook, M.J. van de Gaar, P. Heeringa, M.P. de Winther, J.W.C. Tervaert // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 84-89.
101. Lenzi, C. H. pylori infection and systemic antibodies to CagA and heat shock protein 60 in patients with coronary heart disease / C. Lenzi, A. Palazzuoli, N. Giordano, G. Alegente, C. Gonnelli, M.C. Campagna, P. Papakostas, F. Rollo, R. Nuti, N. Figura // World. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12(48). - P. 7815-7820.
102. Lei, L. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide alters atherosclerotic-related gene expression in oxidized low-density-lipoprotein-induced macrophages and foam cells / L. Lei, H. Li, F. Yan, Y. Li, Y. Xiao // J. Periodontal. Res. - 2011. - Vol. 46. - P. 427-437.
103. Li, D. Antisense to LOX-1 inhibits oxidized LDL-mediated upregulation of monocyte chemoattractant protein-1 and monocyte adhesion to human coronary artery endothelial cells / D. Li, J.L. Mehta // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 2889-2895.
104. Li, L. Porphyromonas gingivalis infection accelerates the progression of atherosclerosis in a heterozygous apolipoprotein E-deficient murine model / L. Li, E. Messas, E. L. Batista Jr, R. A. Levine, S. Amar // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 861-867.
105. Libby, P. Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes / P. Libby, I. Tabas, G. Fredman, E.A. Fisher // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114. - P. 1867-1879.
106. Lineberger, L.T. Evaluation of eansient bacteremia following routine periodontal procedures / L.T. Lineberger, T.J. De Marco // J. Periodontol. - 1973. - Vol. 44(12). - P. 757-762.
107. Liuba, P. Endothelial dysfunction after repeated Chlamydia pneumoniae infection in apolipoprotein E-knockout mice / P. Liuba, P. Karnani, E. Pesonen, I. Paakkari, A. Forslid, L. Johansson, K. Persson, T. Wadstrôm, R. Laurini // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1039-1044.
108. Loscalzo, J. Lipid metabolism by gut microbes and atherosclerosis / J. Loscalzo // Circ. Res. - 2011. - Vol. 109(2). - P. 127-129.
109. Louboutin, J.-P. HIV-1 gp120-induced injury to the blood-brain barrier: role of metalloproteinases 2 and 9 and relationship to oxidative stress / J.-P. Louboutin, L. Agrawal, B.A.S. Reyes, E.J. Van Bockstaele, D.S. Strayer //J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2010. - Vol. 69. - P. 801-816.
110. Lundberg, A.M. Innate immune signals in atherosclerosis / A.M. Lundberg, G.K. Hansson // Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 134. - P. 5-24.
111. Maass, M. Growth in serum-free medium improves isolation of Chlamydia pneumoniae / M. Maass, A. Essig, R. Marre, W. Henkel // J. Clin. Microbiol. - 1993. -Vol. 31. - P. 3050-3052.
112. Maisa, A. Monocytes from HIV-infected individuals show impaired cholesterol efflux and increased foam cell formation after transendothelial migration / A. Maisa, A.C. Hearps, T.A. Angelovich, C.F. Pereira, J. Zhou, M.D. Shi, C.S. Palmer, W.A. Muller, S.M. Crowe, A. Jaworowski // AIDS - 2015. - Vol. 29. - P. 1445-1457.
113. Marques, A.H. Evaluation of stress systems by applying noninvasive methodologies: measurements of neuroimmune biomarkers in the sweat, heart rate variability and salivary cortisol / A.H. Marques, M.N. Silverman, E.M. Sternberg // Neuroimmunomodulation. - 2010. - Vol. 17(3). - P. 205-208.
114. McIntyre, C.W. Circulating endotoxemia: a novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease / C.W. McIntyre, L.E. Harrison, M.T. Eldehni, H.J. Jefferies, C.C. Szeto, S.G. John, M.K. Sigrist, J.O. Burton, D. Hothi, S. Korsheed, P.J. Owen, K.B. Lai, P.K. Li // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 6(1). - P. 133-141.
115. Melnick, J.L. Possible role of Cytomegalovirus in atherogenesis / J.L. Melnick, E. Adam, M.E. DeBakey // JAMA. - 1990. - Vol. 263. - P. 2204-2207.
116. Miao, C.Y. The role of perivascular adipose tissue in vascular smooth muscle cell growth / C.Y. Miao, Z.Y. Li // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 165(3). - P. 643-658.
117. Michel, J.B. Anoikis in the cardiovascular system: known and unknown extracellular mediators / J.B. Michel // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 2146-2154.
118. Minelli, S. Reflections on atherosclerosis: lesson from the past and future research directions / S. Minelli, P. Minelli, M.R. Montinari // J. Multidiscip. Healthc. - 2020. -Vol. 13. - P. 621-633.
119. Miller, Y.I. Toll-like receptor 4-dependent and -independent cytokine secretion induced by minimally oxidized low-density lipoprotein in macrophages / Y.I. Miller, S. Viriyakosol, D.S. Worrall, A. Boullier, S. Butler, J.L. Witztum // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 1213-1219.
120. Miller, Y.I. Oxidation-specific epitopes are danger-associated molecular patterns recognized by pattern recognition receptors of innate immunity / L.I. Miller, S.H. Choi, P. Wiesner, L. Fang, R. Harkewicz, K. Hartvigsen, A. Boullier, A. Gonen, C.J. Diehl, X. Que, E. Montano, P.X. Shaw, S. Tsimikas, C.J. Binder, J.L. Witztum // Circ. Res. - 2011. - Vol. 108(2). - P. 235-248.
121. Muhlestein, J.B. Chronic infection and coronary artery disease / J.B. Muhlestein // Med. Clin. North. Am. - 2000. - Vol. 84 (1). - P. 123-148.
122. Muhlestein, J.B. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease / J.B. Muhlestein, E.H. Hammond, J.F. Carlquist, E. Radicke, M.J. Thomson, L.A. Karagounis, M.L. Woods, J.L. Anderson // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27. - P. 1556-1561.
123. Mujawar, Z. Human immunodeficiency virus impairs reverse cholesterol transport from macrophages / Z. Mujawar, H. Rose, M.P. Morrow, T. Pushkarsky, L. Dubrovsky, N. Mukhamedova, Y. Fu, A. Dart, J.M. Orenstein, Y.V. Bobryshev, M. Bukrinsky, D. Sviridov // PLoS. Biol. - 2006. - Vol. 4. - P. e365.
124. Munro, C. Cariogenicity of Streptococcus mutans V403 glucosyltransferase and fructosyltransferase mutants constructed by allelic exchange / C. Munro, S.M. Michalek, F.L. Macrina // Infect. Immun. - 1991. - Vol. 59. - P. 2316-2323.
125. Nachtigal, M. Immortalization of rabbit vascular smooth muscle cells after transfection with a fragment of the BglII N region of Herpes simplex virus type 2 DNA / M. Nachtigal, A. Legrand, P. Greenspan, S.A. Nachtigal, M.L. Nagpal // Intervirology. -1990. - Vol. 31(2-4). - P. 166-174.
126. Nakano, K. Detection of cariogenic Streptococcus mutans in extirpated heart valve and atheromatous plaque specimens / K. Nakano, H. Inaba, R. Nomura, H. Nemoto, M. Takeda, H. Yoshioka, H. Matsue, T. Takahashi, K. Taniguchi, A. Amano, T. Ooshima // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44(9). - P. 3313-3317.
127. Nakano, K. Attenuation of glucan-binding protein C reduces the cariogenicity of Streptococcus mutans: analysis ofr strains isolated from human blood / K. Nakano, M. Matsumura, M. Kawaguchi, T. Fujiwara, S. Sobue, I. Nakagawa, S. Hamada, T. Ooshima // J. Dent. Res. - 2002. - Vol. 81. - P. 376-379.
128. Nawsherwan, M.S. Epidemiological Trends in Cardiovascular Disease Mortality Attributable to Modifiable Risk Factors and Its Association with Sociodemographic Transitions across BRICS-Plus Countries / M.S. Nawsherwan, W. Bin, Z. Le, M. Sang, Y. Lin, J. Zheng, Y. Wang // Nutrients. - 2023. - Vol. 15. - P. 3757. https://doi.org/10.3390/nu15173757
129. Niessner, A. Synergistic proinflammatory effects of the antiviral cytokine interferon-alpha and Toll-like receptor 4 ligands in the atherosclerotic plaque / A. Niessner, M.S. Shin, O. Pryshchep, J.J. Goronzy, E.L. Chaikof, C.M. Weyand // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 2043-2052.
130. Okuda, K. Detection of Treponema denticola in atherosclerotic lesions / K. Okuda, K. Ishihara, T. Nakagawa, A. Hirayama, Y. Inayama, K. Okuda // J. Clin. Microbiol. -2001. - Vol. 39. - P. 1114-1117.
131. Olsen, I. Update on bacteraemia related to dental procedures / I. Olsen // Transfus Apher Sci. - 2008. - Vol. 39. - P. 173-178.
132. Padmavati, S. Chronic infections & coronary artery disease with special reference to Chalmydia pneumoniae / S. Padmavati, U. Gupta, H.K. Agarwal // Indian. J. Med. Res. - 2012. - Vol. 135. - P. 228-232.
133. Park, I.W. HIV-1 Tat promotes monocyte chemoattractant protein-1 secretion followed by transmigration of monocytes / I.W. Park, J.F. Wang, J.E. Groopman // Blood.
- 2001. - Vol. 97. - P. 352-358.
134. Petersen, E. Chlamydia pneumoniae in human abdominal aortic aneurysms / E. Petersen, J. Boman, K. Persson, C. Arnerlöv, G. Wadell, P. Juto, A. Eriksson, G. Dahlen, K.A. Angquist // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 1998. - Vol. 15(2). - P. 138-142.
135. Podrez, E.A. Myeloperoxidase-generated reactive nitrogen species convert LDL into an atherogenic form in vitro./ E.A. Podrez, D. Schmitt, H.F. Hoff, S.L. Hazen // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103(11). - P. 1547-1560.
136. Puolakkainen, M. Further characterization of Chlamydia pneumoniae specific monoclonal antibodies / M. Puolakkainen, J. Parker, C.C. Kuo, J.T. Grayston, L.A. Campbell // Microbiol. Immunol. - 1995. - Vol. 39. - P. 551-554.
137. Pussinen, P.J. Endotoxemia, immune response to periodontal pathogens, and systemic inflammation associate with incident cardiovascular disease events. / P.J. Pussinen, K. Tuomisto, P. Jousilahti, A.S. Havulinna, J. Sundvall, V. Salomaa // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27(6). - P. 1433-1439.
138. Quillard, T. Tlr2 and neutrophils potentiate endothelial stress, apoptosis and detachment: implications for superficial erosion / T.Quillard, H.A. Araujo, G. Franck, E. Shvartz, G. Sukhova, P. Libby // Eur. Heart. J. - 2015. - Vol. 36. - P. 1394-1404.
139. Raggi, P. Role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis and therapeutic interventions. / P. Raggi, J. Genest, J.T. Giles, J.K. Rayner, G. Dwivedi, R.S. Beanlands, M. Gupta // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 276. - P. 98-108.
140. Rafferty, B. Impact of monocytic cells on recovery of uncultivable bacteria from atherosclerotic lesion / B. Rafferty, D. Jönsson, S. Kalachikov, R.T. Demmer, R. Nowygrod, M.S.V. Elkind, H. Bush, E. Kozarov // J. Intern. Med. - 2011. - Vol. 270(3).
- P. 273-280.
141. Rafferty, B. Cultivation of Enterobacter hormaechei from human atherosclerotic tissue / B. Rafferty, S. Dolgilevich, S. Kalachikov, I. Morozova, J. Ju, S. Whittier, R. Nowygrod, E. Kozarov // J. Atheroscler. Thromb. - 2011. - Vol. 18(1) - P. 72-81.
142. Ramirez, J.A. Isolation of Chlamydia pneumoniae from the coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis / J.A. Ramirez // Ann. Intern. Med. - 1996. - Vol. 125. - P. 979-982.
143. Roblin, P.M. Use of HEp-2 cells for improved isolation and passage of Chlamydia pneumoniae / P.M. Roblin, W. Dumornay, M.R. Hammerschlag // J. Clin. Microbiol. -1992. - Vol. 30. - P. 1968-1971.
144. Ross, R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. / R. Ross // N. Engl. J. Med.
- 1999. - Vol. 340. - P. 115- 126.
145. Saikku, P. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction / P. Saikku, K. Mattila, M.S. Nieminen, J.K. Huttunen, M. Leinonen, M.R. Ekman, P.H. Makela, V. Valtonen // Lancet. - 1988. - Vol. 2(8618). - P. 983- 986.
146. Saren, P. TNF-alpha and IL-1beta selectively induce expression of 92-kda gelatinase by human macrophages / P. Saren, H.G. Welgus, P.T. Kovanen // J. Immunol.
- 1996. - Vol. 157. - P. 4159-4165.
147. Sessa, R. Infectious burden and atherosclerosis: a clinical issue / R. Sessa, M.D. Pietro, S. Filardo, O. Turriziani // World. J. Clin. Cases. - 2014. - Vol. 2 (7). - P. 240249.
148. Shanker, J. Role of periodontal infection in cardiovascular disease: a current perspective / J. Shanker, V.V. Kakkar // Arch. Med. Sci. - 2009. - Vol. 5 (2). - P. 125134.
149. Shor, A. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atheromatous plaques / A. Shor, C.C. Kuo, D.L. Patton // S. Afr. Med. J. - 1992. - Vol. 82. - P. 158 - 161.
150. Shannon, B.A. Polymerase chain reaction-based identification of Propionibacterium acnes types isolated from the male urinary tract: evaluation of adolescents, normal adults and men with prostatic pathology / B.A. Shannon, R.J. Cohen, K.L. Garrett // B.J.U. Int. - 2006. - Vol. 98(2). - P. 388 - 392.
151. Stille, W. Atherosclerosis due to chronic arteritis caused by Chlamydia pneumoniae: a tentative hypothesis / W. Stille, R. Dittmann, G. Just-Nubling // Infection.
- 1997. - Vol. 25(5). - P. 281 - 285.
152. Tanaka, K. Effects of human Cytomegalovirus immediate-early proteins on p53-mediated apoptosis in coronary artery smooth muscle cells / K. Tanaka, J.P. Zou, K. Takeda, V.J. Ferrans, G.R. Sandford, T.M. Johnson, T. Finkel, S.E. Epstein / Circulation.
- 1999. - Vol. 99. - P. 1656 - 1659.
153. Tang, W. H. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease / W.H. Tang, S.L. Hazen // J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 124(10). - P. 4204 - 4211.
154. Tano, J. Y. Perivascular adipose tissue, potassium channels, and vascular dysfunction / J.Y. Tano, J. Schleifenbaum, M. Gollasch // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34(9). - P. 1827 - 1830.
155. Thompson, R.C. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations / R.C. Thompson, A.H. Allam, G.P. Lombardi, L.S. Wann, M.L. Sutherland, J.D. Sutherland, M.A. Soliman, B. Frohlich, D.T. Mininberg, J.M. Monge, C.M. Vallodolid, S.L. Cox, G. Abd el-Maksoud, I. Badr, M.I. Miyamoto, A. el-Halim Nur el-Din, J. Narula, C.E. Finch, G.S. Thomas // Lancet. - 2013. - Vol. 381 (9873). - P. 1211-1222.
156. Tremolada, S. Search for genomic sequences of microbial agents in aterosclerotic plaques / S. Tremolada, S. Delbue, M. Ferraresso, C. Carloni, F. Elia, S. Larocca, E. Bortolani, P. Ferrante // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2011. - Vol. 24 (1). - P. 243246.
157. Ussher, J.R. Gut microbiota metabolism of L-carnitine and cardiovascular risk / J.R. Ussher, G.D. Lopaschuk, A. Arduini // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 231(2). - P. 456-461.
158. Vankov, P.Y. Comparative analysis of bacterial communities associated with healthy and inflamed peri-implant tissues /P.Y. Vankov, E.E. Ziganshina, O.N. Ilinskaya, F.A. Khafizova, R.G. Khafizov, A.M. Ziganshin //BioNanoScience. - 2016. - doi: 10.1007/s12668-016-0270-5.
159. Van Dam-Mieras, M.C. The procoagulant response of Cytomegalovirus infected endothelial cells / M.C. van Dam-Mieras, A.D. Muller, V.W. van Hinsbergh, W.J. Mullers, P.H. Bomans, C.A. Bruggeman // Thromb. Haemost. -1992. - Vol. 68. - P. 364370.
160. Vercellotti, G.M. Proinflammatory and procoagulant effects of Herpes simplex infection on human endothelium / G.M. Vercellotti // Blood Cells. -1990. - Vol. 16. - P. 209-215.
161. Wald, N.J. Helicobacter pylori infection and mortality from ischaemic heart disease: negative result from a large, prospective study / N.J. Wald, M.R. Law, J.K. Morris, A.M. Bagnall // B.M.J. - 1997. - Vol. 315(7117). - P. 1199-1201.
162. Wang, Q. Naïve Bayesian Classifier for Rapid Assignment of rRNA Sequences into the New Bacterial Taxonomy / Q. Wang, G. M. Garrity, J. M. Tiedje, J. R. Cole // Appl. Environ. Microbiol. - 2007. - Vol. 73(16). - P. 5261-5267.
163. Wang, Z. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease / Z. Wang, E. Klipfell, B.J. Bennett, R. Koeth, B.S. Levison, B. Dugar, A.E. Feldstein, E.B. Britt, X. Fu, Y.M. Chung, Y. Wu, P. Schauer, J.D. Smith, H. Allayee, W.H. Tang, J.A. DiDonato, A.J. Lusis, S.L. Hazen // Nature. - 2011. - Vol. 472(7341). - P. 57-63.
164. Wann, S. What can ancient mummies teach us about atherosclerosis? / S. Wann, G.S. Thomas // Trends. Cardiovasc. Med. - 2014. - Vol. 24(7). - P. 279-284.
165. Weiss, S.M. Failure to detect of Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy / S.M. Weiss, P.M. Roblin, C.A. Gaydos, P. Cummings, D.L. Patton, N. Schulhoff, J. Shani, R. Frankel, K. Penney, T.C. Quinn, M.R. Hammerschlag, J. Schachter //J. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 173 (4). - P. 957-962.
166. Zarich, S.W. Cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome: impact of insulin resistance on lipids, hypertension, and the development of diabetes and cardiac events/ S.W. Zarich // Rev. Cardiovasc. Med. - 2005. - Vol. 6(4). - P. 194-205.
167. Ziganshina, E.E. Effect of the organic loading rate increase and the presence of zeolite on microbial community composition and process stability during anaerobic
digestion of chicken wastes / E.E. Ziganshina, D.E. Belostotskiy, O.N. Ilinskaya, E.A. Boulygina, T.B. Grigoryeva, A.M. Ziganshin // Microb. Ecol. - 2015. - Vol. 70. - P. 948-960.
168. Ziganshina, E.E. Bacterial communities inhabiting toxic industrial wastewater generated during nitrocellulose production / E.E. Ziganshina, E.M. Ibragimov, O.N. Ilinskaya, A.M. Ziganshin // Biologia. - 2016. - Vol. 71. - P. 70-78.
169. Ziganshina, E.E. Comparison of the microbiota and inorganic anion content in the saliva of patients with gastroesophageal reflux disease and gastroesophageal reflux disease-free individuals / E.E. Ziganshina, I.I. Sagitov, R.F. Akhmetova, G.T. Saleeva, A.P. Kiassov, N.E. Gogoleva, E.I. Shagimardanova, A.M. Ziganshin / Hindawi BioMed Research International Volume. - 2020. - Article ID 2681791. - P. 10 -https://doi.org/10.1155/2020/2681791.
170. Zhang, B. Gingipains from the periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis play a significant role in regulation of angiopoietin 1 and angiopoietin 2 in human aortic smooth muscle cells / B. Zhang, H. Khalaf, A. Sirsjo, T. Bengtsson // Infect. Immun. -2015. - Vol. 83. - P. 4256-4265.
171. Zhu, Y. Research progress on the relationship between atherosclerosis and inflammation / Y. Zhu, X. Xian, Z. Wang, Y. Bi, Q. Chen, X. Han, D. Tang, R. Chen //Biomolecules. - 2018. - Vol. 8 (3). - P. 80.
Приложение А. Рисунок 3.3 - Родовой состав микробных сообществ, колонизирующих атеросклеротические
бляшки пациентов с атеросклерозом
100% —
90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
ММ
= ~ —
i. i i i.
MIDI MID2 MID3 MID4 MID5 MID6
■ Other
1 f Micrococcaceae;g Micrococcus
■ f_[Weeksellaceae];g_Cloacibacterium
■ f Paenibacillaceae;g_Paenibacillus
f __Carnobacteriaceae;g_Granulicatella
■ o_Rhizobialesf_;g_
1 f Rhodobacteraceae;g_Rubellimicrobium
■ f Alcaligenaceae;Other
■ f Burkholderiaceae;g_
■ f_Comamonadaceae;g_
■ f_Oxalobacteraceae;g_Ralstonia
■ f Xanthomonadaceae;g_
MID8
f f f f f f f f f
■ IIb I
MID9 MID10 MID11 MID12 MID13 Actinomycetaceae;g N09
Nocardioidaceae;g_Pimelobacter
Chitinophagaceae;g_
Planococcaceae;g_Planomicrobium
Enterococcaceae;g Enterococcus
Methylobacteriaceae;g_
Acetobacteraceae;g_Acidocella
Alcaligenaceae;g
Burkholderiaceae;g_Burkholderia
Comamonadaceae;g_Acidovorax
Gallionellaceae;g_Gallionella
MID14 MID15 MID16 MID17 MID18 MID19 MID21
■ f Microbacteriaceae;g_Cryocola
■ f Propionibacteriaceae;g_
f __Chitinophagaceae;g_Sediminibacterium
f __Staphylococcaceae;g_Staphylococcus
■ f_Streptococcaceae;g_Streptococcus
■ f Phyllobacteriaceae;Other
■ o_Burkholderiales;Other;Other
U f Alcaligenaceae;g_Achromobacter
U f Burkholderiaceae;g Salinispora
■ f__Comamonadaceae;g_Curvibacter
■ f_Thiotrichaceae;g_Thiothrix
MID22 MID23 MID24 MID25 MID26 MID27
Uf Microbacteriaceae;g_
И f Propionibacteriaceae;g_Propionibac
■ f Bacillaceae;g_Bacillus
■ f__Gemellaceae;g_
■ k_Bacteria;p OD1;c ZB2;o_;f__;g_
■ f Rhizobiaceae;g Kaistia
■ o_Burkholderiales;f__;g_
■ f Burkholderiaceae;Other
■ f_Comamonadaceae;Other
■ f_Oxalobacteraceae;Other
■ f_Sinobacteraceae;g_
Приложение Б. Рисунок 3.6 - Родовой состав микробных сообществ, колонизирующих кровь пациентов с
атеросклерозом
30% 20%
10%
0%
!!S = !:!ISB = ! = M
1MyB 2MB 2MyB 3MB 3MyB 4MB
■ Other ■
■ f_Cellulomonadaceae;g_Demequina I
■ o_Actinomycetales;f__Micrococcaceae;g__I
■ f Micrococcaceae;g_Rothia I
■ f Propionibacteriaceae;g_Propionibacterium ■
■ o_Solirubrobacterales;f__;g__■
■ f [Paraprevotellaceae];g [Prevotella] ■
■ f_[Weeksellaceae];g_Chryseobacterium
4MyB 5MB 5MyB 6MyB 7MB 8MB
o_Acidimicrobiales;f__;g_
f__Corynebacteriaceae;g_Corynebacterium
f Micrococcaceae;g Kocuria f Nocardiaceae;g Nocardia
Я f Staphylococcaceae;g Staphylococcus 1 f Lactobacillaceae;g_Lactobacillus
■ o_Clostridiales;f__;g_
■ f Lachnospiraceae;g_Catonella
■ f Symbiobacteriaceae;g_
■ f [Mogibacteriaceae];g_
■ f [Tissierellaceae];g_Peptoniphilus
■ g_Leptotrichia
f __Caulobacteraceae;g_Brevundimonas
■ f Methylobacteriaceae;g_
■ o_Rickettsiales;f__mitochondria;Other
■ g Sphingomonas
■ f __Comamonadaceae;g_
■ c_Betaproteobacteria;o MND1;f_;g_
■ o Myxococcales;f_;g_
1 f Alteromonadaceae;g Marinobacter
■ f Pasteurellaceae;g Haemophilus
■ g_Pseudomonas
k_Bacteria;p_TM7;c_TM7-3;o_;f ;g
f __Tsukamurellaceae;g_Tsukamurella
Ш f Porphyromonadaceae;g_Porphyromonas
■ f __Cytophagaceae;g Hymenobacter
f __Chitinophagaceae;g_Sediminibacterium
■ f_Gemellaceae;g_
f Leuconostocaceae;g_
■ f_Clostridiaceae;g_
1/ Lachnospiraceae;g [Ruminococcus]
■ f_Veillonellaceae;g_Dialister
f [Tissierellaceae];g_1-68
■ f [Tissierellaceae];g ph2
■ p_Gemmatimonadetes;c_Gemm-1;o ;f ;g_
■ f Bradyrhizobiaceae;g_
■ ;g Methylobacterium
■ o Sphingomonadales;f_;g_
■ c_Betaproteobacteria;Other;Other;Other
■ g_Comamonas
■ f Neisseriaceae;g_
■ f Syntrophobacteraceae;g_
■ f Enterobacteriaceae;g_
■ f Moraxellaceae;g_Acinetobacter
■ f Xanthomonadaceae;g_
■ k_Bacteria;p_WPS-2;c_;o_;f__;g_
10MB 11MB 12MB 13MB 14MB 15MB 1 f Actinomycetaceae;g_Actinomyces
■ o_Actinomycetales;f__Intrasporangiaceae;Other
ш f Micrococcaceae;g Micrococcus
■ f Nocardiaceae;g_Rhodococcus
■ f_Coriobacteriaceae;g_
1 f Porphyromonadaceae;g_Tannerella
Ш f Flavobacteriaceae;g_Capnocytophaga
■ f Bacillaceae;g_
■ f Aerococcaceae;g Facklamia
■ f Streptococcaceae;g_Lactococcus
■ f Lachnospiraceae;g_
* f Peptostreptococcaceae;g Filifactor f __Veillonellaceae;g Selenomonas
■ f [Tissierellaceae];g_Anaerococcus
Ш f Fusobacteriaceae;g Fusobacterium
■ o_Caulobacterales;Other;Other
1 f Bradyrhizobiaceae;g_Bradyrhizobium
1 f Rhodobacteraceae;g Paracoccus
■ f Sphingomonadaceae;g_
■ c_Betaproteobacteria;o_;f__;g_
■ f_Oxalobacteraceae;g_
■ f Neisseriaceae;g Neisseria
■ g_Campylobacter
■ f Halomonadaceae;g Halomonas
■ f Moraxellaceae;g Enhydrobacter
■ g_Treponema
■ f Deinococcaceae;g_Deinococcus
17MB 18MB 20MB 22MB 23MB 24M И f Brevibacteriaceae;g_Brevibacterium
■ o_Actinomycetales;f Microbacteriaceae;Oth
ш f Micrococcaceae;g_Renibacterium
■ o_Actinomycetales;f Nocardioidaceae;g_
f_Coriobacteriaceae;g_Atopobium
■ f Prevotellaceae;g_Prevotella
U f Flavobacteriaceae;g Flavobacterium
■ f Planococcaceae;g_
f __Carnobacteriaceae;g_Granulicatella
U f Streptococcaceae;g_Streptococcus
ш f Lachnospiraceae;g_Butyrivibrio
ш f Ruminococcaceae;g_Ruminococcus
f __Veillonellaceae;g_Veillonella
■ f [Tissierellaceae];g Parvimonas
■ f Leptotrichiaceae;g_
■ f_Caulobacteraceae;g_
■ f Hyphomicrobiaceae;g_Devosia
■ f Acetobacteraceae;g_
■ g Novosphingobium
■ g_Burkholderia
■ f_Oxalobacteraceae;g_Ralstonia
Ш f Rhodocyclaceae;g Hydrogenophilus
■ f Aeromonadaceae;g_
И f Pasteurellaceae;g_Aggregatibacter
■ f Pseudomonadaceae;g_
И f Dethiosulfovibrionaceae;g_TG5
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.