РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Альтшулер, Натаван Эльшад

• Альтшулер, Натаван Эльшад
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Альтшулер, Натаван Эльшад

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Субклинический гипотиреоз как фактор риска развития. сердечно-сосудистых осложнений.

1.1.1. Основные подходы в лечении субклинического гипотиреоза.

1.2. Адипоцитокины.

1.2.1. Лептин.

1.2.1.1. Лептин - структура, физиология, роль в развитии кардиоваскулярных поражений.

1.2.1.2. Лептин и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось.

1.2.2. Резистин.

1.2.2.1. Резистин - структура, физиология, роль в развитии кардиоваскулярных поражений.

1.2.2.2. Резистин и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система.

1.2.3. Адипонектин.

1.2.3.1. Адипонектин - структура, физиология, роль в развитии кардиоваскулярных поражений.

1.2.3.2. Адипонектин и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось.

1.2.4. Адипоцитокины и дисфункция щитовидной железы.

1.2.4.1. Адипонектин и нарушение функции щитовидной железы.

1.2.4.2 Лептин и нарушение функции щитовидной железы.

1.2.4.3. Резистин и нарушение функции щитовидной железы.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

3.1. Результаты исследований женщин с субклиническим гипотиреозом без сердечно-сосудистых заболеваний.

3.1.1. Сравнительный анализ антропометрических данных, лабораторных и инструментальных исследований.

3.1.2. Сравнительная характеристика изучаемых параметров через 6 месяцев у пациенток СГ без ССЗ, получавших заместительную терапию левотироксином и находившихся без лечения.

3.2. Результаты исследований пациенток с субклиническим гипотиреозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

3.2.1 Сравнительная характеристика антропометрических данных, лабораторных и инструментальных исследований.

3.2.2. Сравнительная характеристика изучаемых параметров через 6 месяцев у пациенток СГ с ССЗ, получавших заместительную терапию левотироксином и у пациенток, находившихся без лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН С СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ»

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности во всем мире. Если в 1900 году на долю ССЗ приходилось менее 10% смертельных исходов, то по данным ВОЗ в 2000 году ССЗ стали основной причиной смертности. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достичь 25 миллионов. Повышенные уровни атерогенных липидов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови являются одними из важнейших фактором риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений [1]. Результаты исследований последних лет показали, что в Европе женщины гораздо чаще умирают от ССЗ по сравнению с мужчинами (55%-женщины, 43%-мужчины) [90]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти женщин в 23% случаев, инсульт - в 18%, другие ССЗ - в 15% случаев, в то время как у мужчин ИБС служит причиной смерти в 12%, инсульт - в 11% случаев. Кроме того, у женщин в отличие от мужчин чаще выявляются множественные факторы риска ССЗ, а именно висцеральное ожирение, инсулиорезистентность, атерогенная дислипидемия и артериальная гипертензия (АГ).

Есть целый ряд исследований, [49,122,7,14] показавших связь субклинического гипотиреоза (СГ) с риском развития атеросклероза и инфаркта миокарда. В частности, результаты анализа Ротердамского исследования [42] показали, что среди факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) СГ стоит на одной планке с другими более известными факторами риска. В тоже время, пока нет окончательной точки зрения о механизмах развития метаболических нарушений при данной патологии. Несмотря на то, что прогрессивное увеличение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при СГ может приводить к развитию факторов риска ССЗ, до сих пор, не существует единых показаний к проведению заместительной терапии левотирокином натрия при ТТГ 4,0-10,0 мЕд/л [19,98].

Последнее десятилетие ведутся работы, посвященные вопросу взаимосвязи адипонектина, лептина и резистина с тиреоидными гормонами и ТТГ [94]. Несмотря на многочисленные функции адипонектина, лептина и резистина, все эти гормоны объединяет одно, их влияние в той или иной степени на ССС. Исследования в этой области многочисленны, однако результаты противоречивы. Высокий уровень лептина является одним из прогностических факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [126]. Резистин напрямую включается в атерогенез, являясь молекулярным соединительным звеном между воспалительным процессом и атеросклерозом кровеносных сосудов [40]. В то же время, ряд исследований не выявили зависимости между содержанием резистина в сыворотке крови человека и чувствительностью к инсулину, индексу массы тела (ИМТ), артериальным давлением или липидным обменом [30]. Антисклеротическое действие адипонектина включает в себя стимуляцию пролиферации эндотелия, ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, подавление экспрессии в эндотелии молекул адгезии [30]. Вместе с тем ряд исследователей получили противоположные результаты [56].

Результаты исследований об участии адипоцитокинов в патогенетических процессах, как при манифестном, так и при СГ не дают однозначного ответа. В работе АШпоуа А.Е.,(2006) у пациентов с СГ уровень адипонектина положительно коррелировал с ХС-ЛПВП в сыворотке крови и отрицательно с индексом массы тела (ИМТ) и индекс инсулинорезистентности (НОМА-Ж), при этом достоверной взаимосвязи содержания адипонектина с тиреоидными гормонами в сыворотке крови выявлено не было [9]. Прямую взаимосвязь между уровнем свободного тироксина (св.Т4), свободного трийодтиронина (св.ТЗ), ТТГ и содержанием адипонектина в сыворотке крови также не наблюдали ряд авторов [102,48].

Однако, имеются работы, в которых уровень ТТГ влиял на содержание адипонектина в сыворотке крови, воздействуя непосредственно на рецепторы в жировой ткани [34]. По данным Yaturu S., (2004) [128], Saito Т. (2005)[100] и Yu Н. (2006)[131] были получены сходные результаты.

По мнению некоторых авторов, содержание тиреоидных гормонов и ТТГ не оказывают какого-либо влияния на синтез и секрецию гормона жировой ткани - лептина [12,111,77]. Вместе с тем, в ряде работ показано повышение содержания лептина в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом даже после коррекции показателей по ИМТ [93,87].

В ряде исследований содержание резистина в сыворотке крови не связывают с нарушением функции щитовидной железы [67,48]. Кроме того работы, проведённые в 2005 и 2006 году Krassas G. свидетельствуют, что уровень резистина в сыворотке крови не связан ни с инсулинорезистентностью, ни со значением ИМТ у пациентов с гипотиреозом [66,67]. Однако в двух найденных нами работах было показано, что тиреоидная дисфункция способна влиять на содержание резистина в сыворотке крови [128,34].

Таким образом, проведённые исследования не дают полной картины изменения содержания адипонектина, лептина и резистина при нарушениях функциональной активности щитовидной железы и, в частности, при гипотиреозе различной степени тяжести. Остаётся малоизученной роль гормонов жировой ткани в патогенезе атеросклероза при гипотиреозе. В настоящее время можно только предположить, что в процессе атерогенеза при гипофункции щитовидной железы, сопровождающегося инсулинорезистентностью, изменение уровня адипоцитокинов, имеет определённое патогенетическое значение [9].

В этой связи изучение содержания адипоцитокинов, а так же доля их участия в предупреждении или развитии риска ССЗ у больных с СГ как на фоне заместительной терапии левотироксином натрия, так и в отсутствии ее, представляет актуальную задачу в эндокринологии. Решение данной задачи, возможно, позволит расширить понимание некоторых механизмов формирования поражения ССС при СГ, а также явится аргументом в пользу одной из существующих точек зрения в проведении заместительной терапии левотироксином натрия при «пограничных» значениях ТТГ. Следует отметить, что в отечественной литературе данные работы крайне редки. Цель исследования - оценить роль гормонов жировой ткани в развитии кардиоваскулярных заболеваний у женщин с субклиническим гипотиреозом в различных возрастных группах для уточнения показаний к заместительной терапии левотироксином натрия.

Задачи исследования

Оценить содержание адипонектина, а также уровня лептина и резистина в сыворотке крови у женщин с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой группой контроля и провести корреляционный анализ между уровнем адипонектина, лептина, резистина и факторами риска развития ССЗ в исследуемой группе.

2. Оценить наличие факторов риска развития ССЗ у женщин с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой группой контроля.

3. Провести сравнительный анализ функциональных изменений миокарда у женщин СГ с/без ССЗ с сопоставимыми группами контроля.

4. Изучить содержание гормонов жировой ткани в сыворотке крови у женщин СГ с наличием ССЗ по сравнению с сопоставимой по полу, возрасту, ИМТ и поражению ССС группой контроля без заболеваний щитовидной железы в анамнезе.

5. Изучить динамику показателей содержания адипонектина, лептина и резистина в сыворотке крови и факторов риска ССЗ у женщин СГ с/без наличия ССЗ в зависимости от наличия или отсутствия заместительной терапии левотироксином натрия.

Научная новизна

Впервые проведён анализ содержания адипонектина, лептина, резистина и оценена их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток с субклиническим гипотиреозом в разных возрастных группах.

Оценена роль субклинического гипотиреоза, как фактора риска развития ССЗ в разных возрастных группах, с учётом ИМТ.

Выявлено влияние уровня адипонектина в сыворотке крови на липидный обмен у женщин субклиническим гипотиреозом с нормальной массой тела.

Роль содержания лептина в сыворотке крови, как атерогенного фактора, определена преимущественно у пациенток субклиническим гипотиреозом на фоне избыточной массы тела и ожирения.

Получены данные об изменении содержания адипонектина и лептина в сыворотке крови у пациенток субклиническим гипотиреозом в зависимости от отсутствия/проведения заместительной терапии левотироксином натрия в разных возрастных группах, показавшие целесообразность назначения заместительной терапии левотироксином натрия преимущественно женщинам молодого и среднего возраста.

Практическая значимость полученных результатов

Показана целесообразность дополнительного определения уровня лептина и адипонектина в сыворотке крови в комплексной схеме обследования у пациенток младше 50 лет с субклиническим гипотиреозом без ССЗ.

Уточнены показания к ранней заместительной терапии левотироксином натрия у пациенток с субклиническим гипотиреозом с учётом возраста, ИМТ, наличия или отсутствия ССЗ в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень адипонектина у пациенток СГ без ССЗ коррелирует со значением ИМТ и уровнем ХС-ЛПВП.

2. Высокое содержание лептина в сыворотке крови у пациенток СГ вне зависимости от наличия/отсутствия ССЗ прогностически неблагоприятно.

3. У пациенток СГ без ССЗ низкий уровень ХС-ЛПВП в сыворотке крови и наличие диастолической дисфункции миокарда левого желудочка являются ранними маркерами поражения ССС.

4. Заместительная терапия левотироксином натрия у пациенток СГ без ССЗ может способствовать предупреждению развития дислипидемии.

Личный вклад соискателя

Соискатель определила критерии включения в исследование, самостоятельно осуществила набор клинического материала, провела динамическое наблюдение в течение 6 месяцев за пациентами с субклиническим гипотиреозом в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии. Принимала участие в лабораторных исследованиях плазмы крови по определению содержания гормонов жировой ткани. Автор лично выполнила работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу и интерпретации полученных результатов, а также по подготовке материалов к публикации. Помимо непосредственного написания диссертационной работы, в ходе анализа полученного фактического материала, автором лично подготовлены 32 рисунка и 45 таблиц. На основании полученных результатов исследования были сформулированы выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы исследования с 2011 года используются в практической работе эндокринологического и кардиологического отделений ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. ВОРОХОБОВА и центральной клинической больницы МВД, а также и в лекционных материалах для практических врачей кафедры эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы и публикации

Результаты диссертационной работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов (2010 Санкт-Петербург), на Московской Ассамблее «Здоровье Столицы» (Москва, декабрь 2008 г.), на XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2010г., 2011г.), на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, май 2012г.).

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова и кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (26 января 2012 г).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в научно-практических журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов научных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах, состоит из введения, 3 глав, выводов и практических рекомендаций, содержит 45 таблиц и 32 рисунка. Список литературы содержит ссылки на 133 источника (5 отечественных, 128 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Альтшулер, Натаван Эльшад

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с СГ без ССЗ отмечается повышение концентрации адипонектина в сыворотке крови по сравнению с сопоставимыми по ИМТ, полу и возрасту лицами контрольной группы. Отмечается обратная корреляция между уровнем адипонектина и содержанием лептина, глюкозы, инсулина, ТГ, а также ИМТ, ОБ/ОТ и HOMA-IR. Наблюдается положительная зависимость между уровнем адипонектина и содержанием ХС-ЛПВП в сыворотке крови.

2. У пациентов с СГ без ССЗ выявлена положительная корреляционная зависимость между уровнем лептина и инсулина в сыворотке крови, показателями ИМТ, ОТ/ОБ, ИА и HOMA-IR, а также между концентрацией резистина и содержанием ХС-ЛПНП и ИА. Отрицательная взаимосвязь получена между уровнем лептина и содержанием ХС-ЛПВП.

3. У пациентов с СГ без ССЗ по сравнению с сопоставимой по полу, возрасту и ИМТ контрольной группой снижается содержание ХС-ЛПВП, возрастает уровень ИРИ, индексы атерогенности и инсулинорезистентиности.

4. У пациентов с СГ без ССЗ выявлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ по «замедленному типу» по сравнению с сопоставимой по полу и возрасту контрольной группой.

5. Достижение эутиреоза на фоне заместительной терапии у пациентов СГ без ССЗ сопровождается достоверным снижением адипонектина (в пределах референсных значений), лептина и повышением ХС-ЛПВП в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем. При сравнении с группой пациентов, не получавших терапию левотироксином натрия, в уровне адипонектина сохраняются достоверные межгрупповые различия.

6. У пациенток с СГ на фоне ССЗ отмечалась положительная корреляция между уровнем адипонектина и ХС-ЛПВП и отрицательная- с уровнем ТГ и ИА. Выявлена положительная корреляция между уровнем лептина и показателями ИА, ИМТ, ОТ и ОБ.

7. У пациенток с СГ на фоне ССЗ заместительная терапия и достижение эутиреоза не приводит к статистически значимому изменению уровня лептина, адипонектина и ХС-ЛПВП по сравнению с пациентами, не получавшими терапию левотироксином натрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц с субклиническим гипотиреозом молодого и среднего возраста при уровне ТТГ от 4,04 до 10 мМе/л, без ССЗ в анамнезе целесообразно назначение заместительной терапии левотироксином натрия с целью предупреждения поражения сердечно-сосудистой системы в последствии (рис. 32).

2. Вопрос о назначении заместительной терапии левотироксином натрия у пожилых пациентов с субклиническим гипотиреозом и ССЗ должен решаться, индивидуально в соответствии с существующими рекомендациями. субклинический гипотиреоз ТТГ (4,05-10 мМЕ/л ) Собственные данные

74

Возраст J

Женщины младше 50 лет при отсутствии сердечнососудистых заболеваний I вне зависимости от наличия/отсутствия АТ-ТПО рекомендовано раннее назначение заместительной терапии с целью предупреждения поражения сердечнососудистой системы антитела к тнреоперокеидазе положительные антитела к тнреоперокеидазе отрицательные

Женщины старше 50 лет с наличием сердечнососудистых заболеваний назначение заместительной терапии в зависимости от наличия/отсутствия АТ-ТПО, и/или клиники гипотиреоза, зоб, органоспецифические аутоиммуные заболевания кпиннка гипотиреоза, зоб, органоспецпфические аутоиммунные заболевания i терапия тироксином ежегодное обследование J

Cooper D.S., 2001 Toft А., 2001

Рисунок 32. Алгоритм наблюдения пациентов при впервые выявленном субклиническом гипотиреозе

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Альтшулер, Натаван Эльшад, 2012 год

1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / Российские рекомендации IV пересмотр ВНОК.-2009.

2. Молотков О.В., Ефременков С.В., Решедько В.В. Патофизиология в вопросах и ответах: учебное пособие.- 1999.- с.87.

3. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции: научное издание.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-С.94-100.

4. Фадеев В.В. Клинические аспекты заболеваний щитовидной железы у лиц пожилого возраста / Thyroid International.-2007.-N3

5. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз / Руководства для врачей-М.: РКИ Соверо пресс.- 2002.- с. 58.

6. Abrams J. J, Grundy S.M. Cholesterol metabolism in hypothyroidism and hyperthyroidism in man // J. Lipid Res.-1981.-Vol. 22(2).-P.323-38.

7. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. // AACE Thyroid Guidelines Endocr. pract.- 2002.-Vol.8.-N6.

8. Alevizaki M, Synetou M. , Xynos K., et al. Hypothyroidism as a protective factor in acute stroke patients // J. Clinical Endocrinology.-2006.- Vol.65(3).-P. 69-72.

9. Altinova A.E., Toruner F.B., Aktiirk M., N.Bukan N., et al. Adiponectin levels and cardiovascular risk factors in hypothyroidism and hyperthyroidismToruner // J. Clinical Endocrinology.- 2006.-Vol. 65(4).-P. 530-535.

10. Aragao C.N., Souza L.L., Cabanelas A., Oliveira К J., Effect of experimental hypo- and hyperthyroidism on serum adiponectin // Metabolism.-2007.-Vol.56(l).-P.6-l 1.

11. Asvold B.O., Vatten L.J, Nilsen T.I, Bjoro T., The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study. // J. Clinical Endocrinology Metabolism.- 2007.-Vol. 156(6).-P.707.

12. Baig M., Azhar A., Zaidi, P., Kamal S., et al. Serum leptin level in hypothyroid males // J. Coll Physicians Surg Pak.- 2005.-Vol. 15(12). -P.757-60.

13. Beyhan Z. Ertrk K., Ukaya G., Bolu E., et al. Restoration of euthyroidism does not improve cardiovascular risk factors in patients with subclinical hypothyroidism in the short // J. Endocrinol Invest .- 2006.-Vol.29(6).- P. 505-510.

14. Biondi B., Klein I., Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease // Endocrine.- 2004.- Vol. 24(1). P. 1-13.

15. Biondi B., Cooper D. S., The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction // Endocr Rev.- 2008.-Vol.29 (1).-P.76-131.

16. Cabanelas A., Moura E.G., Pazos-Moura C.C., et al. Leptin acute modulation of the 5'-deiodinase activities in hypothalamus, pituitary and brown adipose tissue of fed rats // Horm Metab Res.- 2006.- Vol.38(8). -P.481-485.

17. Caraccio N., Ferrannini E., Monzani F., Lipoprotein Profile in Subclinical Hypothyroidism: Response to Levothyroxine Replacement, a Randomized

18. Placebo-Controlled Study// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2002.-Vol.87.- N4.- P.1533-1538.

19. Chan J. L., Heist K., DePaoli A. M., Veldhuis J. D., et al. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men // J Clin Invest.-2003.- Vol.111(9).-P. 1409-1421.

20. Chen C.C., Li C., Li C.I., Liu C.S., et al. Serum resistin level among healthy subjects: relationship to anthropometric and metabolic parameters // Metabolism.- 2005.- Vol.54(4).- P.471-475.

21. Cooper D.S., Halpern R.,Wood L.C., Levin A.A., Ridgway E.S., L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med.-1984.- Vol. 101(1).- P. 18-24.

22. Corbetta S., Englaro P., Giambona S., Persani L., et al. Lack of effects of circulating thyroid hormone levels on serum leptin concentrations // European Journal of Endocrinology.-1997.-Vol. 13 7.-P.659-663.

23. Devaraj S., TorokN., Dasu M.R., Samols D., et al. Adiponectin decreases c-reactive protein synthesis from endothelial cells: evidence for an adipose tissue-vascular loop // Arterioscler Thromb Vase .-Biol.- 2008.-Vol.28(7).-P. 1368-1374.

24. Dostalova I., Kunesova M., Duskova J., Papezova H., Nedvidkova J., Adipose tissue resistin levels in patients with anorexia nervosa // Nutrition.-2006.-Vol.22(10).-P.977-983.

25. Efstathiadou Z., Bitsis S., Milionis H.J., Kukuvitis A., et al. Lipid profile in subclinical hypothyroidism: is L-thyroxine substitution beneficial?// Eur J Endocrinol.-2001 .-Vol. 145(6).-P.705-710.

26. Fabrizio A., Di Bello V., Talini E., et al. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism //.European Journal of Endocrinology.-2006.-Vol. 155.Issue 1.3-9.

27. Fadeyev V.V., Sytch L.J., Kalashnikov V., at al. evothyroxine replacement therapy in patients with subclinical hypothyroidism and coronary artery disease // Endocr Pract.-2006.-Vol.l2(l).-P.5-17.

28. Farvid M.S., Ng T.W.S., Chan D.C., Association of adiponectin and resistin with adipose tissue compartments, insulin resistance and dyslipidaemia // Diabetes Obes Metab.- 2005.-Vol.7(4).-P.406-13.

29. Fernández-Real J.M., López-Bermejo A., Casamitjana R., Ricart W., Novel Interactions of Adiponectin with the Endocrine System and Inflammatory Parameters // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2003.-Vol.88.-N6.- P.2714-2718.

30. Fiaschi T., Buricchi F., Cozzi G., Matthias S., et al. Redox-dependent and ligand-independent trans-activation of insulin receptor by globular adiponectin // Hepatology.-2007.-Vol.46(l).-P. 130-139.

31. Filipsson H., Nyström E., Johannsson G., et al. An in vivo Study of the Direct Response of Recombinant Human THS in Serum Levels of Adipocytokines // Thyroid.-2007.-Vol.17.-P.45.

32. Flier J.S., Harris M., Hollenberg A.N., Leptin, nutrition, and the thyroid: the why, the wherefore, and the wiring // J Clin Invest.-2000.-Vol.l05(7).-P. 859861.

33. Friedewald W., Levy R.I., Fredrickson D.S., Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Centrifuge // Clin Chem.-1972.-Vol.l8.-P.499-500.

34. Furuhashi M., Ura N., Higashiura K., Murakami H., et al. Circulating resistin levels in essential hypertension // Clin Endocrinol.-2003.-Vol.59(4).- P.507-510.

35. Galderisi M., Vitale G., D'Errico A., Lupoli G.A., et al. Usefulness of pulsed tissue Doppler for the assessment of left ventricular myocardial function in overt hypothyroidism Ital Heart J//.-2004.-Vol.5(4).-P.257-264.

36. Guo F., Bakal K., Minokoshi Y., Hollenberg A.N., Leptin signaling targets the thyrotropin-releasing hormone gene promoter in vivo //.-2004.-Vol. 145(5).-P.2221 -2227.

37. Guzik T.J., Mangalat D., Korbut R., Adipocytokines novel link between inflammation and vascular function? // J Physiol Pharmacol.-2006.-Vol.57(4).-P.505-528.

38. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J. K., Edlinger M., et al. Low plasma levels of adiponectin are associated with low risk for future cardiovascular events in patients with clinical evident vascular disease. //Am Heart J.-2007.-Vol. 154(4).-P.750.

39. Hak A.E., Pols H.E., Visser T.J., Drexhage H.A., et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study //Ann Intern Med.-2000.-Vol.l32(4).-P.270-278.

40. Holcomb I.N., Kabakoff R.C., Chan B., T. W. Baker T.W., et al. FIZZ1, a novel cysteine-rich secreted protein associated with pulmonary inflammation, defines a new gene family // European Molecular Biology Organization J.-2000.-Vol. 19(15).-P.4046-4055.

41. Hong S.C., Cho G.J., Kim T., Hur J.Y., et al. Correlation between estrogens and serum adipocytokines in premenopausal and postmenopausal women // Menopause.-2007.- Vol. 14(5).-P.835-840.

42. Hsieh C.J., Wang P.W., Wang S.T., Liu R.T., et al. Serum leptin concentrations of patients with sequential thyroid function changes// Clin Endocrinol (Oxf).-2002.-Vol.57(l).-P.29-34.

43. Hueston W.J., Pearson W.S., Subclinical hypothyroidism and the risk of hypercholesterolemia // Ann Fam Med.-2004.-Vol.2(4).-P.351-355.

44. Iacobellis G., Ribaudo M.C., Zappaterreno A., Iannucc C.V., i, Relationship of thyroid function with body mass index, leptin, insulin sensitivity and adiponectin in euthyroid obese women.//Leonetti FClin Endocrinol.-2005.-Vol.62(4).-P.487-491.

45. Iglesias P., Alvarez F.P., Codoceo R., J.J. Diez J.J., Serum concentrations of adipocytokines in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function // Clin Endocrinol.-2003.-Vol.59.-P.621-629.

46. Iqbal A., Jorde R., Figenschau Y., Blood pressure in relation to serum thyrotropin: The Tromso study // J Hum Hypertens.-2006.-Vol.20(12).-P.932-936.

47. Iqbal A., Henrik S., Per L., Yngve F., et al. The Endocrine Society Thyroid Stimulating Hormone and Left Ventricular Function // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2007.-Vol.92.-N9.-P.3504-3510.

48. Janowska J., Zahorska-Markiewicz B., Olszanecka-Glinianowicz M., Relationship between serum resistin concentration and proinflammatory cytokines in obese women with impaired and normal glucose tolerance.// Metabolism.-2006.-Vol.55(11).-P. 1495-1499.

49. Kahaly G.J., Dillmann W.H., The Endocrine Society Thyroid Hormone Action in the Heart Department of Medicine // Division of Endocrinology & Metabolism.-2005.-Vol.26(5).-P.704-728.

50. Kanaya A. M., Wassel F.C., Vittinghoff E., Havel P.J., et al. Adiponectin and Coronary Heart Disease Risk in Older Black and White Americans //J Clin Endocrinol Metab.-2006.-Vol.91(12).-P.5044-5050.

51. Karakoc A., Ayvaz G., Taneri F., Toruner F., et al. The effects of hypothyroidism in rats on serum leptin concentrations and leptin mRNA levels in adipose tissue and relationship with body fat composition.// Endocr Res.- 2004.-Vol.30(2).-P.247-255.

52. Karastergiou K., Mohamed-Ali V., Jahangiri M., Kaski J-C., Review: Adiponectin for prediction of cardiovascular risk // British Journal of Diabetes & Vascular Disease.-2009.-Vol.9.-P.150.

53. Kosar F., Sahin I., Turan N., Topal E. et al. Evaluation of right and left ventricular function using pulsed-wave tissue Doppler echocardiography in patients with subclinical hypothyroidism // J Endocrinol Invest.- 2005.- Vol.-28(8).-P.-704-710.

54. Kim K.H., Lee K., Moon Y.S., H.S. Sul H.S., A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation // J Biol Chem.-2001.-Vol.276(14).-P.l 1252-11256.

55. Kizer J.R., Barzilay J.I., Kuller L.H., J.S. Gottdiener J.S., Barzilay J.I. Adiponectin and risk of coronary heart disease in older men and women // J. Clin Endocrinol Metab.-2008.-Vol.93(9).-P.3357-3364.

56. Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S., Walsh K., et al. Selective Suppression of Endothelial Cell Apoptosis by the High Molecular Weight Form of Adiponectin //Circulation Research.-2004.-Vol.94.-P.27.

57. Kobashi C., Urakaze M., Kishida M., Kibayashi E., et al. Adiponectin inhibits endothelial synthesis of interleukin-8 // Circ Res.-2005.-Vol.97(12).-P. 12451252.

58. Koerner A., Kratzsch J., Kiess W., Adipocytokines: leptin the classical, resistin - the controversial, adiponectin - the promising, and more to come // Best Pract Res. Clin Endocrinol Metab. - 2005.-Vol.l9(4).-P.525-546.

59. Kong W.M., Sheikh M. H., Lumb P. J., Naoumova R.P., et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism //Am J Med.-2002.-Vol.l 12(5).-P.348-354.

60. Kratzsch J., Lammert A., Bottner A., Seidel B., et al. Circulating Soluble Leptin Receptor and Free Leptin Index during Childhood, Puberty, and Adolescence // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2002.-Vol.87.-N10.-P.4587-4594.

61. Langendonk J.G., Pij H., Toornvliet A.C., Circadian rhythm of plasma leptim levels in upper and lower body obese women: influence of body fat distribution and weit loss // J. Clin Endocrinol Metab.-1998.-Vol.83.-P. 17061712.

62. Lee W.Y., Suh J.Y., Rhee E.J., Park J.S., et al. Plasma CRP, apolipoprotein A-l, apolipoprotein B and Lpa levels according to thyroid function status //Arch Med Res.-2004.-Vol.35(6).-P.540-545.

63. Lindsay S., Adiponectin and Coronary Heart Disease: The Strong Heart Study // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 2005.-Vol.25.- P. 15.

64. Lloyd R.V., Jin L., Tsumanuma I., Vidal S. et al. Leptin and leptin receptor in anterior pituitary function // Pituitary.- 2001.- Vol.-4(l-2).- P.33-47.

65. Luboshitzky R., Herer P., Cardiovascular risk factors in middle-aged women with subclinical hypothyroidism // Neuro Endocrinol Lett.-2004.-Vol. 25(4).-P.262-266.

66. Matsubara M., Yoshizawa T., Morioka T., Katayose S., Serum leptin and lipids in patients with thyroid dysfunction //J. Atheroscler Thromb.- 2000.-Vol.7(l).-P.50-54.

67. McTernan P.G., McTernan C.L., Chetty R., Jenner K., et al. Increased resistin gene and protein expression in human abdominal adipose tissue // J Clin Endocrinol Metab.-2002.-Vol.87(5).-P.2407.

68. Meier U., Gressner A.M., Endocrine Regulation of Energy Metabolism: Review of Pathobiochemical and Clinical Chemical Aspects of Leptin, Ghrelin, Adiponectin, and Resistin // Clinical Chemistry.-2004.-Vol.50.-P. 1511-1525.

69. Menendez C., Baldellil R., Camina J.P., Escudero I.B., et al. TSH stimulates leptin secretion by a direct effect on adipocytes // J Endocrinol.2003. Vol.176(1).-P.7-12.

70. Muoio D.M., Dohm L., Peripheral metabolic actions of leptin //Clin Endocrinol Metab.-2002.-Vol. 16(4).-P.653-666.

71. Nagasaki T., Inaba M., Kumeda Y., Hiura Y., et al. The Endocrine Society Increased Pulse Wave Velocity in Subclinical Hypothyroidism // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2006.-Vol.91.-Nl.-P.154-158.

72. Nogueiras R., Gualillo O., Caminos J.E., Casanueva F.F., et al. Regulation of resistin by gonadal, thyroid hormone, and nutritional status // Obes Res.-2003,-Vol.l 1(3).-P.408-414.

73. Nowak K.W., Kaczmarek P., Mackowiak P., Ziolkowska A., et al. Rat thyroid gland expresses the long form of leptin receptors, and leptin stimulates the function of the gland in euthyroid non-fasted animals.// Int J Mol Med.-2002.-Vol.9(l).-P.31-34.

74. Oge A., Bayraktar F., Saygili F., Guney E. et al. TSH influences serum leptin levels independent of thyroid hormones in hypothyroid and hyperthyroid patients // Endoer J.-2005.- Vol.- 52.- P. 213-217

75. Park K.W., Dai H.B., Ojama K., Lowenstein E., et al. The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries// Anesth Analg.-1997.-Vol.85(4).-P.734-738.

76. Patel L., Buckels A.C., Kinghorn I.J., Murdock P.R., et al. Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPAR gamma activators //Biochem Biophys Res Commun.- 2003.-Vol.300(2).-P.472-476.

77. Pilz S., Mangge H., Wellnitz B., Seelhorst U., et al. Adiponectin and Mortality in Patients Undergoing Coronary Angiography // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-2006.-Vol.91.-NI 1.-P.4277-4286.

78. Pinkney J.H., Goodrick S.J., Katz J., Johnson A.B., Lightman S.L, et al. Leptin and the pituitary-thyroid axis: a comparative study in lean, obese, hypothyroid and hyperthyroid subjects // Clin Endocrinol.-1998.-Vol.49(5).-P. 583-588.

79. Pontikides N., Krassas G.E. Basic endocrine products of adipose tissue in states of thyroid dysfunction // Thyroid.- 2007.- Vol.-17(5).- P. 421-431.

80. Rabe K., Lehrke M., Parhofer K.G., Broedl U.C., Adipokines and Insulin Resistance //Mol Med.-2008.-Vol. 14(11-12).-P.741-751.

81. Razvi S., Shakoor A., Vanderpump M., Weaver J.U., et al. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis //J. Clin Endocrinol.-2008.-Vol.93(8).- P.2998-3007.

82. Rexford S., Yong Q., Neel S., Malaka B., et al. Brain Adipocytokine Action and Metabolic // Diabetes.-2006.-Vol.55.-P.145-154.

83. Rodondi N., Aujesky D., Vittinghoff E., Cornuz J., et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis // Am J Med.-2006.-Vol. 119(7).-P.541-551.

84. Saad M. F., Riad-Gabriel M.G., Khan A., Sharma A., et al. Rhythmicity of Plasma Leptin: Effects of Gender and Adiposity // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.-1998.-Vol.83.-N2.-P.453-459.

85. Saito T., Kawano T., Saito T., Ikoma A., et al. Elevation of serum adiponectin levels in Basedow disease // Metabolism.-2005.-Vol.54(11).-P.1461-1466.

86. Saltiki K., Voidonikola P., Stamatelopoulos K., Mantzou E., et al. Association of thyroid function with arterial pressure in normotensive and hypertensive euthyroid individuals: A cross-sectional study // Thyroid Res.- 2008.-Vol.l(l).-P.3.

87. Santini F., Marsili A., Mammoli C., Valeriano R., et al. Serum concentrations of adiponectin and leptin in patients with thyroid dysfunctions // J Endocrinol Invest.-2004.-Vol.27(2).-P.5-7.

88. Sattar N., Wannamethee G., Sarwar N., Tchernova J., et al. Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis // Circulation.-2006.-Vol. 114.-P.623-629.

89. Scarabottolo L., Trezzi E., Roma P., Catapano A.L., Experimental hypothyroidism modulates the expression of the low density lipoprotein receptor by the liver // Atherosclerosis.-1986.-Vol.59(3).-P.329-333.

90. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., et al. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes // J Biol Chem.-1995.-Vol.270.-P.26746-26749.

91. Schnabel R., Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study // Oxford Journals Medicine European Heart Journal.- Vol.29.Issuel5.-P.1923-1924.

92. Seoane L.M., Carro E., Tovar S., Casanueva F.F., et al. Regulation of in vivo TSH secretion by leptin // Regul Pept. -2000.-Vol.92(l-3).-P.25-29.

93. Serter R., Demirbas B., Korukluoglu B., Culha C., et al. The effect of L-thyroxine replacement therapy on lipid based cardiovascular risk in subclinical hypothyroidism // J. Endocrinol Invest.-2004.-Vol. 27(10).-P.897-903.

94. Seven R., Thyroid status and leptin in Basedov-Graves and multinodular goiter patients // J Toxicol Environ Health A.-2001.-Vol.63. Iss.8.-P.575-581.

95. Soltys B.J., Kang D., Gupta R.S., Localization of P32 protein (gClq-R) in mitochondria and at specific extramitochondrial locations in normal tissues // Histochem Cell Biol.-2000.-Vol.l 14(3).-P.245-255.

96. Song Y.M., Sheu W.H., Lee W.J., Wu C.J., Plasma leptin concentrations are related to body fat mass and gender but not to thyroid dysfunction // J Med Sci.-1999.-Vol.l5(3).-P.l 19-126.

97. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S., Brown E.J., et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature.-2001.-Vol.409(6818).-P.292-293.

98. Takashi K., Toshimasa Y., Naoto K., Kazuo H., et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J. Clin Invest.-2006.-Vol.l 16(7).-P. 1784-1792.

99. Virtanen V.K., Saha H.H., Groundstroem K.W., Salmi J., et al. Thyroid hormone substitution therapy rapidly enhances left-ventricular diastolic function in hypothyroid patients // Cardiology.-200l.-Vol.96(2).-P.59-64.

100. Walldius G., Jungner I., Apolipoprotein B and apolipoprotein A-I: risk indicators of coronary heart disease and targets for lipid-modifying therapy // J Intern Med.-2004.-Vol.255(2).-P. 188-205.

101. Wallace A.M., McMahon A.D., Packard C.J., Kelly A., et al. Plasma Leptin and the Risk of Cardiovascular Disease in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation.-2001.-Vol.104.-P. 3052.

102. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M.K., O'Leary P., et al. Subclinical thyroid dysfunction and blood pressure: a community-based study // Clin Endocrinol (Oxf).-2006.-Vol.65(4).-P.486-491.

103. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M. K., O'leary P., et al. Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study // Clin Endocrinol (Oxf).-2005.-Vol.63(6).-P.670-675.

104. Walsh J.P., Bremner A. P., Bulsara M.K., O'Leary P., et al. Subclinical Thyroid Dysfunction as a Risk Factor for Cardiovascular Disease // Arch Intern Med.-2005 .-Vol. 165(21 ).-P.2467-2472.

105. Welsh N., Svensson C., Welsh M., et al. Content of adenine nucleotide translocator mRNA in insulin-producing cells of different functional states // Diabetes.-1989.-Vol.38(l 1).-P. 1377-1380.

106. Wolk R., Berger P., Lennon R.J., Brilakis E.S., et al. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis // J. Am Coll Cardiol.-2004.-Vol.44(9).-P. 1819-1824.

107. Yaturu S., Prado S., Grimes S.R., Changes in adipocyte hormones leptin, resistin, and adiponectin in thyroid dysfunction // J Cell Biochem.- 2004.-Vol.93(3).-P.491-496.

108. Yoshida T., Monkawa T., Hayashi M., Saruta T., Regulation of expression of leptin mRNA and secretion of leptin by thyroid hormone in 3T3-L1 adipocytes // Biochem Biophys Res Commun. -1997.-Vol.232(3).-P.822-826.

109. Yu W. H., Kimura M., Walczewska A., Karanth S., et al. Role of leptin in hypothalamic-pituitary function // Proc Natl Acad Sci U S A.-1997.-Vol.94(3).-P. 1023-1028.

110. Yu H.W., Yang Y., Zhang M., Lu H., et al. Thyroid status influence on adiponectin, acylation stimulating protein (ASP) and complement C3 in hyperthyroid and hypothyroid subjects // Nutr Metab (Lond).-2006.-Vol.3.-P. 13.

111. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature.-2002.- Vol.372.-P.425 432.