Роль стриатумспецифичной протеинтирозинфосфатазы (STEP) в регуляции экспрессии нейротрофического фактора мозга и поведения у ручных и агрессивных крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Москалюк Виталий Сергеевич

• Москалюк Виталий Сергеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Москалюк Виталий Сергеевич

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Взаимодействие стриатумспецифичной протеинтирозинфосфатазы STEP и нейротрофического фактора мозга BDNF и их участие в механизмах нейропатологий

1.1. Стриатумспецифичная протеинтирозинфосфатаза STEP

1.1.1. Изоформы фосфатазы STEP и регуляция ее активности в клетке

1.1.2. Известные субстраты STEP и роль данной фосфатазы в клетке

1.1.3. Участие белка STEP в механизмах нейропатологий

1.2. Селективный ингибитор белка STEP - вещество ТС-2153

1.3. Нейротрофический фактор мозга BDNF

1.3.1. Изоформы и синтез белка BDNF

1.3.2. Структура гена Bdnf

1.3.3. Сигнальные пути и роль белка BDNF в клетке

1.3.4. Участие BDNF в механизмах нейропатологий

1.4. Взаимодействие STEP и BDNF

1.5. Агрессия

1.5.1. Агрессия в патологических состояниях

1.5.2. BDNF и STEP в механизмах агрессивного поведения

1.5.3. Агрессивные и ручные крысы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Химические вещества

2.3. Экспериментальные серии

2.4. Поведенческие тесты

2.4.1. Тест «приподнятый крестообразный лабиринт»

2.4.2. Тест «реакция на перчатку»

2.5. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.5.1. Выделение общей РНК

2.5.2. Реакция обратной транскрипции

2.5.3. Полимеразная цепная реакция в реальном времени (real-time PCR)

2.6. Вестерн блот анализ

2.6.1. Выделение общего белка

2.6.2. Определение количества белка с помощью Вестерн блот анализа

2.7. Статистический анализ и представление данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Влияние острого ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153 на поведение ручных и агрессивных крыс в тесте «реакция на перчатку»

3.2. Влияние острого ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153 на поведение ручных и агрессивных крыс в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»

3.3. Влияние острого ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153 на экспрессию гена Ptpn5 в мозге у ручных и агрессивных крыс

3.4. Влияние острого ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153 на уровень белков STEP61 и STEP46 в мозге у ручных и агрессивных крыс

3.5. Влияние генотипа на уровень белка STEP46 в гиппокампе крыс

3.6. Влияние хронического введения ингибитора STEP ТС-2153 и флуоксетина на поведение агрессивных крыс в тесте «реакция на перчатку»

3.7. Влияние хронического введения ингибитора STEP ТС-2153 и флуоксетина на поведение агрессивных крыс в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»

3.8. Влияние хронического введения ингибитора STEP ТС-2153 и флуоксетина на экспрессию гена Ptpn5 в мозге у агрессивных крыс

3.9. Влияние хронического введения ингибитора STEP ТС-2153 и флуоксетина на уровень белков STEP61 и STEP46 в мозге у агрессивных крыс

3.10. Влияние острого ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153 на уровень мРНК регуляторных экзонов I-VIII и белок-кодирующего экзона IX гена Bdnf в гиппокампе, гипоталамусе и среднем мозге у ручных и агрессивных крыс

3.11. Влияние острого ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153 на уровень белка BDNF и его предшественника proBDNF в мозге у ручных и агрессивных крыс

Глава 4. Обсуждение

Заключение

Выводы

Список использованных сокращений

Список цитируемой литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль стриатумспецифичной протеинтирозинфосфатазы (STEP) в регуляции экспрессии нейротрофического фактора мозга и поведения у ручных и агрессивных крыс»

Актуальность проблемы

Пластичность, или изменение структуры и функции во времени, является определяющей способностью мозга. На протяжении развития нервной системы количество, строение и специализация нервных клеток, а также связи между ними постоянно меняются. Процессы нейропластичности играют ключевую роль в механизмах обучения и памяти, в ответных реакциях на стимулы окружающей среды и необходимы для восстановления нервной ткани после травм и повреждений (Voss et al., 2017). Нарушения пластичности сопровождают ряд нейродегенеративных и психических заболеваний, от которых на сегодняшний день страдают более 400 миллионов человек (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019; GBD 2019 Mental Disorders Collaborators, 2022). Важной задачей современной нейронауки является изучение механизмов возникновения этих заболеваний, а также разработка средств и методов борьбы с ними.

В регуляции процессов нейропластичности участвует множество различных молекул, таких как нейротрофины, синаптические белки, медиаторы, рецепторы (Pearson-Fuhrhop, Kleim, Cramer, 2009). Одним из звеньев этой сложной регуляционной сети выступает фермент стриатумспецифичная протеинтирозинфосфатаза (STEP). Ее субстратами являются субъединицы глутаматных рецепторов AMPA (Zhang et al., 2008) и NMDA (Kurup et al., 2010), которые играют ключевую роль в синаптической пластичности, участвуя в формировании долговременной потенциации и долговременной депрессии. Более того, STEP дефосфорилирует ряд синаптических белков, таких как киназы Fyn, Pyk2, ERK1/2, p38 (Munoz et al., 2003; Nguyen, Liu, Lombroso, 2002; Poddar et al., 2016; Xu et al., 2012), которые запускают сигнальные каскады дифференцировки, миграции, смерти клеток, рост дендритов и миелинизацию, а также белок постсинаптической плотности SPIN90 (Cho et al., 2013), который регулирует архитектуру дендритных шипиков. STEP присутствует в клетке в нескольких изоформах, каталитически активными из которых являются трансмембранная STEP61 и цитозольная STEP46 (Lombroso et al., 2016). Активность STEP регулируется фосфорилированием (Paul et al., 2000) и димеризацией (Deb, Poddar, Paul, 2011), а разрушается этот фермент убиквитин-протеасомной системой или протеазой кальпаином (Xu et al., 2009).

Еще одним участником процессов нейропластичности, на который может влиять STEP, является нейротрофический фактор мозга BDNF. Было показано, что активность и экспрессия STEP и BDNF тесно взаимосвязаны и часто имеют противоположное влияние друг на друга (Xu et al., 2016a, 2016b). BDNF регулирует развитие нейронов и глии, обладает нейропротективными свойствами и модулирует как кратковременные, так и долговременные синаптические

взаимодействия, которые играют решающую роль в познании и памяти (Kowianski et al., 2018). В процессе многостадийного синтеза и созревания BDNF образуются несколько активных изоформ, которые связываются с разными типами рецепторов, запуская один из нескольких возможных сигнальных путей (Foltran, Diaz, 2016). Так, белок-предшественник proBDNF может запускать сигнальный путь апоптоза, в то время как зрелая изоформа BDNF способствует выживанию и дифференцировке нейронов. В дополнение к этому BDNF обладает сложной структурой гена. У грызунов он состоит из 8-ми нетранслируемых регуляторных экзонов, обладающих собственными промоторами, и одного белок-кодирующего (Aid et al., 2007). О роли этих регуляторных экзонов, а также о процессах, влияющих на их экспрессию, на данный момент имеется мало информации, так как этот аспект регуляции BDNF изучается сравнительно недавно.

Как STEP, так и BDNF участвуют в патогенезе таких нейродегенеративных заболеваний как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, а также депрессии и шизофрении (Dou et al., 2022; Goebel-Goody et al., 2012b). В то время как эти заболевания обычно характеризуются недостатком BDNF, уровень или активность STEP в данных нейропатологиях, как правило, повышены. В связи с этим активно разрабатываются подходы для снижения уровня белка и активности STEP (Baguley et al., 2015), а также для повышения концентрации BDNF путем регуляции его экспрессии, введения в мозг самого BDNF или активации связанных с ним сигнальных путей (Kopec et al., 2020; Xia et al., 2021).

Недавно было показано, что ингибирующим действием на STEP обладает бензопентатиепин ТС-2153. Ингибирование ферментативной активности STEP с помощью данного вещества оказало положительное влияние в моделях целого ряда нейропатологий. Такое воздействие способствовало улучшению когнитивных функций у линии мышей, генетически предрасположенной к болезни Альцгеймера (Xu et al., 2014), в фенилциклидиновой модели шизофрении (Xu et al., 2015a), в смоделированных на жифотных старении (Castonguay et al., 2018), болезни Хантингтона (Garcia-Forn et al., 2018), энцефалопатии (Zong et al., 2019) и аутизме (Chatterjee et al., 2020). Ингибирование STEP также успешно противодействовало симптомам синдрома ломкой Х-хромосомы (Chatterjee et al., 2018) и оказывало выраженное антидепрессантное действие, как при остром (Kulikov et al., 2014), так и при хроническом воздействии (Kulikova et al., 2018). Кроме этого, было также показано, что хроническое введение ТС-2153 мышам повышало экспрессию гена Bdnf в гиппокампе (Kulikov et al., 2012).

Наряду с основными симптомами нейродегенеративных заболеваний - нарушениями когнитивных функций, памяти, координации движений - данные патологии нередко сопровождаются повышением агрессии (Aarsland et al., 1996; Mattila et al., 1999; Rosenblatt, Leroi, 2000), что доставляет неудобства и представляет опасность как для самих пациентов, так и для их близких. Агрессивное поведение также может проявляться при шизофрении и депрессии

(Painuly et al., 2011; Serper, 2011). Для изучения механизмов агрессии, а также разработки способов влияния на данный тип поведения удобными являются генетические селекционные модели животных. Одна из таких моделей была создана в Институте цитологии и генетики в Новосибирске. Из популяции диких серых крыс были выведены две линии - с выраженной защитно-оборонительной реакцией на человека (агрессивные) и ее полным отсутствием (ручные) (Плюснина, Оськина, 2000). Полученные таким образом линии крыс различаются как по поведенческим и внешним признакам (Albert et al., 2008), так и глубокими молекулярными перестройками гуморальных (Прасолова и др., 2014) и медиаторных систем (Popova et al., 1991). Более того, в данной модели была обнаружена и роль нейротрофической системы, в частности экспрессия BDNF различалась между этими двумя линиями (Ilchibaeva et al., 2018).

В то же время белок STEP у агрессивных и ручных крыс ранее не изучался. Кроме того, участие регуляторных экзонов Bdnf, а также связь STEP с BDNF в механизмах агрессии, вызванной страхом, в настоящий момент не известны и представляют существенный интерес. Более того, принимая во внимание антидепрессантное действие вещества ТС-2153 и данные о том, что известные антидепрессанты снижают агрессию, можно предположить, что ингибирование STEP может оказывать антиагрессивный эффект.

Целью данной работы было исследовать роль стриатумспецифичной протеинтирозинфосфатазы (STEP) в регуляции экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF) и поведения у ручных и агрессивных крыс.

В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:

1. У агрессивных и ручных крыс исследовать экспрессию гена Ptpn5 и белка STEP в головном мозге, а также влияние острого ингибирования STEP с помощью вещества TC-2153 (10 и 20 мг/кг) на:

• поведение в тестах «реакция на перчатку» и «приподнятый крестообразный лабиринт»;

• экспрессию гена Ptpn5 и уровень белка STEP61 и STEP46 в мозге;

• экспрессию девяти экзонов гена Bdnf и уровень белка BDNF и proBDNF в мозге.

2. Исследовать уровень белка STEP46 в гиппокампе у крыс разных генотипов.

3. Исследовать влияние хронического ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153 и хронического введения флуоксетина с водой (80 мг/л) у агрессивных крыс на:

• поведение в тестах «реакция на перчатку» и «приподнятый крестообразный лабиринт»;

• экспрессию гена Ptpn5 и уровень белка STEP61 и STEP46 в мозге.

Научная новизна работы. В данной работе впервые показано:

1. Уровень агрессии в тесте «реакция на перчатку» снижался у агрессивных крыс под действием острого и хронического ингибирования STEP с помощью вещества ТС-2153, а также хронического введения флуоксетина.

2. Ингибирование STEP с помощью острого введения ТС-2153 снизило выраженность тревожного поведения у агрессивных и ручных крыс.

3. Селекция на высокий уровень агрессии, вызванной страхом, привела к повышению уровня белка STEP46 в мозге крыс. Уровень данного белка снижался как при хроническом введении классического антидепрессанта флуоксетина, так и при остром ингибировании фосфатазы STEP с помощью вещества ТС-2153.

4. Агрессивные и ручные крысы различались по экспрессии нетранслируемых регуляторных экзонов Bdnf, которая также изменялась при остром ингибировании STEP. Эффект воздействия зависел от генотипа и структуры мозга. Острое ингибирование STEP снизило уровень белка proBDNF в гиппокампе агрессивных крыс и не повлияло на уровень белка BDNF.

Теоретическая и научно-практическая ценность работы.

Эта работа вносит существенный вклад в понимание молекулярных механизмов агрессии, вызванной страхом, и доместикации. Нами было впервые показано участие фосфатазы STEP в регуляции данных типов поведения. Кроме того, в работе было обнаружено снижение агрессии, вызванной страхом, в ответ на ингибирование данного фермента и введение антидепрессанта флуоксетина. Агрессия одна из современных проблем общества, сопровождающая некоторые патологические состояния центральной нервной системы, поэтому исследование ее регуляции является важной областью нейронауки. Полученные нами результаты предоставляют новые данные для понимания механизмов работы белка STEP, а также открывают новые направления для использования ингибитора STEP и флуоксетина в воздействии на агрессивное поведение.

Помимо этого, впервые показано участие белка STEP в регуляции всех 8 регуляторных экзонов Bdnf и влияние на их экспрессию селекции на высокий уровень агрессии по отношению к человеку и ее отсутствие. Экзонам I, II, IV и VI посвящено большое количество исследований, а об остальных 4 на данный момент известно немного. Таким образом, эта работа расширяет данные об участии нейротрофической системы в механизмах агрессии, вызванной страхом, и доместикации.

Методология и методы диссертационного исследования

Согласно поставленным задачам выбраны высокоинформативные методы исследования, выполнявшиеся на базе ИЦиГ СО РАН и Центра генетических ресурсов лабораторных животных ИЦиГ СО РАН. В качестве модельного объекта использовались крысы линий WAG и Wistar и крысы, селекционированные на высокий уровень агрессии по отношению к человеку и ее отсутствие. Для исследования роли фосфатазы STEP в механизмах данного типа поведения изучалось влияние ингибирования этого белка с помощью вещества ТС-2153 на поведенческие паттерны, экспрессию генов и уровни белков. Основные методы исследования:

1. Оценка агрессивного по отношению к человеку поведения в тесте «реакция на перчатку».

2. Оценка тревожного поведения и исследовательской активности животных в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».

3. Измерение экспрессии генов с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени.

4. Измерение уровней белков с помощью Вестерн блот анализа.

5. Статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Селекция на высокий уровень агрессии, вызванной страхом, привела к повышению уровня белка STEP46 в мозге крыс.

2. Ингибирование STEP при помощи вещества ТС-2153 и хроническое введение флуоксетина снижали выраженность агрессивного и тревожного поведения у крыс, а также уровень белка STEP46.

3. Экспрессия регуляторных экзонов Bdnf различалась в мозге агрессивных и ручных крыс и изменялась при ингибировании STEP. Эффект воздействия зависел от структуры мозга и генотипа.

4. Уровень белка proBDNF в мозге агрессивных крыс был выше, чем у ручных. Ингибирование STEP снизило уровень данного белка в гиппокампе агрессивных крыс.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности результатов подтверждается адекватными размерами выборок (8-10 животных в группе) применением современных молекулярно-биологических методов исследования, современного исследовательского оборудования и статистической обработки полученных данных. Полученные результаты были представлены и обсуждены на 57-й и 59-й Международных научных студенческих конференциях (Новосибирск, 2019, 2021), FENS regional meeting (Сербия, 2019), Всероссийской молодежной школе-конференции с международным участием

«Молекулярные механизмы регуляции физиологических функций» (Звенигород, 2019), 32nd ECNP congress (Дания, 2019), The 10th IBRO World Congress of Neuroscience (Южная Корея, 2019).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 статьи в рецензируемых зарубежных журналах, 9 тезисов на всероссийских (6) и международных (3) конференциях.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю д.б.н. А.В. Куликову; проводнику в мир науки, учителю и соавтору научных трудов к.б.н. Е.А. Куликовой за бесценную помощь в освоении молекулярных и поведенческих методов и научное руководство дипломных работ; Р.В. Кожемякиной за неоценимую помощь в работе с животными и проведении поведенческих тестов; д.б.н. В.С. Науменко за помощь в работе с животными и концептуальные советы по поводу содержания работы; к.б.н. Д.В. Базовкиной за советы по работе с ОТ-ПЦР и помощь с бюрократическими аспектами процедуры защиты; к.б.н. Е.М. Кондауровой и к.б.н. Т.В. Ильчибаевой за советы по работе с Вестерн блот анализом.

Структура и объем работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, выводы, список цитируемой литературы (266 источников). Работа изложена на 89 страницах, содержит 24 оригинальных рисунка и 5 таблиц.

Глава 1. Обзор литературы. Взаимодействие стриатумспецифичной протеинтирозинфосфатазы STEP и нейротрофического фактора мозга BDNF и их

участие в механизмах нейропатологий.

1.1. Стриатумспецифичная протеинтирозинфосфатаза STEP

1.1.1. Изоформы фосфатазы STEP и регуляция ее активности в клетке Стриатумспецифичная протеинтирозинфосфатаза STEP - это белок внутриклеточной трансдукции, который относится к классу нерецепторных тирозиновых протеинфосфатаз. STEP широко экспрессируется во всей центральной нервной системе (ЦНС), кроме мозжечка (Lombroso, Murdoch, Lerner, 1991), и кодируется геном Ptpn5, который расположен на 11-ой хромосоме у человека (Pelov et al., 2012) и на 7-ой хромосоме у крыс. С этого гена путем альтернативного сплайсинга считываются четыре изоформы: STEP61, STEP46, STEP38 и STEP20 (Lombroso et al., 2016). Каталитически активными и наиболее распространенными являются изоформы STEP61 и STEP46 (Boulanger et al., 1995; Bult et al., 1997). Обе они на С-конце аминокислотной последовательности содержат каталитический центр - фосфатазный домен (Рисунок 1). Рядом с ним находятся последовательность специфичности к киназам (KIS) и киназ-связывающий домен (KIM), отвечающие за взаимодействие STEP с ее субстратами (Francis et al., 2014; Munoz et al., 2003; Pulido, Zuniga, Ullrich, 1998). В то же время STEP61 отличается от STEP46 наличием дополнительной последовательности из 172 аминокислот на N-конце. В состав этой последовательности входят 2 трансмебранных домена, позволяющие изоформе STEP61 прикрепляться к мембране, а также два богатых полипролином участка, которые служат для специфического связывания с киназами Fyn (Nguyen, Liu, Lombroso, 2002) и Pyk2 (Xu et al., 2012). Изоформа STEP61 может располагаться как в синапсах, так и вне их, а также на мембране эндоплазматического ретикулума, тогда как STEP46 находится в цитоплазме клетки (Boulanger et al., 1995; Bult et al., 1996). Данные активные изоформы STEP присутствуют как в глиальных клетках, так и в нейронах, включая возбуждающие и тормозные клетки (Goebel-Goody et al., 2009; Hasegawa et al., 2000; Lorber et al., 2004), и обнаружены в различных структурах мозга, в том числе в стриатуме, коре, гиппокампе, гипоталамусе и среднем мозге (Boulanger et al., 1995; Lorber et al., 2004). Однако существуют различия в пространственных и временных паттернах экспрессии этих двух изоформ (Boulanger et al., 1995; Bult et al., 1997; Sharma et al., 1995; Xu et al., 2015b). STEP61 широко экспрессируется во всей ЦНС (Kamceva et al., 2016), а STEP46 на данный момент была обнаружена только в стриатуме, миндалине, зрительном нерве и сетчатке (Boulanger et al., 1995; Telegina et al., 2020). Изоформа STEP46 определяется в мозге крыс только с 6-го постнатального дня развития, в то время как STEP61 обнаруживается с рождения и

экспрессируется на протяжении всей взрослой жизни (Okamura et al., 1997; Raghunathan et al., 1996). Две другие изоформы, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга - STEP38 и STEP20 - не имеют фосфатазного домена и, следовательно, не обладают каталитической активностью (Sharma et al., 1995). Однако, в их структуре присутствует домен KIM, с помощью которого они могут взаимодействовать с субстратами STEP и таким образом защищать их от дефосфорилирования активными изоформами данного белка.

Рисунок 1. Изоформы и доменная структура STEP. Альтернативный сплайсинг гена Ptpn5 приводит к образованию четырех изоформ STEP (STEP61, STEP46, STEP38 и STEP20), тогда как пятая изоформа STEP, STEP33, является результатом расщепления протеазой кальпаином STEP61. STEP61 и STEP46 являются активными и основными изоформами STEP в ЦНС. Эти две изоформы содержат домены KIM, KIS и PTP, которые необходимы для взаимодействия с субстратом, специфичности к субстратам и фосфатазной активности соответственно. STEP61 имеет два дополнительных домена TM, которые необходимы для ее прикрепления к мембране, а также две богатые полипролином области PR1 и PR2, которые обеспечивают взаимодействие с киназами Fyn и Pyk2 соответственно. Активность STEP ингибируется фосфорилированием PKA

по Ser221 и Ser49 в домене KIM для STEP61 и STEP46 соответственно. Активность STEP также может быть снижена путем димеризации молекул STEP через остатки цестеинов, присутствующие в домене TM. Вместе со STEP33 (изоформа с нарушенным связывающим доменом) STEP38 и STEP20 являются неактивными вариантами, поскольку они не имеют домена PTP и, следовательно, не обладают фосфатазной активностью. Адаптировано из (Mahaman et al., 2021).

Активность STEP регулируются фосфорилированием в домене KIM протеинкиназой А (PKA) (Paul et al., 2000) и сигнальным каскадом PP2B/DARPP-32/PP1 (Valjent et al., 2005) (Рисунок 1, 2). Кроме этого, на активность STEP в клетке влияет димеризация путем формирования межмолекулярных дисульфидных связей между цистеинами трансмембранного домена в изоформах STEP61 и STEP38 (Deb, Poddar, Paul, 2011). Уровень белка STEP в клетке регулируется убиквитин-протеасомной системой (Xu et al., 2009) и протеазой кальпаином, которая расщепляет STEP61 внутри домена KIM, что приводит к образованию изоформы STEP33, обладающей каталитическим центром, которая, однако, не может связываться с субстратами (Xu et al., 2009).

Рисунок 2. Механизмы регуляции и субстраты STEP. STEP активируется дефосфорилированием, которое регулируется каскадом PP2B/DARPP-32/PP1. Обратный процесс катализируется протеинкиназой А (PKA). Разрушается STEP убиквитин-протеасомной системой.

STEP дефосфорилирует субъединицы GluN2B и GluA2 NMDA и AMPA рецепторов соответственно, что приводит к их инактивации и интернализации. Дефосфорилирование киназ Fyn, Pyk2, ERK1/2 и p38 приводит к ингибированию их активности и деактивации последующих сигнальных путей. Дефосфорилирование SPIN90 приводит к высвобождению кофилина, который деполимеризует актин. Адаптировано из (Mahaman et al., 2021).

1.1.2. Известные субстраты STEP и роль данной фосфатазы в клетке

STEP является тирозиновой протеинфосфатазой, которая дефосфорилирует субстраты по тирозиновому основанию и тем самым регулирует их активность. В настоящее время было показано взаимодействие STEP с протеинкиназами ERK1/2, p38, Fyn и Pyk2, белками PTPa и SPIN90, а также субъединицами глутаматных рецепторов NMDA и AMPA (Рисунок 2). Участие STEP в регуляции данных субстратов позволяет предположить ее роль как в клетке, так и в организме в целом.

Субстратами STEP являются ферменты из семейства активируемых митогенами протеинкиназ (MAPK) ERK1/2 и p38, участвующие в механизмах синаптической пластичности и памяти (Munoz et al., 2003; Paul, Connor, 2010; Paul et al., 2003). ERK1/2 влияет на такие процессы, как стабилизация дендритных шипиков, локальный синтез белка в дендритах, ядерная транскрипция и проведение потенциалов действия (Davis et al., 2000; Sweatt, 2004). STEP, в свою очередь, инактивирует EKR1/2, дефосфорилируя регуляторный сайт данного белка (Li et al., 2014). Для взаимодействия с этим субстратом необходимы как KIM, так и KIS домены STEP (Li et al., 2014). Таким образом, изоформы STEP46 и STEP61 способны оказывать влияние на активность этой киназы. Было также показано, что ERK1/2 необходима для усиления синаптических связей, а также для консолидации связанной со страхом памяти в миндалине (Paul et al., 2007). У мышей с нокаутом по белку STEP наблюдается увеличение фосфорилирования киназы ERK1/2 и ее последующих субстратов CREB и Elk1, и улучшение показателей пространственной памяти (Venkitaramani et al., 2009, 2011).

В то же время киназа p38, другой представитель семейства MAP-киназ, также является субстратом STEP (Poddar et al., 2010), однако активация р38 связана с путями клеточной смерти и цитотоксической возбудимости, регулируемыми активацией внесинаптических NMDA рецепторов (Ivanov et al., 2006; Semenova et al., 2007). STEP дефосфорилирует и инактивирует p38 (Poddar et al., 2010; Xu et al., 2009) и за счет этого блокирует апоптотические пути в клетке. Однако, активация внесинаптических NMDA рецепторов приводит к повышенному току кальция и активации кальпаина, который расщепляет STEP до неактивной формы STEP33, неспособной связываться со своими субстратами. Это приводит к увеличению фосфорилирования p38 и, таким образом, активации сигнальных путей клеточной смерти (Xu et al., 2009). Нужно заметить, что

синаптическая активация NMDA рецепторов, напротив, повышает активность STEP, что сокращает период активности p38 и сдвигает баланс в пользу выживания нервной клетки (Poddar et al., 2010). Это говорит о том, что STEP служит модулятором запуска опосредованной NMDA рецепторами клеточной смерти.

Субстратами исключительно изоформы STEP61 являются киназы Fyn (Nguyen, Liu, Lombroso, 2002) и Pyk2 (Xu et al., 2012), за взаимодействие с которыми отвечают богатые полипролином участки PR1 и PR2, соответственно. Белок PTPa, другой субстрат STEP, также является активатором Fyn (Xu et al., 2015b). Fyn и Pyk2 киназы участвуют в механизмах синаптической пластичности, регулируют работу синапсов, процессы миелинизации и миграции клеток (Hsin et al., 2010; Resh, 1998). Fyn также может влиять на GluN2A и GluN2B субъединицы NMDA рецептора, фосфорилируя их, что приводит к стабилизации рецептора и повышению его активности (Nakazawa et al., 2001). Через эту киназу STEP регулирует работу NMDA рецепторов опосредовано.

Кроме того, фосфорилирование субъединицы NMDA рецептора GluN2B регулируется STEP непосредственно за счет дефосфорилирования тирозина в положении 1472 (Nakazawa et al., 2001; Nguyen, Liu, Lombroso, 2002), что приводит к инактивации и интернализации рецептора (Roche et al., 2001). STEP также участвует в регуляции работы другого глутаматного рецептора -AMPA - путем дефосфорилирования субъединицы GluA2, что также вызывает инактивацию и интернализацию рецептора (Won et al., 2019; Zhang et al., 2008). Таким образом, белок STEP участвует в поддержании необходимого количества глутаматных рецепторов в синапсах. Было также показано, что STEP преимущественно оказывает влияние на AMPA рецепторы, расположенные в синаптических окончаниях, в то время как регуляция NMDA рецепторов происходит во внесинаптических участках (Won et al., 2016, 2019). Эти данные указывают на регулирующую роль белка STEP в гомеостатической синаптической пластичности за счет распределения глутаматных рецепторов на мембране в зависимости от активности клетки (Jang et al., 2015).

STEP также дефосфорилирует белок SPIN90, что приводит к активации его субстрата кофилина, который в свою очередь катализирует деполяризацию актина и, как следствие, вызывает нарушение структуры дендритных шипиков, а также уменьшение их размеров и плотности на дендрите (Cho et al., 2013). Таким образом, через данный субстрат STEP может быть посредником нарушений синаптической пластичности и памяти, сопровождающих нейродегенеративные заболевания.

1.1.3. Участие белка STEP в механизмах нейропатологий Принимая во внимание участие STEP и ее субстратов в механизмах синаптической пластичности и памяти, не удивительно, что ряд нейродегенеративных заболеваний характеризуется нарушением ее экспрессии и работы. Так, в нескольких моделях болезни Альцгеймера на животных и в посмертных исследованиях мозга пациентов, страдающих этим заболеванием, наблюдается повышенный уровень белка STEP (Kurup et al., 2010; Zhang et al., 2013). Считается, что амилоид бета (AP) нарушает убиквитин-протеасомную систему, что приводит к накоплению STEP (Kurup et al., 2010). Более того, Ap активирует никотиновый ацетилхолиновый рецептор, после чего повышается уровень кальция и активируется каскад PP2B/DARPP-32/PP1, который приводит к дефосфорилированию и, как следствие, активации белка STEP (Zhang et al., 2013). Далее STEP воздействует на свои субстраты, приводя к деактивации ряда синаптических белков, описанных выше, а также к интернализации NMDA и AMPA рецепторов. Таким образом, STEP может выступать посредником в патологическом влиянии амилоида бета на синаптическую пластичность, память и когнитивные функции.

При болезни Паркинсона наблюдается снижение экспрессии E3-убиквитин-лигазы PARKIN (Dawson, Dawson, 2014; Shimura et al., 2000), что приводит к повышению уровня STEP за счет нарушения ее убиквитинирования (Kurup et al., 2015). Причиной синдрома ломкой Х-хромосомы являются нарушения в экспрессии гена Fmrl и его продукта, белка умственной отсталости ломкой Х-хромосомы (FMRP), чьей функцией является связывание дендритных мРНК и контроль их трансляции (Antar, Bassell, 2003). При данной патологии, в том числе и мРНК, кодирующая STEP, не подвергается деградации, и белок STEP накапливается в дендритах (Chatterjee et al., 2018; Goebel-Goody et al., 2012a). Изменения в экспрессии и активности STEP также наблюдается в моделях шизофрении (Xu et al., 2018) и болезни Хантингтона (Garcia-Forn et al., 2018; Saavedra et al., 2011). Кроме того, STEP участвует в механизмах патологических процессов, вызываемых употреблением алкоголя (Hicklin et al., 2011), ишемией (Deb et al., 2013), ассоциированной с воспалением энцефалопатией (Zong et al., 2019), черепномозговыми травмами (Carvajal, Cerpa, 2021) и эпилепсией (Walters et al., 2022).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Москалюк Виталий Сергеевич, 2023 год

Список использованных сокращений

5-HT 5-гидрокситриптамин, серотонин

7,8-DHF 7,8-дигидроксифлавон

AKR Линия мышей AKR

Akt Киназа из семейства протеинкиназ В

AMPA рецептор а-амино-3 -гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты

ANOVA Дисперсионный анализ

ASC Линия мышей ASC (Antidepressant Sensitive Catalepsy)

AP Амилоид бета

BDNF Нейротрофический фактор мозга

Bdnf Ген, кодирующий нейротрофический фактор мозга

CAMK Кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа

CRE Последовательность ДНК cAMP response element

CREB Транскрипционный фактор cAMP response element-binding protein

DARPP Фосфатаза, регулируемая дофамином и цАМФ

DTT Дитиотреитол

Elk1 Транкрипционный фактор ETS Like-1

ERK1/2 Киназа, регулируемая внеклеточным сигналом 1/2

FBS Фетальная бычья сыворотка

Fmrl Ген, кодирующий белок FMRP

FMRP Белок умственной отсталости синдрома ломкой Х-хромосомы

Fyn Нерецепторная тирозинкиназа src-семейства

GluA2 Субъединица AMPA рецептора

GluN2A Субъединица NDMA рецептора

GluN2B Субъединица NDMA рецептора

Htrla Ген, кодирующий серетониновый рецептор 5-HTia

HTT Белок хантингтин

JNK c-Jun N-концевая киназа

KIM Киназ-связывающий домен

KIS Последовательность специфичности к киназам

Maoa Ген, кодирующий моноаминоксидазу А

MAPK Семейство активируемых митогеном протеинкиназ

mBDNF Зрелая форма BDNF

NF-KB Ядерный фактор каппа B

NIH National Institute of Health

NMDA Рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-О-аспартат

p38 Киназа из семейства MAP-киназ

p75NTR Рецептор нейротрофина

PI3K Фосфоинозитол-3 -киназа

PKA Протеинкиназа А

PKC Протеинкиназа C

PLCy Фосфолипаза C гамма

PMSF Фенилметан сульфонил фторид

PP1 Протеинфосфатаза 1

PP2B Протеинфосфатаза 2B, кальциневрин

pre-pro-BDNF Белок-предшественник BDNF

proBDNF Белок-предшественник BDNF

Ptpn5 Ген, кодирующий фосфатазу STEP

Ptpn5 ex16 Пара праймеров на 16-ый экзон гена Ptpn5

Ptpn5 ex8 Пара праймеров на 8-ой экзон гена Ptpn5

PTPa Протеинтирозинфосфатаза альфа

Pyk2 Богатая пролином тирозинкиназа 2

Ras Семейство малых ГТФаз

RhoA Гомолог семейства Ras A

SDS Додецилсульфат натрия

SDS-PAGE Электрофорез белков в полиакриламидном геле

Ser Аминокислота серин

SPIN90 Фактор, регулирующий полимеризацию актина

STEP Стриатумспецифичная протеинтирозинфосфатаза

70

TBS-T Буфер на основе Трис с добавлением Tween 20

ТС-2153 8-(трифторметил)-1,2,3,4,5-бензопентатиепин-6-амин

ТгкВ Тропомиозиновый тирозинкиназный рецептор

UTR Нетранслируемая область

Val66Met Однонуклеотидный полиморфизм в гене BDNF

WAG Инбредная лабораторная линия крыс

Wistar Аутбредная лабораторная линия крыс

БСА Бычий сывороточный альбумин

БЦА Бицинхониновая кислота

ГАМК у-Аминомасляная кислота

ГТФаза Гуанозинтрифосфат гидролаза

ДАГ Диацилглицерол

ДВП Долговременная потенциация

ДМСО Диметилсульфоксид

ИФз Инозитолтрифосфат

кДНК Комплементарная ДНК

миРНК Малая интерферирующая РНК

мРНК Матричная РНК

ОТ-ПЦР Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПЦР Полимеразная цепная реакция

цАМФ Циклический аденозинмонофосфат

ЦНС Центральная нервная система

ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР Эндоплазматический ретикулум

Список цитируемой литературы

1. Влияние бензопентатиепина ТС-2153 на поведение и стриатум-специфичную тирозиновую протеинфосфатазу ^ТЕР) в мозге у крыс, селекционированных по реакции на человека. / В.С. Москалюк, Р.В. Кожемякина, В.С. Науменко, Е.А. Куликова // Всероссийская молодежная школа-конференция с международным участием «Молекулярные механизмы регуляции физиологических функций», Звенигород. - 2019.

- Р. 45.

2. Влияние нового потенциального психотропного препарата гидрохлорида 8-(трифторметил)-1,2,3,4,5-бензопентатиепин-6-амина на экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм и рецепцию медиатора серотонина, в головном мозге мышей. / А.В. Куликов, М.А. Тихонова, Е.А. Куликова с соавт. // Молекулярная биология. - 2011. -Ш. 45. - № 2. - Рр. 282-288.

3. Маркель А.Л. Стресс и эволюция: концепция Д.К.Беляева и ее развитие. / А.Л. Маркель // Современные концепции эволюционной генетики. - 2000. - Рр. 103-114.

4. Москалюк В.С. Влияние бензопентатиепина ТС-2153 на защитно-оборонительное поведение и стриатум-специфичную тирозиновую протеинфосфатазу в мозге у крыс, селекционированных по реакции на человека. / В.С. Москалюк // МНСК, Новосибирск.

- 2019. - Р. 123.

5. Москалюк В.С. Влияние хронического введения бензопентатиепина ТС-2153 и флуоксетина на защитно-оборонительное поведение и стриатум-специфичную тирозиновую протеинфосфатазу в мозге у крыс, селекционированных по реакции на человека. / В.С. Москалюк // МНСК, Новосибирск. - 2021. - Р. 124.

6. Москалюк В.С. Исследование экспрессии различных транскриптов BDNF у агрессивных и ручных крыс и влияния препарата ТС-2153 на их уровень. / В.С. Москалюк // МНСК, Новосибирск. - 2020. - Р. 136.

7. Некоторые особенности обучения в водном тесте Морриса у крыс, отобранных по реакции на человека. / И.З. Плюснина, О.А. Щепина, И.Н. Оськина с соавт. // ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ. - 2007. - Ш. 57. - № 3. - Рр. 333-340.

8. Оськина И.Н. с соавт. Гипофизарно-надпочечниковая система при отборе животных на доместикационное поведение. / И.Н. Оськина, И.З. Плюснина // Современные концепции эволюционной генетики. - 2000. - Рр. 327-333.

9. Плюснина И.З. с соавт. Онтогенез поведения и отбор на доместикацию диких серых крыс. / И.З. Плюснина, И.Н. Оськина // Современные концепции эволюционной генетики. - 2000. - Рр. 341-349.

10. Попова Н.К. Роль медиаторов мозга в наследственных преобразованиях поведения при доместикации. / Н.К. Попова // Современные концепции эволюционной генетики. - 2000.

- Рр. 319-324.

11. Роль глюкокортикоидов в возникновении депигментации волосяного покрова у животных при отборе по поведению. / И.Н. Оськина, Л.А. Прасолова, И.З. Плюснина с соавт. // Цитология и генетика. - 2010. - № 5. - Рр. 31-40.

12. Сравнение поведенческих эффектов флуоксетина, имипрамина и нового психотропного препарата ТС-2153 у мышей, различающихся по наследственной предрасположенности к каталепсии. / Е.А. Куликова, М.А. Тихонова, К.П. Волчо с соавт. // Журнал Высшей Нервной Деятельности Им. И. В. Павлова. - 2015. - Vol. 65. - № 1. - Рр. 105-112.

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Трут Л.Н. Проблема дестабилизирующего отбора в развитии. / Л.Н. Трут // Современные концепции эволюционной генетики. - 2000. - Pp. 7-21.

Шишкина Г.Т. с соавт. Влияние селекции по поведению на сезонные характеристики репродуктивной функции у серых крыс / Г.Т. Шишкина, П.М. Бородин // Журнал Эволюционной Биохимии и Физиологии. - 1986. - Vol. 22. - № 2. - P. 157. Экспрессия гена серотонинового транспортера и реакция рефлекторного вздрагивания у крыс с генетически детерминированной агрессией, вызванной страхом. / В.С. Науменко, Р.В. Кожемякина, И.З. Плюснина с соавт. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Vol. 147. - № 1. - Pp. 86-89.

Эффекты длительного отбора по поведению на стресс-ответ и активность половой системы самцов серых крыс (rattus norvegicus) / Л.А. Прасолова, Ю.Э. Гербек, Р.Г. Гулевич. С соавт. // Генетика. - 2014. - Vol. 50. - № 8. - Pp. 959-966. Влияние метилсодержащей диеты матерей на эффекты гена Agouti у потомков крыс разного типа поведения / Л.А. Прасолова, И.Н. Оськина, И.З. Плюснина с соавт. - 2009.

- Vol. 45. - № 5. - Pp. 670-676.

5-HT 1A receptor gene silencers Freud-1 and Freud-2 are differently expressed in the brain of rats with genetically determined high level of fear-induced aggression or its absence / E.M. Kondaurova, T.V. Ilchibaeva, A.S. Tsybko, et al. // Behavioural Brain Research. - 2016. - Vol. 310. - Pp. 20-25.

8-(Trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin-6-amine: Novel Aminobenzopentathiepine having In Vivo Anticonvulsant and Anxiolytic Activities / T.M. Khomenko, T.G. Tolstikova, A.V. Bolkunov, et al. // Letters in Drug Design & Discovery. - 2009. - Vol. 6. - № 6. A controlled trial of recombinant methionyl human BDNF in ALS: The BDNF Study Group (Phase III) // Neurology. - 1999. - Vol. 52. - A controlled trial of recombinant methionyl human BDNF in ALS. - № 7. - Pp. 1427-1433.

A longitudinal study of alterations of hippocampal volumes and serum BDNF levels in association to atypical antipsychotics in a sample of first-episode patients with schizophrenia / E. Rizos, M.A. Papathanasiou, P.G. Michalopoulou, et al. // PloS One. - 2014. - Vol. 9. - № 2. - P. e87997.

A -Mediated NMDA Receptor Endocytosis in Alzheimer's Disease Involves Ubiquitination of the Tyrosine Phosphatase STEP61 / P. Kurup, Y. Zhang, J. Xu, et al. // Journal of Neuroscience.

- 2010. - Vol. 30. - № 17. - Pp. 5948-5957.

A new synthetic varacin analogue, 8-(trifluoromethyl)-1,2,3,4, 5-benzopentathiepin-6-amine hydrochloride (TC-2153), decreased hereditary catalepsy and increased the BDNF gene expression in the hippocampus in mice / A.V. Kulikov, M.A. Tikhonova, E.A. Kulikova, et al. // Psychopharmacology. - 2012. - Vol. 221. - Pp. 469-478.

Activation of the Trk signaling pathway by extracellular zinc. Role of metalloproteinases / J.J. Hwang, M.-H. Park, S.-Y. Choi, et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280. - № 12. - Pp. 11995-12001.

Activation of the TrkB Neurotrophin Receptor Is Induced by Antidepressant Drugs and Is Required for Antidepressant-Induced Behavioral Effects / T. Saarelainen, P. Hendolin, G. Lucas, et al. // The Journal of Neuroscience. - 2003. - Vol. 23. - № 1. - Pp. 349-357. Activity- and Ca(2+)-dependent modulation of surface expression of brain-derived neurotrophic factor receptors in hippocampal neurons / J. Du, L. Feng, F. Yang, et al. // The Journal of Cell Biology. - 2000. - Vol. 150. - № 6. - Pp. 1423-1434.

27. Aggressive behavior and stress response after oxytocin administration in male Norway rats selected for different attitudes to humans / R. Gulevich, R. Kozhemyakina, S. Shikhevich, et al. // Physiology & Behavior. - 2019. - Vol. 199. - Pp. 210-218.

28. Aggressive behaviour in transgenic mice expressing APP is alleviated by serotonergic drugs /

D. Moechars, M. Gilis, C. Kuipéri, et al. // Neuroreport. - 1998. - Vol. 9. - № 16. - Pp. 35613564.

29. Agonistic behavior in groups of limbic epileptic male rats: pattern of brain damage and moderating effects from normal rats / D. Desjardins, G. Parker, L.L. Cook, et al. // Brain Research. - 2001. - Vol. 905. - Agonistic behavior in groups of limbic epileptic male rats. -№ 1-2. - Pp. 26-33.

30. Agonistic encounters in aged male mouse potentiate the expression of endogenous brain NGF and BDNF: possible implication for brain progenitor cells' activation / M. Fiore, T. Amendola, V. Triaca, et al. // The European Journal of Neuroscience. - 2003. - Vol. 17. - Agonistic encounters in aged male mouse potentiate the expression of endogenous brain NGF and BDNF. - № 7. - Pp. 1455-1464.

31. Alcohol inhibition of the NMDA receptor function, long-term potentiation, and fear learning requires striatal-enriched protein tyrosine phosphatase / T.R. Hicklin, P.H. Wu, R.A. Radcliffe, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2011. - Vol. 108. - № 16. - Pp. 6650-6655.

32. Aleyasin H. and others. Neurocircuitry of aggression and aggression seeking behavior: nose poking into brain circuitry controlling aggression / H. Aleyasin, M.E. Flanigan, S.J. Russo // Current Opinion in Neurobiology. - 2018. - Vol. 49. - Neurocircuitry of aggression and aggression seeking behavior. - Pp. 184-191.

33. Alleviative effects of fluoxetine on depressive-like behaviors by epigenetic regulation of BDNF gene transcription in mouse model of post-stroke depression / H.-J. Jin, L. Pei, Y.-N. Li, et al. // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 14926.

34. Alterations of STEP46 and STEP61 Expression in the Rat Retina with Age and AMD-Like Retinopathy Development / D.V. Telegina, E.A. Kulikova, O.S. Kozhevnikova, et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 15. - P. 5182.

35. Ambiguous Effects of Prolonged Dietary Supplementation with a Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase Inhibitor, TC-2153, on a Rat Model of Sporadic Alzheimer's Disease /

E.A. Rudnitskaya, A.O. Burnyasheva, T.A. Kozlova, et al. // Neurochemical Journal. - 2021. -Vol. 15. - № 3. - Pp. 292-301.

36. An anxiety-like phenotype in mice selectively bred for aggression / D.L. Nehrenberg, R.M. Rodriguiz, M. Cyr, et al. // Behavioural Brain Research. - 2009. - Vol. 201. - № 1. - Pp. 179191.

37. Anger Attacks in Depressed Turkish Outpatients / K. Sayar, Y. Guzelhan, M. Solmaz, et al. // Annals of Clinical Psychiatry. - 2000. - Vol. 12. - № 4. - Pp. 213-218.

38. Antar L.N. and others. Sunrise at the Synapse / L.N. Antar, G.J. Bassell // Neuron. - 2003. -Vol. 37. - № 4. - Pp. 555-558.

39. Antidepressant Activity of 8-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin- 6-amine hydrochloride (TC-2153): Comparison with Classical Antidepressants / A.V. Kulikov, M.A. Tikhonova, E.A. Kulikova, et al. // Letters in Drug Design & Discovery. - 2014. - Vol. 11. -Antidepressant Activity of 8-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin- 6-amine hydrochloride (TC-2153). - № 2. - Pp. 169-173.

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors / P.C. Casarotto, M. Girych, S.M. Fred, et al. // Cell. - 2021. - Vol. 184. - № 5. - Pp. 1299-1313.e19. Anxiety symptoms as a moderator of the reciprocal links between forms of aggression and peer victimization in middle childhood / J.L. Cooley, A.L. Frazer, P.J. Fite, et al. // Aggressive Behavior. - 2017. - Vol. 43. - № 5. - Pp. 450-459.

Association between anxiety and aggression in adolescents: a cross-sectional study / J.E. Chung, G. Song, K. Kim, et al. // BMC Pediatrics. - 2019. - Vol. 19. - Association between anxiety and aggression in adolescents. - № 1. - P. 115.

Autry A.E. and others. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neuropsychiatric Disorders / A.E. Autry, L.M. Monteggia // Pharmacological Reviews. - 2012. - Vol. 64. - № 2. - Pp. 238258.

Barde Y.A. and others. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain / Y.A. Barde, D. Edgar, H. Thoenen // The EMBO journal. - 1982. - Vol. 1. - № 5. - Pp. 549-553. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity / P. Kowianski, G. Lietzau, E. Czuba, et al. // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2018. - Vol. 38. - BDNF. - № 3. - Pp. 579-593.

BDNF and its pro-peptide are stored in presynaptic dense core vesicles in brain neurons / S. Dieni, T. Matsumoto, M. Dekkers, et al. // The Journal of Cell Biology. - 2012. - Vol. 196. -№ 6. - Pp. 775-788.

BDNF induces striatal-enriched protein tyrosine phosphatase 61 degradation through the proteasome / A. Saavedra, M. Puigdellivol, S. Tyebji, et al. // Molecular Neurobiology. - 2016.

- Vol. 53. - № 6. - Pp. 4261-4273.

Bdnf mRNA splice variants differentially impact CA1 and CA3 dendrite complexity and spine morphology in the hippocampus / K.R. Maynard, J.W. Hobbs, M. Sukumar, et al. // Brain Structure and Function. - 2017. - Vol. 222. - № 7. - Pp. 3295-3307.

BDNF Promotes the Regenerative Sprouting, But Not Survival, of Injured Serotonergic Axons in the Adult Rat Brain / L.A. Mamounas, C.A. Altar, M.E. Blue, et al. // The Journal of Neuroscience. - 2000. - Vol. 20. - № 2. - Pp. 771-782.

BDNF transcripts, proBDNF and proNGF, in the cortex and hippocampus throughout the life span of the rat / M. Perovic, V. Tesic, A. Mladenovic Djordjevic, et al. // AGE. - 2013. - Vol. 35. - № 6. - Pp. 2057-2070.

BDNF-GFP containing secretory granules are localized in the vicinity of synaptic junctions of cultured cortical neurons / W. Haubensak, F. Narz, R. Heumann, et al. // Journal of Cell Science.

- 1998. - Vol. 111 ( Pt 11). - Pp. 1483-1493.

BDNF-restricted knockout mice as an animal model for aggression / W. Ito, M. Chehab, S. Thakur, et al. // Genes, Brain, and Behavior. - 2011. - Vol. 10. - № 3. - Pp. 365-374. Behavior, adrenocortical activity, and brain monoamines in Norway rats selected for reduced aggressiveness towards man / E.V. Naumenko, N.K. Popova, E.M. Nikulina, et al. // Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. - 1989. - Vol. 33. - № 1. - Pp. 85-91. [Behavioral and physiological characteristics of nonagouti mutation in gray rats during selection for aggressiveness] / I.Z. Pliusnina, L.N. Trut, N.I. Karpushkeeva, et al. // Zhurnal Vysshei Nervnoi Deiatelnosti Imeni I P Pavlova. - 2003. - Vol. 53. - № 6. - Pp. 730-738. Behavioral characterization of striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) knockout mice / S.J. Sukoff Rizzo, S.M. Lotarski, P. Stolyar, et al. // Genes, Brain, and Behavior. - 2014.

- Vol. 13. - № 7. - Pp. 643-652.

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

Beyond the hippocampus: MRI volumetry confirms widespread limbic atrophy in AD / D.J. Callen, S.E. Black, F. Gao, et al. // Neurology. - 2001. - Vol. 57. - Beyond the hippocampus.

- № 9. - Pp. 1669-1674.

Biosynthesis and post-translational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor / S.J. Mowla, H.F. Farhadi, S. Pareek, et al. // The Journal of Biological Chemistry. -2001. - Vol. 276. - № 16. - Pp. 12660-12666.

Blair R.J.R. The Neurobiology of Impulsive Aggression / R.J.R. Blair // Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. - 2016. - Vol. 26. - № 1. - Pp. 4-9.

Bracing for the worst, but behaving the best: Social anxiety, hostility, and behavioral aggression / C.N. DeWall, J.D. Buckner, N.M. Lambert, et al. // Journal of Anxiety Disorders. - 2010. -Vol. 24. - Bracing for the worst, but behaving the best. - № 2. - Pp. 260-268. Brain-derived Neurotrophic Factor and Its Applications through Nanosystem Delivery / M. Xia, T. Zhao, X. Wang, et al. // Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR. - 2021. - Vol. 20.

- № 4. - Pp. 137-151.

Brain-Derived Neurotrophic Factor Modulates Cerebellar Plasticity and Synaptic Ultrastructure / A.R. Carter, C. Chen, P.M. Schwartz, et al. // The Journal of Neuroscience. - 2002. - Vol. 22.

- № 4. - Pp. 1316-1327.

Brain-Derived Neurotrophic Factor Produces Antidepressant Effects in Behavioral Models of Depression / Y. Shirayama, A.C.-H. Chen, S. Nakagawa, et al. // The Journal of Neuroscience.

- 2002. - Vol. 22. - № 8. - Pp. 3251-3261.

Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice develop aggressiveness and hyperphagia in conjunction with brain serotonergic abnormalities / W.E. Lyons, L.A. Mamounas, G.A. Ricaurte, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96. - № 26. - Pp. 15239-15244.

Carvajal F.J. and others. Regulation of Phosphorylated State of NMDA Receptor by STEP61 Phosphatase after Mild-Traumatic Brain Injury: Role of Oxidative Stress / F.J. Carvajal, W. Cerpa // Antioxidants. - 2021. - Vol. 10. - Regulation of Phosphorylated State of NMDA Receptor by STEP61 Phosphatase after Mild-Traumatic Brain Injury. - № 10. - P. 1575. Cellular and molecular characterization of a brain-enriched protein tyrosine phosphatase / L.M. Boulanger, P.J. Lombroso, A. Raghunathan, et al. // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 1995. - Vol. 15. - № 2. - Pp. 1532-1544. Cellular and molecular mechanisms regulating neuronal growth by brain-derived neurotrophic factor / A. Gonzalez, G. Moya-Alvarado, C. Gonzalez-Billaut, et al. // Cytoskeleton (Hoboken, N.J.). - 2016. - Vol. 73. - № 10. - Pp. 612-628.

Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the mammalian proprotein convertases / N.G. Seidah, S. Benjannet, S. Pareek, et al. // FEBS letters. - 1996. -Vol. 379. - № 3. - Pp. 247-250.

Chao M.V. and others. p75 and Trk: a two-receptor system / M.V. Chao, B.L. Hempstead // Trends in Neurosciences. - 1995. - Vol. 18. - p75 and Trk. - № 7. - Pp. 321-326. Characterization of Fyn-mediated Tyrosine Phosphorylation Sites on GluRs2 (NR2B) Subunit of the N -Methyl-d-aspartate Receptor / T. Nakazawa, S. Komai, T. Tezuka, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - № 1. - Pp. 693-699.

Chronic fluoxetine treatment in vivo enhances excitatory synaptic transmission in the hippocampus / A.M. Van Dyke, T.C. Francis, H. Chen, et al. // Neuropharmacology. - 2019. -Vol. 150. - Pp. 38-45.

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

Cleavage of proBDNF by tPA/plasmin is essential for long-term hippocampal plasticity / P.T. Pang, H.K. Teng, E. Zaitsev, et al. // Science (New York, N.Y.). - 2004. - Vol. 306. - № 5695.

- Pp. 487-491.

[Comparison of behavioral effects of fluoxetine, imipramine and new psychotropic drug TC-2153 on mice with hereditary predisposition to catalepsy] / E.A. Kulikova, M.A. Tikhonova, K.P. Volcho, et al. // Zhurnal Vysshei Nervnoi Deiatelnosti Imeni I P Pavlova. - 2015a. - Vol. 65. - № 1. - Pp. 105-112.

Comparison of different BDNF transcripts in the brain of aggressive and tame rats. STEP inhibitor reduced the genetically-defined aggressive behavior / E.A. Kulikova, V.S. Moskaliuk, R.V. Kozhemyakina, D.V. Bazovkina, E. Terenina, N.K. Popova, A.V. Kulikov, V.S. Naumenko // European Neuropsychopharmacology. - 2019a. - Vol. 29. - P. S97. Cross-fostering effects on weight, exploratory activity, acoustic startle reflex and corticosterone stress response in Norway gray rats selected for elimination and for enhancement of aggressiveness towards human / I.Z. Plyusnina, I.N. Oskina, M.A. Tibeikina, et al. // Behavior Genetics. - 2009. - Vol. 39. - № 2. - Pp. 202-212.

Cytokine variations within brain structures in rats selected for differences in aggression / E. Alperina, G. Idova, E. Zhukova, et al. // Neuroscience Letters. - 2019. - Vol. 692. - Pp. 193198.

Datla K.P. and others. Serotonergic modulation of footshock induced aggression in paired rats / K.P. Datla, S.K. Mitra, S.K. Bhattacharya // Indian Journal of Experimental Biology. - 1991.

- Vol. 29. - № 7. - Pp. 631-635.

Dawson T.M. and others. Parkin Plays a Role in Sporadic Parkinson's Disease / T.M. Dawson, V.L. Dawson // Neurodegenerative Diseases. - 2014. - Vol. 13. - № 2-3. - Pp. 69-71. Deb I. and others. Oxidative stress-induced oligomerization inhibits the activity of the nonreceptor tyrosine phosphatase STEP61 / I. Deb, R. Poddar, S. Paul // Journal of Neurochemistry.

- 2011. - Vol. 116. - № 6. - Pp. 1097-1111.

Decreased BDNF, trkB-TK+ and GAD67 mRNA expression in the hippocampus of individuals with schizophrenia and mood disorders / M. Thompson Ray, C.S. Weickert, E. Wyatt, et al. // Journal of psychiatry & neuroscience: JPN. - 2011. - Vol. 36. - № 3. - Pp. 195-203. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress / Y. Ibarguen-Vargas, A. Surget, P. Vourc'h, et al. // Behavioural Brain Research. - 2009. - Vol. 202. - № 2. - Pp. 245-251. Developmental regulation of early serotonergic neuronal differentiation: the role of brain-derived neurotrophic factor and membrane depolarization / M.J. Eaton, J.K. Staley, M.Y. Globus, et al. // Developmental Biology. - 1995. - Vol. 170. - Developmental regulation of early serotonergic neuronal differentiation. - № 1. - Pp. 169-182.

Dias B. Differential regulation of Brain Derived Neurotrophic Factor transcripts by antidepressant treatments in the adult rat brain / B. Dias // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 45. - № 4. - Pp. 553-563.

Differential interaction of the tyrosine phosphatases PTP-SL, STEP and HePTP with the mitogen-activated protein kinases ERK1/2 and p38alpha is determined by a kinase specificity sequence and influenced by reducing agents / J.J. Muñoz, C. Tárrega, C. Blanco-Aparicio, et al. // The Biochemical Journal. - 2003. - Vol. 372. - № Pt 1. - Pp. 193-201. Disruption of Striatal-Enriched Protein Tyrosine Phosphatase Signaling Might Contribute to Memory Impairment in a Mouse Model of Sepsis-Associated Encephalopathy / M.-M. Zong,

H.-M. Yuan, X. He, et al. // Neurochemical Research. - 2019. - Vol. 44. - № 12. - Pp. 28322842.

85. Distinct role of long 3' UTR BDNF mRNA in spine morphology and synaptic plasticity in hippocampal neurons / J.J. An, K. Gharami, G.-Y. Liao, et al. // Cell. - 2008. - Vol. 134. - №

I. - Pp. 175-187.

86. Down-regulation of BDNF in cell and animal models increases striatal-enriched protein tyrosine phosphatase 61 (STEP 61 ) levels / J. Xu, P. Kurup, G. Azkona, et al. // Journal of Neurochemistry. - 2016a. - Vol. 136. - № 2. - Pp. 285-294.

87. Duman R.S. and others. Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression: novel mechanisms for rapid-acting agents / R.S. Duman, B. Voleti // Trends in Neurosciences. - 2012. - Vol. 35. - Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression. - № 1. - Pp. 47-56.

88. Dynamic Brains and the Changing Rules of Neuroplasticity: Implications for Learning and Recovery / P. Voss, M.E. Thomas, J.M. Cisneros-Franco, et al. // Frontiers in Psychology. -2017. - Vol. 8. - Dynamic Brains and the Changing Rules of Neuroplasticity. - P. 1657.

89. Effect of acute administration of 8-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin-6-amine hydrochloride (TC-2153) on biogenic amines metabolism in mouse brain / E.A. Kulikova, E.Y. Bazhenova, N.K. Popova, et al. // Letters in Drug Design & Discovery. - 2015b. - Vol. 12. -№ 10.

90. Effect of imipramine on the behavior and cerebral 5-HT1A serotonin receptors in mice genetically predisposed to catalepsy / M.A. Tikhonova, V.V. Lebedeva, A.V. Kulikov, et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2006. - Vol. 141. - № 1. - Pp. 48-50.

91. [Effect of new potential psychotropic drug, 8-(trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin-6-amine hydrochloride, on the expression of serotonin-related genes in mouse brain] / A.V. Kulikov, M.A. Tikhonova, E.A. Kulikova, et al. // Molekuliarnaia Biologiia. - 2011. - Vol. 45. - № 2. - Pp. 282-288.

92. Effect of single ethanol administration on behavior and the consumption and preference of ethanol in tame and aggressive rats / R.V. Kozhemyakina, S.G. Shikhevich, A. Cagan, et al. // Vavilov Journal of Genetics and Breeding. - 2016. - Vol. 20. - № 2. - Pp. 165-171.

93. Effects of Acute and Chronic Treatment of Novel Psychotropic Drug, 8- (Trifluoromethyl)-1, 2, 3, 4, 5-benzopentathiepin-6-amine Hydrochloride (TC-2153), on the Behavior of Zebrafish (Danio Rerio): A Comparison with Fluoxetine / A. Kulikov, N. Sinyakova, E. Kulikova, et al. // Letters in Drug Design & Discovery. - 2019a. - Vol. 16. - Effects of Acute and Chronic Treatment of Novel Psychotropic Drug, 8- (Trifluoromethyl)-1, 2, 3, 4, 5-benzopentathiepin-6-amine Hydrochloride (TC-2153), on the Behavior of Zebrafish (Danio Rerio). - № 12. - Pp. 1321-1328.

94. Effects of BDNF on dopaminergic, serotonergic, and GABAergic neurons in cultures of human fetal ventral mesencephalon / C. Spenger, C. Hyman, L. Studer, et al. // Experimental Neurology. - 1995. - Vol. 133. - № 1. - Pp. 50-63.

95. Effects of chronic fluoxetine treatment on catalepsy and the immune response in mice with a genetic predisposition to freezing reactions: the roles of types 1A and 2A serotonin receptors and the tph2 and SERT genes / M.A. Tikhonova, E.L. Alperina, T.G. Tolstikova, et al. // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2010. - Vol. 40. - Effects of chronic fluoxetine treatment on catalepsy and the immune response in mice with a genetic predisposition to freezing reactions. - № 5. - Pp. 521-527.

96. Effects of drug TC-2153 on the behavior and striatal-enriched tyrosine protein phosphatase in the brain of rats selectively bred for high and low aggression towards humans / A.V. Kulikov, V.S. Moskaliuk, R.V. Kozhemyakina, D.V. Bazovkina, E. Terenina, K.P. Volcho, V.S. Naumenko, E. Kulikova // IBRO Reports. - 2019b. - Vol. 6. - P. S115.

97. Effects of Fluoxetine and Potential Antidepressant 8-Trifluoromethyl 1,2,3,4,5-Benzopentathiepin-6-Amine Hydrochloride (TC-2153) on Behavior of Danio rerio Fish in the Novel Tank Test and Brain Content of Biogenic Amines and Their Metabolites / N.A. Sinyakova, E.A. Kulikova, N.A. Englevskii, et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2018. - Vol. 164. - № 5. - Pp. 620-623.

98. Elevated methylation and decreased serum concentrations of BDNF in patients in levomethadone compared to diamorphine maintenance treatment / R. Schuster, A. Kleimann, M.-K. Rehme, et al. // European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. - 2017. -Vol. 267. - № 1. - Pp. 33-40.

99. Enhanced Aggressive Behaviour in a Mouse Model of Depression / C.R. Yang, Y.Y. Bai, C.S. Ruan, et al. // Neurotoxicity Research. - 2015. - Vol. 27. - № 2. - Pp. 129-142.

100. ERRy ligand HPB2 upregulates BDNF-TrkB and enhances dopaminergic neuronal phenotype / H.I. Kim, S. Lee, J. Lim, et al. // Pharmacological Research. - 2021. - Vol. 165. - P. 105423.

101. Essential role of brain-derived neurotrophic factor in adult hippocampal function / L.M. Monteggia, M. Barrot, C.M. Powell, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - Vol. 101. - № 29. - Pp. 10827-10832.

102. Exacerbated physical fatigue and mental fatigue in Parkinson's disease / J.S. Lou, G. Kearns, B. Oken, et al. // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. -2001. - Vol. 16. - № 2. - Pp. 190-196.

103. Examination of behavioral deficits triggered by targeting BDNF in fetal or postnatal brains of mice / J.P. Chan, T.J. Unger, J. Byrnes, et al. // Neuroscience. - 2006. - Vol. 142. - № 1. - Pp. 49-58.

104. Expression of neuron specific phosphatase, striatal enriched phosphatase (STEP) in reactive astrocytes after transient forebrain ischemia / S. Hasegawa, M. Morioka, S. Goto, et al. // Glia.

- 2000. - Vol. 29. - № 4. - Pp. 316-329.

105. Extrasynaptic NMDA receptors couple preferentially to excitotoxicity via calpain-mediated cleavage of STEP / J. Xu, P. Kurup, Y. Zhang, et al. // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2009. - Vol. 29. - № 29. - Pp. 9330-9343.

106. Facial shape differences between rats selected for tame and aggressive behaviors / N. Singh, F.W. Albert, I. Plyusnina, et al. // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12. - № 4. - Pp. 1-11.

107. Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitin-protein ligase / H. Shimura, N. Hattori, S. Kubo, et al. // Nature Genetics. - 2000. - Vol. 25. - № 3. - Pp. 302-305.

108. Fear Erasure in Mice Requires Synergy Between Antidepressant Drugs and Extinction Training / N.N. Karpova, A. Pickenhagen, J. Lindholm, et al. // Science. - 2011. - Vol. 334. - № 6063.

- Pp. 1731-1734.

109. File S.E. The contribution of behavioural studies to the neuropharmacology of anxiety / S.E. File // Neuropharmacology. - 1987. - Vol. 26. - № 7B. - Pp. 877-886.

110. Fitzpatrick C.J. and others. The role of striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) in cognition / C.J. Fitzpatrick, P.J. Lombroso // Frontiers in Neuroanatomy. - 2011. - Vol. 5. -№ July. - Pp. 1-11.

111. Foltran R.B. and others. BDNF isoforms: a round trip ticket between neurogenesis and serotonin? / R.B. Foltran, S.L. Diaz // Journal of Neurochemistry. - 2016. - Vol. 138. - BDNF isoforms. - № 2. - Pp. 204-221.

112. Fuller R.W. The influence of fluoxetine on aggressive behavior / R.W. Fuller // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 1996. - Vol. 14. - № 2. - Pp. 77-81.

113. Functional Role of BDNF Production from Unique Promoters in Aggression and Serotonin Signaling / K.R. Maynard, J.L. Hill, N.E. Calcaterra, et al. // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2016. - Vol. 41. - № 8. - Pp. 1943-1955.

114. Garzon D.J. and others. Oligomeric Amyloid Decreases Basal Levels of Brain-Derived Neurotrophic factor (BDNF) mRNA via Specific Downregulation of BDNF Transcripts IV and V in Differentiated Human Neuroblastoma Cells / D.J. Garzon, M. Fahnestock // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27. - № 10. - Pp. 2628-2635.

115. GBD 2016 Neurology Collaborators. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / GBD 2016 Neurology Collaborators // The Lancet. Neurology. - 2019. - Vol. 18. - Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016. - № 5. - Pp. 459-480.

116. GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / GBD 2019 Mental Disorders Collaborators // The Lancet Psychiatry. - 2022. - Vol. 9. - Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019. - № 2. - Pp. 137-150.

117. Genetic manipulation of STEP reverses behavioral abnormalities in a fragile X syndrome mouse model / S.M. Goebel-Goody, E.D. Wilson-Wallis, S. Royston, et al. // Genes, Brain and Behavior. - 2012a. - Vol. 11. - № 5. - Pp. 586-600.

118. Genetic variant BDNF (Val66Met) polymorphism alters anxiety-related behavior / Z.-Y. Chen, D. Jing, K G. Bath, et al. // Science (New York, N.Y.). - 2006. - Vol. 314. - № 5796. - Pp. 140-143.

119. Genetically defined fear-induced aggression: Focus on BDNF and its receptors / T.V. Ilchibaeva, A.S. Tsybko, R.V. Kozhemyakina, et al. // Behavioural Brain Research. - 2018. -Vol. 343. - Genetically defined fear-induced aggression. - Pp. 102-110.

120. Graham B.M. and others. The impact of chronic fluoxetine on conditioned fear expression and hippocampal FGF2 in rats: Short- and long-term effects / B.M. Graham, V. Dong, R. Richardson // Neurobiology of Learning and Memory. - 2018. - Vol. 155. - The impact of chronic fluoxetine on conditioned fear expression and hippocampal FGF2 in rats. - Pp. 344350.

121. Gregg T.R. and others. Brain structures and neurotansmitters regulating aggression in cats: implications for human aggression / T.R. Gregg, A. Siegel // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2001. - Vol. 25. - Brain structures and neurotansmitters regulating aggression in cats. - № 1. - Pp. 91-140.

122. Grillon C. and others. A review of the modulation of the startle reflex by affective states and its application in psychiatry / C. Grillon, J. Baas // Clinical Neurophysiology: Official Journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology. - 2003. - Vol. 114. - № 9. - Pp. 1557-1579.

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

High and abnormal forms of aggression in rats with extremes in trait anxiety--involvement of the dopamine system in the nucleus accumbens / D.I. Beiderbeck, S.O. Reber, A. Havasi, et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2012. - Vol. 37. - № 12. - Pp. 1969-1980. Higher BDNF concentrations in the hippocampus and cortex of an aggressive mouse strain / U.E. Lang, L. Günther, K. Scheuch, et al. // Behavioural Brain Research. - 2009. - Vol. 197. -№ 1. - Pp. 246-249.

Huang Y. and others. Peripheral BDNF/TrkB protein expression is decreased in Parkinson's disease but not in Essential tremor / Y. Huang, C. Huang, W. Yun // Journal of Clinical Neuroscience. - 2019. - Vol. 63. - Pp. 176-181.

Identification of two alternatively spliced transcripts of STEP: a subfamily of brain-enriched protein tyrosine phosphatases / E. Sharma, F. Zhao, A. Bult, et al. // Brain Research. Molecular Brain Research. - 1995. - Vol. 32. - Identification of two alternatively spliced transcripts of STEP. - № 1. - Pp. 87-93.

Immune reactivity in rats selected for the enhancement or elimination of aggressiveness towards humans / G. Idova, E. Alperina, I. Plyusnina, et al. // Neuroscience Letters. - 2015. -Vol. 609. - Pp. 103-108.

Inability to control anger or aggression after stroke / J.S. Kim, S. Choi, S.U. Kwon, et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 58. - № 7. - Pp. 1106-1108.

Inhibition of pyk2 signaling by striatal-enriched tyrosine phosphatase (STEP). / J. Xu, P. Kurup, J.A. Bartos, et al. // Neuroscience Meeting Planner. Society for Neuroscience. - 2010. Inhibition of STEP61 ameliorates deficits in mouse and hiPSC-based schizophrenia models / J. Xu, B.J. Hartley, P. Kurup, et al. // Molecular Psychiatry. - 2018. - Vol. 23. - № 2. - Pp. 271281.

Inhibition of striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) activity reverses behavioral deficits in a rodent model of autism / M. Chatterjee, P. Singh, J. Xu, et al. // Behavioural Brain Research. - 2020. - Vol. 391. - P. 112713.

Inhibition of the tyrosine phosphatase STEP 61 restores BDNF expression and reverses motor and cognitive deficits in phencyclidine-treated mice / J. Xu, P. Kurup, T.D. Baguley, et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2015a.

Inhibition of the tyrosine phosphatase STEP61 restores BDNF expression and reverses motor and cognitive deficits in phencyclidine-treated mice / J. Xu, P. Kurup, T.D. Baguley, et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2016b. - Vol. 73. - № 7. - Pp. 1503-1514. Inhibitor of striatal-enriched protein tyrosine phosphatase , ( TC-2153 ), produces antidepressant-like effect and decreases functional activity and protein Level of 5-HT2A receptor in the brain / E.A. Kulikova, N.V. Khotskin, N.B. Illarionova, et al. // Neuroscience. -2018. - Vol. 394. - Pp. 220-231.

Inhibitor of the tyrosine phosphatase STEP reverses cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer's disease / J. Xu, M. Chatterjee, T.D. Baguley, et al. - 2014. - Vol. 12. - № 8. - Pp. 1-17.

Interaction of kinase-interaction-motif protein tyrosine phosphatases with the mitogen-activated protein kinase ERK2 / D.M. Francis, D. Koveal, A. Tortajada, et al. // PloS One. -2014. - Vol. 9. - № 3. - P. e91934.

Involvement of PTPN5, the gene encoding the striatal-enriched protein tyrosine phosphatase, in schizophrenia and cognition / I. Pelov, O. Teltsh, L. Greenbaum, et al. // Psychiatric Genetics. - 2012. - Vol. 22. - № 4. - Pp. 168-176.

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

Jacobs B.L. and others. Structure and function of the brain serotonin system / B.L. Jacobs, E.C. Azmitia // Physiological Reviews. - 1992. - Vol. 72. - № 1. - Pp. 165-229. Kang H. and others. A requirement for local protein synthesis in neurotrophin-induced hippocampal synaptic plasticity / H. Kang, E.M. Schuman // Science (New York, N.Y.). - 1996.

- Vol. 273. - № 5280. - Pp. 1402-1406.

Kaplan D.R. and others. Neurotrophin signal transduction in the nervous system / D.R. Kaplan, F.D. Miller // Current Opinion in Neurobiology. - 2000. - Vol. 10. - № 3. - Pp. 381-391. Karasawa T. and others. Disruption of striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) function in neuropsychiatric disorders / T. Karasawa, P.J. Lombroso // Neuroscience Research.

- 2014. - Vol. 89. - Pp. 1-9.

Knockout of STriatal enriched protein tyrosine phosphatase in mice results in increased ERK1/2 phosphorylation / D.V. Venkitaramani, S. Paul, Y. Zhang, et al. // Synapse. - 2009. -Vol. 63. - № 1. - Pp. 69-81.

Kovalchuk Y. and others. Neurotrophin action on a rapid timescale / Y. Kovalchuk, K. Holthoff, A. Konnerth // Current Opinion in Neurobiology. - 2004. - Vol. 14. - № 5. - Pp. 558-563. Kulikova E. and others. Striatal-enriched Tyrosine Protein Phosphatase (STEP) in the Mechanisms of Depressive Disorders / E. Kulikova, A. Kulikov // Current Protein & Peptide Science. - 2017. - Vol. 18. - № 11. - Pp. 1152-1162.

Lee A.H.F. and others. Acid-accelerated DNA-cleaving activities of antitumor antibiotic varacin / A.H.F. Lee, A.S.C. Chan, T. Li // Chemical Communications (Cambridge, England).

- 2002. - № 18. - Pp. 2112-2113.

Lee A.L. and others. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus / A.L. Lee, W.O. Ogle, R.M. Sapolsky // Bipolar Disorders. - 2002. - Vol. 4. - Stress and depression. - № 2. - Pp. 117-128.

Li X. and others. Multiple faces of BDNF in cocaine addiction / X. Li, M.E. Wolf // Behavioural Brain Research. - 2015. - Vol. 279. - Pp. 240-254.

Lissoclinotoxins: Antibiotic polysulfur derivatives from the tunicate Lissoclinum perforatum. Revised structure of lissoclinotoxin A / M. Litaudon, F. Trigalo, M.-T. Martin, et al. // Tetrahedron. - 1994. - Vol. 50. - Lissoclinotoxins. - № 18. - Pp. 5323-5334. Lombroso P.J. and others. Molecular characterization of a protein-tyrosine-phosphatase enriched in striatum. / P.J. Lombroso, G. Murdoch, M. Lerner // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1991. - Vol. 88. - № 16. - Pp. 7242-7246.

Loss of huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington's disease / C. Zuccato, A. Ciammola, D. Rigamonti, et al. // Science (New York, N.Y.). - 2001. - Vol. 293. - № 5529. -Pp. 493-498.

Low inborn anxiety correlates with high intermale aggression: link to ACTH response and neuronal activation of the hypothalamic paraventricular nucleus / A.H. Veenema, L. Torner, A. Blume, et al. // Hormones and Behavior. - 2007. - Vol. 51. - Low inborn anxiety correlates with high intermale aggression. - № 1. - Pp. 11-19.

Low left amygdala volume is associated with a longer duration of unipolar depression / M. Zavorotnyy, R. Zöllner, L.R. Schulte-Güstenberg, et al. // Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). - 2018. - Vol. 125. - № 2. - Pp. 229-238.

Lu Y. and others. BDNF: a key regulator for protein synthesis-dependent LTP and long-term memory? / Y. Lu, K. Christian, B. Lu // Neurobiology of Learning and Memory. - 2008. - Vol. 89. - BDNF. - № 3. - Pp. 312-323.

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

Mah L. and others. Can anxiety damage the brain? / L. Mah, C. Szabuniewicz, A.J. Fiocco // Current Opinion in Psychiatry. - 2016. - Vol. 29. - № 1. - Pp. 56-63.

Martinez-Murillo R. and others. Lesion-induced expression of low-affinity nerve growth factor receptor-immunoreactive protein in Purkinje cells of the adult rat / R. Martinez-Murillo, L. Caro, M. Nieto-Sampedro // Neuroscience. - 1993. - Vol. 52. - № 3. - Pp. 587-593. Matrix metalloproteinase-9 contributes to kindled seizure development in pentylenetetrazole-treated mice by converting pro-BDNF to mature BDNF in the hippocampus / H. Mizoguchi, J. Nakade, M. Tachibana, et al. // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2011. - Vol. 31. - № 36. - Pp. 12963-12971.

Minichiello L. TrkB signalling pathways in LTP and learning / L. Minichiello // Nature Reviews. Neuroscience. - 2009. - Vol. 10. - № 12. - Pp. 850-860.

Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor / J. Leibrock, F. Lottspeich, A. Hohn, et al. // Nature. - 1989. - Vol. 341. - № 6238. - Pp. 149-152. Molecular determinants of NMDA receptor internalization / K.W. Roche, S. Standley, J. McCallum, et al. // Nature Neuroscience. - 2001. - Vol. 4. - № 8. - Pp. 794-802. Molecular mechanism of ERK dephosphorylation by striatal-enriched protein tyrosine phosphatase / R. Li, D.-D. Xie, J.-H. Dong, et al. // Journal of Neurochemistry. - 2014. - Vol. 128. - № 2. - Pp. 315-329.

Molecular underpinnings of neurodegenerative disorders: striatal-enriched protein tyrosine phosphatase signaling and synaptic plasticity / P.J. Lombroso, M. Ogren, P. Kurup, et al. // F1000Research. - 2016. - Vol. 5. - Molecular underpinnings of neurodegenerative disorders.

- P. F1000 Faculty Rev-2932.

Mouse and rat BDNF gene structure and expression revisited / T. Aid, A. Kazantseva, M. Piirsoo, et al. // Journal of Neuroscience Research. - 2007. - Vol. 85. - № 3. - Pp. 525-535. Multiple promoters direct tissue-specific expression of the rat BDNF gene / T. Timmusk, K. Palm, M. Metsis, et al. // Neuron. - 1993. - Vol. 10. - № 3. - Pp. 475-489. Naumenko V.S. and others. [Quantitative assay of 5-HT(1A) serotonin receptor gene expression in the brain] / V.S. Naumenko, A.V. Kulikov // Molekuliarnaia Biologiia. - 2006. -Vol. 40. - № 1. - Pp. 37-44.

Neumann I.D. and others. Aggression and anxiety: social context and neurobiological links / I.D. Neumann, A.H. Veenema, D.I. Beiderbeck // Frontiers in Behavioral Neuroscience. -2010. - Aggression and anxiety.

Neuritic degeneration in the hippocampus and amygdala in Parkinson's disease in relation to Alzheimer pathology / P.M. Mattila, J.O. Rinne, H. Helenius, et al. // Acta Neuropathologica.

- 1999. - Vol. 98. - № 2. - Pp. 157-164.

Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer's disease / A.H. Nagahara, D.A. Merrill, G. Coppola, et al. // Nature Medicine. -2009. - Vol. 15. - № 3. - Pp. 331-337.

Neuroprotective Role of a Brain-Enriched Tyrosine Phosphatase, STEP, in Focal Cerebral Ischemia / I. Deb, N. Manhas, R. Poddar, et al. // Journal of Neuroscience. - 2013. - Vol. 33. -№ 45. - Pp. 17814-17826.

Neurotrophic factors and neuroplasticity pathways in the pathophysiology and treatment of depression / M.J.F. Levy, F. Boulle, H.W. Steinbusch, et al. // Psychopharmacology. - 2018. -Vol. 235. - № 8. - Pp. 2195-2220.

170. Nguyen T.H. and others. Striatal enriched phosphatase 61 dephosphorylates Fyn at phosphotyrosine 420 / T.H. Nguyen, J. Liu, P.J. Lombroso // Journal of Biological Chemistry.

- 2002. - Vol. 277. - № 27. - Pp. 24274-24279.

171. NMDA-mediated activation of the tyrosine phosphatase STEP regulates the duration of ERK signaling / S. Paul, A.C. Nairn, P. Wang, et al. // Nature Neuroscience. - 2003. - Vol. 6. - № 1. - Pp. 34-42.

172. Noninvasive Brain Delivery and Efficacy of BDNF to Stimulate Neuroregeneration and Suppression of Disease Relapse in EAE Mice / B.M. Kopec, P. Kiptoo, L. Zhao, et al. // Molecular Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 17. - № 2. - Pp. 404-416.

173. NR2B-NMDA receptor mediated modulation of the tyrosine phosphatase STEP regulates glutamate induced neuronal cell death: Role of STEP in neuronal survival and death / R. Poddar, I. Deb, S. Mukherjee, et al. // Journal of Neurochemistry. - 2010. - Vol. 115. - NR2B-NMDA receptor mediated modulation of the tyrosine phosphatase STEP regulates glutamate induced neuronal cell death. - № 6. - Pp. 1350-1362.

174. Olivier B. Serotonin and aggression / B. Olivier // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2004. - Vol. 1036. - Pp. 382-392.

175. On an association between fear-induced aggression and striatal-enriched protein tyrosine phosphatase (STEP) in the brain of Norway rats / V.S. Moskaliuk, R.V. Kozhemyakina, D.V. Bazovkina, E. Terenina, T.M. Khomenko, K.P. Volcho, N.F. Salakhutdinov, A.V. Kulikov, V.S. Naumenko, E. Kulikova // Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie. - 2022a. - Vol. 147. - P. 112667.

176. On Associations between Fear-Induced Aggression, Bdnf Transcripts, and Serotonin Receptors in the Brains of Norway Rats: An Influence of Antiaggressive Drug TC-2153 / V.S. Moskaliuk, R.V. Kozhemyakina, T.M. Khomenko, K.P. Volcho, N.F. Salakhutdinov, A.V. Kulikov, V.S. Naumenko, E.A. Kulikova // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. -№ 2. - P. 983.

177. On the role of 5-HT(1A) receptor gene in behavioral effect of brain-derived neurotrophic factor / V.S. Naumenko, E.M. Kondaurova, D.V. Bazovkina, et al. // Journal of Neuroscience Research. - 2014. - Vol. 92. - № 8. - Pp. 1035-1043.

178. Opposing role of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in regulation of the extracellular signal-regulated kinases (ERK) activity in cultured rat hippocampal neurons: Synaptic and extrasynaptic NMDAR in ERK activation / A. Ivanov, C. Pellegrino, S. Rama, et al. // The Journal of Physiology. - 2006. - Vol. 572. - Opposing role of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in regulation of the extracellular signal-regulated kinases (ERK) activity in cultured rat hippocampal neurons. - № 3. - Pp. 789-798.

179. Pain responses, anxiety and aggression in mice deficient in pre-proenkephalin / M. König, A.M. Zimmer, H. Steiner, et al. // Nature. - 1996. - Vol. 383. - № 6600. - Pp. 535-538.

180. Pathological alterations in the amygdala in Alzheimer's disease / L.J. Kromer Vogt, B.T. Hyman, G.W. Van Hoesen, et al. // Neuroscience. - 1990. - Vol. 37. - № 2. - Pp. 377-385.

181. Pattern of brain destruction in Parkinson's and Alzheimer's diseases / H. Braak, E. Braak, D. Yilmazer, et al. // Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). - 1996. - Vol. 103.

- № 4. - Pp. 455-490.

182. Paul S. and others. NR2B-NMDA receptor-mediated increases in intracellular Ca2+ concentration regulate the tyrosine phosphatase, STEP, and ERK MAP kinase signaling: Regulation of STEP by NR2B-NMDA receptor / S. Paul, J.A. Connor // Journal of Neurochemistry. - 2010. - NR2B-NMDA receptor-mediated increases in intracellular Ca2+

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

concentration regulate the tyrosine phosphatase, STEP, and ERK MAP kinase signaling. - P. no-no.

Pearson-Fuhrhop K.M. and others. Brain plasticity and genetic factors / K.M. Pearson-Fuhrhop, J.A. Kleim, S.C. Cramer // Topics in Stroke Rehabilitation. - 2009. - Vol. 16. - № 4. - Pp. 282299.

Personality and neurocognitive correlates of impulsive aggression in long-term survivors of severe traumatic brain injury / K.W. Greve, E. Sherwin, M.S. Stanford, et al. // Brain Injury. -2001. - Vol. 15. - № 3. - Pp. 255-262.

Pharmacogenetic modulation of STEP improves motor and cognitive function in a mouse model of Huntington's disease / M. García-Forn, S. Martínez-Torres, G. García-Díaz Barriga, et al. // Neurobiology of Disease. - 2018. - Vol. 120. - Pp. 88-97.

Pharmacological inhibition of STriatal-Enriched protein tyrosine Phosphatase by TC-2153 reduces hippocampal excitability and seizure propensity / J.M. Walters, E.C. Kim, J. Zhang, et al. // Epilepsia. - 2022. - Vol. 63. - № 5. - Pp. 1211-1224.

Pharmacologically diverse antidepressants rapidly activate brain-derived neurotrophic factor receptor TrkB and induce phospholipase-Cgamma signaling pathways in mouse brain / T. Rantamaki, P. Hendolin, A. Kankaanpaa, et al. // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 32. - № 10.

- Pp. 2152-2162.

Phenotypic differences in behavior, physiology and neurochemistry between rats selected for tameness and for defensive aggression towards humans / F.W. Albert, O. Shchepina, C. Winter, et al. // Hormones and Behavior. - 2008. - Vol. 53. - № 3. - Pp. 413-421. Phospho-regulation of synaptic and extrasynaptic N-methyl-d-aspartate receptors in adult hippocampal slices / S.M. Goebel-Goody, K.D. Davies, R.M. Alvestad Linger, et al. // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158. - № 4. - Pp. 1446-1459.

Pillai A. Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and novel pharmacotherapy of schizophrenia / A. Pillai // Neuro-Signals. - 2008. - Vol. 16. - № 2-3. -Pp.183-193.

Plyusnina I. and others. Behavioral and adrenocortical responses to open-field test in rats selected for reduced aggressiveness toward humans. / I. Plyusnina, I. Oskina // Physiology & Behavior. - 1997. - Vol. 61. - № 3. - Pp. 381-385.

Poduslo J.F. and others. Permeability at the blood-brain and blood-nerve barriers of the neurotrophic factors: NGF, CNTF, NT-3, BDNF / J.F. Poduslo, G.L. Curran // Molecular Brain Research. - 1996. - Vol. 36. - Permeability at the blood-brain and blood-nerve barriers of the neurotrophic factors. - № 2. - Pp. 280-286.

Poo M.M. Neurotrophins as synaptic modulators / M.M. Poo // Nature Reviews. Neuroscience.

- 2001. - Vol. 2. - № 1. - Pp. 24-32.

Popova N.K. From genes to aggressive behavior : the role of serotonergic system / N.K. Popova.

- 2006. - Pp. 495-503.