Роль сниженной функции щитовидной железы в формировании факторов риска атеросклероза и их коррекция у больных сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Глушко, Александр Сергеевич

• Глушко, Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Глушко, Александр Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Раздел 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные взгляды на патогенез атеросклероза

и его особенности у больных сахарным диабетом 2 типа

1.2 Гипофункция щитовидной железы и ее роль в развитии сердечно-сосудистой патологии

1.3 Современные принципы диагностики и коррекции

тиреоидного статуса

1.4 Функциональное состояние щитовидной железы

у больных сахарным диабетом 2 типа

1.5 Современные подходы к лечению атеросклероза у больных сахарным

диабетом 2 типа

Раздел 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика исследуемых больных

2.2 Характеристика групп больных, схем лечения и их обоснование

2.3 Оценка структурно-функционального состояния

щитовидной железы

2.4 Диагностика факторов риска развития атеросклеротического

поражения артерий

2.5 Методы статистического анализа

Раздел 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Частота морфо-функциональных нарушений щитовидной

железы у больных сахарным диабетом 2 типа

3.2 Частота и особенности развития ангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа при сниженной функции

щитовидной железы

3.3 Оценка факторов риска атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне

сниженной функции щитовидной железы

3.4 Клиническая оценка эффективности и безопасности комплексной терапии дислипидемий у больных сахарным

диабетом 2 типа с включением L-тироксина

Раздел 4. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Перечень условных сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль сниженной функции щитовидной железы в формировании факторов риска атеросклероза и их коррекция у больных сахарным диабетом 2 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Начиная со второй половины XX века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) вышли на первое место среди всех причин смертности. По мере изучения данной патологии исследователей стали интересовать коморбидные состояния, приводящие к повышению кардиоваскулярной летальности [1, 8, 15, 20]. В настоящее время одной из наиболее приоритетных задач современной медицины является снижение смертности в комплексе патологических состояний: кардиоваскулярная патология - нарушение углеводного обмена - ожирение. Каждый третий житель планеты в той или иной степени имеет данные нарушения [11, 21, 58, 124].

Известно, что ведущим фактором развития ССЗ является атеросклеротическое повреждение сосудов. Атеросклероз — это хроническое заболевание артерий, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и липопротеидов в интиме сосудов [3, 8, 73]. Известно, что у больных сахарным диабетом (СД) закономерно развиваются проатерогенные дислипидемии, приводящие к макроангиопатиям. При СД 2 типа, который составляет 90% всех случаев СД, у 80-100% больных выявляются те или иные признаки атеросклеротического поражения сосудов. Это связано с возникающими у данной категории больных: дислипидемией (повышение концентрации общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)), гипергликемией (токсический эффект глюкозы) и оксидативным стрессом, которые приводят к дисфункции эндотелия, артериальной гипертензией. Также важным предиктором развития атеросклероза является висцеральное ожирение, выявляемое у большинства больных СД 2 типа [1, 18,

28, 52, 72]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) смертность больных СД 2 типа в 2-3 раза выше смертности в общей популяции, в 60% случаев причиной смерти больных СД 2 типа являются кардиоваскулярные, а в 10% - цереброваскулярные расстройства, связанные с атеросклерозом [15, 94, 111, 185, 189].

Доказано, что одним из факторов риска в развитии атеросклероза является дисфункция щитовидной железы (ЩЖ) [15, 39, 182]. По данным ВОЗ заболевания щитовидной железы, среди эндокринных нарушений, занимают 2 место после сахарного диабета. Более 665 млн. человек в мире имеют эндемический зоб или страдают другими тироидными патологиями; полтора миллиарда человек сталкиваются с риском развития йоддефицитных заболеваний. При этом согласно все той же статистике прирост числа заболеваний щитовидной железы в мире составляет 5% в год [47, 187]. Отдельной официальной статистики по заболеваниям ЩЖ в России не ведется из-за невозможности провести достоверные исследования эндемии данной патологии. Но по различным данным от 15 до 40% населения России страдают от тироидных патологий, при этом в отдельных регионах процент пациентов, нуждающихся в лечении щитовидной железы, приближается к 95% [17, 32, 33].

В свою очередь, хорошо изучено, что нарушение тиреоидного статуса, а точнее, его наиболее распространенной формы - гипотиреоза, связано с развитием атерогенных дислипидемий [40, 59, 130, 184]. Также, согласно современным данным литературы, у больных с СД 2 типа в 17-30% случаев встречаются нарушения функционального состояния щитовидной железы, из них 44-70% составляет гипофункция ЩЖ [7, 82, 115]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день изучено влияние на ССЗ манифестного гипотиреоза, в то время как субклиническому гипотиреозу уделяют недостаточно внимания. При этом согласно данным различных авторов, распространенность манифестного гипотиреоза в общей популяции составляет 2-3%, а

субклинического - до 15% в зависимости от пола и возраста, в свою очередь, у больных СД 2 типа, согласно некоторым данным, частота субклинического гипотиреоза выше популяционной в 1,5-2 раза [12, 13, 84, 91].

К настоящему времени в Российской Федерации больным с целью лечения и профилактики атеросклероза, в том числе и у больных с СД, назначается стандартная схема терапии, включающая статины, фибраты, ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике (эзетимиб), ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9). При этом не учитывается функциональное состояние щитовидной железы и ее влияние на липидный обмен у больных СД 2 типа. [8, 10, 148, 167].

Таким образом, актуальной проблемой является поиск путей повышения эффективности профилактики и лечения атеросклеротического поражения сосудов у больных с СД 2 типа и коморбидной патологией ЩЖ. Цель исследования

Оптимизация лечения атеросклеротического поражения сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа путем изучения особенностей формирования проатерогенных факторов, обусловленных сниженной функцией щитовидной железы. Задачи исследования

1. Определить частоту функциональных нарушений щитовидной железы в общей популяции больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Исследовать частоту и степень выраженности сосудистых осложнений и факторов риска развития атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа, протекающим на фоне гипотиреоза.

3. Изучить показатели липидного спектра крови и выявить особенности дислипидемий у данной категории больных.

4. Оценить маркеры повреждения эндотелия (фактор роста эндотелия сосудов, циркулирующие эндотелиоциты) и системного воспаления

(интерлейкин 6, фактор некроза опухоли а, С-реактивный белок) у больных сахарным диабетом 2 типа и гипотиреозом.

5. Разработать схему и провести оценку эффективности

комбинированной терапии розувастатином и L-тироксином в коррекции факторов развития атеросклероза при сахарном диабете 2 типа, протекающем на фоне субклинического гипотиреоза.

Научная новизна

Установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа субклинический гипотиреоз встречается чаще, чем в общей популяции и составляет 62,4% всех случаев нарушения функции ЩЖ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При этом 95% больных с сахарным диабетом 2 типа и субклиническим гипотиреозом составляют женщины.

Выявлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, имеющих субклинический гипотиреоз, частота и тяжесть сосудистых осложнений выше, чем у больных СД 2 типа и эутиреозом.

Впервые проведена оценка взаимосвязи функции щитовидной железы у больных сахарным диабетом 2 типа.

Установлена положительная корреляционная связь уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и индекса атерогенности (р=0,01). Также выявлена положительная корреляционная связь между уровнем тиреотропного гормона и липопротеидов низкой плотности (р=0,01).

Доказано, что у больных сахарным диабетом 2 типа со сниженной функцией ЩЖ повреждение эндотелия имеет большую выраженность, о чем свидетельствовали более высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и циркулирующих эндотелиоцитов (р<0,05).

Отмечено значительное повышение маркеров системного воспаления: интерлейкина (ГЬ) 6, фактора некроза опухоли (ТОТа), С-реактивного белка (СРБ) у пациентов со сниженной функцией ЩЖ (р<0,05)

Отсутствие достоверных отличий маркеров повреждения эндотелия и системного воспаления групп больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом, по нашему мнению, свидетельствует о выраженном проявлении системного воспаления еще на стадии субклинического гипотиреоза.

Впервые установлено, что у больных с сахарным диабетом 2 типа и субклиническим гипотиреозом комбинация розувастатина и L-тироксина более эффективна в отношении коррекции липидного спектра, нежели монотерапия розувастатином.

Доказано, что применение комбинации L-тироксина и розувастатина в большей, степени приводит к снижению показателей системного воспаления (ГЬ6, TNFa, СРБ) и нормализации маркеров повреждения эндотелия (альбуминурия, VEGF, количество десквамированных эндотелиоцитов) у больных сахарным диабетом 2 типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

В связи с высокой распространенностью субклинического гипотиреоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, всем больным женского пола и с избыточной массой тела рекомендована динамическая оценка тиреоидного статуса.

Выявлено, что при сахарном диабете 2 типа и субклиническом гипотиреозе отмечается выраженная дислипидемия, проявляющаяся увеличением общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, снижение липопротеидов высокой плотности в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа, имеющими эутиреоидный статус (р<0,05).

Установлено, что при сахарном диабете 2 типа, протекающем на фоне сниженной функции щитовидной железы, имеются значительные изменения показателей системного воспалительного ответа и состояния эндотелия в сравнении с пациентами с сахарным диабетом 2 типа и эутиреоидным статусом (р<0,05).

Доказано, что использование комбинации L-тироксина в стартовой дозе 0,25 - 0,50 мкг/кг 1 раз в сутки, утром до завтрака, и розувастатина в стартовой дозе 20 мг 1 раз в сутки в большей степени способствует нормализации липидного спектра крови у больных СД 2 типа, имеющих субклинический гипотиреоз.

Методология и методы исследования

Методологически научная работа основана на проведении теоретического и эмпирического этапов исследования. На теоретическом этапе был проведен поиск и последующий анализ данных литературы, подтверждающих гипотезу о высокой частоте субклинического гипотиреоза у больных СД 2 типа и его участии в развитии и прогрессировании атеросклероза у данной категории пациентов. Целью эмпирического этапа являлось подтверждение обозначенной гипотезы, для чего нами были обследованы 357 больных с диагностированным СД 2 типа, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении ГБУЗ РК «7-я городская клиническая больница г. Симферополь». Возраст пациентов составил (52,4±4,8) лет, из них 35,9% (127) мужчин и 64,1% (227) женщин. Также в качестве группы контроля были обследованы 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемой группой.

Протокол исследования одобрен комитетом по этике ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». Все больные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Диагноз СД 2 типа был верифицирован в соответствии с рекомендациями ВОЗ 1999 г. и «алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом от 2017 г.» [30].

Всем пациентам, помимо физикального обследования, с целью определения структуры ЩЖ проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ в М-режиме на аппарате Ultrasonic scanner (Китай) с определением объема железы (по Brunn) и эхоструктуры тканей. Для определения

функционального состояния методом иммуноферментного анализа определяли тиреотропный гормон, трийодтиронин (Т3), свободный тироксин (Т4св) с использованием тест-систем фирмы «АлкорБио» (Россия).

С целью оценки влияния сниженной функции ЩЖ на факторы риска развития атеросклероза, из всех обследованных больных, по результатам оценки тиреоидного статуса были сформированы 2 группы пациентов, имеющих первичный гипотиреоз: 1-ю группу (n=29) составили пациенты с манифестным гипотиреозом, 2-ю (n=38) - больные, имеющие субклиническое снижение функции ЩЖ. В качестве 3-й группы - контроля, были обследованы 35 больных СД 2 типа, не имевшие нарушений функции ЩЖ. Все больные контрольной и исследуемых групп были женского пола (мужчины не были включены из-за редкости выявленной патологии ЩЖ (менее 10%)). Также пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту, стажу СД.

Для определения дислипидемии всем пациентам определяли общий холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, триглицериды биохимическим методом, с расчетом индекса атерогенности по формуле (ОХ-ЛПВП)/ЛПВП.

В качестве маркеров функционального состояния почек как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений нами были изучены: величина суточной альбуминурии, скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Использовали иммуноферментный метод определения альбуминурии с помощью набора реактивов иммуноФА-Микроальбумин, СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI.

Также измеряли толщину комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий на аппарате «Ultrasonic Scanner» (Китай) с использованием векторного датчика Р4-2 в М-режиме.

В качестве показателей повреждения эндотелия изучали количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов и уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Уровень VEGF определяли иммуноферментным методом с

использованием набора фирмы «Хема» (Россия). Для подсчета количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов использовали модифицированный метод морфологической идентификации [48].

При изучении синдрома системного воспаления, определяли количественный уровень СРБ с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-системы ELISA KIT производства Diagnostic Automation Inc. (США). Также исследовали сывороточный уровень провоспалительных интерлейкинов: IL6 и TNFa на тест-системах производства ООО «Цитокин» (Россия).

Статистические расчеты проводились с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США), Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corp., США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных сахарным диабетом 2 типа, женского пола, частота гипотиреоза достоверно превышает общепопуляционный показатель и в основном проявляется в виде субклинического гипотиреоза.

2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне снижения функции щитовидной железы более выражены диабетическая ретинопатия, нефропатия, ангиопатия сосудов нижних конечностей, артериальная гипертензия, а показатели индекса массы тела, окружности живота, толщины комплекса интима медиа, альбуминурии выше, чем в популяции больных сахарным диабетом и эутиреозом.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа, сочетающимся с гипотиреозом, проатерогенные изменения липидного спектра более выражены, в сравнении с больными сахарным диабетом 2 типа, имеющими эутиреоидный статус. Установлена положительная корреляционная связь уровня тиреотропного гормона и индекса атерогенности, а также между уровнями тиреотропного гормона и липопротеидов низкой плотности.

4. При сахарном диабете 2 типа, протекающем на фоне сниженной функции щитовидной железы, выявлены значительные изменения показателей системного воспалительного ответа и состояния эндотелия в сравнении с пациентами с сахарным диабетом 2 типа и эутиреоидным статусом.

5. У больных сахарным диабетом 2 типа и субклиническим гипотиреозом комбинированная терапия розувастатином и L-тироксином, в сравнении с монотерапией розувастатином, в большей степени, приводит к достижению целевых показателей липидного спектра, а так же нормализации показателей системного воспалительного ответа и повреждения эндотелия.

Степень достоверности результатов

Обследование достаточного числа пациентов, использование достаточного количества современных методов диагностики, применение адекватных методик статистической обработки полученных результатов свидетельствуют о достоверности и обоснованности, полученных в научной работе, результатов и выводов. Полученные результаты согласуются с данными большинства авторов и современными представлениями по изучаемой проблеме.

Внедрение результатов исследования в практику

Методические материалы и рекомендации внедрены на клинических базах: СП «Кардиологический Диспансер» ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н. А. Семашко», Клинический медицинский многопрофильный центр Святителя Луки, ГБУЗ РК «Симферопольская клиническая больница», ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиническая больница №7». Научные разработки и материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренней медицины Медицинской академии имени С. И. Георгиевского КФУ имени В. И. Вернадского.

Личный вклад соискателя

Результаты проведенных автором анализа научной литературы и патентно-информационного поиска, отраженные в разделе «Обзор

литературы», свидетельствуют об отсутствии аналогичных научных разработок. Автором обоснованы цель и задачи. Разработана программа научных исследований. Автором самостоятельно проводился отбор больных, контроль их комплексного обследования, а так же контроль эффективности и безопасности использованных методов лечения. Выполнен анализ полученных результатов, их статистическая обработка, написан текст научной работы, сформулированы основные положения, выводы и практические рекомендации. Автором самостоятельно оформлена диссертационная работа.

Апробация результатов исследования.

Основные положения диссертации представлены в виде докладов на следующих международных научно - практических конференциях: науково-практична конференщя з мiжнародною участю «Щорiчш терапевтичш читання: Лжувально^агностичш технологи сучасно! терапй, присвячено! пам'ят академша Л.Т. Мало!» 2013г., г. Харьков, конференция студентов и молодых ученых Киргизско-Славянского университета 2013 г., г. Бишкек, XVII Всероссийская конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» 2014 г., г. Санкт-Петербург, научно-практическая конференция с международным участием «Проблемы атеросклероза как системной патологии» 2014 г., г. Харьков, XVIII Международная медико-биологическая конференция молодых исследователей, посвященная двадцатилетию медицинского факультета СПбГУ / «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» 2015 г. г. Санкт-Петербург., IX межрегиональная научно-практическая конференция для врачей первичного звена здравоохранения Северо-Кавказского федерального округа «Актуальные вопросы современной медицины» 2017 г.

Публикации

По теме диссертации автором опубликовано 9 работ, из них 4 статьи (3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерством образования и науки РФ изданиях), 5 материалов и тезисов в сборниках научно-практических конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 129 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов обследования, собственных результатов исследований, анализа и обобщения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Содержит 7 таблиц, иллюстрирована 15 рисунками. Указатель литературы включает в себя 190 работ, из них 64 отечественных и 126 зарубежных авторов.

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные взгляды на патогенез атеросклероза и его особенности у

больных сахарным диабетом 2 типа

Атеросклероз - наиболее распространенное, массовое заболевание в человеческой популяции и носит характер пандемии. По частоте и медико-социальной значимости данная патология находится на первом месте среди причин инвалидности и летальности вследствие своих клинических проявлений и осложнений, далеко опережая другие заболевания [3].

В настоящее время, по данным ВОЗ, в России, 55% структуры общей смертности обусловлены ССЗ.[15, 23, 132, 144]. Результаты исследования EuroHeart survey показывают, что среди лиц с острым инфарктом миокарда у 60% больных было выявлено нарушение углеводного обмена, при этом у четверти пациентов был диагностирован СД 2 типа. Это, в первую очередь, объясняется тем фактом, что количество больных СД 2 типа постепенно увеличивается и в настоящее время составляет 6-8% взрослого населения [34]. Причем в течение 20 лет ожидается увеличение числа таких больных на 50%. При этом основное место в структуре смертности больных СД занимают инсульт (29%) и инфаркт миокарда (55%), в 70 раз превышая частоту смертности данной категории больных от микрососудистых осложнений и осложнений гипергликемии (от диабетической комы умирает от 1 до 4% пациентов) [61, 187]. Установлена линейная корреляция между ростом осложнений ССЗ и увеличением заболеваемости СД 2 типа. Таким образом, есть все основания ожидать увеличение доли больных СД 2 типа в структуре сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 20 лет [1, 55, 67, 187].

Важную роль в развитии атеросклероза играют факторы риска. Можно выделить общие для популяции: курение, артериальная гипертония, гиподинамия, ожирение, питание с избыточным потреблением рафинированных углеводов и насыщенных жиров, дислипидемия, СД 2 типа, гиперкоагуляция, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, менопауза, наследственная предрасположенность, возраст, пол, хроническая болезнь почек (ХБП). А также специфические для СД: гипер- и гипогликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, диабетическая нефропатия, длительность СД. К факторам риска развития атеросклероза у больных СД в настоящее время относят: дисфункцию эндотелия (проявляющуюся снижением продукции, транспорта и увеличением распада, а также снижением чувствительности к оксиду азота), гиперреактивность тромбоцитов, увеличенную пролиферацию клеток и межклеточного матрикса после повреждения артерий, нарушения липидного обмена, тенденцию к тромбообразованию и нарушение фибринолиза, увеличенную эндогенную оксидантную активность, генетические нарушения [25, 41, 56, 60].

В России для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется пользоваться шкалой SCORE для стран с высоким риском. Но проводить оценку риска по шкале SCORE у лиц с СД 2 типа, имеющих подтвержденное ССЗ, хроническую болезнь почек, или единственный, но выраженный фактор риска, не нужно. Таких больных относят к группе высокого или очень высокого риска и проводят интенсивную терапию факторов развития кардиоваскулярных осложнений [34].

В целом, все больные СД 2 типа имеют высокий кардиоваскулярный риск. При наличии поражения одного из органов мишеней, например, альбуминурии, очень высокого уровня отдельных факторов риска (ОХ - более 8 ммоль/л, ЛПНП - более 6 ммоль/л, АД - более 180/110 мм рт. ст., хронической болезни почек), пациентов относят к группе очень высокого кардиоваскулярного риска [3, 26, 30, 34, 50, 61]. Наиболее высокий риск у

больных СД 2 типа имеется у мужчин в возрасте 45 лет, женщин 50 лет, но также он отмечается у мужчин моложе 45 лет, а так же женщин младше 50 лет при наличии одного из следующих факторов риска: диабетическая микроангиопатия; очень высокий уровень отдельных факторов риска (уровень ЛПНП более 5,0 ммоль/л; систолическое артериальное давление более 180 мм.рт.ст.) или сочетание нескольких факторов риска; наличие у ближайших родственников с ранних цереброваскулярных или коронарных осложнений; стаж СД >15 лет при возрасте >30 лет [30].

Многие авторы отмечают определенные особенности атеросклероза сосудов у больных СД. В 1987г. Cohen I. описал следующие особенности атеросклероза у больных с СД 2 типа: развитие атеросклероза в более молодом возрасте; высокую частоту атеросклеротической макроангиопатии, преобладание поражения дистальных артерий, отсутствие связи с половой принадлежностью пациента; [153, 168]. Так же, при диабете авторами отмечены, плохое развитие системы коллатерального кровотока, и полисегментарный характер окклюзии сосудов. Концепция ускоренного развития атеросклероза у больных СД была сформулирована в 1993 г. [77, 136].

В настоящее время, в патогенезе атеросклероза ведущая роль отводится дислипидемии, дисфункции и повреждению эндотелия, оксидантному стрессу [96, 97, 103, 105, 125, 166].

Для характеристики гиперлипопротеинемий наиболее часто используют классификацию ВОЗ, которая принадлежит Фредриксону (1967), и выделяет 5 фенотипов гиперлипидемий [92, 95, 103, 117].

I фенотип характеризуется изолированным повышением уровня хиломикронов. ОХ и ТГ могут быть умеренно повышены. При фенотипе IIa отмечается увеличение уровня ЛПНП и ОХ, а ТГ находятся в пределах референсных значений. У пациентов с фенотипом IIb выявлены повышенные концентрации ЛПНП и ЛПОНП, а также характерно сочетанное повышение

уровня ОХ и ТГ. III фенотип встречается довольно редко и проявляется, в первую очередь, повышением концентрации ЛПНП, а затем ОХ и ТГ. Изменения уровня липидов характерные для данного фенотипа зачастую ассоциируют с нарушением захвата ЛПНП рецепторами печени. Наиболее часто фенотип III встречается у больных с метаболическим синдромом и СД. Риск развития атеросклероза у лиц с III фенотипом гиперлипидемии очень высок. IV фенотип часто является проявлением вторичных нарушений липидного обмена и характеризуется повышением уровней ЛПНП и ТГ. Также данный фенотип может быть проявлением семейной гипертриглицеридемии. При V фенотипе отмечено одновременное увеличение концентрации хиломикронов, ЛПНП, ТГ и умеренное повышение содержания ОХ.

Необходимо отметить, что в классификации ВОЗ отсутствует фенотип, с избирательным снижением сывороточной концентрации ЛПВП. Также необходимо отметить, что приведенная классификация хоть и дает возможность установить степень атерогенности дислипидемии, однако не позволяет поставить диагноз заболевания, которое вызвало дислипидемию.

Многие аспекты стремительного атерогенеза при СД, а так же более тяжелого его течения хорошо известны и широко обсуждаются в научных кругах. 3-е Национальное исследование здоровья и питания в США, выявило нарушения обмена липидов почти у 70% больных СД [118, 120, 163].

По данным Шестакова М.В. и соавторов. [61, 63] у половины пациентов страдающих СД 2 типа выявлена атерогенная дислипидемия, которая проявляется увеличением в сыворотки крови концентрации ТГ, ОХ, ЛПНП, а так же снижением уровня ЛПВП и апопротеина А-1. При этом авторы указывают на то, что выраженность диабетической гипертриглицеридемии у больных СД 2 типа достоверно связана с уровнем инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Влияя на обмен липидов и липопротеидов, а так же непосредственно воздействуя на стенку артерий инсулин, в высоких концентрациях, способствует ускоренному развитию и прогрессированию

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глушко, Александр Сергеевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов А. С., Курочкин И. О., Зубков А. А. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания // РМЖ. 2014. №13. С. 954-955.

2. Аметов А. С., Сокарева Е. В. Статины в управлении сахарным диабетом 2 типа // Рос. мед. журн. 2006. Т. 14. № 26. С. 1901-1904.

3. Арутюнов Г. П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? // Сердце. 2004. № 1 (13). С. 36-40.

4. Балаболкин М. И. Диабетология. М., 2000. С. 672.с

5. Балаболкин М. И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2002. N0 4. С. 8-16.

6. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М., 2005. С. 274, 304-414.

7. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Фундаментальная и клиническая тиреоидология: Руководство. М.: Медицина, 2007. — 816 с.

8. Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г. Клинические рекомендации. Кардиология. / М: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 640 с.

9. Беляков Н. А., Сеидова Г. Б., Чубриева С. Ю., Глухов Н. В. Метаболический синдром у женщин. СПб., 2005. С. 48-55.

10. Белялов Ф. И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности: Монография; изд. 7, перераб. и доп. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 305 с.

11. Бицадзе Р. М, Дорофейков В. В., Обрезан А. Г. Метаболические особенности сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2

типа. // Вестник Санкт-Петербургского университета Серия 11 медицина. Выпуск 1 июнь 2009 г. Санкт-Петербург. С. 3-10

12. Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Бабенко А. Ю. Эндокринология. СПб., 2004. С. 398.

13. Бланкова З. Н. Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания // Русский медицинский журнал. 2014. Т.22, No13. С.980 - 986.

14. Бокарев И. Н., Великов Б. К., Шубина О. И. Сахарный диабет. М., 2006. С. 79-82, 94-95.

15. Вербовой А. Ф. Гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания / Вербовой А. Ф, Шаронова Л. А., Косарева О. В. // Фарматека. 2015. No17. С.36 -41.

16. Всемирная организация здравоохранения. 10 ведущих причин смерти в мире. Информационный бюллетень Всемирной организации здравоохранения № 310 от 2014 г.

17. Госкомстат Российской Федерации. (РФ): c 1999-2013 Федеральная служба государственной статистики.

18. Гуревич М. А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом // Клинич. медицина. 2005. № 1. С. 4-9.

19. Давыдов А. Л., Баранова Л. Ю. Особенности гисто-и ультраструктурной организации миокарда и стенки сосудов у больных с сахарным диабетом типа 2 // Проблемы эндокринологии. 2005. № 3. С. 2125.

20. Дедов И. И., Александров А. А. Диабетическое сердце: Causa Magna // Сердце. 2004. № 1. С. 5-8.

21. Дедов И. И., Александров А. А. Факторы риска ИБС у больных сахарным диабетом 2 типа: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции // Качество жизни. Медицина. 2003. № 2. 34 с.

22. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития // Сахарный диабет. 2015. Т. 18. №3 C. 5-22. doi: 10.14341/DM201535-22

23. Дедов И. И., Омельяновский В. В., Шестакова М. В., Авксентьева М. В., Игнатьева В. И. Сахарный диабет как экономическая проблема в Российской Федерации. Сахарный диабет. 2016;19(1):30-43. doi:10.14341/dm7784

24. Дедов И. И., Шестакова М. В. Результаты реализации программы «Сахарный диабет» федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы». Сахарный диабет. 2013;16(2):1-48. doi:10.14341/2072-0351-3879

25. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;2. doi:10.14341/dm2004116-17

26. Дедов И. И., Шестакова М. В., Аметов А. С. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.). // Сахарный диабет. 2015. Т. 18. №1. С.4-22. doi: 10.14341/DM201515-23.

27. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет: многообразие клинических форм. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016.

28. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016.

29. Дедов И. И., Шестакова М. В. Осложнения сахарного диабета: лечение и профилактика. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2017.

30. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. и др. Клинические «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (8-й выпуск). Под редакцией И. И. Дедова, А. Ю. Майорова. // Сахарный диабет. 2017. С. 1-112. doi:. 10.14341ЮМ2017Ш

31. Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. 239 с.

32. Дедов И. И., Мельниченко А. М. Эндокринология: национальное руководство, Г..: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1072 с.

33. Демографический ежегодник России. 2010: Статистический сборник. М: Федеральная служба государственной статистики (Росстат); 2010. 525 с.

34. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017. № 3. С. 5-22.

35. Долгов В. В., Селиванова А. В., Ройтман А. П. и др. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов: Метаболический синдром, сахарный диабет. М., 2006. С. 4-5, 60-62.

36. Карась А. С. Щитовидная железа и сердце /Карась А. С., Обрезан А. Г. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009. № 3. С. 37-42.

37. Климонтов В. В., Мякина Н. Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска ослонений. // Сахарный диабет. 2014;(2):76-82

38. Коненко И. В., Суркова Е. В., Анциферов М. Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что уже можем сделать // Пробл. эндокринол. 1999. № 2. С. 36-41.

39. Кишкун А. А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М., 2007. С. 405.

40. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб., 1999. С. 65-69, 299-306.

41. Мкртумян А. М. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена // Сердце. 2003. № 6. С. 266-272.

42. Мамедов М. Н. Особенности липидных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа: в каких случаях следует применять статины? // Кардиология. 2006. № 3. С. 90-95.

43. Мисникова И. В., Древаль А. В., Ковалева Ю. А., Губкина В. А., Лакеева Т. С. Оптимизация скрининга для раннего выявления нарушений углеводного обмена // Сахарный диабет. 2014. N0 1. С. 8-14.

44. Мельниченко Г. А., Лесникова С. В. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза. ConsiliumMedicum 2000; 2 (5): 221-6.

45. Мухтарова Р. Р. Ранняя диагностика кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии / Мухтарова Р. Р. // Практическая медицина. 2013. N01-2-1, Т.69. С.75-79.

46. Михин В. П., Мальцева Л. С. Влияние омакора на вариабельность сердечного ритма и ишемические изменения у больных хронической ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Архив внутренней медицины 2013. N01, Т.9. С.25-32.

47. Мадиярова М. Ш., Моргунова Т. Б., Фадеев В. В. Лечение первичного гипотиреоза: нерешенные вопросы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015. Т.11, N01. С.22-34.

48. Петрищев Н. Н., Беркович О. А., Власов Т. Д. и соавт. // Клин. лаб. диагностика. 2001. № 1 . С. 50-52. 16.

49. Потемкин В. В., Старостина Е. Г. Руководство по неотложной эндокринологии. М: Медицинское информационное агентство, 2008. 393с.

50. Панченко Е. П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет — коварный тандем // Сердце. 2004. Т.3. № 1. С. 9-12.

51. Подзолков А. В., Фадеев В. В. Гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, высоконормальный ТТГ. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 209. Т.5. № 2. С. 4-16.

52. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипилемий 2016. Российский кардиологический журнал 2017, 5 (145): 7-77. doi: 10.15829/1560-4071-2017-5-7-77

53. Спасов А. А., Петров В. И., Чепляева Н. И., Ленская К. В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа. // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2013. №2. С.43-49.

54. Сунцов Ю. И., Болотская Л. Л., Маслова О. В., Казаков И. В. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации. Сахарный диабет. 2011;(1):15-19. doi: 10.14341/20720351-6245

55. Сунцов Ю. И., Дедов И. И., Шестакова М. В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. М; 2008.

56. Соколов Е. И. Диабетическое сердце. М., 2002. С. 64-65, 68, 330354, 416.

57. Ткачук В. А., Воротников А. В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину. // Сахарный диабет. 2014. №2. С.29-40. doi: 10.1434ШМ2014229-40

58. Турсунов М. М., Джумабаева С. Э., Сайфутдинова Р. Ш., Ниезова Я. М., Ганиева И. У. Коморбидность сахарного диабета 2-го типа и ее виды // Молодой ученый. 2016. №10. С. 540-542.

59. Токмакова А. Ю., Староверова Д. Н. Современные методы ранней диагностики диабетической макроангиопатии // Пробл. эндокринол. 2005. Т. 51. № 3. С. 39-40.

60. Чазова Т. Е., Катхурия Ю. Б. Сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания: факторы риска, клинические особенности, диагностика // Мед. помощь. 2001. № 5. С. 28-32.

61. Шестакова М. В., Чазова И. Е., Шестакова Е. А. Российское многоцентровое скрининговое исследование по выявлению недиагностированного сахарного диабета 2 типа у пациентов с сердечнососудистой патологией. Сахарный диабет. 2016;19(1):24-29. doi:10.14341/DM7765

62. Шестакова М. В., Дедов И. И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. - М.: Медицинское информационное агентство, 2009. 500 с.

63. Шестакова М. В., Халимов Ю. Ш. Результаты исследования ADVANCE и постинтервенционной наблюдательной программы ADVANCE-ON: изменились ли наши представления о взаимосвязи гликемического фактора и риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа? Сахарный диабет. 2015;18(4):119-124

64. Яфасов К. М., Дубянская Н. В. Дислипидемия при сахарном диабете II типа: патогенез и лечение // Кардиология. 2001. № 9. С. 74-77.

65. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. 20. The New England journal of medicine. 2008; 358(24):2545-2559. doi: 10.1056/NEJMoa0802743

66. Adrees M, Gibney J, El-Saeity N, Boran G. Effects of 18 months of L-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism // Clin Endocrinol. 2009; 71 (2): 298-303.

67. Ajjan R.A., Grant P. J. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: The role of oral anti-diabetic agents // Diab. Vasc. Dis. Res. 2006. Vol. 3(3). P. 147-158.

68. Alvarez Guisasola F., Mavros P., Nocea G., Alemao E., Alexander C.M., Yin D. Glycaemic control among patients with type 2 diabetes mellitus in

seven European countries: findings from the Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management (RECAP-DM) study // Diabetes, obesity & metabolism. 2008. Vol. 10, Suppl. 1. P. 8-15. 11.

69. American Diabetes Association. 69th Scientific Sessions (2009). URL: http://professional.diabetes.org/Congress_Display.aspx?CID=57909

70. American Diabetes Asosiation. Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes care. 2015;38(Supplement 1):S41-S48. doi: 10.2337/dc15-S010

71. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; Juvenile Diabetes Foundation International; National Institute of Diabetes and Kidney Disease; American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1132-1133. 9

72. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes -2017. Diabetes Care 2017; 40; Suppl 1:S1-135.

73. American College of Endocrinology. American College of Endocrinology Consensus Statement on Guidelines for Glycemic Control // Endocr. Pract. 2002. Vol. 8. Suppl. 1. P. 1-82.

74. Ashrafazzaman S.M., Taib A.N., Rahman R., Latif Z.A. Prevalence of diabetes among hypothyroid subjects//Mymensingh. Med. J. 2012. Vol. 21(1). P. 129-132.

75. Balkau B. The DECODE study. Diabetes epidemiology: collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe // Diabetes Metab. 2000. Vol. 26. № 4.

P. 282-286.

76. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2007;28(13):1598-1660. doi: 10.1093/eurheartj/ehm161.

77. Biegelsen E. S., Loscalzo J. Endotehelial function and aterosclerosis // Coron. Artery Dis. 1999. Vol. 10. № 4. P. 241-256.

78. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction // Endocr Rev. 2008; 29 (1): 76-131. Epub 2007/11/10; doi: 10.1210/er.2006-0043. PubMed PMID: 17991805

79. Blum MR, Collet TH, Krebs D, Stettler C, Christ E, Virgini V, et al. Subklinische Hypothyreose // Schweiz Med Forum. 2013; 13 (39): 772-5.

80. Brenta G. Diabetes and thyroid disorders // British Journal ofDiabetes and Vascular Disease. 2010. Vol. 10(4). P. 172 - 177.

81. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. № 6. P. 1615-1625.

82. Business Briefing: Europan Endocrine review. 2006. A report by W. J. M. Wientiens. P. 14.

83. Campbell P., Krim S., Ventura H. The BiDirectional Impact Of Two Chronic Illnesses: Heart Failure And Diabetes - A Review Of The Epidemiology And Outcomes. Cardiac Failure Review. 2015; 1 (1): 8-10. doi: 10.15420 / cfr.2015.01.01.8.8.

84. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch Intern Med. 2000; 160 (4): 526-34. Epub 2000/03/01. PubMed PMID: 10695693.

85. Canpolat AG, Kav T, Sivri B, Yildiz BO. Effects of L-thyroxine on gastric motility and ghrelin in sub-clinical hypothyroidism: a prospective study // J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (11): 2013-1488.

86. Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M. et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults // JAMA. 2006. Vol. 295, № 9. P. 1033-1041.

87. Ceriello A. et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic parients // Diabetes. 2008. Vol. 57, № 5. P. 1349-1354.

88. Chen H.S., Wu T.E.J., Jap T.S. et al. Subclinical hypothyroidism is a risk factor for nephropathy and cardiovascular diseases in Type 2 diabetic patients // Diabetic Medicine. 2007. Vol. 24, № 12. P. 1336-1344.

89. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, den Elzen WP, Cappola AR, Balmer P, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // Arch Intern Med. 2012; 172 (10): 799-809.

90. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757-767.

91. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet. 2012; 379 (9821): 1142-54.

92. Costa J., Borges M., David C., Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2006; 332: 1115-1124.

93. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR. Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature // J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (9): 2993-3001.

94. Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (WHO/NCD/NCS/99.2). Geneva: World Health Organization; 1999.

95. Dluhy R.G., McMahon G.T. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials // The New England journal of medicine. 2008. Vol. 358(24). P. 2630-2633. 13.

96. Drzewoski J., Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6. And tumor necrosis factor-alpha plasma levels

in individuals with type 2 diabetes mellitus // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22(10). P. 1921.

97. Du X., Edelstein D., Obici S. et al. Insulin resistance reduces arterial prostacyclin synthase and eNOS activities by increasing endothelial fatty acid oxidation // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. № 4. P. 1071-1080.

98. Economic Costs of Diabetes in the U.S. in 2012. Diabetes Care 2013;36(4):1033-1046. doi: 10.2337/dc12-2625

99. Engelgau M.M., Narayan K.M., Herman W.H. Screening for type 2 diabetes // Diabetes care. 2000. Vol. 23(10). P. 1563-1580.

100. Fleiner H.F., Bjoro T, Midthjell K.. et al. Prevalence of thyroid dysfunction in autoimmune and type 2 diabetes. The population-based HUNT Study in Norway // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015 Nov. 19. jc20153235.

101. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, MacDonald TM, Morris AD, Leese GP. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (1): 186-93.

102. Flynn R.W., McDonald T.M., Jung R.T. et al. Mortality and vascular outcomes in patients treated for thyroid dysfunction // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, № 6. P. 2159-2164.

103. Frenais R., Nazih H., Ouguerram K. et al. In vivo evedence for the role of lipoprotein lipase activity in the regulation of apolipoprotein AI metabolism: a kinetic study in control subjects and patients with type II diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P. 1962-1967.

104. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H., Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-591.

105. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm -

2017 Executive Summary. Endocr Pract. 2017;23(2):207-238. doi: 10.4158/EP161682.CS.

106. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H. et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association //Thyroid. 2012. Vol. 22(12). P. 1200-1235.

107. Garin MC, Arnold AM, Lee JS, Tracy RP, Cappola AR. Subclinical hypothyroidism, weight change, and body composition in the elderly: the Cardiovascular Health Study // J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (4): 1220-6. Epub 2014/01/18; doi: 10.1210/jc.2013-3591. PubMed PMID: 24432998; PubMed Central PMCID: PMC3973778.

108. Gencer B, Collet TH, Virgini V, Bauer DC, Gussek-loo J, Cappola AR, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts // Circulation. 2012; 126 (9): 1040-9. Epub 2012/07/24; doi: 10.1161/ CIRCULATIONA-HA.112.096024. PubMed PMID: 22821943; PubMed Central PMCID: PMC3884576.

109. Genuth S., Eastman R., Kahn R., Klein R., Lachin J., Lebovitz H., Nathan D., Vinicor F.; American Diabetes Association. Implications of the United kingdom prospective diabetes study. Diabetes care. 2003. Vol. 26, Suppl. 1. S28-32.

110. Global Guidelines for Type 2 Diabetes. International Diabetes Federation. 2005.

111. Grigoriev P, Mesle F, Shkolnikov VM, et al. The Recent Mortality Decline in Russia: Beginning of the Cardiovascular Revolution? Population and Development Review. 2014;40(1):107-129. doi: 10.1111/j.1728-4457.2014.00652.x20.

112. Grundmann N, Mielck A., Siegel M, Maier W. Area deprivation and the prevalence of type 2 diabetes and obesity: analysis at the municipality level in Germany // BMC Public Health. 2014. 14. 1264. doi: 10.1186/1471-2458-141264.

113. Han C, He X., Xia X. et al. Subclinical Hypothyroidism and Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10(8).

114. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL et al. Follow-up of glycemic and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;372:2197-2206.

115. Helfand M. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann Intern Med. 2004; 140 (2): 128-41. Epub 2004/01/22. PubMed PMID: 14734337.

116. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T4 and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): national health and nutrition examination survey // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 489-499.

117. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 7th Edition. 2015.

118. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 diabetes. 2012.

119. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 7 ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015.

120. International Diabetes Federation. Managing older people with Type 2 Diabetes. Global Guideline. 2013.

121. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149. doi: 10.2337/dc14-2441.

122. Juutilainen A. Gender difference in the impact of type 2 diabetes on coronary heart disease risk // Diabet. Care. 2004. Vol. 27. P. 2898-2904.

123. Kahn B. B., Flier J. S. Obesity and insulin resistance // J. Clin. Invest. 2000. Vol. 106. P. 473-481.

124. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M.; American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28(9). P. 2289-2304.

125. Kannel W.B., McGee D.L., Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study // JAMA. 1979. Vol. 241. P. 2035-2038.

126. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Intern. Suppl. 2013; 3(1):1-150.

127. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861.

128. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S. et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004; 141: 413-420.

129. Kong WM, Sheikh MH, Lumb PJ, Naoumova RP, Freedman DB, Crook M, et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism // Am J Med. 2002; 112 (5): 348-54. Epub 2002/03/21. PubMed PMID: 11904108.

130. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB et al. American thyroid association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med 2000; 160: 1573-5.

131. Larsen PR, Davies TF, Hay ID. The Thyroid Gland in "Williams textbook of endocrinology". 9 Ed. NY 1998; 475-9.

132. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31(7):1281-1357. doi: 10.1097/01. hjh.0000431740.32696.cc.

133. Maratou E, Hadjidakis D.J., Peppa M. et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163. P. 625-630.

134. Mazzone T., Chait A., Plutsky J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus: Insights from mechanistic studies // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 1800-1809.

135. Meier M., Hummel M. Cardiovascular disease and intensive glucose control in type 2 diabetes mellitus: moving practice toward evidence-based strategies // Vasc. Health Risk. Manag. 2009. Vol. 5. P. 859-871.

136. Mo Y, Zhou J, Li M, Wang Y, Bao Y, Ma X, et al. Glycemic variability is associated with subclinical atherosclerosis in Chinese type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol 2013;12(1):15-1186. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1475-2840-12-15

137. Monzani F, Caraccio N, Kozakowa M, Dardano A, Vittone F, Virdis A, et al. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebo-controlled study // J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (5): 2099-106. Epub 2004/05/06; doi: 10.1210/ jc.2003-031669. PubMed PMID: 15126526.

138. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, Bertini A, Giorgi D, Giusti C, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled study // J Clin Endicrinol Metab. 2001; 86 (3): 1110-5.

139. Morris N.J., Wang S.L., Stevens L.K. et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes // Diabetol. 2001. Vol. 44 (Suppl. 2). S. 1 4-21.

140. NACB. International Thyroid Testing Guidelines. Implication for Clinical Practice. Los Angeles, CA, 2001.

141. Nathan David M. for the DCCT/EDIC Research group. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study at 30 Years: Overview. Diabetes Care. 2014;37:9-16.

142. Nathan DM, Group DER. The diabetes control and complications trial/ epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014;37(1):9-16. doi: 10.2337/dc13-2112

143. Nichols G.A., Hillier T.A., Erbey J.R. et al. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 1614-1619.

144. Nichols M, Townsend N, Scarborough P, et al. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update. Eur Heart J. 2014;35(42):2950-2959. doi: 10.1093/eurheartj/ehu29919.

145. Palatini P., Julius P., Julius S. The role of cardiac autonomic function in hypertension and cardiovascular disease // Curr. Hypertens. Rep. 2009. Vol. 11, № 3. P. 199-205.

146. Papademetriou V, Lovato L, Doumas M, Nylen E, Mottl A, Cohen RM, Applegate WB, Puntakee Z, Yale JF, Cushman WC; ACCORD Study Group. Chronic kidney disease and intensive glycemic control increase cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Kidney Int. 2015;87(3):649-159.

147. Papanas N., Tziakas D., Chalikias G. et. al. Gliclazide treatment lowers serum ICAM-1 levels in poorly controlled type 2 diabetic patients // Diabetes Metab. 2006. Vol. 32 (4). P. 344, 671-674.

148. Patel A., MacMahon S., Chalmers. J. et al., ADVANCE Collaborative Group 2008. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.

149. Pearce S.H., Brabant G., Duntas L.H. et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism // Eur. Thyroid. J. 2013. Vol. 2(4). P. 215-228.

150. Razvi S, Weaver JU, Butler TJ, Pearce SH. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality // Arch Intern Med. 2012; 172 (10): 811-7.

151. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial // J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (5): 1715-23.

152. Rezzonico J., Rezzonico M, Pusiol E. et al. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome // Thyroid. 2008. Vol. 18. P. 461-464.

153. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation // Thromb. J. 2003. Vol.1, № 1. P.4.

154. Rodondi N., Aujesky D., Vittinghoff E. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a metaanalysis //Am. J. Med. 2006. Vol. 119, № 7. P. 541-551.

155. Rodondi N, Bauer DC. Subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk: how to end the controversy // J Clin Endocrinol Metab.2013; 98 (6): 2267-9. Epub 2013/05/02; doi: 10.1210/jc.2013-1875.

156. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi S, Walsh JP, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // JAMA: the journal of the American Medical Association. 2010; 304 (12): 1365-74. Epub 2010/09/23; doi: 10.1001/ jama.2010.1361. PubMed PMID: 20858880; PubMed Central PMCID: PMC3923470.

157. Rosario P.W., Calsolari M.R. How selective are the new guidelines for treatment of subclinical hypothyroidism for patients with thyrotropin levels at or below 10 mIU/L? // Thyroid. 2013. Vol.23, No5. P.562-565.

158. Rugge B, Balshem H, Sehgal R, Relevo R, Gorman P, Helfand M. Screening and treatment of subclinical hypothyroidism or hyperthyroidism. Comparative Effectiveness Reviews, No.24. Rockville (MD): Agency for

Healthcare Research and Quality (US). 2011. http:

//effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/ products/129/750/Hypo-Hyper-Thyroid_ CER24_20111114.pdf.

159. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013;34(39):3035-3087. doi: 10.1093/eurheartj/eht108.

160. Ryden L., Standl E., Bartnic M. et al. Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology; Eiropean Association for the Study of Diabetes. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28 (1). P. 88-136.

161. Sattar N. Gender aspects in type 2 diabetes mellitus and cardiometabolic risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27(4):501-507. doi: 10.1016/j.beem.2013.05.00617.

162. Sattar N, Gill JM. Type 2 diabetes as a disease of ectopic fat? BMC Med. 2014;12:123. doi: 10.1186/s12916-014-0123-422.

163. Schramm T.K., Gislason G.H., Kuber L. et al. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3.3 million people. Circulation 2008; 117: 1945-1954.

164. Sharma M., Nazareth I., Petersen I. Trends in incidence, prevalence and prescribing in type 2 diabetes mellitus between 2000 and 2013 in primary care: a retrospective cohort study. BMJ Open. 2016; 6: e010210. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-010210.

165. Singer PA, Cooper DS et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. J Am Med Assoc 1995; 273:808-12.

166. Singh GM, Danaei G, Farzadfar F, et al. The age-specific quantitative effects of metabolic risk factors on cardiovascular diseases and diabetes: a pooled analysis. PLoS One. 2013;8(7):e65174. doi: 10.1371/journal. pone.006517415.

167. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1-112. DOI: 10.14341/DM20171S8

168. Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012; 97 (6): 1962-9. Epub 2012/03/23; doi: 10.1210/jc.2011-3047. PubMed PMID: 22438233; PubMed Central PMCID: PMC3387427.

169. Starfi eld B., Lemke K. W., Herbert R., et al. Comorbidity and the use of primary care and specialist care in the elderly // Ann. fam. med. 2005. Vol. 3. Р. 215-222.

170. Stratton I., Adler A., Neil H. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // Br. Med. J. 2000. Vol. 321.P. 405-412.

171. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management // JAMA: the journal of the American Medical Association. 2004; 291 (2): 228-38. Epub 2004/01/15; doi: 10.1001/ jama.291.2.228. PubMed PMID: 14722150.

172. Surks MI, Goswami G, Daniels GH. The thyrotropin reference range should remain unchanged // J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (9): 5489-96.

173. Thyroid hormone treatment, how and when? Thyroid Intern 2001; 4.

174. Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus. Abbreviated Report of a WHO Consultation (WHO/NMH/CHP/CPM/11.1). World Health Organization; 2011.

175. Van Dieren S, Kengne AP, Chalmers J, et al. Intensification of medication and glycaemic control among patients with type 2 diabetes - the ADVANCE trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2014;16(5):426-432. doi: 10.1111/dom.12238

176. Van den Akker M., Buntinx F., Roos S. et al. Problems in determining occurrence rates of multimorbidity // J. clin. epidemiol. 2001. Vol. 54. P. 675-679.

177. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey // Clinical endocrinology. 1995; 43 (1): 55-68. Epub 1995/07/01. PubMed PMID: 7641412.

178. Villar HC, Saconato H, Valente O, Atallah AN. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. The Cochrane database of systematic reviews. 2007 (3): CD003419. Epub 2007/07/20; doi: 10.1002/14651858.CD003419.pub2. PubMed PMID: 17636722.

179. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, O'Leary P, Leed-man PJ, Feddema P, et al. Subclinical thyroid dysfunction and blood pressure: a community-based study // Clin Endocrinol. 2006; 65 (4): 486-91. Epub 2006/09/21; doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02619.x. PubMed PMID: 16984241.

180. Wang C. The relationship between type 2 diabetes mellitus and related thyroid diseases / C. Wang // Journal of Diabetes Research. 2013. № 2. P. 1-9.

181. Waring AC, Arnold AM, Newman AB, Buzkova P, Hirsch C, Cappola AR. Longitudinal changes in thyroid function in the oldest old and survival: the cardiovascular health study all-stars study // J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (11): 3944-50.

182. Waring AC, Rodondi N, Harrison S, Kanaya AM, Simon- sick EM, Miljkovic I, et al. Thyroid function and prevalent and incident metabolic syndrome in older adults: the Health, Ageing and Body Composition Study // Clin Endocrinol. 2012; 76 (6): 911-8. Epub 2011/12/23; doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04328.x. PubMed PMID: 22187968; PubMed Central PMCID: PMC3334430.

183. Waugh NR, Shyangdan D, Taylor-Phillips S, et al. Screening for type 2 diabetes: a short report for the National Screening Committee. Health Technol Assess. 2013;17(35). doi: 10.3310/hta17350

184. Werner, Ingbar's. The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text. L.E.Braverman, R.D.Utiger (eds.). NY., 1998. Adlin V. Amer. Fam. Phys. 1998. Vol. 57. N 4. P. 776-780.

185. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for 2000 and projections for 2030 // Diabet. Care. 2004. Vol. 27. P. 10471053.

186. Woodward M., Patel A., Zoungas S. et al. Does glycemic control offer similar benefits among patients with diabetes in different regions of the world? Results from the ADVANCE trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34 (12). P. 24912495.

187. World Health Organization. Global report on diabetes. 2016

188. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.__

189. Zimmet P., Alberti K.G.G.M., Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic. Nature 2001; 414: 782-787.

190. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(15):1392-1406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963