Роль гипергомоцистеинемии в развитии осложнений второй половины беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Шайкова, Дина Александровна

• Шайкова, Дина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шайкова, Дина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Роль гипергомоцистеинемии в развитии осложнений второй половиныбеременности (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Метаболизм гомоцистеина.

1.2 Методы определения и измерения концентрации гомоцистеина.

1.3 Этиология и патогенез гипергомоцистеинемии.

1.4 Гипергомоцистеинемия как причина нарушений гемостаза и возникновения артериального и венозного тромбозов.

1.5 Гипергомоцистеинемия и сердечно-сосудистые заболевания.

1.6 Гипергомоцистеинемия и патология беременности.

1,7Лечение гипергомоцистеинемии.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2 Методы исследований.

2.2.1 Общеклинические методы.

2.2.2 Специальные методы исследования.

2.2.3 Методы определения антител к фосфолипидам.

2.2.4 Генетические исследования.

2.2.5 Определение уровня гомоцистеина.

2.2.6 Ультразвуковые методы диагностики.

2.2.7 Исследование плаценты.

2.2.8 Оценка состояния новорожденного.

2.3 Методы лечения.

2.4 Статистическая обработка.

Глава III. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У

ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ.

3.1 Анализ коагулограмм.

3.2 Анализ генетической и приобретенной тромбофилии.

3.3 Анализ уровня гомоцистеина в плазме крови.

Глава IV. ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ И ОСЛОЖНЕНИЯМИ БЕРЕМЕННОСТИ.

4.1 Подгруппа с гестозом.

4.2 Подгруппа с преждевременными родами

4.3 Подгруппа с СЗРП.

4.4 Подгруппа с ПОНРП.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Шайкова, Дина Александровна

Выводы

1. Исследование системы гемостаза у пациенток с такими осложнениями беременности как гестоз, преждевременные роды, СЗРП, ПОНРП, показало, что у них имеются существенные изменения в системе гемостаза, проявляющиеся в гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза, а также появлении маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови.

2. Уровень гомоцистеина в плазме крови у беременных с физиологически протекающей' беременностью составляет 9,4±2,1 мкг/л. Уровень гомоцистеина в плазме крови у 63% пациенток с гестозом был достоверно выше, чем в контрольной группе(р<0,05). Концентрация гомоцистеина в плазме крови достоверно увеличивается по мере утяжеления течения гестоза(р<0,05), так при легкой, средней, тяжелой степени тяжести гестоза концентрация гомоцистеина составляет соответственно 9,8 ±3,5; 17,2±3,2; 23,0±2,0 мкг/л.

Уровень гомоцистеина в плазме крови у 50% пациенток с преждевременными родами достоверно выше, чем в контрольной группе и составляет 19,4±3,4 мкг/л. Его уровень обратно коррелирует со сроком преждевременных родов(р<0,05).

Концентрация гомоцистеина в плазме крови у 43,3% пациенток с СЗРП достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной группе и составляет (1-я степень - 20,5±5,0; 2-я степень -22,0±5,5; 3-я степень - 24,0±5,4 мкг/л ).

У 56,7% пациенток с ПОНРП уровень гомоцистеина в плазме крови достоверно выше(р<0,05), чем в контрольной группе и составляет 15,3±2,3 мкг/л.

3. Циркуляция антител к фосфолипидам (волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипинам) выявлена при осложнениях беременности в

10-16,7% случаев, в то время как при физиологически протекающей беременности антитела к фосфолипидам не были обнаружены.

4. Генетические дефекты гемостаза были обнаружены у 86,7% пациенток с гестозом ( 63% -мутация MTHFR, 16,8% - мутация FV Leiden, 4,4% - мутация PtG20210A); у 55% пациенток с преждевременными родами (50% - мутация MTHFR, 5% - мутация FV Leiden ); у 60% пациенток с СЗРП (43,3% - мутация MTHFR, 10% - мутация FV Leiden, 6,7% - мутация PtG20210A); у 60% пациенток с ПОНРП (56,7% - мутация MTHFR, 13,3% - мутация FV Leiden, 3,3% - PtG20210A).

5. Использование в терапии фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, и, по показаниям, НМГ у пациенток с осложнениями второй половины беременности улучшило течение гестационного процесса, функциональное состояние плода, а также течение послеродового периода.

Практические рекомендации

1. При ведении пациенток с такими осложнениями беременности, как гестоз, преждевременные роды, СЗРП, ПОНРП, имеющих отягощенный акушерский и/или сосудистый анамнез, необходимо учитывать возможную роль скрытой тромбофилии в развитии этих осложнений. Поэтому таких пациенток нужно обследовать на наличие генетической и приобретенной тромбофилии, в том числе гипергомоцистеинемии, помимо исследования состояния свертывающей системы крови.

2. Схема обследования этих пациенток должна включать: а) расширенную гемостазиограмму для обнаружения возможных изменений в системе гемостаза. б) обследование на наличие антифосфолипидного синдрома. в) Генетические исследования с целью выявления мутации FV Leiden, мутации в гене протромбина PtG20210A, мутации в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR. г) Пациенткам с выявленной мутацией MTHFR показано определение концентрации гомоцистеина в плазме крови.

3. Всем беременным с выявленными аномалиями в свертывающей системе крови обязательно следует проводить курсы комплексной профилактической противотромботической терапии. Эта терапия включает в себя неспецифическую и специфическую профилактику тромбозов. Неспецифическая профилактика заключается в соблюдении диеты с ограничением жиров, легкоусвояемых углеводов, соли; применении средств, повышающих активность антиоксидантной системы (полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, витамин Е 400 МЕ), обязательной физической нагрузке, использовании эластических колготок, чулок, исключении препаратов с тромбогенными свойствами.

Специфическая терапия включает в себя назначение дезагрегантов (курантил, аспирин, трентал) в течение 2-3 недель при выявлении гиперагрегации тромбоцитов. При необходимости курс терапии можно повторить. В случае выявления гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза, а также маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови показано назначение антикоагулянтов из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ): фраксипарин в дозе 0,3-0,4 мл 1-2 раз в сутки подкожно 7-14 дней.

4. При обнаружении врожденной или приобретенной гипергомоцистеинемии в состав комплексной терапии следует включать фолиевую кислоту в дозе 3-4 мг/сут, витамины группы В: пиридоксина гидрохлорид В6 по 10-20 мг в сутки, витамин В12 по 200-400 мкг/сут внутримышечно через день 10 инъекций на курс. В дальнейшем при снижении уровня гомоцистеина следует переходить на поддерживающие дозы фолиевой кислоты и таблетированные формы витаминов группы В (пентавит, мультитабс- комплекс В) до конца беременности и 2 недели послеродового периода. Также в терапию должны быть включены полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, витамин Е 400 МЕ/сут.

5. Эффективность проводимой терапии нужно оценивать по снижению агрегации тромбоцитов, концентрации низко- и высокомолекулярных фрагментов ПДФ, а также по снижению уровня гомоцистеиа в плазме крови и динамике клинической картины через каждые 2 недели.

6. В послеродовом периоде, по показаниям, проводят атикоагулянтную терапию под контролем показателей гемостазиограммы в течение 7-14 дней. Родильницам с гипергомоцистенемией продолжают терапию витаминами группы В, фолиевой кислотой под контролем уровня гомоцистеина в плазме крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шайкова, Дина Александровна, 2008 год

1. Абдулраб А. С. Роль тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода. // Автореф. .к. м. н. М. - 2006. - 22 с.

2. Агаджанова А. А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности.//Акушерство и гинекология.-1999.-№3-с.6-8.

3. Акимов А. Г. Терешин А. Е. , Применение препарата «Витабс® кардио» в современной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы./Легга medica.-№3.- 2002.- Зс.

4. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом. // Автореф. к. м. н. М.- 2003.- 25с.

5. Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. //Автореф. к. м. н.-М.- 2002. 25с.

6. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы)// Артериальная гипертензия.-2004.-т.10.-№1.- 1-7с.

7. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии.//М.- Ньюдиамед.- 2000.- 142 с.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.// М.- Ньюдиамед,- 2001.- 285 с.

9. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В, Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома.//М.-Ньюдиамед.-2003. -45 с.

10. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Сердюк Г.В. и др. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической профилактики итерапии при беременности // Сибирский медицинский журнал. -2004.- № 5.- с. 62-68.

11. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение.// Екатеринбург. Проблемы беременности.- 2000.-№1.-с.52-59.

12. Вельяминова А.Б. Клинико-гемостазиологические особенности у беременных с гестозами, циркуляцией антифосфолипидных антител и антифосфолипидным синдромом. Автореф.к.м.н.-М.-2006.-25с.

13. Бицадзе В.О. Роль антифосфолипидного синдрома и генетических форм тромбофилии в патогенезе гестозов беременных.//Тромбоз, гемостаз и реология .-2002.- №4.-с.69-74.

14. Бицадзе В.О. Острые сосудистые нарушения во время гестационного процесса и тромбофилии.// Материалы V Российского научного форума«Мать и детя».-Москва.- 2003.-с.ЗЗ.

15. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией.// Автореф.д. м. н.-М.-2004.-45с.

16. Гузов И. И. Гомоцистеин в акушерской патологии // Интернет (Rambler).- 2003.- февр.-9.-с.1-8.

17. Джамолова Н.Г., Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Гипергомоцистеинемия и гестозы. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». -Москва.-2004г.- с.28.

18. Джамолова Н.Г. Клиническое значение выявления гипергомоцистеинемии у беременных с гестозами и анемией. // Аспирант и соискатель.-2006г.-№4.-с.265-269.

19. Джамолова Н.Г. Клиническое значение выявления гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом и анемией.// Автореф. .к.м.н.-М.-2006.-25с.

20. Доброхотова Ю. А., Ли А.Д., Джобава Э.М. Вопросы патогенеза и терапии тромбофилических состояний у беременных с тромбофилическими осложнениями и невынашиванием беременности.// Гинекология.-2006.-№3. Т.-8.-С. 16-22

21. Ефимов B.C., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. //Лабораторная медицина.-1999-№2-с.44-48.

22. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии //Тромбоз, гемостаз, реология-2001(март)-№3-с.14-18.

23. Кашежева А.З., Гузов И.И., Ефимов Б.С., Кух Т.А. Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002.-№4 (12). с. 22-26.

24. Кодзасова З.А. Основные принципы профилактики тромботических и геморрагических осложнений у беременных с тромбоцитопенией, обусловленной антифосфолипидным синдромом. //Автореф. к.м.н.-М.-2006.-28с.

25. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста.//Клиническая геронтология том 9.-№5.- 2003.-6с.

26. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике. Методические указания.//М.-2003 .-20с.

27. Макаров О.В., Озолиня JI.A. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии.-М.-1998.-261с.

28. Макаров О. В., Озолиня JI. А., Шполянская Н. Ю., Патрушев JI. И. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве и гинекологии.// Акушерство и гинекология.-2000.-№4.-с.7-9.

29. Макаров О.В., Озолиня JI.A. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии.//М.-2004. -167 с.

30. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». -1999.-4с.

31. Макацария А. Д., Бицадзе В.О., Белобородова Е.В. Гипергомоцистеинемия и акушерская патология.// Материалы III Российского научного форума«Мать и детя ». Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии. М.-2001.- с.300-308.

32. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// Монография. M.:RUSSO, 2001.-704с.

33. Макацария А.Д., Бицадзе В.О.,Долгушина Н.В., Мищенко A.JI. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния.//Монография. Под ред. Макацария А.Д. М: Издательское товарищество" Адамантъ" , 2002.-202с.

34. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. Монография. М.: Триада-Х.-2003.-904с.

35. Макацария А.Д., Баймурадова С. М., Бицадзе В.О.,Аляутдинова О.С. Гестозы, АФС и гипергомоцистеинемия. //IV Российский форум «Мать и детя»Всероссийского съезда акушеров- гинекологов. Материалы форума и съезда 21-25 октября 2002.- с. 12-14.

36. Макацария А.Д., Белобородова Е. В., Баймурадова С. М., Бицадзе В. О.// Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности.// ТРИАДА-X, Москва.-2005 .-216 с.

37. Марко К. Гипергомоцистеинемия, сосудистые заболевания и тромбозы.// Лаб.медицина.-1999.- №2.-с.ЗЗ.-42.

38. Матвеева Т. В. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией.//Автореф.к.м.н.-М.,2002.-25с.

39. Мурашко A.B., Елизарова A.B., Оган A.C. Тромбофилические отклонения у беременных, страдающих хронической венозной недостаточностью.// Акушерство и гинекология.-2001.-№4.-с.38.-39.

40. Мурашко JL Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин JI. 3. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // Проблемы беременности.-2002.-№6.-с.44-48.

41. Мхеидзе Н.Э. Клиническое значение выявления генетически обусловленной и преобретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе.// Автореф. к. м. н.-М.- 2006.-25с.

42. Савельева Г. М., Ефимов В. С., Кашежева А. 3. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия.//Акушерсво и гинекология.2000.-№3.-c.3-5.

43. Сердюк Г.В., Баркаган З.С. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности./ЛГрудный пациент. -2006.-№2.-4с.

44. Сухих Г. Т., Файзуллин JI. 3., Мурашко JI. Е. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума.-М.2001.-е.212-213.

45. Фаткулин И. Ф., Зубаиров Д. М. Наследственные и приобретенные дефекты гемостаза в акушерско-гинекологической практике.//Москва, «МЕДпресс-информ».-2002.-63с.

46. Федин А. И., Ефимов В. С., Кашежева А. 3.,. Кромм M. А Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта// Инсульт : Приложение к журналу. 2002. - N 6 . - с. 24-28.

47. Черкас Ю.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития ишемической болезни сердца. Автореф. к. б. н.-М.-2004.-22с.

48. Шевченко О. П., Олефиренко Г. А., Червяков Н. Б. Гомоцистеин.// М.- 2002.- 47с.

49. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз.//Тромбоз, гемостаз и реология.2000.-№4(4).-с.26-29

50. Шмелева В. М. Особенности патогенеза и диагностики тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией.//Автореф.к. м. н.-М.2002.-22С.

51. Шполянская Н. Ю. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве.//Автореф. к. м. Н.-М.-2001.-28 с.

52. Явелов И. С. Гомоцистеин и атеротромбоз//РМЖ. 1999. Т. 7. № 3. с. 1-2.

53. Amanda M. Cotter, Anne M. Molloy, John M. Scott, Sean F. Daly. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: A risk factor for thedevelopment of severe preeclampcia.//Am J Obst and Gynec.2001 Oct.-v.185.-№4.

54. Andersson A, Brattstrom L, Isaksson A,Israelsson B, Hultberg B. Determination of homocysteine in plasma by ion-exchange chromatography.//Scfiid J Clin Lab Invest 1989;49:445-49.

55. Andersson A, Hultberg B., Brattstrom L, Isaksson A .Decreased serum homocysteine in pregnancy .//Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992;30:377-79.

56. Andersson A, Isaksson A ,Brattstrom L, Hultberg B. I Homocysteine and other thiols determined in plasma by HPLS and thiol-specific postcolumm derivatization.// Clin Chem 1993;39:1590-97.

57. Arnadottir M., Hultberg B., Vladov V., Nilsson-Ehle P., Thysell H. Hyperhomo-cysteinemia in cyclosporine-treated renal transplant recipients.//Transplantation.- 1996.-V.61, N.3.-P. 509-512.

58. Aubard,-Y; Darodes,-N; Cantaloube,-M .Hyperhomocysteinemia and pregnancy—review of our present un derstanding and therapeutic implications. //Eur-J-Obstet-Gynecol-Reprod-Biol. 2000 Dec; 93(2): 15765.

59. Austin RC, Lentz SR, Werstuck GH. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherothrombotic disease. //Cell Death Differ. 2004 Jul; 11 Suppl l:S56-64.

60. Bakker-RC; Brandjes-DP. Hyperhomocysteinaemia and associated disease.//Pharm-World-Sci. 1997 Jun; 19(3): 126-32.

61. Bohles-H; Arndt-S; Ohlenschlager-U; Beeg-T; Gebhardt-B; Sewell-AC. Maternal plasma homocysteine, placenta status and docosahexa enoic acid concentration in erythrocyte phospholipids of the newborn. //Eur-J-Pediatr. 1999 Mar; 158(3): 243-6.

62. Bonnar J., Green R., Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy: the obstetric perspective. //Semin. Thromb. Hemost.l998.-V.24.-(Suppl. 1)-p.49-53.

63. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis.// Thromb Haemost 1999;81:165-76.

64. Chen P, Poddar R, Tipa EV, Dibello PM, et al. Homocysteine metabolism in cardiovascular cells and tissues: implications for hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease. //Adv Enzyme Regul. 1999;39:93-109

65. Chung SL., Chion KR., Chang MJ. 677 TT polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase in combination with low serum vitamin B 12 is associated with coronary in-stent restenosis.// Cathether Cardio vasc.Intery.2006. Dec.26

66. Coppola A, Davi G, De Stefano V, Mancini FP, et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. //Semin Thromb Hemost. 2000;26(3):243-54.

67. Cotter AM, Molloy AM, Scott JM, Daly SF. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of severe preeclampsia.//Am J Obstet Gynecol 2001 Oct;l 85(4):781-5

68. Cris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low molecular- weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder// Blood. 2004. V. 103. P. 3695-3699.

69. D'Angelo A., Mazzola G., Crippa L., Fermo I. Hyperhomocysteinemia and venosus thromboembolic disease. //Haematologica. 1997.-V.82.-N.2.-p.211-219.

70. Dardik R, Varon D, Tamarin I, et al. Homocysteine and oxidized low density lipoprotein enhanced platelet adhesion to endothelial cells under flow conditions: distinct mechanisms of thrombogenic modulation. // Thromb Haemost. 2000 Feb;83(2):338-44

71. Davi G, Di Minno G, Coppola A, Andria G,et al. Oxidative stress and platelet activation in homozygous homocystinuria. //Circulation. 2001 Sep 4;104(10):1124-8.

72. De-Falco,-M; Pollio,-F; Scaramellino,-M; Pontillo,-M; Lieto,-A-D. Homocysteinaemia during pregnancy and placental disease. //Clin-Exp-Obstet-Gynecol. 2000; 27(3-4): 188-90.

73. De Jong C., Stehouwer C.D., van-den-Berg M., Vischer U.M., Rauwerda-J.A., Emeis J.J. Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia. // Thromb.Haemost. 1997.-v.78.-N.5.-p. 1332-1337.

74. Dekker G.A., de Vries J.I., Doelitzsch P.M., Huijgens P.C. von Blomberg B.M., Jakobs C., van Geijn H.P. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia. //Am.J.Obstet.Gynecol. 1995.-v. 173.-N.4.- p. 1042-1048

75. Dekker G.A., van Geijn H.P. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Part II: Reducing the adverse consequences of endothelial cell dysfunction in preeclampsia; therapeutic perspectives.// J.Perinat.Med. 1996.-v.24.-N.2.-p. 119-139.

76. Demir SC, Evruke C, Ozgunen T, Kadayifci O, Altintas U, Kokangul S. The relationship between pregnancy induced hypertension and congenital thrombophilia.// Saudi Med J. 2006 Aug;27(8):l 161-6.

77. Domagala TB, Undas A, Libura M, Szczeklik A. Pathogenesis of vascular disease in hyperhomocysteinaemia. //J Cardiovasc Risk. 1998 Aug;5(4) :239-47.

78. Durand P., Lussier Cacan S., Blache D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats.// FASEB. J. 1997,-v. 11 .-N. 13 .-p. 1157-1168

79. Durand P., Prost M., Blache D. Pro-thrombotic effects of a folic acid deficient diet in rat platelets and macrophages related to elevated homocysteine and decreased n-3 polyunsaturated fatty acids. // Atherosclerosis. 1996.- V.121.-N; 2.- p. 231-243

80. Durand P., Prost M., Blache D. Folic acid deficiency enhances oral contraceptive-induced platelet hyperactivity. //Arterioscler.Thromb.Vasc. Biol. 1997.-v.17.-N lO.-p. 1939-1946

81. Engbersen AMT, Franken DG, Boers GHJ, Stevens EMB, Trijbels FJM, Blom HJ. Thermolabile 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia.//Am J Hum Genet 1995;56:142-150.

82. Eskes T. K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine — a new risk factor. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.- 2001.- vol.95.-p.206-212.

83. Fanquharson R.G., Quenby S., Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment // Obstet. Gynecol. 2002.V.100.P.408-413.

84. Fermo I.,et al. -Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. //Ann.Intern.Med.-1995.-V.123, N.10.-P.747-753.

85. Fodinger,-M; Horl,-W-H; Sunder-Plassmann,-G. Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase. //J-Nephrol. 2000 Jan-Feb; 13(1): 20-33.

86. Freyburger G, Labrouche S, Sassoust G, Rouanet F, Javorschi S, Parrot F. Mild hyperhomocysteinemia and hemostatic factors in patients with arterial vascular diseases. //Thromb Haemost. 1997 Mar;77(3):466-71.

87. Fryer RH, Wilson BD, Gubler DB, Fitzgerald LA, Rodgers GM. Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induces tissue factor activity in endothelial cells. // Arterioscler Thromb. 1993 Sep;13(9):1327-33.

88. Guilland JC, Favier A, Potier de Courcy G, Galan P, Hercberg S. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor or a simple marker of vascular disease? 1. Basic data// Pathol Biol (Paris). 2003 Mar;51(2):101-10.

89. Hajjar, KA, Mauri,L, Jacovina, AT et al . Tissue plasminogen activator bindinto the annexin II tail domain: Direct modulationby homocysteine.//JBio Chem 1998;273:9987-93.

90. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: pathogenic mechanisms predisposing to thrombosis.// J.Nutr. 1996,-v. 126.-N.4 (Suppl).-p.l285S-1289S

91. Hayashi T, Honda G, Suzuki K. An atherogenic stimulus homocysteine inhibits cofactor activity of thrombomodulin and enhances thrombomodulin expression in human umbilical vein endothelial cells. // Blood. 1992 Jun 1;79(11):2930-6.

92. Heier M. den., Koster T., Blom H. J. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deepvein thrombosis//New Eng. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 759-762.

93. Hietala,-R; Turpeinen,-U; Laatikainen,-T Serum homocysteine at 16 weeks and subsequent preeclampsia. // Obstet-Gynecol. 2001 Apr; 97(4): 527-9

94. Hogg BB, Tamura T, Johnston KE, Dubard MB, Goldenberg RL. Second-trimester plasma homocysteine levels and pregnancy-induced hypertension, preeclampsia, and intrauterine growth restriction.//Am J Obstet Gynecol 2000 Oct;183(4):805-9

95. Holmes V.A. Changes in hoemeostasis during normal pregnancy: does homocysteine play a role in maintaining hoemeostasis?// Proc Nutr Soc.2003 May; 62(2):479-93.

96. Isotalo,-P-A; Wells,-G-A; Donnelly,-J-G. Neonatal and fetal methyl enetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: an examination of C677T and A1298C mutations.// Am-J-Hum-Genet. 2000 Oct; 67(4): 986-90.

97. Jacques PF at al. Serum total homocysteine concentration in adolescent and adult Americans results the third National Health and Nutrition Examination Survey //Am J Clin Nutr.l999;69: 482-9.

98. Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Wilson PW, Rosenberg IH. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations.// N Engl J Med. 1999 May.l3;340(19):1449-54.

99. Jacobsen DW, Gatautis VJ, Green R. Determination of plasma homocysteine by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection.//Anal Biochem 1989;178:208-14.

100. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease. //Clin.Chem. 1998.-V. 44.-N.8.-(Pt 2).-p. 1833-1843.

101. Kaiser,-T; Brennecke,-S-P; Moses,-E-K.C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism is not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia among Australian women. //Hum-Hered. 2001; 51(1-2): 20-2

102. Khajuria A, Houston DS. Induction of monocyte tissue factor expression by homocysteine: a possible mechanism for thrombosis.// Blood. 2000 Aug l;96(3):966-72.

103. Kluijtmans L.A., den Heijer M., Reitsma P.H., Heil S.G., Blom H.J., Rosendaal F.R. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase and factor V Leiden in the risk of deep-vein thrombosis. //Thromb. Haemost. 1998.-v.79.-N.2.-p. 254-258.

104. Kristensen B, Nilsson TK, Hultdin J, Carlberg B, Dahlen G, Olsson T Hyperhomocysteinemia and hypofibrinolysis in young adults with ischemic stroke. //Stroke. 1999 May;30(5):974-80

105. Kupferminc MJ, Eldor A,Steimen N et al. Increased flequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy.//N. Engl. J. Med. 1999;340: p.9-13.

106. Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations// Obstet Gynecol. 2000 Jul;96(l):45-9.

107. Lachmeijer,-A-M; Arngrimsson,-R; Bastiaans,-E-J; Pals,-G. Mutations in the gene for methylenetetrahydrofolate reductase, homocysteine levels, and vitamin status in women with a history of preeclampsia. //Am-J-Obstet-Gynecol. 2001 Feb; 184(3): 394-40

108. Lentz SR, Sadler JE. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine. //J Clin Invest. 1991 Dec;88(6):1906-14.

109. Lentz SR. Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis. //J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8): 1646-54

110. Lewis-DP; Van-Dyke-DC; Stumbo-PJ; Berg-MJ Drug and environmental factors associated with adverse pregnan cy outcomes. Part III: Folic acid: pharmacology, therapeutic recom mendations, and economics. //Ann-Pharmacother. 1998, Oct; 32(10): 1087-95

111. Lindqvist P., Merlo J. Low molecular weight heparin for repeated pregnancy loss-is based on solid evidence // Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 221-223.

112. Loscalso J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia.// Clin Invest 1996;98:5-7.

113. Louise Wilkins-Haug,MD . Inherited thrombophilia and negative outcomes pregnancy. // OBG management, Volume 15, No. 4 April 2003 :(4)

114. MacKay A., Berg C., Atrarh H.K. Pregnansy-related mortality from preeclampsia and eclampsia// Obstet. Gynecol. 2001. V. 97. P. 533-538.

115. Mayer O Jr, Simon J, Rosolova H, Hromadka M, Subrt I, Vobrubova I. The effects of folate supplementation on some coagulation parameters and oxidative status surrogates.//Eur J Clin Pharmacol. 2002 Apr;58(l):l-5.

116. Mayerhofer,-K; Hefler,-L; Zeisler,-H; TempfeiyC. Serum homocysteine levels in women with preeclampsia. //Wien-Klin-Wochenschr. 2000 Mar 24; 112(6): 271-5.

117. Monnerat C., Hayoz D. Homocysteine et maladie thrombo-embolique veineuse. //Schweiz. Med. Wochenschr. 1997.-v.127.-N.36.-p. 1489-1496.

118. Monnerat C, Hayoz D. Homocysteine and venous thromboembolism.//Schweiz Med Wochenschr. 1997 Sep 6;127(36):1489-96

119. Mousa,-H-A; Alfirevic 1 ,-Z Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? //Hum-Reprod. 2000 Aug; 15(8): 1830-3.

120. Ono H., Sakamoto A., Eguchi T., Fujita N., Nomura S., Ueda H., Sakura N., Ueda K. Plasma total homocysteine concentrations in epileptic patients taking anticon-vulsants.// Metabolism.- 1997.- V.46, N.8.- P. 959-962

121. Piolot A., Nadler F., Parez N., Jacotot B. L'homocysteine: ses liens avec les maladies cardiovasculaires ischemiques.// Rev.Med.Interne. 1996.-V. 17.-N.l.-p. 34-45.

122. Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse preeclampsia outcomes? // Am. J. Clin. Nutrition.-2000.-vol.7 l.-№4.-p.857-858.

123. Powers R.W., Evans R. W., Majors A. K., et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence• of endothelial activation. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1998.-vol. 179.-p.1605-1611.

124. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. et al. Effects of low -molecular-weight heparin unfractionated heparin on trophoblast function. // Obstet. Gynecol. 2004. V. 104. P. 354-361.

125. Ramakrishnan S, Sulochana KN, Lakshmi S, Selvi R, Angayarkanni N. Biochemistry of homocysteine in health and diseases.// Indian J Biochem Biophys. 2006 Oct;43(5):275-83

126. Rao A.K., Sheth S., Kaplan R. Inherited hypercoagulable states. // Vasc.Med. 1997.-v.2.-N.4.-p. 313-320.

127. Ray-JG; Laskin-CA .Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss: A systematic review. //Placenta-. 1999 Sep; 20(7): 519-29.

128. Raij makers MT, Zusterzeel PL, Steegers EA, Peters WH. Hyperhomocysteinaemia: a risk factor for preeclampsia? //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001 Apr;95(2):226-8

129. Rajkovic A, Catalano PM, Malinow MR. Elevated homocysteine levels with preeclampsia. //Obstet Gynecol 1997 Aug;90(2): 168-71

130. Rajkovic-A; Mahomed-K; Malinow-MR; Sorenson-TK; Woelk-GB; Williams-MA Plasma homocysteine concentrations in eclamptic and preeclamptic African women postpartum.//Obstet-Gynecol. 1999 Sep; 94(3): 355-60.

131. Ray, J.G. and Laskin ,C. A. Folic acid and homocysteine metabolism defects and the risk of placental abruption, preeclampsia and spontaneous pregnancy loss: a systemic review.// Placental999;20,519-529.

132. Refsum,-H Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. //Br-J-Nutr. 2001 May; 85 Suppl 2: SI 0913.

133. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003. V. 362. P. 901-908.

134. Robinson K., Mayer E., Jacobsen D.W. Homocysteine and coronary artery disease.// Cleve. Clin.J.Med. 1994.-V. 61.-N.6.-p. 438-450.

135. Rodger L. Bick, James Madden, Karen B. Heller, Ali Toofanian. Recurrent miscarriage: causas, evaluation and treatment.//Medscape Women's Health 3(3):2, 1998.-p.2

136. Rodgers GM, Conn MT. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and venous endothelial cells.// Blood. 1990 Feb 15;75(4):895-901.

137. Rosenberger D, Moshal KS,Kartha GK. Arrhythmia and neuronal/endothelial myocyte uncoupling in hyperhomocysteinemia. // Arch Physiol Biochem.2006 Oct-Dec;l 12(4):219-27.

138. Sanchez, Zhang C, Rene Malinow M, Ware-Jaureguiss, Larrabure G, Williams MA. Plasma folate, vitamine B(12) and homocysteine concentration in preeclamptic and normotensive Peruvian women. //Am J Epidemiol. 2001 Mar.l;153(5):474-80.

139. Sauls DL, Wolberg AS, Hoffman M. Elevated plasma homocysteine leads to alterations in fibrin clot structure and stability: implications for the mechanism of thrombosis in hyperhomocysteinemia.// J Thromb Haemost. 2003 Feb;l(2):300-6.

140. Signorello MG, Pascale R, Leoncini G. Effect of homocysteine on arachidonic acid release in human platelets. //Eur J Clin Invest. 2002 Apr;32(4):279-84.

141. Sorensen TK, Malinow MR, Williams MA, King IB, Luthy DA.// Gynecol Obstet Invest/1999;48(2):98-103.

142. Steegers-Theunissen, RPM, Wathen NC, Eskes, TKAB, van Raaij-Selten, B, Chard, T. Maternal and fetal levels of methionine and homocysteine on early human pregnancy.// Br J Obstet Gynecol 1997; 104: 20-4.

143. Sung FL, Slow YL, Wang G, Lynn EG, Homocysteine stimulates the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in endothelial cells leading to enhanced monocyte Chemotaxis. //Mol Cell Biochem. 2001 Jan;216(l-2):121-8

144. Sydow K, Boger RH. Homocysteine, endothelial dysfunction and cardiovascular risk: pathomechanisms and therapeutic options. //Z Kardiol. 2001 Jan;90(l): 1-11.

145. Ubbink JB. The roie of vitamens in the pathogenesis and treatment of hyperhomocysteinemia. //J: Inherit. Metab. Dis. 1997;20:316-325.

146. Undas A, Brozek J, Jankowski M, Siudak Z, Szczeklik A, Jakubowski H. Plasma homocysteine affects fibrin clot permeability and resistance to lysis in human subjects.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Jun;26(6): 1397-404. Epub 2006 Mar 30.

147. Van den Berg M, Boers GH, Franken DG,Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease. //Eur J Clin Invest. 1995 Mar;25(3): 176-81.

148. Van Guldener C, Stehouwer CD. Hyperhomocysteinemia, vascular pathology, and endothelial dysfunction.// Semin Thromb Hemost. 2000;26(3):281-9.

149. Vester B, Rasmussen, K. High perfomance liguid chromatography method for rapid and accurate determination of homocysteine in plasma and serum.// Eur J Clin Chem Clin Biochem 1991; 29: 549-54.

150. Vollset,-S-E; Refsum,-H; Irgens,-L-M; Emblem,-B-M . Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adver se pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study.// Am-J-Clin-Nutr. 2000 Apr; 71(4): 962-8.

151. Walker M. C., Smith G. N., Pirkins S. L. et al. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1999.-Mar.-vol.l80.-№3.-Pt 1.-p.660-664.

152. Wang,-J; Trudinger,-B-J; Duarte,-N; Wilcken,-D-E; Wang,-X-L. Elevated circulating homocysteine levels in placental vascu lar disease and associated pre-eclampsia.//BJOG. 2000 Jul; 107(7): 935-8.

153. Weiss N, Keller C, Hoffmann U, Loscalzo J. Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia. //Vase Med. 2002 Aug;7(3):227-39.

154. Weiss N. Mechanisms of increased vascular oxidant stress in hyperhomocys-teinemia and its impact on endothelial function. //Curr Drug Metab. 2005 Feb;6(l):27-36.

155. Weiss N, Hilge R, Hoffmann U. Mild hyperhomocysteinemia: risk factor or just risk predictor for cardiovascular diseases? //Vasa. 2004 Nov;33 (4): 191 -203.

156. Weiss N, Keller C, Hoffmann ULoscalzo J. Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia. //Vase Med. 2002 Aug;7(3 ):227-3 9.

157. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and Atherotrombosis.// New Engl J Med 1998;338:1042-50.

158. Wilson KM, Lentz SR. Mechanisms of the atherogenic effects of elevated homocysteine in experimental models.// Semin Vase Med. 2005 May;5(2): 163-71.

159. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., Cheung A.S., Chan L.T., Sun Y.Y., Sanderson J.E., Metreweli C., Celermajer D.S. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans.//Circulation. 1997.- v.96.-N.8.-p.2542-2544.

160. Van-Pampus M.G., Dekker G.A., Wolf H„ Huijgens P.C., Koopman M.M., von-Blomberg B.M.,Buller H.R. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia. //Am.J.Obstet. Gynecol. 1999.- v.l80.-N.5.-p.l 146-1150.

161. Yang F., Tan H. M., Wang H. Hyperhomocysteinemia and atherosclerosis//Sheng Li Xue Bao. 2005. Vol. 57. P. 103-114.

162. Zeng X, Dai J, Remick DG, Wang X. Homocysteine mediated expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in human monocytes. . Circ Res. 2003 Aug 22;93(4):311-20. //Epub 2003 Jul 24

163. Zhan-S; Hu-Y; Li-L A correlation study on homocysteine metabolism in pregnant women and neural tube defects in urban and rural areas Chung-Hua-Yu-Fang-I-Hsueh-Tsa-Chih. 1997 Jul; 31(4): 221-4.

164. Zhang BQ., Hu SJ.,Qiu LH., Zhu JH. Effect of Astragalus membranaceus and its main components on the acute phase endothelial dysfunction induced by homocysteine.//Vascul Pharmacol 2006 Nov 10 112-18.a