Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в течении и формировании осложнений эндогенных увеитов у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Храброва Мария Алексеевна

• Храброва Мария Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Храброва Мария Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, особенности течения и развития осложнений эндогенных увеитов у детей

1.2. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в воспалении, в том числе в тканях глаза

1.2.1 Роль а2-макроглобулина в течении воспалительного процесса

1.2.2 Роль матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ в течении воспалительного процесса

1.2.3 Роль плазминогена и урокиназного активатора плазминогена в течении воспалительного процесса

1.3. Заключение по главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика пациентов с увеитом

2.2. Характеристика пациентов, которым проведены биохимические исследования

2.3. Клинико-функциональные методы исследования

2.4. Биохимические методы исследования

2.5. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ структуры эндогенных увеитов и постувеальных осложнений у детей по данным госпитализации в отдел патологии глаз у детей в ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» за 2021-2022 гг

3.2. Заключение по главе

4.1. Оценка активности увеита с помощью определения активности и содержания протеолитических ферментов и их ингибиторов в биологических жидкостях

4.1.1 Разработка критерия оценки активности воспалительного процесса

4.1.2 Анализ влияния противовоспалительной терапии, локализации увеита и возраста пациентов на активность и содержание протеолитических ферментов и их ингибиторов

4.2. Оценка тяжести течения эндогенных увеитов у детей с помощью определения активности и содержания протеолитических ферментов и их ингибиторов в биологических жидкостях

4.3. Прогнозирование течения раннего послеоперационного периода у детей с эндогенным увеитом после оптико-реконструктивных операций

4.4. Изучение реакции парного глаза на воспалительный процесс в глазу

4.5. Выявление корреляционных связей протеолитических ферментов и их ингибиторов для оценки воспалительного процесса в глазу

4.6. Заключение по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

а2-МГ - альфа - 2- макроглобулин

БАПНА - N-бензоил-DL-аргинин-p-нитроанилид

ВГД - внутриглазное давление

ВПК - влага передней камеры

ГКС - глюкокортикостероиды

ГОБ - гематоофтальмический барьер

ДЗН - диск зрительного нерва

ИАГ - иттрий-алюминиевый гранат, активированный неодимовым

стеклом

ИЛ - интерлейкин

ИНФ-у - интерферон гамма

ИОЛ - интраокулярная линза

ИФА - иммуноферментный анализ

КМО - кистовидный макулярный отёк

ММП - матриксная

металлопротеиназа

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОКТА - оптическая когерентная томография с ангиографией

ПГ - плазминоген

ПК - передняя камера

ПС-ОКТ - оптическая когерентная томография переднего сегмента

СЖ - слёзная жидкость

СК - сыворотка крови

ТИМП - тканевый ингибитор металлопротеиназ

ТПА - тканевый активатор плазминогена

УПА - урокиназный активатор плазминогена

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

ЦДС - цветовое дуплексное сканирование

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ICGA - конфокальная ангиография с индоцианином зеленым (indocyanine green angiography)

SUN - стандартизация номенклатуры увеитов (standartization of uveitis nomenclature)

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в течении и формировании осложнений эндогенных увеитов у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Эндогенные увеиты у детей представляют особую группу заболеваний. Сложность диагностики, часто встречающееся бессимптомное течение, вовлечение в воспалительный процесс незрелых структур глаза, склонность к генерализации и выраженной пролиферации приводят к хроническому, персистирующему и рецидивирующему течению, что влечёт за собой высокий риск развития осложнений (76% случаев) и слепоты (25% случаев) [12, 18, 46, 154]. Наиболее распространенными причинами снижения зрения у детей с увеитом являются лентовидная дистрофия роговицы, катаракта, глаукома и кистовидный макулярный отек (КМО) [33, 63, 95, 99, 134]. Сложность определения активности увеита и прогнозирования постувеальных осложнений, а также необходимости коррекции терапии при затяжном и рецидивирующем течении воспаления побуждают к поиску новых путей решения данных проблем.

В настоящее время в патогенезе увеита наравне с иммунологическими факторами рассматривается роль нарушений в системе протеолиза. Наряду с активацией протеолиза из сосудистого русла в очаг воспаления привлекаются ингибиторы протеолитических ферментов, усиливается местный синтез антипротеаз. Целью данных процессов являются ограничение зоны воспаления и ослабление его течения.

В литературе имеются данные о корреляции активности а2- макроглобулина (а2-МГ) в слёзной жидкости (СЖ) и влаге передней камеры (ВПК) с выраженностью проявлений воспаления в переднем отрезке глаза [5, 6]. Также представлены исследования, в которых говорится об увеличении содержания матриксной металлопротеиназы - 9 (ММП-9) во ВПК при нарастании активности увеита в эксперименте и клинике [77, 88, 101, 105].

Литературные данные, отражающие участие тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) в течении увеита, отсутствуют. Известно, что данный фермент является ингибитором ММП-9 [118], поэтому

представляется целесообразным изучение их совместного участия в процессе воспаления.

Роль урокиназного активтора плазминогена (УПА) и плазминогена (ПГ) в патогенезе увеита также мало изучена. В ходе эксперимента установлено, что хронический увеит сопровождается снижением уровня активатора ПГ во ВПК [93]. Работ по изучению УПА и ПГ в клинике нами не обнаружено.

Таким образом, активация протеолиза является ключевым биохимическим этапом в течении воспалительного процесса [149], а изучение протеолиза и возможности его регуляции представляет большой интерес для диагностики и лечения увеита.

Цель работы: разработка новых диагностических критериев на основе изучения роли протеолитических ферментов и их ингибиторов в течении эндогенных увеитов у детей.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру и эффективность лечения эндогенных увеитов и постувеальных осложнений у детей по данным госпитализаций в детское хирургическое отделение ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» за 2021-2022 гг. и выделить наиболее значимые проблемы.

2. Исследовать взаимосвязь клинических проявлений увеита у детей с активностью и содержанием протеолитических ферментов и их ингибиторов.

3. Разработать дополнительные критерии оценки тяжести течения увеита с целью предотвращения развития постувеальных осложнений.

4. Разработать новые методы для выявления риска развития послеоперационных осложнений у детей с увеитом.

Научная новизна исследования

1. По данным обращаемости в стационар ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» наиболее значимыми проблемами в течении увеитов у детей и основными причинами госпитализации являются недостаточная эффективность

противовоспалительной терапии, развитие постувеальных осложнений, а также потребность их устранения хирургическими методами.

2. Разработан новый критерий оценки активности увеита путём определения содержания урокиназного активатора плазминогена в слёзной жидкости у детей (патент №2805940 от 24.10.2023г.).

3. Впервые определены дополнительные критерии оценки тяжести увеита: нарастание содержание урокиназного активатора плазминогена в слёзной жидкости, альфа - 2- макроглобулина и матриксной металлопротеиназы - 9 во влаге передней камеры по мере увеличения степени пролиферативных изменений в глазу; повышенные активность альфа - 2- макроглобулина, содержание матриксной металлопротеиназы - 9 и плазминогена в слёзной жидкости при панувеите.

4. Впервые предложен критерий для прогнозирования осложнённого течения раннего послеоперационного периода методом определения активности альфа - 2-макроглобулина в слёзной жидкости у детей с эндогенным увеитом перед проведением оптико-реконструктивных операций (патент №2782132 от 21.10.2022г.).

5. Предложен метод оценки риска послеоперационного избыточного рубцевания тканей глаза у детей с эндогенным увеитом посредством характера изменения содержания матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, урокиназного активатора плазминогена и плазминогена в слёзной жидкости.

Практическая значимость исследования

1. Предложен способ определения активности увеитов различной локализации путём определения содержания урокиназного активатора плазминогена в слёзной жидкости.

2. Предложен объективный способ оценки тяжести течения увеита путём определения в слёзной жидкости - содержания урокиназного активатора плазминогена, матриксной металлопротеиназы - 9, плазминогена, активности альфа-2-макроглобулина; во влаге передней камеры - активности альфа - 2-макроглобулина и содержания матриксной металлопротеиназы - 9 для

7

прогнозирования развития постувеальных осложнений и своевременной коррекции тактики лечения.

3. Предложен способ определения риска послеоперационных осложнений и показаний для активной противовоспалительной терапии перед проведением оптико - реконструктивных операций у детей с эндогенным увеитом.

4. Определен характер изменения матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, урокиназного активатора плазминогена и плазминогена в слёзной жидкости в процессе послеоперационного заживления тканей глаза для выявления избыточного рубцевания и своевременной коррекции терапии.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания в дизайне сравнительного и открытого проспективного и ретроспективного когортного исследования с использованием клинических, биохимических, функциональных, инструментальных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ структуры эндогенных увеитов выявил основные проблемы в течении увеитов у детей и причины госпитализации, среди которых наиболее значимыми явились недостаточная эффективность противовоспалительной терапии, развитие или прогрессирование постувеальных осложнений, а также потребность их устранения хирургическими методами.

2. Дополнительным критерием оценки активности увеита является увеличение содержания урокиназного активатора плазминогена в слёзной жидкости с усилением активности воспаления.

3. Факторами риска тяжелого течения увеита являются увеличение активности и содержания ряда протеолитических ферментов и их ингибиторов в слёзной жидкости (урокиназного активатора плазминогена, матриксной

металлопротеиназы - 9, плазминогена, альфа-2-макроглобулина) и влаге передней камеры (альфа - 2- макроглобулина и матриксной металлопротеиназы - 9).

4. Факторами риска осложненного течения послеоперационного периода являются усиление активности альфа-2-макроглобулина в слёзной жидкости в дооперационном периоде и характер изменения матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, урокиназного активатора плазминогена и плазминогена в слёзной жидкости в послеоперационном периоде.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом проанализированных литературных данных, выборок исследований, обследованных пациентов при использовании современных методов исследования, адекватных методов статистической обработки данных. Работа прошла апробацию на межотделенческой конференции в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Основные положения диссертации были изложены на XV Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2022); международном симпозиуме по увеитам ^и 2022 (Нидерланды, 2022).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ. Получено 2 патента РФ на изобретение №2782132 от 21.10.2022г., № 2805940 от 24.10.2023г.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей, детского консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций на курсах повышения квалификации специалистов и

сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 27 таблицами. Список литературы содержит 178 источников (59 отечественных и 119 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, особенности течения и развития осложнений эндогенных

увеитов у детей

Эндогенные увеиты характеризуются многообразием клинических форм, высоким риском развития осложнений и инвалидизации [18, 133, 170, 176]. Распространённость увеитов у детей составляет около 30 на 100 000 случаев, что составляет 2-10% всех пациентов с увеитом. По данным различных авторов, ежегодная заболеваемость колеблется от 4,3 до 14 на 100 000 случаев [140, 167]. Несмотря на меньшую распространённость, чем у взрослых, увеит в детском возрасте отличается худшим прогнозом. Среди причин более тяжёлого течения увеита у детей выделяют частое бессимптомное начало и течение заболевания, сложность диагностики, склонность к генерализации и выраженной пролиферации, что приводит к хроническому, персистирующему течению [9, 18, 65, 78, 89, 144].

По данным Cunningham E.T. (2000) увеит несколько чаще наблюдается у девочек [78]. У детей наиболее часто встречается передний увеит, на долю которого приходится от 28 до 53% всех случаев увеита , реже развивается задний - 5-32%, периферический - 10-31% или панувеит - 5-31% [16, 25, 39, 58, 68, 78, 81, 117, 129, 131, 132, 167, 171] (таблица 1.1).

В большинстве случаев увеит у детей характеризуется двусторонним поражением глаз [56, 122]. На долю инфекционных увеитов приходится от 6% до 33% случаев, неинфекционных - от 69 до 95% случаев [4, 61, 65, 95, 103, 126, 133, 167] (таблица 1.2).

Автор (год), источник Страна исследования Количество пациентов Процентное соотношение детей с увеитом по локализации, %

передний периферический задний панувеит

Катаргина Л.А., Хватова А.В. (2000), [18] Россия - 27-63 14-20 - 19-38

Edelsten C. (2003), [174] Великобритания 249 70 0 30 0

Kadayifcilar S. (2003), [108] Турция 219 43,4 11,9 31 13,7

Boer J. De (2003), [65] Нидерланды 123 36 24 19 21

Rosenberg K.D. (2004), [147] США 148 30,4 27,7 23,7 18,2

Benezra D. (2005), [62] Израиль 276 13,4 41,7 14,1 30,8

Kump L.I. (2005), [61] США 269 56,9 20,8 6,3 16

Khairallah M. (2006), [128] Тунис 64 31,3 31,3 20,3 17,2

Smith J.A. (2009), [89] США 527 44,6 28 14,4 12,9

Hamade I.H. (2009), [172] Саудовская Аравия 163 42,00 20 7 31

Paroli M.P. (2009), [167] Италия 257 47,8 19,4 24,9 7,8

Ozdal P.C. (2012), [132] Турция 121 31,4 25,6 24,8 18,2

Страна Количество Процентное соотношение детей с увеитом по локализации, %

Автор (год), источник

исследования пациентов передний периферический задний панувеит

Ganesh S.K. (2016), [1301 Индия 190 52 26 14 8

Keino H. (2017), [73] Япония 64 56,3 0 15,6 28,1

Al-Haddad C. (2019), [133] Ливан 49 40,8 12,3 20,4 26,5

Abd El Latif E. (2019), [129] Египет 413 27,1 30 18,6 24,3

Ferrara M. (2019), [1561 США 323 61,9 20,6 3,2 14,3

Дроздова Е.А. (2020), [15] Россия 106 43,4 12,2 35,9 8,5

Shin Y. (2021), [90] Корея 155 51,6 6,5 1,9 26,5

Raveendra Murthy S. (2021), [135] Индия 65 36,96 26,09 17,39 19,57

Автор (год), источник Страна исследования Количество пациентов Процентное соотношение детей с увеитом по этиологии, %

неинфекционный, включая инфекционный

идиопатический ЮИА болезнь Бехчета болезнь Кавасаки ФКХ

Катаргина Л.А., Хватова А.В. (2000), [181 Россия - 70-97,7 2,3-30

Edelsten C. (2003), [1741 Великобритания 249 44 47 - - - 2

Kadayifcilar S. (2003), [1081 Турция 219 36 15 11 - 0,5 30,1

Boer J. De (2003), [651 Нидерланды 123 53,7 20 - - - 13,3

Rosenberg K.D. (2004), [1471 США 148 41,3 23 0,7 - 0,7 24,3

Benezra D. (2005), [621 Израиль 276 25,4 15,3 4,7 - 1,1 33,3

Kump L.I. (2005), [611 США 269 51,7 33,1 0,4 7,4 0,7 5,2

Khairallah M. (2006), [1281 Тунис 64 49,9 6,2 6,2 - 1,5 25

Smith J.A. (2009), [891 США 527 45,9 21,6 1,9 - 2,8 11,4

Автор (год), источник Страна исследования Количество пациентов Процентное соотношение детей с увеитом по этиологии, %

неинфекционный, включая инфекционный

идиопатический ЮИА болезнь Бехчета болезнь Кавасаки ФКХ

Hamade I.H. (2009), [1721 Саудовская Аравия 163 5,52 14,72 4,91 - 15,95 12,00

Paroli M.P. (2009), [1671 Италия 257 12,8 19,9 2,9 0,5 1,5 31

Ozdal P.C. (2012), [1321 Турция 121 40,4 10,7 16,5 - 0,08 21,5

Ganesh S.K. (2016), [1301 Индия 190 37,4 13 - - 3,2 23

Keino H. (2017), [731 Япония 64 57,8 - 3,1 1,6 1,6 6,3

Al-Haddad C. (2019), [1331 Ливан 49 51 12,2 6,1 - 2 20,4

Abd El Latif E. (2019), [1291 Египет 413 28,6 6,7 6,8 - 1,9 36,3

Ferrara M. (2019), [1561 США 323 96,9 3,1

Дроздова Е.А. (2020), [151 Россия 106 33,02 - - - - 18,9

Автор (год), источник Страна исследования Количество пациентов Процентное соотношение детей с увеитом по этиологии, %

неинфекционный, включая инфекционный

идиопатический ЮИА болезнь Бехчета болезнь Кавасаки ФКХ

Shin Y. (2021), [901 Корея 155 65,2 14,8 6,5 1,9 1,9 0,7

Raveendra Murthy S. (2021), [1351 Индия 65 32,3 10,8 1,5 - 4,6 26,2

Примечание: ЮИА - ювенильный идиопатический артрит, ФКХ - синдром Фогта-Коянаги-Харада

Среди неинфекционных увеитов с наибольшей частотой встречаются идиопатический увеит - в 5,52-65,2% случаев и увеит ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) - 6,2-47% [11, 29, 30, 39, 53, 70, 71, 91, 92, 116, 162, 171] (таблица 1.2). Наиболее распространённой причиной инфекционного увеита у детей является токсоплазмоз, который составляет 5-15% от общего количества увеитов [128, 129, 135, 137, 142, 157, 167] или 22% - 76% среди всех инфекционных причин увеита [72, 103, 127, 135, 136, 157]. В тоже время на вирусы герпеса приходится от 20 до 43 %о случаев, среди которых наиболее часто встречается вирус герпеса 3 типа - 39% [68, 127].

Наиболее тяжело протекают задний и панувеит [89, 117]. Известно, что тяжесть течения заболевания напрямую связана с длительностью существования заболевания и течения увеита: чем дольше период заболевания при хроническом течении, тем выше частота осложнений и хуже зрительный прогноз [117].

Постувеальные осложнения у детей развиваются в среднем в 76% случаев [5]. По данным различных авторов наиболее частыми осложнениями являются формирование лентовидной дистрофии роговицы и задних синехий, катаракта, глаукома, КМО [1, 8, 10, 17, 18, 21, 22, 23, 112, 133, 159, 168, 175] (таблица 1.3).

Слабовидение у детей с увеитом, при котором острота зрения менее 0,1, наблюдается у 0,7-.29,1 % пациентов [80, 114, 133, 164, 176] (таблица 1.4).

Автор (год), источник Страна исследования N глаз Доля глаз (%) с наиболее распространенными осложнениями

катаракта глаукома КМО задние синехии дистрофия роговицы фиброз стекловидного тела гипотония ЭРМ ХНМ

Катаргина Л.А., Хватова А.В., [18] Россия - 30-42 15-24 - - - 30-40 - - -

Boer J.De (2003), [65] Нидерланды 123 35 19 17 - 12 - 3 - -

Rosenberg KD. (2004), [131 США 148 52 33,1 35,1 54,7 35,1 - 15,5 10,1 12,8

Paroli M.P. (2009), [167] Италия 257 25,6 27 16 - - - - - -

Ganesh S.K. (2016), [130] Индия 90 44 14 5,5 - 14 - 2,2 - 4,4

Ferrara M. (2018), [156] США 520 43,84 23,27 21,35 19,61 13,46 - - 4,42 -

Автор (год), источник Страна исследования N глаз Доля глаз (%) с наиболее распространенными осложнениями

катаракта глаукома КМО задние синехии дистрофия роговицы фиброз стекловидного тела гипотония ЭРМ ХНМ

Habot-Wilner Z. (2018), [80] Израиль 182 9,9 0,5 2,7 19,2 8,8 - - - 0,5

Al-Haddad C. (2019), [133] Ливан 80 25 18,75 10 32,5 12,5 37,5 - - -

Gautam Seth N. (2020), [123] Индия 175 24 6,29 3,43 - - - 4,27 - 2,29

Raveendra Murthy S. (2021), [135] Индия 65 21,74 13,04 15,22 6,52 8,7 - - - 4,35

Примечание: N - количество, КМО - кистовидный макулярный отёк, ЭРМ - эпиретинальная мембрана, ХНМ - хориоидальная неоваскулярная мембрана.

Острота зрения Количество детей (%) со слабовидением по данным

ИаЬо^Ипег Z. (2020), [80] м-иаааяа с. (2022), [133] АГШошМ А.К (2022), [114] Tungsattayathitthan и. (2023), [164] Wentworth В.А. (2023), [176]

начало наблюдения конец наблюдения начало наблюдения конец наблюдения начало наблюдения начало наблюдения начало наблюдения конец наблюдения

0,33-0,5 24,4 6,6 42,1 31,6 10,9 - 51,7 66,1

0,1-0,33 - 19,2 11,7

0,05-0,1 1,3 0,7 18,4 13,2 2,4 45,6 3,8 1,9

<0,05 1,8 25,3 20,2

Диагностика увеита часто затруднена из-за отсутствия жалоб, невозможности точной оценки остроты зрения (у детей раннего возраста), сложности определения активности воспаления в том числе из-за состояния оптических сред глаза. В настоящее время для оценки воспаления в переднем и заднем отрезках глаза применяются многочисленные методы, однако для проведения каждого из них имеется ряд ограничений, что свидетельствует о необходимости поиска более универсальных методов.

В диагностике увеита важно использовать объективные методы оценки внутриглазного воспаления. Наиболее часто используемым на сегодняшний день является лазерная фотометрия, с помощью которой возможно определение активности и степени воспаления в переднем отрезке глаза [82, 109, 125, 163]. В недавнем исследовании Tsui. E. и соавт. (2022) была показана возможность определения количества клеток в передней камере (ПК) у детей с увеитом с помощью оптической когерентной томографии переднего сегмента (ПС-ОКТ) [141]. Применение лазерной фотометрии и ПС-ОКТ наиболее информативно при переднем увеите, в то время как при периферическом увеите данные исследования имеют существенные ограничения. Так, дистрофия роговицы, размер зрачка (вследствие возникновения передних и/или задних синехий), мелкая передняя камера, помутнение хрусталика, наличие интраокулярной линзы могут искажать результаты данных методов исследования.

Для оценки активности воспалительного процесса в сетчатке и сосудистой оболочке глаза используются оптическая когерентная томография (ОКТ), оптической когерентной томографии-ангиографии (ОКТА), цветовое дуплексное сканирование (ЦДС), флюоресцентная ангиография (ФАГ), конфокальная ангиография с индоцианином зеленым (ICGA) [8, 13, 17, 31, 57, 69, 75, 121, 124, 178].

В ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» установлено, что увеличение

толщины сосудистой оболочки в глазах с обострением и вялотекущим увеитом по

сравнению с ремиссией воспалительного процесса у детей с передними и

панувеитами [17, 32]. Авторами также выявлены корреляции гемодинамических

21

изменений с локализацией и степенью активности увеитов. На фоне активного воспалительного процесса определялся дефицит кровотока. Установлено, что ускоренный кровоток по крупным сосудам может отражать быструю генерализацию воспаления [8]. Однако проведение ОКТ и ОКТА также имеет ряд ограничений: непрозрачность оптических сред глаза, отсутствие фиксации взгляда.

ФАГ и 1СОА являются информативными методами исследования хориоидальной сосудистой сети, однако, при их применении производится внутривенное/пероральное введение контрастного вещества, что также имеет ряд противопоказаний к применению (аллергическая реакция, нарушение функции почек, бронхиальная астма) и побочных реакций организма (тошнота, рвота, отёк Квинке, анафилактический шок и т.д.) [69, 121].

В ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» был разработан метод дистанционной термографии для определения активности эндогенных увеитов у детей [55]. Авторы предлагают в качестве дополнительных объективных критериев использовать параметры термосимметрии и роговично-лимбальный градиент. Показано, что активная фаза увеита сопровождается достоверным увеличением наружной температуры глаза с возрастанием величины роговично-лимбального градиента.

Позже было предложено оценивать локальные температурные реакции цилиарного тела глаза. В эксперименте на кроликах показано локальное повышение температуры в проекции цилиарного тела глаза при индуцированном переднем и периферическом увеите по сравнению с парными здоровыми глазами [86]. Недостатком описанных методов является нестабильная температура окружающей среды, температура тела в целом, сложность оценки данных параметров в динамике, а также невозможность определения активности воспаления при задних и панувеитах.

Для определения активности увеита и прогнозирования тяжести его течения

при системных и синдромных заболеваниях предложено применение

иммунологических тестов [14, 49, 50, 52]. Высокий риск хронического течения или

активизации увеита прогнозируют при отсутствии фактора некроза опухоли-альфа

22

(ФНО-а) в сыворотке крови (СК) на фоне терапии ингибиторами ФНО-а [51]. Определение баланса ФНО-а и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в суточном супернатанте смешанной культуры лейкоцитов периферической крови и концентрации цитокинов в СК также могут использоваться для прогнозирования течения увеитов. Содержание ФНО-а более 200 пкг/мл при отсутствии ИЛ-4 предполагает неблагоприятное течение увеита, а высокое содержание фактор роста эндотелия сосудов (УЕОБ) в СК (750 пкг/мл и выше) в острой стадии заболевания свидетельствует о прогнозе неблагоприятного затяжного течения ревматоидного увеита [49, 50].

С целью ранней диагностики заболеваний сосудистой оболочки глаза у детей с ЮИА исследовали уровень цитокинов в СК. Определяли ИЛ-10 и интерферон гамма (ИНФ-у) с расчетом прогностического коэффициента по формуле ПК=(ИЛ-10/ИНФ-у)100, при прогностическом коэффициенте более 31,8±4,7 прогнозировали развитие увеита у пациентов с ЮИА [14]. Данные методы применимы только к ограниченному контингенту пациентов с увеитами.

Существует метод прогнозирования прогрессирования пролиферативных осложнений у детей с помощью определения содержания ИЛ-2 в СК, при его уровне равном или выше 100 пкг/мл прогнозируют нарастание мембранообразования в стекловидном теле и/или эпиретинально, однако данный способ применим только при периферических увеитах [40].

Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов при увеитах мало изучена. Исследования по данной тематике при эндогенных увеитах у детей не проводились.

1.2. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в воспалении, в том

числе в тканях глаза

Одним из основных звеньев, принимающих участие в инициации, развитии и разрешении воспаления, является система протеолиза. Регуляция протеолиза происходит посредством действия на протеолитические ферменты белков-ингибиторов. Протеазы и их ингибиторы образуют в организме важные протеазно-ингибиторные системы [113]. Биологическим значением местной активации

23

системы протеолиза является разрушение и реутилизация поврежденных белковых структур. При благоприятном течении заболевания этот процесс носит компенсаторно-приспособительной характер, создается гистиоцитарно -гематический барьер между зоной повреждения и внутренней средой организма. Если отграничения очага воспаления не происходит, создаются благоприятные условия для поступления потока большого количества активированных протеиназ во внутреннюю среду организма [19].

Хронизация воспалительного процесса происходит на этапе активации патогенными иммунными комплексами системы комплемента, что способствует развитию цитотоксических реакций. В дальнейшем под действием протеиназ усиливается выработка продуктов деградации белков и биологически активных веществ, которые служат субстратом для увеличения концентрации патогенных иммунных комплексов. В результате формируется порочный круг, способствующий поддержанию воспаления [19, 113].

Пусковым фактором для развития увеита является сенсибилизация организма

микробным или тканевым антигеном. После местной сенсибилизации тканей глаза

антигеном происходит нарушение гематоофтальмического барьера (ГОБ), что

сопровождается выходом в циркуляцию тканеспецифических антигенов,

появлением в крови аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

В очаге воспаления усиливается синтез цитокинов и хемокинов, которые

привлекают в область воспаления лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы.

Поступившие в очаг воспаления клетки продуцируют и выделяют большое

количество протеолитических ферментов, в том числе ММП, и свободных

радикалов, приводя к окислительному стрессу, что способствует увеличению

проницаемости сосудов, повреждению структурных и функциональных белков

[66]. Гибель клеток, разрушение межклеточного вещества в итоге приводят к

развитию фиброза. Одновременно с активацией протеолиза в очаг воспаления из

сосудистого русла поступают ингибиторы протеолитиеских ферментов. Кроме

того, усиливается местный синтез антипротеаз. Эти процессы направлены на

ограничение зоны воспаления и ослабление воспалительного процесса, поэтому

24

баланс протеолитических ферментов и их ингибиторов является одним из главных факторов, определяющих характер течения и исход воспаления (рисунок 1.1).

Рисунок 1.1. Роль нарушений в системе протеолиза в патогенезе увеита 1.2.1 Роль а2-макроглобулина в течении воспалительного процесса

А2-МГ является белком острой фазы и способен контролировать воспаление путём нейтрализации ряда цитокинов и факторов роста (ИЛ-6, ИЛ -1 - бета, основного фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста нервов,) [83, 97, 120, 145, 148, 150]. Однако основной функцией а2-МГ является ингибирование, а точнее захват избытка протеиназ, высвобождаемых нейтрофилами в месте воспаления, что вносит большой вклад в защиту организма от значимых повреждений в результате неконтролируемой протеолитической активности. А2-МГ уникален по своей функции, так как не инактивирует протеиназу, а препятствует доступу субстратов с большой молекулярной массой к активному центру протеиназ. Кроме того, а2-МГ способен улавливать практически любую протеиназу независимо от ее специфичности и каталитического механизма [145].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Храброва Мария Алексеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисов, С. Э. Результаты хирургического лечения осложненной увеальной катаракты / С. Э. Аветисов, И. Ю. Разумова, К. С. Аветисов // Вестник офтальмологии. - 2020. - Т. 135. - № 5. - С. 209-213.

2. Айсина, Р. Б. Структура и функции системы плазминоген/плазмин (Обзорная статья) / Р. Б. Айсина, Л. И. Мухаметова // Биоорганическая химия. - 2014. - Т. 40.

- № 6. - С. 642-657.

3. Альфа-2-макроглобулин при эндогенном увеите у детей / М. А. Храброва, Н. Б. Чеснокова, Е. В. Денисова [и др.] // XV Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов научно-практической конференций с международным участием. - 2022. - Т. 2. - С. 450-453.

4. Бойко, Э. В. Эволюция методов диагностики инфекционных и неинфекционных увеитов. обзор литературы / Э. В. Бойко, В. Г. Гвазава, И. Е. Панова // Офтальмология. - 2022. - Т. 19. - № 2. - С. 247-254.

5. Влияние инстилляций дексаметазона и супероксиддисмутазы на течение увеита и локальные биохимические процессы (экспериментальное исследование) / Н. Б. Чеснокова, В. В. Нероев, О. В. Безнос [и др.] // Вестник офтальмологии. -2015. - Т. 131. - № 3. - С. 71-75.

6. Влияние инстилляций мелатонина на характер течения экспериментального увеита и биохимические процессы в слезной и внутриглазной жидкостях / Н. Б. Чеснокова, О. В. Безнос, Н. А. Лозинская [и др.] // Биомедицинская химия. - 2016.

- Т. 62. - № 2. - С. 164-168.

7. Влияние способов введения Гемазы на эффективность лечения гемофтальма при диабетической ретинопатии / Э. В. Бойко, В. Ф. Даниличев, Т. Г. Сажин, Ш. Ф. Алиев // Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1. - № 2. - С. 42-47.

8. Возможности цветового дуплексного сканирования в оценке нарушений гемодинамики глаза при увеитах у детей / Л. А. Катаргина, Т. Н. Киселёва, Е. В. Денисова, О. В. Новикова // Офтальмология. - 2022. - Т. 19. - № 2. - С. 1150-1159.

9. Гусева, М. Р. Клинико-эпидемиологические особенности увеитов у детей / М. Р. Гусева // Вестник офтальмологии. - 2004. - Т. 120. - № 1. - С. 15-19.

109

10. Денисова, Е. В. Факторы избыточной пролиферации при синустрабекулэктомии у детей с постувеальной глаукомой / Е. В. Денисова, Б. Н. А. Ибейд, Л. В. Коголева // Офтальмология. - 2021. - Т. 18. - № 2. - С. 284-289.

11. Денисова, Е. В. Современный алгоритм скрининга, лечения и мониторинга увеита у детей с ювенильным идиопатическим артритом / Е. В. Денисова, И. П. Никишина, М. А. Храброва // Российская педиатрическая офтальмология. - 2020. -Т. 15. - № 1. - С. 36-44.

12. Дроздова, Е. А. Вопросы классификации и эпидемиологии увеитов / Е. А. Дроздова // РМЖ. - 2016. - № 3. - С. 155-159.

13. Дроздова, Е. А. Применение оптической когерентной томографии высокого разрешения в визуализации структур глазного яблока при увеитах различной локализации / Е. А. Дроздова, Е. В. Ильинская // Вестник офтальмологии. - 2021. -Т. 137. - № 1. - С. 116-122.

14. Дроздова, Е. А. Способ прогнозирования развития увеита у детей с ювенильным идиопатическим артритом / Е. А. Дроздова, Е. В. Ядыкина. - патент РФ №RU2613056C1, 2017.

15. Дроздова, Е. А. Анализ структуры увеитов детского возраста в Челябинской области / Е. А. Дроздова, Е. В. Ядыкина, Е. В. Бердникова // Точка зрения. Восток - Запад. - 2020. - № 2. - С. 43-46.

16. Дроздова, Е. А. Промежуточный увеит: особенности диагностики и лечения на современном этапе / Е. А. Дроздова, Е. В. Ядыкина, Е. В. Бердникова // Современные технологии в офтальмологии. - 2020. - Т. 35. - № 4. - С. 186-187.

17. Катаргина, Л. А. Состояние сосудистой оболочки глаз у детей с передними увеитами по данным оптической когерентной томографии / Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова, О. В. Новикова // Российский офтальмологический журнал. - 2020. -Т. 13. - № 1. - С. 29-34.

18. Катаргина, Л. А. Эндогенные увеиты у детей и подростков / Л. А. Катаргина, А. В. Хватова. - М.: Медицина, 2000. - 320 с.

19. Кирпиченок, Л. Н. Значение компонентов системы протеолиза в регуляции

воспалительных реакций / Л. Н. Кирпиченок // Медико-биологические проблемы

110

жизнедеятельности. - 2010. - Т. 2. - № 4. - С. 15-23.

20. Классификация окуло-окулярных реакций при тяжелой механической травме глаза по данным электрофизиологических и иммунологических исследований / М. В. Зуева, О. С. Слепова, Р. А. Гундорова [и др.] // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2007. - Т. 7. - № 1. - С. 35-41.

21. Коникова, О. А. Осложнения неинфекционных увеитов у детей / О. А. Коникова, О. В. Дискаленко // Современные технологии в офтальмологии. - 2020. - Т. 35. - № 4. - С. 212-213.

22. Кукуюк, Т. В. Характеристика увеитов у детей, находящихся на стационарном лечении / Т. В. Кукуюк, Е. В. Громакина // Современные технологии в офтальмологии. - 2023. - Т. 52. - № 6. - С. 98-100.

23. Лазерная иридэктомия при зрачковом блоке у детей с эндогенным увеитом / Н. Н. Арестова, Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова [и др.] // Офтальмология. - 2023. -Т. 20. - № 1. - С. 69-75.

24. Лесниченко, И. Ф. Матриксные металлопротеиназы: характеристика, роль в лейкозогенезе и прогностическое значение / И. Ф. Лесниченко, С. В. Грицаев, С. И. Капустин // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 53. - № 3. - С. 286-294.

25. Ли, В. В. Этиологические особенности и клинические варианты периферических увеитов у детей / В. В. Ли, В. В. Егоров, Г. П. Смолякова // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - № 2. - С. 167-170.

26. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестернина, Т. В. Замечник, И. А. Фастова // Вест. Новых мед. технол. - 2011. - Т. 18. - № 2. - С. 86-91.

27. Матриксные металлопротеиназы: их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал / Е. В. Маркелова, В. В. Здор, А. Л. Романчук, О. Н. Бирко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. -№ 2. - С. 11-22.

28. Металлопротеиназыматрикса нормальных тканей человека / П. З. Хасигов, О. В. Подобед, С. А. Кцоева [и др.] // Биохимия. - 2001. - Т. 66. - № 2. - С. 167-179.

29. Наличие увеита как показатель тяжести течения ювенильного

111

идиопатического артрита: результаты ретроспективного когортного исследования / А. А. Яковлев, Е. В. Гайдар, К. Е. Белозеров [и др.] // Педиатр. - 2023. - Т. 14. -№ 2. - С. 37-47.

30. Никитина, Т. Н. Изменения макулярной зоны сетчатки у детей с передним и (или) срединным ЮИА- ассоциированным увеитом / Т. Н. Никитина, А. Ю. Баранов // Российский общенациональный офтальмологический форум. - 2022. -Т. 2. - С. 534-537.

31. Новикова, О. В. Состояние микроциркуляции в сетчатке и сосудистой оболочке по данным оптической когерентной томографии с ангиографией у детей с задними и панувеитами / О. В. Новикова, Е. В. Денисова // Российская педиатрическая офтальмология. - 2022. - Т. 17. - № 4. - С. 27-34.

32. Новикова, О. В. Состояние хориоретинального комплекса у детей с периферическими увеитами по данным оптической когерентной томографии / О. В. Новикова, Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова // Российская педиатрическая офтальмология. - 2020. - Т. 15. - № 1. - С. 5-14.

33. Результаты имплантации клапана Ахмеда у детей с постувеальной глаукомой / Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова, Н. А. Б. Ибейд, М. А. Храброва // Российский офтальмологический журнал. - 2021. - Т. 14. - № 1. - С. 30-34.

34. Роль а2-макроглобулина при эндогенных увеитах у детей / Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова, Е. В. Денисова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2023. - Т. 16. - № 2. - С. 16-21.

35. Роль изменений биохимических показателей в слезе и во влаге передней камеры в патогенезе увеита у кроликов (экспериментальное исследование) / Г. А. Бейшенова, Н. Б. Чеснокова, В. В. Нероев, О. В. Безнос // Актуальные вопросы современной медицины. - 2015. - С. 17-20.

36. Роль инфекционных факторов в развитии пролиферативного синдрома при эндогенных увеитах у детей / М. С. Петровская, Е. В. Денисова, О. С. Слепова, Л. А. Катаргина // Российская педиатрическая офтальмология. - 2012. - № 2. - С. 2831.

37. Роль матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора

112

металлопротеиназ — 1 при эндогенных увеитах у детей / М. А. Храброва, Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. -2024. - Т. 17. - № 1. - С. 83-90.

38. Роль плазминогена и урокиназного активатора плазминогена в течении эндогенных увеитов у детей / Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова, Е. В. Денисова [и др.] // Российская педиатрическая офтальмология. - 2023. - Т. 18. - № 2. - С. 57-66.

39. Сергеева, А. В. Структура клинических форм и этиологии увеитов у детей Хабаровского края / А. В. Сергеева, Е. Л. Сорокин, О. В. Коленко // Российская детская офтальмология. - 2020. - № 4. - С. 13-18.

40. Слепова, О. С. Способ прогнозирования прогрессирования пролиферативных осложнений при периферических увеитах у детей / О. С. Слепова, Е. В. Денисова, Л. А. Катаргина. - патент РФ №RU2362172C1, 2009.

41. Современные представления о системе фибринолиза и методах диагностики ее нарушений / А. С. Жалялов, А. Н. Баландина, А. Д. Купраш [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - Т. 17. - № 1. -С. 69-82.

42. Содержание активатора плазминогена урокиназного типа и плазминогена в крови и слезной жидкости у больных с тромбозами вен сетчатки, протекающими на фоне ангиитов / В. В. Нероев, В. Э. Танковский, Т. А. Павленко [и др.] // Сб. науч. трудов V Российского общенационального офтальмологического форума. -2012. - С. 319-322.

43. Содержание матриксной металлопротеиназы-9 во влаге передней камеры у детей с эндогенным увеитом / Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова, Е. В. Денисова [и др.] // Российская педиатрическая офтальмология. - 2022. - Т. 17. - № 3. - С. 15-20.

44. Сосновский, В. В. Использование тромболитических препаратов при инвазивных методах лечения окклюзии ретинальных сосудов / В. В. Сосновский, С. В. Сдобникова // Вестник офтальмологии. - 2007. - № 5. - С. 51-54.

45. Сосновский, В. В. Тактика хирургического лечения сумбакулярных кровоизлияний с использованием рекомбинантной проурокиназы / В. В. Сосновский, С. В. Сдобникова, А. В. Ревищин // Вестник офтальмологии. - 2009. -

113

Т. 125. - № 4. - С. 3-9.

46. Состояние и функции макулы при периферических увеитах у детей и подростков / В. В. Нероев, Л. А. Катаргина, Е. В. Денисова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2009. - Т. 2. - № 1. - С. 22-27.

47. Способ определения показаний для активной противовоспалительной терапии перед проведением оптико - реконструктивных операций у детей с эндогенным увеитом / Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова, Е. В. Денисова [и др.]. -патент РФ №2782132, 2022.

48. Способ оценки воспалительного процесса у детей с эндогенным увеитом / Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова, Е. В. Денисова [и др.]. - патент РФ №2805940, 2023.

49. Способ прогноза неблагоприятного затяжного течения ревматоидного увеита / Н. Е. Шевчук, А. Ф. Габдрахманова, В. Б. Мальханов, Г. Х. Зайнутдинова. -патент РФ №RU2325657C1, 2007.

50. Способ прогнозирования неблагоприятного течения увеитов / О. С. Слепова, Г. Н. Быковская, Л. А. Катаргина [и др.]. - патент РФ №RU2298188C1, 2007.

51. Способ прогнозирования течения увеитов, ассоциированных с ревматическими заболеваниями, у детей в условиях терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа по поводу основного заболевания / Л. А. Катаргина, О. С. Слепова, Е. В. Денисова [и др.]. - патент РФ №2479848, 2013.

52. Способ прогнозирования течения эндогенных увеитов у детей / Л. А. Катаргина, Н. Б. Чеснокова, Т. П. Кузнецова, Т. В. Сидорова. - патент РФ №2199123, 2001.

53. Увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом / Л. А. Галстян, Е. С. Жолобова, С. Н. Чебышева [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64. - № 2. - С. 30-37.

54. Универсальный регулятор - а2-макроглобулин / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина, Р. М. Зорина, В. Г. Левченко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. -№ 11. - С. 18-22.

55. Хватова, A. B. Применение дистанционной термографии пои увеитах у детей / A. B. Хватова, Л. А. Катаргина, В. П. Лохманов // Вестник офтальмологии. - 1991.

- № 5. - С. 46-49.

56. Хирургическое лечение увеитов, ассоциированных с ювенильным идиопатическим артритом / А. В. Терещенко, И. Г. Трифаненкова, М. С. Терещенкова [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2018. - № 2. -С. 273-275.

57. Чудинова, О. В. Состояние гемодинамики у пациентов с увеитами различной этиологии / О. В. Чудинова, В. М. Хокканен // Вестник офтальмологии. - 2004. -№ 4. - С. 6-7.

58. Эффективность современных методов лечения неинфекционных увеитов. обзор / И. Б. Медведев, Е. В. Самодурова, С. В. Светличная [и др.] // Офтальмология. - 2023. - Т. 20. - № 2. - С. 208-214.

59. Эхографическая и электрофизиологическая диагностика нормальной и патологической окуло-окулярной реакции при тяжелой механической травме глаза / P. А. Гундорова, М. Б. Кодзов, М. В. Зуева [и др.] // Офтальмология. - 2006. - Т. 3.

- № 4. - С. 53-56.

60. Alteration of MCP-1 and MMP-9 in Aqueous Humor Is Associated with Secondary Glaucoma in Fuchs Uveitis Syndrome / D. Bauer, M. Kasper, K. Walscheid [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2020. - Vol. 28. - № 4.

61. Analysis of pediatric uveitis cases at a tertiary referral center / L. I. Kump, R. A. Cervantes-Castañeda, S. N. Androudi, C. S. Foster // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112.

- № 7. - P. 1287-1292.

62. BenEzra, D. Uveitis in children and adolescents / D. BenEzra, E. Cohen, G. Maftzir // Br J Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89. - № 4. - P. 444-448.

63. Bhat, P.V. Goldstein, D. A. Pediatric anterior uveitis.

64. Blasi, F. Urokinase and urokinase receptor: A paracrine/autocrine system regulating cell migration and invasiveness. Vol. 15 / F. Blasi. - 1993.

65. Boer, J. De. Visual loss in uveitis of childhood / J. De Boer, N. Wulffraat, A. Rothova // British Journal of Ophthalmology. - 2003. - Vol. 87. - № 7.

115

66. C.S. Yadav, U. Emerging Role of Antioxidants in the Protection of Uveitis Complications / U. C.S. Yadav, N. M. Kalariya, K. V. Ramana // Current Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 18. - № 6.

67. Carrasquillo, A. M. Postoperative Uveitis / A. M. Carrasquillo, L. C. Collet, D. A. Goldstein // Ophthalmology. - 2016. - P. 1-5.

68. Characteristics of childhood uveitis leading to visual impairment and blindness in the Netherlands / Y. M. Hettinga, F. H. Verhagen, M. van Genderen, J. H. de Boer // Acta ophthalmologics - 2014. - Vol. 92. - № 8.

69. Characterization of Fluorescein Angiography Features in Pediatric Patients with Uveitis / H. A. Hossain, S. Ye, L. Ward, G. D. O'Keefe // Ocular Immunology and Inflammation. - 2023. - Vol. 31. - № 8.

70. Clarke, L. A. L. Epidemiology of uveitis in children over a 10-year period / L. A. L. Clarke, Y. Guex-Crosier, M. Hofer // Clinical and Experimental Rheumatology. -2013. - Vol. 31. - № 4.

71. Clinical and therapeutic characteristics of childhood uveitis in a tertiary center in Tunisia / S. Gargouri, K. Maaloul, I. Kaibi [et al.] // Tunisie Medicale. - 2023. - Vol. 101.

- № 5.

72. Clinical Features of Infectious Uveitis in Children Referred to a Hospital-Based Eye Clinic in Italy / M. P. Paroli, L. Restivo, E. Ottaviani [et al.] // Medicina (Kaunas, Lithuania). - 2022. - Vol. 58. - № 11.

73. Clinical features of uveitis in children and adolescents at a tertiary referral centre in Tokyo / H. Keino, T. Watanabe, W. Taki [et al.] // British Journal of Ophthalmology.

- 2017. - Vol. 101. - № 4.

74. Clonal variation in the production of tumor-associated a2-macroglobulin in a malignant human melanoma and association with growth stimulation / J. Bizik, A. Lizonova, M. Grofova [et al.] // Cancer Research. - 1989. - Vol. 49. - № 4.

75. Color doppler imaging of ocular hemodynamic changes in Behfet disease and uveitis patients with different etiologies / A. Oner, A. Akal, N. Erdogan [et al.] // Current Eye Research. - 2006. - Vol. 31. - № 6.

76. Crippa, M. Urokinase-type plasminogen activator / M. Crippa // The International

116

Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2007. - Vol. 39. - № 4. - P. 1329-1333.

77. Cuello, C. Neutrophil accumulation correlates with type IV collagenase/gelatinase activity in endotoxin induced uveitis / C. Cuello, D. Wakefield, N. Di Girolamo // British Journal of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 86. - № 3.

78. Cunningham, J. Uveitis in children / J. Cunningham // Ocular Immunology and Inflammation. - 2000. - Vol. 8. - № 4.

79. Cytokines cause cultured retinal pigment epithelial cells to secrete metalloproteinases and to contract collagen gels / R. C. Hunt, A. Fox, V. Al Pakalnis [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 1993. - Vol. 34. - № 11.

80. Demographic and Clinical Features of Pediatric Uveitis in Israel / Z. Habot-Wilner, L. Tiosano, J. M. Sanchez [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2020. -Vol. 28. - № 1.

81. Diagnostic and therapeutic considerations in pediatric uveitis. Vol. 38 / D. Kalogeropoulos, I. Asproudis, M. Stefaniotou [et al.]. - 2024.

82. Díaz Valle, D. Uveitis. Text and Imaging / D. Díaz Valle // Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología. - 2010. - Vol. 85. - № 3.

83. Differential gene expression in liver and small intestine from lactating rats compared to age-matched virgin controls detects increased mRNA of cholesterol biosynthetic genes / A. Athippozhy, L. Huang, C. R. Wooton-Kee [et al.] // BMC Genomics. - 2011. - Vol. 12.

84. Differential roles for two gelatinolytic enzymes of the matrix metalloproteinase family in the remodelling cornea / M. Matsubara, M. T. Girard, C. L. Kublin [et al.] // Developmental Biology. - 1991. - Vol. 147. - № 2.

85. Discoordinate expression of stromelysin, collagenase, and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in rheumatoid human synovial fibroblasts: Synergistic effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor-a on stromelysin expression / K. L. MacNaul, N. Chartrain, M. Lark [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1990. - Vol. 265. - № 28.

86. Dorokhova, O. Changes in temperature of the ocular surface in the projection of the ciliary body in the early stages of induced non-infectious uveitis in rabbits / O. Dorokhova, O. Zborovska, G. Meng // Oftalmologicheskii Zhurnal. - 2020. - № 3.

117

87. Early predictors of severe course of uveitis in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis / F. Zulian, G. Martini, F. Falcini [et al.] // Journal of Rheumatology. - 2002. -Vol. 29. - № 11.

88. El-Shabrawi, Y. Correlation of metalloproteinase-2 and -9 with proinflammatory cytokines interleukin-1p, interleukin-12 and the interleukin-1 receptor antagonist in patients with chronic uveitis / Y. El-Shabrawi, W. G. Christen, C. S. Foster // Current Eye Research. - 2000. - Vol. 20. - № 3.

89. Epidemiology and Course of Disease in Childhood Uveitis / J. A. Smith, F. Mackensen, H. N. Sen [et al.] // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116. - № 8.

90. Epidemiology of pediatric uveitis and associated systemic diseases / Y. Shin, J. M. Kang, J. Lee [et al.] // Pediatric Rheumatology. - 2021. - Vol. 19. - № 1.

91. Epidemiology of Pediatric Uveitis in Indiana / P. Smith, C. Edwards, N. M. Taylor [et al.] // Proceedings of IMPRS. - 2023. - Vol. 5. - № 1.

92. Etiology of Pediatric Uveitis in a Tertiary Pediatric Eye Hospital in Egypt / E. Abd El Latif, R. Mousa, M. Tawfeeq Mahdi [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2022. - Vol. 31. - № 10.

93. Evidence of impaired anterior segment fibrinolytic activity in chronic uveitis / J. O'Rourke, M. Lindsay, D. Kreutzer [et al.] // Ophthalmic Research. - 1982. - Vol. 14. -№ 4.

94. Expression of matrix metalloproteinases and inhibitor by human trabecular meshwork / J. P. Alexander, J. R. Samples, E. M. Van Buskirk, T. S. Acott // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 1991. - Vol. 32. - № 1.

95. Faia, L. J. Pediatric uveitis: Challenging for ophthalmologists, patients, and parents. Vol. 2017 / L. J. Faia, K. A. Drenser. - 2017.

96. Fini, M. E. Expression of collagenolytic/gelatinolytic metalloproteinases by normal cornea / M. E. Fini, M. T. Girard // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 1990. - Vol. 31. - № 9.

97. Hepcidin, the hormone of iron metabolism, is bound specifically to a-2-macroglobulin in blood / G. Peslova, J. Petrak, K. Kuzelova [et al.] // Blood. - 2009. -Vol. 113. - № 24.

98. Histomorphology of the healthy fellow eye in the rabbit with unilaterally induced non-infectious anterior and intermediate uveitis / O. Dorokhova, E. Maltsev, O. Zborovska, M. Guanjun // Oftalmologicheskii Zhurnal. - 2020. - № 4.

99. Holland, G. N. Chronic Anterior Uveitis in Children: Clinical Characteristics and Complications / G. N. Holland, C. S. Denove, F. Yu // American Journal of Ophthalmology. - 2009. - Vol. 147. - № 4.

100. Hovi, T. Cultured human monocytes synthesize and secrete a2-macroglobulin* / T. Hovi, D. Mosher, A. Vaheri // Journal of Experimental Medicine. - 1977. - Vol. 145. - № 6.

101. Increased matrix metalloproteinases in the aqueous humor of patients and experimental animals with uveitis / N. Di Girolamo, M. J. Verma, P. J. McCluskey [et al.] // Current Eye Research. - 1996. - Vol. 15. - № 10.

102. Indices of matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-9, TIMP-1) with juvenile arthritis in children / A. N. Kajlina, L. M. Ogorodova, J. P. Chasovskih, E. J. Kremer // Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk. - 2013. - № 7.

103. Infectious involvement in a tertiary center pediatric uveitis cohort / Y. M. Hettinga, J. D. F. De Groot-Mijnes, A. Rothova, J. H. De Boer // British Journal of Ophthalmology. - 2015. - Vol. 99. - № 1.

104. Inflammatory mediators in the aqueous humor from patients with uveitis associated with Behçet's disease and Vogt-Koyanagi-Harada disease / A. ABU EL ASRAR, F. DESCAMPS, D. KANGAVE [et al.] // Acta Ophthalmologica. - 2010. - Vol. 88. -№ s246.

105. Inhibition of MMP-dependent chemotaxis and amelioration of experimental autoimmune uveitis with a selective metalloproteinase-2 and -9 inhibitor / Y. El-Shabrawi, A. Walch, J. Hermann [et al.] // Journal of Neuroimmunology. - 2004. -Vol. 155. - № 1-2.

106. Interobserver Agreement in Grading Activity and Site of Inflammation in Eyes of Patients with Uveitis / J. H. Kempen, S. K. Ganesh, V. S. Sangwan, S. R. Rathinam // American Journal of Ophthalmology. - 2008. - Vol. 146. - № 6.

107. Jaiswal, R. K. Diversity and functional evolution of the plasminogen activator

119

system. Vol. 98 / R. K. Jaiswal, A. K. Varshney, P. K. Yadava. - 2018.

108. Kadayiffilar, S. Uveitis in Childhood / S. Kadayiffilar, B. Eldem, B. Tumer // Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus. - 2003. - Vol. 40. - № 6. - P. 335340.

109. Laser flare-cell photometry: Methodology and clinical applications. Vol. 50 / J. G. Ladas, N. C. Wheeler, P. J. Morhun [et al.]. - 2005.

110. Lee, H. S. The Role of Matrix Metalloproteinase in Inflammation with a Focus on Infectious Diseases. Vol. 23 / H. S. Lee, W. J. Kim. - 2022.

111. Levels and activation of matrix metalloproteinases in aqueous humor are elevated in uveitis-related secondary glaucoma / M. Maatta, T. Tervahartiala, E. Vesti [et al.] // Journal of Glaucoma. - 2006. - Vol. 15. - № 3.

112. Li, Y. Clinical manifestations and vision-related quality of life in pediatric uveitis / Y. Li, L. Yang // Indian Journal of Ophthalmology. - 2023. - Vol. 71. - № 5.

113. Lindstedt, K. A. Proteolysis of the pericellular matrix: A novel element determining cell survival and death in the pathogenesis of plaque erosion and rupture. Vol. 24 / K. A. Lindstedt, M. J. Leskinen, P. T. Kovanen. - 2004.

114. Long-Term Outcomes of Pediatric Idiopathic Intermediate Uveitis / A. F. AlBloushi, A. L. Solebo, E. Gokhale [et al.] // American Journal of Ophthalmology. -2022. - Vol. 237.

115. Mahmood, N. Multifaceted role of the urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR): Diagnostic, prognostic, and therapeutic applications. Vol. 8 / N. Mahmood, C. Mihalcioiu, S. A. Rabbani. - 2018.

116. Malik, A. R. The use of low dose methotrexate in children with chronic anterior and intermediate uveitis. Vol. 89 / A. R. Malik, C. Pavesio. - 2005.

117. Markomichelakis, N. N. Pediatric Non-Infectious Uveitis: Long-Term Outcomes and Complications / N. N. Markomichelakis, E. K. Aissopou, K. I. Chatzistefanou // Ocular Immunology and Inflammation. - 2023. - Vol. 31. - № 10.

118. Matrix Metalloproteinases / O. Zitka, J. Kukacka, S. Krizkov [et al.] // Current Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 17. - № 31. - P. 3751-3768.

119. MMPs and proteinase inhibitors in the human aqueous humor / H. Ando, S. S.

120

Twining, B. Y. J. T. Yue [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. -1993. - Vol. 34. - № 13.

120. Mosher, D. F. Synthesis and secretion of a2-macroglobulin by cultured human fibroblasts / D. F. Mosher, D. A. Wing // Journal of Experimental Medicine. - 1976. -Vol. 143. - № 2.

121. Multimodal imaging in pediatric uveitis. Vol. 13 / F. G. I. Diala, K. McCarthy, J. L. Chen, E. Tsui. - 2021.

122. Nagpal, A. Epidemiology of uveitis in children. Vol. 48 / A. Nagpal, J. F. Leigh, N. R. Acharya. - 2008.

123. Ophthalmic Complications in Pediatric Uveitis / N. Gautam Seth, S. Kaur, S. Yangzes [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2020.

124. Orbital color Doppler imaging in Behft's disease with or without ocular involvement / C. Isik, B. Yagci, C. Yildirim [et al.] // International Ophthalmology. -2007. - Vol. 27. - № 1.

125. Oshika, T. Diurnal variation of aqueous flare in normal human eyes measured with laser flare-cell meter / T. Oshika, M. Araie, K. Masuda // Japanese Journal of Ophthalmology. - 1988. - Vol. 32. - № 2.

126. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy / M. Cann, A. V. Ramanan, A. Crawford [et al.] // Pediatric Rheumatology. - 2018. - Vol. 16. - № 1.

127. Päivönsalo-Hietanen, T. Uveitis in children: Population-based study in Finland / T. Päivönsalo-Hietanen, J. Tuominen, K. M. Saari // Acta Ophthalmologica Scandinavica.

- 2000. - Vol. 78. - № 1.

128. Pattern of childhood-onset uveitis in a referral center in Tunisia, North Africa / M. Khairallah, S. Attia, S. Zaouali [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2006.

- Vol. 14. - № 4.

129. Pattern of Childhood Uveitis in Egypt / E. Abd El Latif, W. Fayez Goubran, E. E. D. M. El Gemai [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2019. - Vol. 27. -№ 6.

130. Pattern of Pediatric Uveitis Seen at a Tertiary Referral Center from India / S. K.

121

Ganesh, A. Bala, J. Biswas [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2016. -Vol. 24. - № 4.

131. Pattern of uveitis in a referral centre in Tunisia, North Africa / M. Khairallah, S. Ben Yahia, A. Ladjimi [et al.] // Eye. - 2007. - Vol. 21. - № 1.

132. Patterns of childhood-onset uveitis in a referral center in Turkey / P. Q. Ozdal, E. Sen, A. Yazici, F. Ozturk // Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection. - 2012.

- Vol. 2. - № 1.

133. Patterns of uveitis in children according to age: Comparison of visual outcomes and complications in a tertiary center / C. Al-Haddad, A. Boughannam, M. Abdul Fattah [et al.] // BMC Ophthalmology. - 2019. - Vol. 19. - № 1.

134. Pediatric uveitis: A comprehensive review. Vol. 67 / A. Maleki, S. D. Anesi, S. Look-Why [et al.]. - 2022.

135. Pediatric uveitis: a retrospective analysis at a tertiary eye care hospital in South India / S. Raveendra Murthy, S. Ganesh, M. C.K, N. Dubey // Therapeutic Advances in Ophthalmology. - 2021. - Vol. 13.

136. Pediatric Uveitis: Experience in Colombia / M. Lonngi, M. C. Aguilar, H. A. Ríos [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2016. - Vol. 24. - № 4.

137. Pediatric Uveitis in Turkey: The National Registry Report II / F. N. Yal?mdag, P. Ozdal, Y. Ozyazgan [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2022. - Vol. 31.

- № 10.

138. Plasminogen activator in human tears / J. D. Stevens, J. M. Stevens, L. Benjamin [et al.] // Eye (Basingstoke). - 1992. - Vol. 6. - № 6.

139. Prause, J. U. Cellular and biochemical mechanisms involved in the degradation and healing of the cornea. The polymorphonuclear leukocyte and tear fluid serum antiproteases in human melting central corneal ulcers. / J. U. Prause // Acta ophthalmologica. Supplementum. - 1984. - Vol. 168.

140. Prevalence, incidence and epidemiology of childhood uveitis / M. Siiskonen, I. Hirn, R. Pesala [et al.] // Acta Ophthalmologica. - 2021. - Vol. 99. - № 2.

141. Quantification of Anterior Chamber Cells in Children With Uveitis Using Anterior

Segment Optical Coherence Tomography / E. Tsui, J. L. Chen, N. J. Jackson [et al.] //

122

American Journal of Ophthalmology. - 2022. - Vol. 241.

142. Rahimi, M. Demographic and clinical features of pediatric uveitis at a tertiary referral center in Iran / M. Rahimi, M. Oustad, A. Ashrafi // Middle East African Journal of Ophthalmology. - 2016. - Vol. 23. - № 3.

143. Real-time optical coherence tomography of the anterior segment at 1310 nm / S. Radhakrishnan, A. M. Rollins, J. E. Roth [et al.] // Archives of Ophthalmology. - 2001.

- Vol. 119. - № 8.

144. Recognising and managing childhood onset uveitis: a guide for primary care / E. Kelly, E. M. Choi, H. Petrushkin [et al.] // British Journal of General Practice. - 2023. -Vol. 73. - № 735.

145. Rehman, A. A. Alpha-2-macroglobulin: A physiological guardian. Vol. 228 / A. A. Rehman, H. Ahsan, F. H. Khan. - 2013.

146. Risk Factors for Elevated Intraocular Pressure in Uveitis / H. M. Herbert, A. Viswanathan, H. Jackson, S. L. Lightman // Journal of Glaucoma. - 2004. - Vol. 13. -№ 2.

147. Rosenberg, K. D. Ocular complications of pediatric uveitis / K. D. Rosenberg, W. J. Feuer, J. L. Davis // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111. - № 12.

148. Safety of recombinant human platelet-derived growth factor-BB in Augment® bone graft / L. A. Solchaga, C. K. Hee, S. Roach, L. B. Snel // Journal of Tissue Engineering. - 2012. - Vol. 3. - № 1.

149. Schor, H. Modulation of leukocyte behavior by an inflamed extracellular matrix / H. Schor, G. G. Vaday, O. Lider // Developmental Immunology. - 2000. - Vol. 7. - № 24.

150. Serum interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor and Crohn's disease activity / S. Nancey, N. Hamzaoui, D. Moussata [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2008.

- Vol. 53. - № 1.

151. Sivak J.M., F. M. E. MMPs in the eye: emerging roles for matrixmetalloproteinases in ocular physiology / F. M. E. Sivak J.M. // Prog. Retin. Eye Res. - 2002. - Vol. 21. - № 1. - P. 1-14.

152. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the

123

first international workshop / D. A. Jabs, R. B. Nussenblatt, J. T. Rosenbaum [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2005. - Vol. 140. - № 3.

153. Standardizatlon of Vitreal inflammatory Activity in Intermediate and Posterior Uveitis / R. B. Nussenblatt, A. G. Palestine, C. C. Chan, F. Roberge // Ophthalmology. -1985. - Vol. 92. - № 4.

154. Symptoms in noninfectious uveitis in a pediatric cohort: Initial presentation versus recurrences / A. Marino, P. F. Weiss, S. L. Davidson, M. A. Lerman // Journal of AAPOS.

- 2019. - Vol. 23. - № 4.

155. Thal, D. R. The subunits of a2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein, native and transformed a2-macroglobulin and interleukin 6 in Alzheimer's disease / D. R. Thal, R. Schober, G. Birkenmeier // Brain Research. - 1997.

- Vol. 777. - № 1-2.

156. The Challenge of Pediatric Uveitis: Tertiary Referral Center Experience in the United States / M. Ferrara, L. Eggenschwiler, A. Stephenson [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2019. - Vol. 27. - № 3.

157. The Pattern of Uveitis in a Pediatric Population at a Tertiary Center in Thailand / U. Seepongphun, W. Sittivarakul, W. Dangboon, R. Chotipanvithayakul // Ocular Immunology and Inflammation. - 2023. - Vol. 31. - № 1.

158. The plasminogen activation system in inflammation. Vol. 13 / M. Del Rosso, G. Fibbi, M. Pucci [et al.]. - 2008.

159. The spectrum of paediatric uveitis in New Zealand / P. D. Samalia, H. Ng, S. Hull [et al.] // The New Zealand medical journal. - 2023. - Vol. 136. - № 1584.

160. Tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in the blood in uveitis patients / R. Yamada, A. Komatsu, S. Tane [et al.] // Japanese Journal of Clinical Ophthalmology. - 1993. - Vol. 47.

161. Tissue Plasminogen Activator Effects on Fibrin Volume and the Ocular Proteome in a Juvenile Rabbit Model of Lensectomy / J. B. Young, A. R. Buchberger, J. D. Bogaard [et al.] // Translational Vision Science and Technology. - 2021. - Vol. 10. - № 14.

162. Tugal-Tutkun, i. An Overview of Pediatric Uveitis. Vol. 58 / i. Tugal-Tutkun. -2023.

163. Tugal-Tutkun, I. Laser flare photometry: A noninvasive, objective, and quantitative method to measure intraocular inflammation. Vol. 30 / I. Tugal-Tutkun, C. P. Herbort. - 2010.

164. Tungsattayathitthan, U. Long-term visual acuity outcome of pediatric uveitis patients presenting with severe visual impairment / U. Tungsattayathitthan, N. Rattanalert, W. Sittivarakul // Scientific Reports. - 2023. - Vol. 13. - № 1.

165. Urokinase-type plasminogen activator system in norm and in life-threatening processes (Review). Vol. 14 / E. V. Kugaevskaya, T. A. Gureeva, O. S. Timoshenko, N. I. Solovyeva. - 2018.

166. Urokinase-type plasminogen activator to prevent haze after photorefractive keratectomy, and pregnancy as a risk factor for haze in rabbits / A. Csutak, D. M. Silver, J. Tözser [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2004. - Vol. 45. -№ 5.

167. Uveitis in childhood: An Italian clinical and epidemiological study / M. P. Paroli, G. Spinucci, M. Liverani [et al.] // Ocular Immunology and Inflammation. - 2009. -Vol. 17. - № 4.

168. Uveitis in children: Epidemiological, clinical and prognostic characteristics / C. Rodier-Bonifas, E. Rochet, P. Seve [et al.] // Journal Francais d'Ophtalmologie. - 2023. - Vol. 46. - № 2.

169. Uveitis in Children / M. Zierhut, H. Michels, N. Stubiger [et al.] // International Ophthalmology Clinics. - 2005. - Vol. 45. - № 2. - P. 135-156.

170. Uveitis in Children and Adolescents. Vol. 24 / E. T. Cunningham, J. R. Smith, I. Tugal-Tutkun [et al.]. - 2016.

171. Uveitis in Children and Adolescents. Vol. 47 / M. H. Chang, J. G. Shantha, J. J. Fondriest [et al.]. - 2021.

172. Uveitis survey in children / I. H. Hamade, H. N. Al Shamsi, H. Al Dhibi [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2009. - Vol. 93. - № 5.

173. Vandooren, J. Alpha-2-Macroglobulin in Inflammation, Immunity and Infections. Vol. 12 / J. Vandooren, Y. Itoh. - 2021.

174. Visual loss associated with pediatric uveitis in english primary and referral centers

125

/ C. Edelsten, M. A. Reddy, M. R. Stanford, E. M. Graham // American Journal of Ophthalmology. - 2003. - Vol. 135. - № 5.

175. Visual outcome in pediatric uveitis: A retrospective data review in 277 children / P. Sivakoti, M. Swaminathan, K. Magesan [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. -2023. - Vol. 71. - № 5.

176. Wentworth, B. A. Management of pediatric uveitis / B. A. Wentworth, C. A. Freitas-Neto, C. S. Foster // F1000Prime Reports. - 2014. - Vol. 6.

177. World Health Organization. ICD-11 for mortality and morbidity statistics. Version: 2019 April.

178. Yamada, R. Assessment of blood flow in orbital arteries in ocular sarcoidosis / R. Yamada, S. Ueno, S. Yamada // Current Eye Research. - 2002. - Vol. 24. - № 3.