"Факторы, связанные со сниженным лодыжечно-плечевым индексом у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом. Влияние розувастатина и фенофибрита на липиды и маркеры воспаления у больных с диабетичес тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Поленова, Наталья Валерьевна

• Поленова, Наталья Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Поленова, Наталья Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ^ ЗНАЧИМОСТЬ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ;.

ВСТУПЛЕНИЕ.

ОСОБЕННОСТИ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ САХАРНОМ*ДИАБЕТЕ И

ПРЕДИАБЕТЕ.

Гипертриглицеридемия:.

Качественные изменениями 1Н11.

Снижение уровня! холестерина ЛПВП.

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ МАКРОАНГИОПАТИЯ;

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ* ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

И ПРЕДИАБЕТЕ.

Диагностика окклюзирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ДРУГИЕ «НЕТРАДИЦИОННЫЕ»

ФАКТОРЫ РИСКА ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА.

Роль С-РБ, ИЛ-6, фибриногена и других маркеров.воспаления в развитии осложнений атеросклероза.

Роль.лептина в развитии атеросклероза при сахарном диабете и предиабете.

ЛЕЧЕНИЕ АТЕРОГЕННОЙ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ САХАРНОМ

ДИАБЕТЕ И ПРЕДИАБЕТЕ.

Исследования терапии статинами при сахарном диабете типа 2 и предиабете.

Исследования терапии фибратами при сахарном диабете типа 2 и предиабете.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Факторы, связанные со сниженным лодыжечно-плечевым индексом у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом. Влияние розувастатина и фенофибрита на липиды и маркеры воспаления у больных с диабетичес»

АКТУАЛЬНОСТЬ

По данным крупных эпидемиологических исследований, сахарный диабет является фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, независимым от содержания общего холестерина, курения и величины АД. В настоящее время сахарный диабет по степени риска сердечно-сосудистых осложнений приравнивают к КБС (считают ее эквивалентом).

Встречаемость окклюзирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОАНК, периферический атеросклероз) в 5-6 раз превышает таковую у лиц без сахарного диабета. По данным Фремингемского исследования около 20% пациентов с симптомами ОАНК страдали сахарным диабетом, однако реальная распространенность может быть существенно выше в связи с часто бессимптомным1 течением периферического атеросклероза у больных сахарным диабетом. У больных сахарным диабетом периферический атеросклероз является не только дополнительным» фактором риска ампутации нижней конечности, но также может быть маркером системного атеросклероза, включая поражения коронарных, церебральных и почечных артерий. Наиболее изученными факторами, связанными с атеросклерозом нижних конечностей являются курение, возраст, артериальная гипертония и дислипидемия. Роль других факторов, возможно связанных с ОАНК при сахарном диабете, таких как уровень С-реактивного белка (С-РБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена, показателей компенсации диабета — гликированного гемоглобина (HbAlC) охарактеризована недостаточно. Высокоспецифичным методом диагностики выраженного периферического атеросклероза, а также строгим независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений является низкий (< 0,9) лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) ['].

Существенную роль в возникновении сосудистых осложнений сахарного диабета играют нарушения липидного обмена, которые обычно развиваются даже в условиях достаточно эффективного контроля гликемии; Комплекс характерных особенностей липидного состава крови, получивший название «диабетическая дислипидемия», включает повышенную концентрацию сывороточных триглицеридов, низкую концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и нормальную или несколько повышенную концентрацию, общего холестерина и холестерина липопротеидов1 низкой'плотности (ЛПНП).

Коррекция дислипидемии. при сахарном диабете 2 типа позволяет заметно снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и последующих неблагоприятных исходов: Несмотря* на то; что статины считаются препаратами выбора для лечения диабетической, дислипидемии ], применение фибратов у больных диабетом» также может представлять интерес. Учитывая' особенности изменений липидного спектра при сахарном диабете с повышением- уровня, триглицеридов, применение фибратов, наиболее эффективно > влияющих именно на эту составляющую, представляется оправданным. Тем более что эти препараты за более чем- 20 лет применения в практике хорошо изучены, обладают хорошей переносимостью и имеют небольшое количество побочных эффектов. Однако появление новых, более активных статинов, способных ощутимо повлиять как на уровень триглицеридов, так и содержание холестерина ЛПВП, способно поставить под вопрос целесообразность применения фибратов у данной категории-больных.

Сравнить эффективность в отношении' воздействия на липидный спектр и маркеры воспаления двух наиболее современных гиполипидемических препаратов разных фармакологических групп у данной категории больных высокого риска (сахарный диабет в сочетании с дислипидемией) стало одной из задач данной работы.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить факторы, связанные со сниженным . лодыжечно-плечевым индексом у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом.

2. Сравнить влияние розувастатина и фенофибрата на липидные и нелипидные параметры у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести обследование больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом при помощи ультразвуковых, лабораторных и антропометрических методов.

2. Сравнить полученные данные в группах с нормальным и сниженным ЛПИ.

3. Оценить при помощи методов статистического анализа, какие из исследуемых параметров наиболее тесно связаны с выявлением окклюзирующего атеросклероза периферических артерий нижних конечностей (сниженным ЛПИ).

4. Оценить встречаемость различных нарушений липидного спектра у больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом.

5. Провести сравнительное рандомизированное исследование оригинальных препаратов разных классов, влияющих на уровни липидов, у больных с сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП.

6. Сравнить изменения в липидном спектре; уровнях; маркеров воспаления и гемостаза, а также функцию эндотелия при краткосрочном (3 мес) применении? розувастатина: в начальной дозе; 10 мг и фенофибрата в стандартной дозе 200 мг у больных сахарным диабетом 2 типа и сниженным уровнем холестерина ЛПВП:

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

А. Впервые произведен? комплексный анализ факторов, связанных со» сниженным! лодыжечно-пл ечевым индексом (включая s современные маркеры воспаления)- как;у больных с уже выявленным диабетом, так и-предиабетом (нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак).

Б: Впервые показана i связь между сниженными Л11И и индексом массы тела; а также повышеннымауровнем лейкоцитов: .

В1. Впервые у больных сахарным диабетом тина 2 ид сниженным уровнем! холестерина" ЛПВП в рандомизированном исследовании произведено5 сравнение: эффективности- двух оригинальных гиполипидемических препаратов разных групп: розувастатина и фенофибрата.

Г. Получены данные об изменениях не только? уровней липидов, но и маркеров воспаления;. показателей гемостаза, функции эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным; уровнем холестерина' ЛПВП при применении розувастатина и фенофибрата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В целях своевременной диагностики; окклюзирующего поражений артерий нижних* конечностей: измерение лодыжечно-плечевого индекса является оправданным у большинства- больных с сахарным, диабетом типа 2, особенно в случае; сочетания повышенного5 уровня лейкоцитов и в отсутствии ожирения.

Терапия розувастатином полезна больным сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП даже в низкой дозе (10 мг) в том случае, если основной целью терапии является снижение уровня холестерина ЛПНП.

Фенофибрат может применяться у больных сахарным диабетом в ситуации, когда необходимо воздействовать преимущественно на другие показатели липидного спектра (холестерин ЛПВП, триглицериды), так как по воздействию на указанные фракции данный препарат не уступает розувастатину.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты о взаимосвязи окклюзирующего атеросклероза, сниженного индекса массы тела и уровня лейкоцитов могут служить основанием к проведению более крупных исследований с оценкой уровней биологически активных веществ, вырабатываемых жировой тканью, и дальнейшим уточнением патофизиологических механизмов генерализованного атеросклероза при сахарном диабете и роль висцерального жира в его развитии.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Поленова, Наталья Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. В изученной группе из 182 больных сахарным диабетом типа 2 и предиабетом измерение лодыжечно-плечевого индекса позволяет выявить окклюзирующий атеросклероз артерий нижних конечностей у каждого 4-го пациента (23,6%).

2. Факторами, наиболее тесно связанными с окклюзирующим атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей (низким ЛПИ) являлись возраст, курение, более высокий уровень лейкоцитов и более низкий индекс массы тела.

3. Сочетание индекса массы тела ниже 30,8 и уровня лейкоцитов свыше 7,6 тыс./мл позволяет наилучшим образом выделять среди больных диабетом типа 2 и предиабетом категорию с риском выявления окклюзирующего атеросклероза нижних конечностей (сниженного ЛПИ).

4. У больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП применение розувастатина в дозе 10' мг и фенофибрата 200 мг в течение 12-ти недель благоприятно влияет на липидный спектр, что проявляется снижением общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, а также повышением холестерина ЛПВП.

5. Более выраженное действие на ХС ЛПНП оказал розувастатин. По изменениям уровней ХС ЛПВП и ТГ группы достоверно не различались. Имелась тенденция к более выраженному снижению ТГ и повышению уровня ХС ЛПВП в группе фенофибрата, однако она не достигла статистической значимости.

6. Несмотря на отчетливый гиполипидемический эффект, как розувастатин, так и фенофибрат при краткосрочном применении не оказали значимого влияния на уровни С-РБ, ИЛ-6, фибриногена, показателей, характеризующих состояние системы гемостаза, а также функцию эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем ХС ЛПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целях своевременной диагностики окклюзнрующего поражений артерий нижних конечностей измерение лодыжечно-плечевого индекса является оправданным у большинства больных с сахарным диабетом типа 2 и предиабетом, особенно в случае сочетания повышенного уровня лейкоцитов и в отсутствии ожирения.

Терапия розувастатином полезна больным сахарным диабетом типа 2 и сниженным уровнем холестерина ЛПВП даже в низкой дозе (10 мг) в том случае, если основной целью терапии является снижение уровня холестерина ЛПНП.

Фенофибрат может применяться у больных сахарным диабетом в ситуации, когда необходимо воздействовать преимущественно на другие показатели липидного спектра (холестерин ЛПВП, триглицериды), так как по воздействию на указанные фракции данный препарат не уступает розувастатину.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Поленова, Наталья Валерьевна, 2009 год

1.et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic). Journal of the American College of Cardiology 2006: 1 -75.

2. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Гиполипидемическая- терапия у больных сахарным диабетом: фокус на симвастатин. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии 2008: 6-8.

3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2004; 27:15 35.

4. Expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 3160-3167.

5. Alberti K.G., Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and; its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of WHO consultation. Diabetic Med. 1998; 15: 539-553.

6. Hurst Т., Lee W.R. Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus:. mechanisms and management. Ann Intern Med 2003; 139:824-834.

7. Goldberg R., Ronald B. Hyperlipidemia and Cardiovascular Risk Factors in Patients With Type 2 Diabetes. The American Journal Of Managed Care 2000; 8: 682- 691.

8. American Diabetes Association: Standards' of medicalxare in Diabet Care 2005; 28(Suppl.l):4 36.

9. Donnelly R., Emslie-Sinith A., Gardner D et al. Vascular complications of diabetes. BMJ 2000; 320: 1062 1066.

10. Уоткинс П. Сахарный диабет (перевод с английского). М.: БИНОМ 2006. 134с.

11. Fontbonne A., Charles М.А., Thibult N. et al. Hiperinsulinemia as predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow up. Diabetologia 1991; 34:356 — 361.

12. Nichols G, Brown J. Validating the Framingham Offspring study equations for predicting Incident Diabetes mellitus. Am J Manag Care. 2008; 14; 9 :574-580.

13. Stamler J., Neaton J. The multiple risk factor intervention trial'(MRFIT) importance then and now. JAMA 2008; 300; 11: 1343 1345.

14. Уильямз Г., Пикап Д. Руководство- по диабету (перевод с английского). М.: Медпресс-информ 2003. — 248 с.

15. Hoerger Th:, Ahmann A. The impact of diabetes and associated cardiometabolic risk factors on members: strategies' for optimizing* outcomes. Journal of Managed Care Pharmacy 2008; supplement; 14; 1-16.

16. Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 2001;285: 2486 2497.

17. Доборджгинидзе JI.M., Грацианский H.A. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. Сахарный диабет 2001; 2: 34-39.

18. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. М.: Практика Мак-Гроу-Хилл (совместное издание), 2002. С. 2497.

19. Kashyap S., Defronzo R. The inulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes Vase Dis Res 2007; 4: 13-19.

20. Kreisberg R. Diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol. 1998 Dec 17;82; 12A:67 — 73.

21. Solano M., Goldberg R. Lipid management in Type 2 Diabetes. Clinical Diabetes 2006; 24; 1:27 32.

22. Lindstrom J., Eriksson J., Valle T. Et al. Prevention of diabetes mellitus with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study: results from a randomized clinical trial. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 108 — 113.

23. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. M.: МЕД-пресс-информ, 2007. - 224с.

24. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилатика» 2007; 5: 3 -28.

25. Kashyap S., Defronzo R. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes and vascular disease research 2007; 3; 1; 4: 13 — 19.

26. Beckman J., Creager M., Libby P. Diabetes and atherosclerosis. Epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 15; 287: 2571 — 2581.

27. Климов A.H., Никуличева Н.Г. Обмен липидов, липопротеидов и его нарушения. Изд. Питер 1999: 389.

28. Стрюк Р.И., Цыганок Н.Ю. Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболического синдрома. Кардиология 2006;4:54-59.29 2nd International Symposium on Triglycerides and HDL. Lipid abnormalities and their treatment. Diabetes Care 2005; 28:2795-2802.

29. Соколов Е.И. Диабетическое сердце 2002; изд. Медицина: 155-158.

30. Tomkin G. Targets for intervention in dyslipidemia in diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 248- 248.

31. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-18.

32. Shulman G. Cellular- mechanisms of insulin resistans in human. Am J Cardiol 1999*84:1:3'— 10i

33. Мамедов M.H. Особенности липидных нарушений: у больных сахарным- диабетом 2 типа: в каких случаях следует применять статины? Кардиология 2006; 3:90 96.

34. Steiner G. The dislipoproteinemia of diabetes. Atherosclerosis 1994; 110 (Supph):27.-33.

35. Fox G., Massaro J., Hoffmann Lf. AbdbminaBvisceraWand^subcutaneousj adipose tissue compartment; Curculation 2007; 116; 39 — 48t

36. Goldberg R. Hyperlipidemia and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. American Journal of Managed Care 2000; 6; 13: 682 691.

37. Jeppesen J, Hein HO, Suadicany P, Geintellberg F. Triglycerides concentration and ischaemic heart: disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation 1998; 97: 1029-1036.

38. Austin MA, Hokanson JE, Edvards KL. Hypertriglyceridemia, as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7—12:

39. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic hyperlipidemia and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998;81: 18 25.

40. Packard CJ. Triacylglycerol-rich lipoproteins and the generation of small, dense low-density lipoprotein. Biochem. Soc. Trans. 2003;31:1066-1079.

41. Kolovou G D, Anagnostopoulou К К and Cokkinos D V . Pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome. Postgrad. Med! J.2005;81:358-366.

42. Turner R.C.,Millns N., Neil H.A. et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin depended diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKDPS: 23). BMJ 1998; 316: 823 828.

43. Liang C.P., Han S'., Senokuchi Т., et al. The Macrophage at the Crossroads of Insulin Resistance and Atherosclerosis. Circulation research 2007; 100;1546-1555.

44. Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские Рекомендации: Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение. 2004. № 2. С. 3-36.

45. Bloomgarden Z. Dyslipidemia and the metabolic syndrome. Diabetes Care 2004; 27; 12: 3009 3016.

46. Перова H.B., Метельская B.A., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояние высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 2001; 7; 3:6-10.

47. Бокарев И.Н., Беликов Б.К., Шубина О.И. Сахарный диабет: Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006 - 400с.

48. Macaulay A., Montour L., Adelson N. Prevalence of. diabetic and atherosclerotic complications among Indians of Kahnawake. Canadian- Medical Assotiation Journal 1988; 139; 1: 221-224:

49. Macaulay A., Tekaronhiake L. Prevalence of diabetic and'atherosclerotic complications among Mohawk Indians of Kahnaware, PQ. CMAJ 1988; 139, 1: 221 -224.

50. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет — коварный тандем. Сердце 2004; 1:9- 12.

51. Араблинский А.В: Реваскуляризация миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология 2005; 6:60 — 63.

52. Джахангиров Т.Ш. Сахарный диабет" как проблема современной кардиологии. Кардиология 2005; 10:55 -61.

53. American Diabetes association. Peripheral arterial disease in people with diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 3333-3341.

54. Norman' P, Eikelboom J., Hankey G. Peripheral arterial disease: prognostic significance and prevention-of atherothrombotic complications MJA 2004; 181; 3: 150-154.

55. Criqui M., Denenberg J., Langer R. et al. The epidemiology of peripheral arterial disease: importance of identifying the population at risk. Vase Med 1997; 221 -226.

56. Leng G., Lee A., Fowkes G., et al. Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease in the general population. International Journal of Epidemiology 1996; 25; 6: 1172 -1181.

57. Leibson С., Ransom J., Olson W. Et al. Peripheral arterial disease, diabetes and.mortality. Diabetes Care 2004; 27; 12: 2843 2849.

58. Abbott R., Brand F.,Manolio T. Epidemiology of some peripheral arterial findings in diabetic men and women. Am J Med. 1990; 88: 376 381.

59. Nathan D. Long-term complication of diabetes mellitus. N Engl J'Med 1993; 328: 1676-1685.

60. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. — М.:Медицина, 1989.288c.

61. Sontheimer D. Peripheral vascular disease: diagnosis and* treatment. American Family Physician 2006; 73; 11: 1971 1976.

62. Lange S., Trampish H., Pittrow D. Profound influence of different methods for determination of the ankle brachial index on the prevalence estimate of peripheral arterial disease. BMC Public Health. 2007; 7: 147 154.

63. Kornitzer M et al Ankle/arm pressure index in asymptomatic middle-aged males: an independent predictor of ten-year coronary heart disease mortality. Angiology 1995;46: 211-219.

64. Norman P., Davis W., Bruce D., et al Peripheral arterial disease and rise of cardiac death in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29; 3: 575 580.

65. Mlacak В., Blinc A., Pohar M; et al. Peripheral arterial disease and ankle-brachial pressure index as predictors of mortality in residents of Metlicka County, Slovenia. Croat Med 2006; 47: 327 334.

66. Hasimu В., Nakayama Т., Yu J., et al. Ankle Index as a marker of atherosclerosis in Chinese patients with high cardiovascular, risk. Hypertension Research 2006; 29; 1: 23 28.

67. Lange S., Trampish H-J., Pittrow. D, at al. Profound» influence of different methods for determination of the ankle brachial index on the prevalence estimate of peripheral arterialdisease. BMC Public Health 2007; 7; 147

68. Doobay A., Anand S., The sensitivity and specifity of the ancle-brachial index to predict future cardiovascular outcomes: a systematic review. Aterioscler Tromb Vase Biol 2005; 25: 1 7.

69. Smith S, Greenland P, Grundy S. AHA- Conference Proceedings. Prevention conference V: beyond secondary prevention: identifying the high risk patient for primary prevention: executive summary. Circulation 2000; 101: 111 — 116.

70. Ankle Brachial Index Collaboration. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and' mortality. A meta-analysis. JAMA 2008; 9; 2: 197 208.

71. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N: C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year, follow-up of 14 719 initially.healthy American women. Circulation- 2003; 13: 391-397.

72. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR: Comparison of C-reactive protein and)low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 347:1557-1565, 2002

73. Shulze Mi, . Rimm E., Shai I. Relationship; between^ adiponectin and glycemic control, blood lipids, and inflammatory markers in men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27; 7: 1680 1687.

74. Vendrell J., Broch M., Vilarrasa N. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin and proinflammatory cytokines: relarionships in obesity. Obesity Research 2004; 12; 6: 962 -971.

75. Pearson; Т., Mansah G., Alexander R. Markers of inflammation- and cardiovascular disease-Circulati6m2003;:l 07: 499 511.

76. Rutter M.v Meigsi Ji, Sullivan L. et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome; and predictionof cardiovascular.eventss in? the Framingham; offspring study. Circulation 2004: 110; 380-385.

77. Fernandez-Real J., Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome . Endocrine Reviews 2008; 24; 3: 278 -301.

78. Paoletti R., Bolego C., Poli A. et al. Metabolic syndrome; infliammationi and atherosclerosis. Vascular Health and risk Management 2006; 2; 2: 145 — 152.5109

79. Ridker P., Buring J., Nancy R. C-Reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events. Circulation 2003; 107 : 391 — 397.

80. Pradhan. A., Ridker P. Do atherosclerosis and type 2 diabetes share acommon^inflammatory basis? EuropeantHeart Journal 2002; 23: 831 834. *

81. Krogh-Madsen R., Plomgaard P., Keller P., et al. Insulin stimulates interleukin-6 and tumor necrosis factor-cu gene expression in human subcutaneous adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: 234-238.

82. Death A, Fisher E, McGrath K, Yue D. High glucose alters matrix metalloproteinase expression- in two key vascular cells: potential impact on atherosclerosis in diabetes. Atherosclerosis 2003;168:263-269.

83. Moreno P, Fuster V, New Aspects in the Pathogenesis of Diabetic Atherothrombosis. Journal of the American College of Cardiology 2004;- 44; 12:2293-3001'.

84. Rosolova, H., Petrlova В., Simon J., et al. High-sensivity C-reactive protein and the hypertriglyceridemic waist in patient with type 2 diabetes andmetabolic syndrome. Med Sci Monit 2008; 14; 8: 411 415.

85. Libby P., Ridker P., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105 1135- 1143.

86. Guzik Т., Mangalat D., Korbut R. Adipocytokines novel link between inflammation and vascular function? Journal of Physiology and Pharmacology 2006; 57; 4: 505-528.

87. Tzoulaki I., Murray G., Lee J.A., et al. Inflammatory, haemostatic, and rheological markers for incident peripheral arterial disease: Edinburgh Artery Study. European Heart Journal 2007; 28: 354 362.

88. Selvin E. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the united states (result from the National Health and nutrition examination survey 1999 2000. Circulation 2004; 110: 738 - 743.

89. Ridker P., Stampfer M., Rifai N. Novel risk factor for systemic atheroscferosis. JAMA 2001; 285; 19: 2481 2485.

90. Haverkate F, Thompson S, Руке S., et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997;349:462-466.

91. Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Circulation. 1999; 99:237-242.

92. Zebrack J, Anderson J. Role inflammation in cardiovascular disease: how to use C-reactive protein in clinical practice. Prog Cardiovasc Nurse 2002; 17: 4; 174-185.

93. Королева О.С., Затейщиков Д.А. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления. Фарматека 2007; 8; 9: 30 36.

94. Pasceri V, Willerson J, Yeh E: proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102:2165-2168.

95. Devaraj S, Yan Xu D, Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial- cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation-2003; 107:398^104.

96. Marniemi J, Akso M., Lehto: M., et al. High-Sensitivity C-R'eactive Protein and) Coronary Heart Disease Mortality in Patients With Type 2 Diabetes A 7-year follow-up study. Diabetes Care 2006; 29; 2, 329 333.

97. Ridker P.', Cushman M., Stampfer Mi, etaU Plasma concentration of C-reactive protein* and risk of developing' peripheral' vascular disease. Circulation 1998; 97; 425 -428.

98. McGray M., Greenland. P., Green D.,. et al. D-dimer, inflammatory markers, and* lower extremity functioning in patient with and without peripheral! arterial'disease. Circulation 2003; 107; 3191-3198.

99. Das U. Is obesity.-an inflammatory condition? Nutrition 2001; 17: 953 956.

100. Krogh-Madsen' R., Plomgaard P., Keller P., et al. Insulin stimulates interleukin-6 and tumor necrosis factor-a gene expression in human subcutaneous adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: 234 238;

101. Fernandez-Real J:, Lainez В., Vendrell J. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy, men and women. J. Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1154 1159.

102. Coppack S. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue. Proceedings of the Nutrition Society 2001; 60: 349 356:

103. Donath M., Schumann D., Faulenbach M. Islet-Inflammation in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2008; 31:161-164:

104. Eidelman R, Hennekens C. Fibrinogen: a predictor of stroke and marker of atherosclerosis. European Heart Journal 2003; 24: 499-500.

105. Danesh J:, Kaptoge S., Mann» A., et all Long-term interleukin-6 and subsequent risk of coronary heart disefse: two new prosrective. studies and a systematic review. PloS Medicine 2008; 5;4: 600 785.

106. Wilhelmsen L, Svardsudd K, Korsan-Bengtsen К et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial4nfarction^NEng№Medn984;31T:501—505

107. Doweik L., MacaT., Schillinger M., et al: Fibrinogen predicts mortality in high risk patient with peripheral artery disease. Eur J Vase Endovasc Surg 2003; 26; 4:381-386.

108. Cheuk В., Cheung G., Lau S., et al. Plasma fibrinogen level: an independent risk factor for long-term survival in Chinese patients with peripheral artery disease. World J Surg 2005; 29: 1263 1267.

109. Ahima R.S., Flier J.S. Leptin. Ann. Rev. Physiol. 2000; 62: 413437.

110. Frunhbeck G., Gomes-Ambrosi J., Muruzabal F., Burrel M. The adipocyte: a model- for integration of endocrine and metabolic signaling1 in energy metabolism regulation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 280: 827 -847.

111. Auwerx J., Staels B. Leptin. Lancet 1998; 351:737 742.

112. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская A.JI. Ожирение, а также сердечно-сосудистые заболевания. Тер. архив 2001; 8: 69 72.

113. Murakami Т., Yamashita Т., Kuwujima-M. et al. A short form of leptin receptor performs signal transduction. Biochem Biophys Res Commun 1997; 231:26-29.

114. Franks P., Brage S., Luan J;, et ah Leptin predicts a worsening of the features of the metabolic syndrome independently of obesity. Obesity Research 2005; 13; 8: 1476- 1484.

115. Wallace A., McMahon A., Packard C, et al. Plasma leptin and risk of cardiovascular disease in the West of Scotland Coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation 2001; 104: 3052-3056.

116. Lawlor D., Smith G., Kelly A., et al. Leptin and coronary heart disease risk: prospective case control study of british women. Obesity 2007; 15;7: 1694 -1701.

117. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomized trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117 -125.

118. Лякишев А.А. Дислипопротеинемии и их лечение у больных сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 1999. №8. С 59-67.

119. Krauss R.M. Lipids and Lipoproteins in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1496 -1504.

120. Barter P., Anti-atherogenic effects of fibrates in type 2 diabetes. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001, 2:218 -220.

121. Josan К., Majumdar S., McAlister F. The efficacy and» of intensive statin-therapy: a meta-analysis of randomized trials. CMAJ 2008; 178; 5: 576 — 584.

122. Cholesterol Treatment Trialsts (CCT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 partisan's in 14 randomised trial of statins. Lancet 2005; 366: 1267 — 1278:

123. Белоусов Ю.Б., Грацианский H.A., Бекетов A.A. Оценка фармакоэкономической эффективности- аторвастатина (липиримара) при вторичной профилактике ИБС. Качественная Клиническая.Практика 2002; 1т. 62-70;

124. Gotto A., Whitney Е., Stein. Е., et alJ. Application of the- National Cholesrerol Education Program and clinical benefit in< the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS): European Heart Journal 2000; 21: 1627 1633.

125. Ong H. The statin studies: from targeting hyper cholesterolaemia to targeting the high-risk patient. Q J Med 2005; 98: 599 614.

126. Heart Protection- Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection" Study of cholesterol-lowering with simvastatin in» 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial: Lancet 2003 ;361:2005 — 2016.

127. Sever P., Poulter N., Dahlof В., et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes.

128. Keech A., Golquhoun D., Best J., et al. Secondary prevention of cardiovascular events with< long-term pravastatin in patient with diabetes or impaired fasting glucose. Diabetes Care 2003; 26; 10: 2713 -2721.

129. Shepherd J., Barter P., Carmena R. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes. Diabetes Care 2006; 29; 6: 1220 1226.

130. Tseng K. Atorvastatin efficacy in the prevention о cardiovascular events in patients with diabetes mellitus and/or metabolic syndrome. Diabetes Care 2005; 28; 10; 2595-2596.

131. Лякишев А.А.Применение статинов у больных сахарным диабетом типа 2. Фарматека 2006; 3; 118: 10 — 16.

132. Wanner С., Krane V., Marz W., et al. Atorvastatin in patient with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl Med 2005; 21; 353; 238 248.

133. Masoudi F.A. Statins for Ischemic Systolic Heart-Failure. N Engl J Med 2007; 357: 2301-2304.

134. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patient with type 2 diabetes CORALL study. Wolffenbuttel В., Franken A.,

135. Vincent H. on behalf of the Dutch CORALL Study Group. Journal, of Internal Medicine 2005; 257:531 539.

136. Koskinen P:, Manttari M., Manninen V et al. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992; 15: 820 825.

137. Bloomfield H., Robbins S., Collins D. Gemfibrosil for the secondary prevention of coronary heart disease in men-with low levels of high-density lipoprotein cholesterol N Engl J Med 1999; 341: 410 418.

138. Steiner G. Atherosclerosis in type 2'diabetes: a role for fibrate therapy? Diabetes Vase Dis Res 2007; 4: 368 374.

139. Goldenberg I. , Benderly M., Goldbourt U. Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate. Vase Health Risk Manag 2008; 4; 1: 131-141.

140. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial). Lancet, 2005, 366:1849 -1861.

141. Colhoun H. After FIELD: should fibrates be used to prevent cardiovascular disease in diabetes? Lancet 2005; 366: 1829 1831.

142. Mcintyre H. Do fibrates offer special benefits in'treating diabetic dyslipidaemia? Lessons from FIELD. Br J Cardiol. 2006; 13; 3: 205 208i

143. Ferrannini E., Mari A. How to measure insulin sensitivity? J. Hypertension. 1998; 16: 895-906.

144. Abbott R., Brand F. Epidemiology of some peripheral arterial'findings in diabetic men and women. Am J Med. 1990; 88:376 -381.

145. Murabito J., Evans J., Nieto K., Prevalence and clinical correlates of peripheral arterial disease in the Framingham Offspring Study. Am Heart J 2002; 143; 6:961-965.

146. Premalatha G., Shanthirani S., Deepa R. Prevalence and risk peripheral vascular disease in a selected South Indian population. Diabetes Care 2000; 23: 1295-1300.

147. Braunwald's Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine. 7 th' ed. P. 1437

148. Tzoulaki I., Murray G., Lee J.A., et al. Inflammatory, haemostatic, and rheological markers for incident peripheral arterial disease: Edinburgh Artery Study. Eur Heart J 2007; 28: 354 362.

149. Aboyans V., Criqui M.H., Denenberg J.O. Risk factor for progression of peripheral arterial disease in large and small vessels. Circulation 2006; 113: 2623 -2629.

150. Mejer T.W., Groobee D.E., Hunink M.G. et al. Determinants of peripheral arterial disease in the erderly. The Rotterdam Study Arch Intern Med 200; 160:2934-2938.

151. Pradhan A.D., Shrivastava S., Cook, et al. Symptomatic peripheral arterial disease in women: nontraditional biomarkers of elevated risk. Circulation 2008; 117:823 -831.

152. Wattanakit K., Folsom AR, Selvin E., et al. Risk factor for arterial disease incidence in person with diabetes: the Atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Atherosclerosis 2005; 180; 2: 389 397.

153. Kallio M., Forsblom C., Groop P-H. et al. Development of new eripheral arterial occlusive disease in patient with type 2 diabetes during a mean follow-up of 11 years. Diabetes care 2003; 26;4:1241 1245

154. Adler I.Amanda, Stevens J.R., Neil A. et.al. UKDPS: Hypergliglycemiaand other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes. Diabetes care 2202; 25:894 899.

155. Belch J.J., Mclaren M.,.Kahn F., et al. The inflammatory process in intermitted*claudication. European Heart Journal Supplements 2002; 4: 31 34.

156. Diercks D., Roe TM, Mulgund J. Et al. The obesity paradox in non-ST-,segment elevation acute coronary syndromes: results from the can rapid risk stratification of unstable angina patients suppress adverse outcomes. Am* Heart J. 2006: 152: 1; 140-148.

157. Artham S., Lavie C., Milani R, et al. The obesity paradox: impact of obesity on the prevalence and prognosis of cardiovascular diseases. Postgraduate Medicine 2008; 120;2.doi:10.3810/pgm.2008.07.1788.

158. Ingelsson E., Sullivan L., Fox C., et al. Burden and prognostic importance of subclinical Cardiovascular disease in overweight and obese individuals. Circulation 2007; 116; 375 384.

159. Capell W, DeSouza C., Poirier P., et al. Short-term triglyceride lowering with* fenofibrate improves vasodilator, function in subjects with hypertriglyceridemia. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol 2003;23;307 313.

160. Durrington P.N., Tuomilehto J., Hamann A., Kallend D., Smith K. Rosuvastatin and fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes patients with combined hyperlipidaemia. Diabetes Res Clin Pract 2004; 64: 137-151.

161. Albert MA, Danielson E, Rifai N, et al, for the PRINCE Investigators. Effect of statin; therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and' cohort study. JAMA. 2001;286:64-70.

162. Wu T.-J., Ou H.-Y., Chou C.-W., Hsiao S.-H., C.-Y. Lin,, Kao P.C. Decrease in inflammatory cardiovascular risk markers in hyperlipidemic diabetic patients treated with fenofibrate. Ann Clin Lab Sci 2007; 37:158-166.