Участие урокиназной системы в дифференцировке и выживаемости нейронов, регенерации и направленном росте аксонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор наук Семина Екатерина Владимировна

• Семина Екатерина Владимировна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Семина Екатерина Владимировна

Введение

Список сокращений

Глава 1. Обзор литературы

1.1. ОБЩИЕ СВОЙСТВА УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ: АКТИВАЦИЯ ПРОТЕОЛИЗА, ДЕГРАДАЦИЯ МАТРИКСА И ИЗМЕНЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ

1.1.2. Сигнальные эффекты урокиназной системы в регуляции роста аксонов и дифференцировке нейронов головного мозга

1.2. РОЛЬ УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ В ЭМБРИОНАЛЬНОМ РАЗВИТИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ФОРМИРОВАНИИ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ

1.2.1. Эндогенные лиганды uPAR в головном мозге и их роль в развитии коры и когнитивных функций

1.2.2. Взаимная регуляция активности генов иРЛЯ и 8ЯРХ2 на уровне транскрипционного фактора FOXP2

1.3. РОЛЬ СИСТЕМЫ АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ВО ВЗРОСЛОМ ОРГАНИЗМЕ

1.3.1. Особенности активаторов плазминогена в развитии патологических состояний нейронов

1.3.2. Роль ингибиторов активатора плазминогена в развитии патологических состояний нейронов

1.3.3. Роль системы активаторов плазминогена в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и эпилепсии

1.3.4. Взаимосвязь экспрессии белков САП и рецепторов нейротрофинов в патогенезе эпилепсии

1.4. РОЛЬ УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ В РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ

1.4.1. Общие механизмы регенерации периферических нервов

1.4.2. Участие белков внеклеточного матрикса в регенерации периферических нервов

1.4.3. Участие интегринов в росте и регенерации аксонов

1.4.4. Участие интегринов в дифференцировке и пролиферации Шванновских клеток

1.4.5. Взаимодействие uPAR с другими мембранными белками и витронектином

1.4.6. Взаимодействие uPAR с интегринами и ВКМ при регенерации нервов

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Антитела и реагенты

2.2. Работа с лабораторными животными

2.3. Изучение экспрессии рецептора урокиназы в эмбриональном развитии головного мозга у мышей

2.3.1. Внутриматочная in vivo электропорация нейронов головного мозга эмбрионов плазмидой для гиперэкспрессии uPAR

2.3.2. Создание алгоритма для измерения количества мигрирующих GFP-положительных нейронов

2.4. Модель эпилептических судорог у мышей

2.5. Модель регенерации нерва у мышей in vivo

2.5.1. Модель травмы малоберцового нерва у мышей

2.5.2. Оценка функционального восстановления нервов (электрофизиологическое исследование)

2.5.3. Иммунофлуоресцентное окрашивание изолированных нервов и конфокальная микроскопия

2.6. Синтез пептида, разобщающего взаимодействие uPAR и а5р1 интегринов

2.7. Создание метода культивирования трехмерной эксплантной культуры спинального ганглия мыши в Матригеле

2.7.2. Выделение спинального ганглия мыши

2.7.3. Культивирование ex vivo спинального ганглия в Матригеле

2.8. Изучение навигационных свойств урокиназной системы на модели спинального ганглия мыши в Матригеле

2.8.1. Анализ роста нейритов спинального ганглия мыши по градиенту концентрации uPA и uPAR в Матригеле

2.8.2. Изучение хемотактических свойств растворимого suPAR на рост нейритов спинального ганглия

2.8.3. Иммунофлуоресцентное окрашивание трёхмерных эксплантов спинального ганглия мыши в Матригеле с последующим анализом на конфокальном микроскопе

2.9. Работа с первичной культурой нейронов

2.9.1. Получение первичной культуры нейронов спинального ганглия мыши

2.9.2. Иммунофлуоресцентное окрашивание нейронов и конфокальная микроскопия

2.10. Работа с линейными культурами клеток

2.10.1. Культивирование эукариотических клеток линий Neuro2a и HEK293

2.10.2. Трансфекция клеток HEK293 плазмидами для гиперэкспрессии uPA и uPAR, получение кондиционированной среды, оценка содержания растворимых uPA и suPAR

2.10.3. Дифференцировка клеток Neuro2a, анализ нейритогенеза, роста и ветвления нейритов

2.10.4. Разобщение взаимодействия uPAR и интегринов а5р1 в Neuro2a клетках

2.10.5. Оценка влияния uPA и uPAR на рост нейритов в Neuro2a клетках

2.10.6. Анализ нейритогенеза в автоматическом режиме с использованием системы IncuCyte® и плагина NeuroTrack

2.10.7. Анализ пролиферации клеток Neuro2a

2.10.8. Изучение влияния активности uPAR на изменение внутриклеточной сигнализации клеток Neuro2a методом вестерн блоттинга

2.10.9. Оценка способности Neuro2a клеток формировать нейриты

2.10.10. Анализ клеточного индекса Neuro2a клеток с использованием системы IncuCyte® ZOOM

2.10.11. Измерение клеточного индекса с помощью системы xCELLigence

2.10.12. Иммунофлуоресцентное окрашивание клеток Neuro2a

2.11. Изменение экспрессии uPAR в линейных Neuro2a клетках

2.11.1. Подавление экспрессии uPAR методом РНК-интерференции

2.11.2. Гиперэкспрессия uPAR

2.11.3. Использование системы редактирования генома CRISPR/Cas9 для нокаута гена PLAUR в Neuro2a клетках

2.11.4. Реэкспрессия uPAR в клетках Neruo2a после нокаута в них гена PLAUR

2.12. Анализ экспрессии белков

2.12.1. Приготовление лизатов клеток и тканей

2.12.2. Получение субклеточных фракций лизатов Neuro2a клеток

2.12.3. Метод ко-иммунопреципитации

2.12.4. Электрофорез белков и вестерн блоттинг

2.13. Анализ экспрессии мРНК

2.13.1. В ыделение РНК из клеток и тканей

2.13.2. Обратная транскрипция

2.13.3. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.14. Анализ степени деградации ДНК методом ДНК комет

2.15. Выделение активных RhoA, Racl и Cdc42 из цитоплазмы Neuro2a клеток

2.16. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ uPAR СТИМУЛИРУЕТ МИГРАЦИЮ НЕЙРОНОВ В КОРУ ГОЛОВНОГО МОЗГА

3.2. АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ СИСТЕМЫ АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА ПРИ ИНДУКЦИИ ЭПИЛЕПСИИ У МЫШЕЙ

3.2.1. Гены PLAUR и PLAT являются ранними генами, индукция которых происходит в первые часы после судорог и сопряжена с индукцией экспрессии генов рецепторов нейротрофинов p75NTR и TrkC

3.2.2. Увеличение экспрессии мРНК генов uPA и PAI-1 происходит через несколько дней после индукции судорог

3.2.3. Обсуждение результатов

3.3. МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ В РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ

3.3.1. У мышей, лишенных гена uPAR, но не гена uPA, значительно подавляется функциональное восстановление нерва

3.3.2. У мышей, лишенных гена uPAR, но не гена uPA, значительно снижается число аксонов после травмы в регенерирующем нерве

3.3.3. У мышей, лишенных гена uPAR, но не гена uPA, снижается пролиферация глиальных клеток

3.3.4. У мышей, лишенных гена uPAR, снижается экспрессия а5р1 интегринов при травме нерва

3.3.5. При регенерации в нервах увеличивается солокализация uPAR и а5р1 интегринов

3.3.6. Гиперэкспрессия uPAR стимулирует формирование комплексов uPAR/a5p1 интегрины на мембране Neuro2a клеток

3.3.7. Взаимодействие uPAR с а5р1 интегринами опосредует нейритогенез в Neuro2a клетках

3.3.8. Обсуждение результатов

3.4. НАВИГАЦИОННЫЕ СВОЙСТВА УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ В РЕГУЛЯЦИИ НАПРАВЛЕННОГО РОСТА АКСОНОВ

3.4.1. Повышенная экспрессия иРАК сопряжена с увеличением площади роста нейритов спинального ганглия мыши в Матригеле

3.4.2. иРАК регулирует траекторию роста нейритов в отсутствие uPA

3.4.3. иРАК солокализуется с хемокиновым рецептором FPRL1 в нейронах

3.4.4. Хемотактические эффекты suPAR в регуляции траектории роста нейритов

3.4.5. Обсуждение результатов

3 .5. МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ В РЕГУЛЯЦИИ ТРАЕКТОРИИ РОСТА И ВЕТВЛЕНИЯ АКСОНОВ

3.5.1. Блокирование иРАК нарушает траекторию роста аксонов и увеличивает их ветвление

3.5.2. Блокирование иРАК усиливает ветвление нейритов в №иго2а клетках

3.5.3. Урокиназа стимулирует скорость роста нейритов в №иш2а клетках

3.5.4. Урокиназа стимулирует рост нейритов в №иго2а клетках по механизму взаимодействия с иРАК

3.5.5. Взаимодействие урокиназы с рецептором uPAR стимулирует миграцию клеток и рост нейритов в эксплантах спинальных ганглиев мыши

3.5.6. Блокирование иРАК стимулирует ветвление аксонов эксплантов спинальных ганглиев мыши

3.5.7. Обсуждение результатов

3.6. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ В ПРОЛИФЕРАЦИИ, ВЫЖИВАЕМОСТИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ НЕЙРОНОВ

3.6.1. Нокаут иРЛЯ снижает пролиферацию, активирует каспазозависимый апоптоз и изменяет TrkС-зависимую внутриклеточную сигнализацию в №иго2а клетках

3.6.2. Влияние экспрессии и активности uPAR на выживаемость и дифференцировку Neuro2a клеток

3.6.3. Экспрессия uPAR влияет на выживаемость и дифференцировку клеток Neuro2a, регулируя EGFR-зависимую внутриклеточную сигнализацию

3.6.4. Урокиназа как фактор транскрипции, проникающий в ядро и регулирующий дифференцировку клеток

Глава 4. Заключение

Выводы

Список литературы

243

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Участие урокиназной системы в дифференцировке и выживаемости нейронов, регенерации и направленном росте аксонов»

Актуальность темы

Регенерация органов и тканей представляет собой сложный многоуровневый процесс, важным звеном которого является не только восстановление функций специализированных клеток, но и своевременный рост сосудов и нервов. Известно, что процессы ангиогенеза и нейрогенеза сопровождаются разрушением внеклеточного матрикса (ВКМ), который представляет собой внеклеточную структуру ткани, обеспечивая её механическую поддержку и опосредуя межклеточную коммуникацию. Кроме того, ВКМ является депо факторов роста, которые содержатся в нём в виде неактивных предшественников. Травма, гипоксия, воспаление и другие процессы, сопровождаемые нарушением целостности ткани, активируют каскад реакций, ремоделирующих ВКМ, высвобождая задепонированные в нем факторы роста, которые обладают мощным стимулирующим влиянием на рост сосудов и нервов, а также обеспечивают пролиферацию клеток и иммунные реакции, необходимые для завершения полноценной регенерации.

В ремоделировании ВКМ огромное значение играют протеазы, которые разрушают белки ВКМ, делая возможным рост сосудов и нервов и облегчая миграцию клеток. Известно четыре группы протеиназ, осуществляющих ремоделирование ВКМ: сериновые, металлозависимые или металлопротеиназы, аспартатные и цистеиновые. Сериновая протеиназа урокиназа uPA является активатором плазминогена урокиназного типа, и входит в систему активаторов плазминогена, куда также входит рецептор урокиназы uPAR и ингибиторы активаторов плазминогена - PAI-1 и PAI-2. Помимо участия в ремоделировании ВКМ, урокиназная система играет ключевую роль в ряде биологических процессов, таких как фибринолиз, воспаление, формирование атеросклеротических бляшек, опухолевая прогрессия и инвазия.

Основной функцией урокиназы является превращение неактивного плазминогена в протеазу широкой субстратной специфичности плазмин. В норме урокиназа секретируется многими клетками организма в виде одноцепочечного неактивного предшественника, который под воздействием плазмина превращается в активный двухцепочечный фермент. Благодаря активации плазминогена запускается каскад фибринолитических реакций, в результате которых расщепляется (деградирует) фибрин. Помимо активации плазминогена, урокиназа также способна напрямую активировать некоторые матриксные металлопротеиназы, поддерживая, таким образом, петлю положительной обратной связи в процессах ремоделирования матрикса. Также, за счёт ограниченного протеолиза урокиназа непосредственно активирует ряд ангиогенных и нейротрофных факторов роста, которые, в

свою очередь, способствуют миграции эндотелиальных клеток, а также стимулируют рост нервных волокон.

Все описанные эффекты урокиназа как фермент способна обеспечивать самостоятельно; однако, на клетках присутствует рецептор урокиназы (uPAR), который связывает урокиназу и обеспечивает т.н. «сигнальные» эффекты урокиназы. Связывание урокиназы с рецептором увеличивает скорость активации плазминогена в 200 раз по сравнению со свободной растворимой формой урокиназы, что дополнительно стимулирует каскад протеолиза, локализованный на мембране клеток. Кроме того, обладая высокой подвижностью на мембране, комплекс uPA/uPAR способен перемещаться на лидирующий край мигрирующей клетки, обеспечивая векторность процессов ремоделирования ВКМ при росте сосудов и нервов в регенерирующей ткани. Высокая латеральная подвижность рецептора урокиназы в мембране также позволяет ему взаимодействовать со многими трансмембранными рецепторами, таким как, интегрины и рецепторы факторов роста, и модулировать опосредуемую ими внутриклеточную сигнализацию. Помимо этого, связывание иРА с иРАК приводит к активации собственной внутриклеточной сигнализации, обеспечивающей перестройку цитоскелета, миграцию и пролиферацию клеток.

Последнее время стали появляться данные о том, что у урокиназы и её рецептора есть эффекты, не связанные с протеолизом и ремоделированием ВКМ. В частности, урокиназа может регулировать пролиферацию и изменять фенотип клеток не только через активацию внутриклеточных сигнальных каскадов с участием uPAR, а путём прямого проникновения в ядро. В результате таких «ядерных» эффектов урокиназы изменяется транскрипция генов, запускающих образование свободных радикалов кислорода, что оказывает мощное стимулирующее влияние на пролиферацию клеток. Помимо этого, не связанная с рецептором урокиназа, проникая в ядро, может напрямую стимулировать экспрессию гладкомышечного альфа-актина в фибробластах сосудов, перепрограммируя фибробласты в миофибробласты. Подобная трансформация фибробластов в миофибробласты приводит к усилению синтеза белков ВКМ фибробластами, стимулирует их пролиферацию и объясняет связанное с урокиназой отрицательное ремоделирование стенки сосуда и фиброзное перерождение почечной ткани.

Роль рецептора урокиназы до сих пор сводилась к обеспечению функционирования урокиназы, однако появляются данные о том, что у uPAR есть функции, не связанные с урокиназой. При исследовании мышей, нокаутированных по гену иРЛЯ, но не по гену иРЛ, обнаружена склонность к развитию эпилепсий и нарушены поведенческих реакции. При гистологическом анализе образцов головного мозга было обнаружено, что отсутствие

рецептора урокиназы в эмбриогенезе и раннем постнатальном развитии подавляет миграцию тормозных интернейронов в верхние слои коры головного мозга, ответственные за развитие когнитивных функций. Такие свойства рецептора урокиназы предполагают его участие в формировании структур головного мозга в эмбриогенезе. У человека выявлена взаимосвязь между полиморфизмом гена uPAR и расстройств аутистического спектра, а у больных, имеющих когнитивные расстройства, обусловленные эпилепсией, вербальной диспраксией и перисильвиарной полимикрогирией, наблюдается изменение уровня экспрессии uPAR. Недавно в головном мозге был открыт новый лиганд рецептора урокиназы - суши белок SRPX2, который может опосредовать развитие описанных когнитивный и нейродегенеративных расстройств у человека.

Суммируя данные, становится очевидным, что помимо участия в регуляции фибринолиза и ремоделирования ВКМ, урокиназная система вовлечена в ряд физиологических и патологических процессов, регулирующих многие важные процессы в организме. Используя результаты о положительных эффектах урокиназной системы на рост сосудов, был создан генотерапевтический препарат Юпикор, содержащий ген урокиназы, длительная локальная экспрессия которого эффективно стимулирует рост сосудов в ишемизированную область. Общие механизмы, регулирующие рост сосудов и нервов, позволяют рассматривать урокиназную систему как важное звено и в стимуляции роста нервов при регенерации ткани, а хорошо описанные эффекты урокиназы и её рецептора в клетках сосудов предполагают их роль в пролиферации и дифференцировки нейронов.

В связи с этим целью настоящего исследования было выяснение молекулярных механизмов участия урокиназной системы в процессах, регулирующих дифференцировку и выживаемость нейронов, а также рост и регенерацию периферических нервов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить роль урокиназного рецептора в регуляции миграции нейронов коры головного мозга на модели in utero электропорации эмбрионов мыши.

2. Оценить экспрессию генов урокиназной системы в ответ на судорожную активность в головном мозге мыши in vivo.

3. Исследовать механизмы участия урокиназной системы и интегринов в регенерации нервов на модели травмы периферического нерва у мышей in vivo.

4. Охарактеризовать молекулярные и клеточные механизмы участия урокиназной системы в регуляции направленного роста аксонов на эксплантной модели

спинального ганглия мыши ex vivo и на культуре клеток нейробластомы мыши in vitro.

5. Выяснить роль урокиназного рецептора в регуляции сигнальных каскадов, опосредованных активностью рецепторных тирозиновых киназ в выживаемости и дифференцировке нейронов на культуре клеток нейробластомы мыши in vitro.

Работа выполнялась на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации и факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Исследования проводили на in vitro, ex vivo и in vivo экспериментальных моделях, позволяющих изучать процессы, сопровождающие рост и регенерацию нервов как во взрослом организме, так и в эмбриогенезе. Глава «Обзор литературы» включает описание общих свойств урокиназы и урокиназного рецептора в процессах фибринолиза и ремоделирования внеклеточного матрикса; детально описаны сигнальные эффекты урокиназной системы в регуляции роста аксонов и дифференцировке нейронов головного мозга, охарактеризована роль урокиназной системы в эмбриональном развитии головного мозга и формировании когнитивных функций, особое внимание уделено роли урокиназной системы в развитии патологических состояний головного мозга во взрослом организме, описаны известные механизмы участия урокиназы и ее рецептора в регенерации периферических нервов, в том числе, с участием интегринов и белков ВКМ.

Научная новизна

Результаты проведенных нами исследований показали, что урокиназная система является важным участником процесса регенерации нервов, опосредуя направленный рост аксонов, дифференцировку и выживаемость нейронов. Обнаружено, что в эмбриогенезе на эмбриональном сроке Е15, критичном для нейрогенеза головного мозга мыши, гиперэкспрессия uPAR усиливает миграцию нейронов в наружные слои коры. На мышиной модели генерализованных судорог мы впервые обнаружили, что гены рецептора урокиназы и тканевого активатора плазминогена tPA являются генами раннего ответа, их мРНК возрастает уже в первые часы после индукции судорог.

Анализ пространственно-временных изменений мРНК генов uPAR и tPA в ответ на индукцию судоржной активности выявил обратную корреляцию изменения их экспрессии: в одних и тех же областях на одних и тех же исследованных сроках после индукции судорог увеличение мРНК uPAR сопровождается снижением мРНК tPA. Так как известно, что

повышенная экспрессия тканевого активатора плазминогена сопровождается эксайтотоксичностью, то нами была предложена гипотеза о защитной роли uPAR в выживаемости нейронов. Помимо этого, было также обнаружено, что в ранние часы после индукции судорог возрастает мРНК генов рецепторов нейротрофинов ТгкС и p75NTR. Эти результаты были далее подтверждены на культуре клеток нейробластомы мыши Neuro2a, которые являются клеточной моделью для изучения процессов, связанных с дифференцировкой и выживаемостью нейронов. Мы показали, что полный нокаут uPAR в Neuro2a клетках снижает экспрессию полноразмерной формы ТгкС, изменяет активность его сигнальных посредников, подавляет пролиферацию Neuro2a клеток и вызывает их гибель по каспазозависимому пути апоптоза.

Дальнейшее изучение роли урокиназной системы в росте и регенерации нервов показало, что скорость этих процессов зависит от взаимодействия uPAR с интегринами а5р1. На мышиной модели травмы периферического нерва нами получены данные о том, что в зоне регенерации нерва увеличивается экспрессия uPAR и его солокализация с а5р1 интегринами. Экспрессия и активность uPAR важна для роста и ветвления аксонов, так как блокирование uPAR нарушает нормальную траекторию роста аксонов и стимулирует их ветвление, а более длительное блокирование uPAR активирует каспазозависимый апоптоз, деградацию ДНК и гибель Neuro2a клеток.

Впервые обнаружены навигационные свойства uPAR в регуляции направленного роста аксонов с участием хемокинового рецептора FPRL1. Растворимый uPAR стимулирует рост нейритов по градиенту концентрации, и стимулирующий эффект растворимого uPAR подавляется в присутствии ингибитора FPRL рецептора. Показана роль uPAR в регуляции активности рецептора эпидермального фактора роста EGFR, играющего важную роль в росте аксонов. В Neuro2a клетках, гиперэкспрессирующих uPAR, подавление активности EGFR не оказывает значимого влияния на рост нейритов, и активация EGFR стимулирует рост нейритов только в экспрессирующих uPAR клетках.

Мы показали, что урокиназа может выступать в роли транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку Neuro2a клеток. Этот материал подробно изложен в главе «Результаты и обсуждение», за которым следует раздел «Материалы и методы». Диссертация завершается главами «Заключение» и «Выводы», в котором мы излагаем свою точку зрения на участие урокиназной системы в регенерации нервов на уровне внутриклеточной сигнализации, дифференцировке и выживаемости нейронов и в росте аксонов.

Результатом работы стала впервые сформулированная нами гипотеза о том, что урокиназная система может иметь навигационные функции в эмбриогенезе при

формировании структур головного мозга и во взрослом организме при регенерации нервов, регулируя траекторию роста и ветвление аксонов.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

' - минута

5'-НТО - 5'-нетранслируемая область

AG1478 - тирфостин, высокоспецифичный ингибитор EGFR

Akt - протеинкиназа В (Protein kinase B)

ANOVA - дисперсионный анализ (analysis of variance)

BC11 гидробромид - 4-борофенилметиловый эфир гидроксибромида, ингибитор протеолитической активности урокиназы (IC50 = 8.2 цМ)

BDNF - мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor) CHX - циклогексимид

c-MET - рецептор фактора роста гепатоцитов

CNAP -суммарный потенциал действия нерва (compound nerve action potential)

CRISPR - короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (clustered

regularly interspaced short palindromic repeats)

CRISPR/Cas9n - система редактирования генома, включающая никазу Cas9 DAPI - 4,6-диамидино-2-фенилиндол

DMEM - среда Игла, модифицированная Дульбекко (Dulbecco's modified eagle medium)

DPBS - натрий-фосфатный буфер Дульбекко (Dulbecco'sphosphate-buffered saline)

EGFP - зелёный флуоресцентный белок (green fluorescent protein)

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor)

ELISA - иммуноферментный анализ (enzyme-linked immunosorbent assay)

ERK - внеклеточная сигнал-регулируемая киназа (extracellular signal-regulated kinase)

FAK - киназа фокальных контактов (focal adhesion kinase)

FGF - фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor)

FITC - флуоресцеин изотиоцианат

FPRL1 - рецептор формил пептида (fMLP, N-формилметиониллейцилфенилаланина), сопряженный с G-белком (N-formylpeptide receptor)

GAPDH - глицеральдегидфосфатдегидрогеназа (glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase) GDNF - глиальный нейротрофический фактор роста нервов (glial cell-derived neurotrophic factor)

GFD - домен, подобный фактору роста (growth factor domain) GFP - зеленый флуоресцирующий белок (green fluorescent protein) GGF - глиальный фактор роста (glial growth factor) GPI - гликозилфосфатидилинозитол (glycosylphosphatidylinositol)

GTP - гуанозинтрифосфат h - час

HGF - фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor)

HSP - белок теплового шока (heat-shok protein)

IGF - инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor)

ISH - гибридизация ин ситу (in situ hybridization)

KD - крингл-домен (kringle domain)

LDL - липопротеиды низкой плотности (low density lipoprotein)

LRP1 - белок 1, подобный рецептору липопротеинов низкой плотности (low density

lipoprotein receptor-related protein 1)

MAP2 - белок, ассоциированный микротрубочками 2

muPA - мышиная uPA

nAChR - никотиновый ацетилхолиновый рецептор NeuN - ядерный белок, маркер зрелых нейронов

Neuro2a-shuPAR - клетки №шш2а с экспрессией uPAR, подавленной с помощью РНК-интерференции

Neuro2a-uPAR - клетки №шш2а с гиперэкспрессией uPAR №шш2а - культура клеток нейробластомы мыши NGF - фактор роста нервов (nerve growth factor)

NMDA-рецептор - рецептор глутамата, селективно связывающий №метил^-аспартат OPN - остеопонтин

p38 MAPK - митоген-активируемая протеинкиназа p75NTR - нейротрофиновый рецептор p75 PAI - ингибитор активатора плазминогена

PAM - мотив, прилежащий к протоспейсеру (protospacer adjacent motif)

PARP-1 - поли(АДФ-рибоза)полимераза-1

PD - протеолитический домен (proteolytic domain)

PDGFR-P - рецептор тромбоцитарного фактора роста-Р (beta-type Platelet-derived growth factor receptor)

PFI - функциональный индекс малоберцового нерва (peronealfunction index)

PLAT - ген тканевого активатора плазминогена

PLAU - ген урокиназы

PLAUR - ген урокиназного рецептора

PTN - плейотрофин

PTZ - пентилентетразол

RGD - трипептид аргинин, глицин, аспартат (Arginine, Glycine, and Aspartate) RIT - GTP-связывающий белок (GTP - гуанозинтрифосфат)

RSRY - пептид из аминокислот Ser-Arg-Ser-Arg-Tyr в структуре D2-D3 доменов uPAR scuPA - одноцепочечная урокиназа, не обладающая протеолитической активностью SDS-PAGE - белковый электрофорез в полиакриламидном геле (sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)

SEM - стандартная ошибка среднего (standard error of mean)

sgl, sg2 - гидовые РНК, специфичные последовательности ДНК в 5'-НТО и первом экзоне гена uPAR

sgRNA - направляющая РНК (single guide RNA)

SorLA - сортирующий рецептор типа А (sorting-related receptor with A-type repeats) SRPX2 - белок 2, содержащий повторы суши (sushi-repeated protein X-linked 2) suPAR - растворимая форма uPAR

tPA - тканевой активатор плазминогена (tissue plasminogen activator)

TrkA - рецептор фактора роста нервов (NGF) (tropomyosin receptor kinase A)

TrkB - рецептор мозгового нейротрофического фактора роста (BDNF) (tropomyosin receptor

kinase B)

TrkC - рецептор нейротрофина-3 (tropomyosin receptor kinase С) Trk-рецептор - тирозинкиназный рецептор

uPA - активатор плазминогена урокиназного типа, урокиназа (urokinase-type plasminogen activator)

uPA-/- - мыши, лишенные гена uPA

uPAR - рецептор урокиназы (urokinase-type plasminogen activator receptor)

uPAR-/- - мыши, лишенные гена uPAR

WT - дикий тип (wild type)

ВДР - вербальная диспраксия развития

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГФИ - гликозилфосфатидилинозитол

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

д - день, дни

ДМСО - диметилсульфоксид ИГХ - иммуногистохимия

кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота мин - минута

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

нед - неделя

ОКР - обсессивно-компульсивное расстройство

ПНС - периферическая нервная система

ПТ - пертуссис-токсин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАС - расстройства аутистического спектра

РНК - рибонуклеиновая кислота

САП - система активаторов плазминогена

СГ - спинальные ганглии

СПДН - суммарный потенциал действия нерва (compound nerve action potential) ФБС - фетальная бычья сыворотка ЦНС - центральная нервная система ч - час

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОБЩИЕ СВОЙСТВА УРОКИНАЗНОЙ СИСТЕМЫ: АКТИВАЦИЯ ПРОТЕОЛИЗА, ДЕГРАДАЦИЯ МАТРИКСА И ИЗМЕНЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ

Урокиназа (uPA) и урокиназный рецептор (uPAR) представляют собой часть фибринолитической системы и играют важную роль в активации плазминогена и запуске каскада реакций внеклеточного протеолиза, которые сопровождаются деградацией внеклеточного матрикса (ВКМ), активацией матриксных металлопротеиназ (ММП-1, -2, -3, -9, -12), и также высвобождением и частичной активацией из ВКМ факторов роста (Рис. 1.1) [1-3]. Урокиназа (uPA) или активатор плазминогена урокиназного типа, представляет собой сериновую протеазу, которая за счёт протеолитического превращения неактивного плазминогена в активный плазмин осуществляет свою функцию как фибринолитика [4]. Урокиназа впервые была выделена из мочи и охарактеризована как фермент, превращающий плазминоген в плазмин (отсюда и название - урокиназа); позднее он был обнаружен практически во всех жидкостях организма, в том числе в плазме, семенной жидкости, а также во внеклеточном матриксе (ВКМ) большинства тканей [5]. Урокиназа секретируется многими типами клеток, в том числе клетками сердечно-сосудистой и нервной систем, в форме каталитически неактивной одноцепочечной формы профермента; ферментативную активность урокиназа получает благодаря воздействию на нее таких протеаз, как катепсин, трипсин, калликреин, плазмин и др. [6,7]. Активная двухцепочечная форма uPA состоит из N-концевого домена, подобного фактору роста (GFD, Growth Factor Domain), крингл-домена (KD, Kringle Domain) и С-концевого протеолитического домена (PD, Proteolytic Domain). GFD отвечает за специфичность связывания uPA со своим рецептором (рецептор урокиназы uPAR), а крингл-домен обеспечивает стабильность комплекса uPA-uPAR и его взаимодействие с компонентами ВКМ [8-11]. Каталитический домен урокиназы обладает высокой специфичностью ко многим субстратам (основным из которых является плазминоген), в том числе урокиназа способна напрямую активировать и некоторые факторы роста [12], матриксные металлопротеиназы [13-15], а также связываться с ингибитором активатора плазминогена (PAI-1) [16,17]. Стоит отметить, что активная форма урокиназы далее может подвергаться протеолизу и в результате образуется низкомолекулярная каталитически активная форма урокиназы и неактивный амино-концевой фрагмент (ATF), состоящий из крингл-домена и ростового домена GFD. И N-концевой домен урокиназы, и двухцепочечная форма uPA, и неактивный профермент

урокиназы обладают примерно одинаковой аффинностью к uPAR (из-за наличия в них GFD-домена) [10,18].

Рис. 1.1. Активации внеклеточного протеолиза с участием белков урокиназной системы. Связываясь со своим рецептором (uPAR), урокиназа (uPA), становится каталитически активной протеазой и превращает плазминоген в плазмин - протеазу широкого спектра действия. В свою очередь, плазмин активирует широкий спектр белков, в т.ч. матриксные металлопротеиназы (ММП), которые осуществляют протеолиз ВКМ и высвобождают задепонированные в нём факторы роста. Стабильность uPA/uPAR комплекса обеспечивается за счёт связи рецептора uPAR с трансмембранными рецепторами интегринами (а/р субъединицы интегринов) и актиновым цитоскелетом Из

[3].

Рецептор урокиназы uPAR представляет собой мембранный белок, принадлежащий к суперсемейству антигенов лимфоцитов 6 (Ly-6), члены которого характеризуются наличием LU-доменов (Ly-6/uPAR) [19]. В строении uPAR выделяют три LU-домена, которые обозначаются как D1, D2 и D3, соответственно. Эти домены соединяются двумя короткими линкерными последовательностями. За счёт поверхности, образованной всеми тремя доменами в центре полипептидной последовательность uPAR образуется специальная полость, комплементарная урокиназе [20]. Рецептор урокиназы uPAR закреплён на мембране через гликозилфосфатидилинозитольный (ГФИ) якорь [1].

Помимо урокиназы, активировать плазминоген способен и тканевой активатор плазминогена tPA. В то время как tPA в основном принимает участие в расщеплении фибрина, uPA имеет более широкий спектр функций в организме. Связываясь на мембранах клеток с рецептором uPAR, урокиназа специфично расщепляет неактивный белок-

предшественник плазминоген, который превращается в протеолитически активную сериновую протеазу с широким спектром субстратной специфичности. Далее плазмин способен запускать каскад внеклеточных реакций, которые приводят к расщеплению белков ВКМ матрикса и высвобождению депонированных в нем факторов роста [1,3,21]. Кроме того, иРА непосредственно активирует ряд про-ангиогенных факторов роста, которые стимулируют пролиферацию, миграцию и инвазию эндотелиальных клеток [12,22]. Векторность этих реакций, с одной стороны, обусловлена особенностями строения рецептора uPAR, который не имеет трансмембранного и цитоплазматических доменов, и закреплён в мембране через ГФИ-якорь. Особенность в строении иРАЯ способствует его высокой латеральной подвижности и распределению молекул иРАЯ на лидирующем крае мигрирующей клетки. Более того, точечная локализация иРА/иРАЯ комплекса обеспечивает локальную активацию протеолиза компонентов ВКМ в направлении движения клетки (Рис. 1.2) [2,3]. С другой стороны, связывание иРА с рецептором иРАЯ активирует ряд сигнальных каскадов внутри клетки [3,23], что приводит к перестройкам цитоскелета и обеспечивает направленную миграцию клеток. В частности, было обнаружено, что формирование комплекса иРА/иРАЯ активирует тирозиновые киназы Бге и №к, р38, р42/44, JAK1, Тук2 [24,25], и некоторые малые G белки, ЯЪоА и Rac1 [3,26].

Кроме того, действуя как цитокин, урокиназа имеет ряд клеточных эффектов, которые не зависят от иРАВ В частности, урокиназа способна вызывать трансдифференцировку клеток: так, в фибробластах было обнаружено, что протеолитически неактивная одноцепочечная иРА, секретируемая клетками в форме предшественника БеиРА, может проникать не только внутрь клетки, но и обнаруживается в ядре, активируя при этом экспрессию а-БМА гладкомышечного альфа-актина [27]. Такая трансформация фибробластов в миофибробласты усиливает формирование неоадвентиции и способствует отрицательному ремоделированию сосудистой стенки [6,7,28-31], а также приводит к фиброзному перерождению почечной ткани [32]. Подробный механизм повышения экспрессии а-БМА под действием урокиназы иРА до конца не ясен, однако, при исследовании этого феномена был выявлен ряд сигнальных каскадов, которые могут регулировать эти процессы. Во-первых, плазмин, образуемый под действием урокиназы иРА, напрямую активирует трансформирующий фактор роста бета-1 (ТОБ-Р1), который, далее, стимулирует экспрессию а-БМА в фибробластах через транскрипционный механизм в ядре [33]. Во-вторых, повышение экспрессии а-БМА в фибробластах почек происходит при связывании иРА с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (пАСЬЯ) [32,34].

факторы роста

Рис. 1.2. Участие урокиназной системы в регуляции направленной миграции клеток.

А - покоящиеся клетки экспрессируют урокиназный рецептор иРАЯ, равномерно распределённый на поверхности мембраны. При связывании урокиназы (иРА) с рецептором иРАЯ происходит перераспределение иРА/иРАЯ комплекса на лидирующий край мигрирующей клетки. Б - формирование активного комплекса иРАиРАЯ далее активирует плазмин, обеспечивающий местный протеолиз матриксных металлопротеиназ (ММП), факторов роста и ремоделирование ВКМ по мере продвижения клетки.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Семина Екатерина Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] F. Blasi, P. Carmeliet, uPAR: a versatile signalling orchestrator, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 (2002) 932-943. https://doi.org/10.1038/nrm977.

[2] F. Blasi, N. Sidenius, The urokinase receptor: focused cell surface proteolysis, cell adhesion and signaling., FEBS Lett. 584 (2010) 1923-30. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2009.12.039.

[3] Е.В. Семина, К.А. Рубина, В.В. Степанова, В.А. Ткачук, Участие рецептора урокиназы и его эндогенных лигандов в развитии головного мозга и формировании когнитивных функций, Российский Физиологический Журнал Им. И.М.Сеченова. 102 (2016) 881-903.

[4] M. Conese, F. Blasi, Urokinase/urokinase receptor system: internalization/degradation of urokinase-serpin complexes: mechanism and regulation, Biol. Chem. Hoppe. Seyler. 376 (1995)143-155.

[5] R.L. Medcalf, Fibrinolysis: from blood to the brain, J. Thromb. Haemost. 15 (2017) 20892098. https://doi.org/10.1111/jth.13849.

[6] O.S. Plekhanova, Y. V. Parfyonova, R.S. Bibilashvily, V. V. Stepanova, P. Erne, A. Bobik, V.A. Tkachuk, Urokinase plasminogen activator enhances neointima growth and reduces lumen size in injured carotid arteries, J. Hypertens. 18 (2000) 1065-1069. https://doi .org/10.1097/00004872-200018080-00011.

[7] O. Plekhanova, B.C. Berk, P. Bashtrykov, A.I. Brooks, V. Tkachuk, Y. Parfyonova, Oligonucleotide Microarrays Reveal Regulated Genes Related to Inward Arterial Remodeling Induced by Urokinase Plasminogen Activator, J. Vasc. Res. 46 (2009) 177187. https://doi.org/10.1159/000156703.

[8] M. Thun0, B. Macho, J. Eugen-Olsen, suPAR: the molecular crystal ball., Dis. Markers. 27 (2009) 157-72. https://doi.org/10.3233/DMA-2009-0657.

[9] A. Poliakov, V. Tkachuk, T. Ovchinnikova, N. Potapenko, S. Bagryantsev, V. Stepanova, Plasmin-dependent elimination of the growth-factor-like domain in urokinase causes its rapid cellular uptake and degradation., Biochem. J. 355 (2001) 639-45. https://doi.org/10.1042/bj3550639.

[10] C. Barinka, G. Parry, J. Callahan, D.E. Shaw, A. Kuo, K. Bdeir, D.B. Cines, A. Mazar, J. Lubkowski, Structural basis of interaction between urokinase-type plasminogen activator and its receptor., J. Mol. Biol. 363 (2006). https://doi.org/10.1016/jjmb.2006.08.063.

[11] K. Bdeir, A. Kuo, B.S. Sachais, A H. Rux, Y. Bdeir, A. Mazar, A.A.-R. Higazi, D.B. Cines, The kringle stabilizes urokinase binding to the urokinase receptor., Blood. 102 (2003)

3600-8. https://doi.org/10.1182/blood-2003-03-0949.

[12] G.W. Prager, J.M. Breuss, S. Steurer, J. Mihaly, B.R. Binder, Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces rapid prourokinase (pro-uPA) activation on the surface of endothelial cells, Blood. 103 (2003) 955-962. https://doi.org/10.1182/blood-2003-07-2214.

[13] Y. Zhao, C.E. Lyons, A. Xiao, D.J. Templeton, Q.A. Sang, K. Brew, I.M. Hussaini, Urokinase directly activates matrix metalloproteinases-9: a potential role in glioblastoma invasion., Biochem. Biophys. Res. Commun. 369 (2008) 1215-20. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.03.038.

[14] M.Y. Menshikov, I.S. Stafeev, E.S. Zubkova, I.B. Beloglazova, E.I. Ratner, K. V. Dergilev, E. V. Parfyonova, The Role of Urokinase, Tumor Necrosis Factor, and Matrix Metalloproteinase-9 in Monocyte Activation, Bull. Exp. Biol. Med. (2019). https://doi.org/10.1007/s10517-019-04557-2.

[15] M. Menshikov, E. Elizarova, K. Plakida, A. Timofeeva, G. Khaspekov, R. Beabealashvilli, A. Bobik, V. Tkachuk, Urokinase upregulates matrix metalloproteinase-9 expression in THP-1 monocytes via gene transcription and protein synthesis., Biochem. J. 367 (2002) 833-9. https://doi.org/10.1042/BJ20020663.

[16] N. Arroyo De Prada, F. Schroeck, E.-K. Sinner, B. Muehlenweg, J. Twellmeyer, S. Sperl, O.G. Wilhelm, M. Schmitt, V. Magdolen, Interaction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) with vitronectin, Eur. J. Biochem. 269 (2002) 184-192. https://doi.org/10.1046/j.0014-2956.2002.02639.x.

[17] W.K. RODENBURG, L. KJ0LLER, H.H. PETERSEN, A.P. ANDREASEN, Binding of urokinase-type plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex to the endocytosis receptors a2-macroglobulin receptor/low-density lipoprotein receptor-related protein and very-low-density lipoprotein receptor involves basic residues in the inhibitor, Biochem. J. 329 (1998) 55-63. https://doi.org/10.1042/bj3290055.

[18] I B. Beloglazova, R S. Beabealashvilli, Y.G. Gursky, E. V. Bocharov, K S. Mineev, E. V. Parfenova, V.A. Tkachuk, Structural investigations of recombinant urokinase growth factor-like domain, Biochem. 78 (2013) 517-530. https://doi.org/10.1134/S0006297913050106.

[19] H.K. Kong, J.H. Park, Characterization and function of human Ly-6/uPAR molecules, BMB Rep. 45 (2012) 595. https://doi.org/10.5483/BMBREP.2012.45.11.210.

[20] M. Ploug, Identification of Specific Sites Involved in Ligand Binding by Photoaffinity Labeling of the Receptor for the Urokinase-Type Plasminogen Activator. Residues Located at Equivalent Positions in uPAR Domains I and III Participate in the Assembly of a Composite Ligand-Binding Site T, Biochemistry. 37 (1998) 16494-16505.

https://doi.org/10.1021/bi981203r.

[21] H.W. Smith, C.J. Marshall, Regulation of cell signalling by uPAR, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11 (2010) 23. https://doi.org/10.1038/nrm2821.

[22] R.A. Alexander, G.W. Prager, J. Mihaly-Bison, P. Uhrin, S. Sunzenauer, B.R. Binder, G.J. Schütz, M. Freissmuth, J.M. Breuss, VEGF-induced endothelial cell migration requires urokinase receptor (uPAR)-dependent integrin redistribution, Cardiovasc. Res. 94 (2012) 125-135. https://doi.org/10.1093/cvr/cvs017.

[23] S. D'Alessio, F. Blasi, The urokinase receptor as an entertainer of signal transduction, Front. Biosci. 14 (2009) 4575-4587. https://doi.org/10.2741/3550.

[24] M. Menshikov, N. Torosyan, E. Elizarova, K. Plakida, A. Vorotnikov, Y. Parfyonova, V. Stepanova, A. Bobik, B. Berk, V. Tkachuk, Urokinase Induces Matrix Metalloproteinase-9/Gelatinase B Expression in THP-1 Monocytes via ERK1/2 and Cytosolic Phospholipase A2 Activation and Eicosanoid Production, J. Vasc. Res. 43 (2006) 482-490. https://doi.org/10.1159/000095248.

[25] E.A. Goncharova, A. V. Vorotnikov, E.O. Gracheva, C.-L.A. Wang, R.A. Panettieri, V. V. Stepanova, V.A. Tkachuk, Activation of p38 MAP-Kinase and Caldesmon Phosphorylation Are Essential for Urokinase-Induced Human Smooth Muscle Cell Migration, Biol. Chem. 383 (2002) 115-26. https://doi.org/10.1515/BC.2002.012.

[26] L. Kj0ller, A. Hall, Rac Mediates Cytoskeletal Rearrangements and Increased Cell Motility Induced by Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor Binding to Vitronectin, J. Cell Biol. 152 (2001) 1145-1158. https://doi.org/10.1083/jcb.152.6.1145.

[27] V. Stepanova, T. Lebedeva, A. Kuo, S. Yarovoi, S. Tkachuk, S. Zaitsev, K. Bdeir, I. Dumler, M.S. Marks, Y. Parfyonova, V.A. Tkachuk, A.A.-R. Higazi, D.B. Cines, Nuclear translocation of urokinase-type plasminogen activator, Blood. 112 (2008) 100-110. https://doi .org/10.1182/blood-2007-07-104455.

[28] V. Stepanova, S. Mukhina, E. Köhler, T.J. Resink, P. Erne, V.A. Tkachuk, Urokinase plasminogen activator induces human smooth muscle cell migration and proliferation via distinct receptor-dependent and proteolysis-dependent mechanisms., Mol. Cell. Biochem. 195 (1999) 199-206. https://doi.org/10.1023/a:1006936623106.

[29] O. Plekhanova, Y. Parfyonova, R. Bibilashvily, S. Domogatskii, V. Stepanova, D.C. Gulba, A. Agrotis, A. Bobik, V. Tkachuk, Urokinase plasminogen activator augments cell proliferation and neointima formation in injured arteries via proteolytic mechanisms, Atherosclerosis. 159 (2001) 297-306. https://doi.org/10.1016/S0021-9150(01)00511-1.

[30] S. Mukhina, V. Stepanova, D. Traktouev, A. Poliakov, R. Beabealashvilly, Y. Gursky, M. Minashkin, A. Shevelev, V. Tkachuk, The Chemotactic Action of Urokinase on Smooth

Muscle Cells Is Dependent on Its Kringle Domain, J. Biol. Chem. 275 (2000) 16450-16458. https://doi.org/10.1074/jbc.M909080199.

[31] Y. Parfyonova, O. Plekhanova, M. Solomatina, V. Naumov, A. Bobik, B. Berk, V. Tkachuk, Contrasting Effects of Urokinase and Tissue-Type Plasminogen Activators on Neointima Formation and Vessel Remodelling after Arterial Injury, J. Vasc. Res. 41 (2004) 268-276. https://doi.org/10.1159/000078825.

[32] G. Zhang, K.A. Kernan, A. Thomas, S. Collins, Y. Song, L. Li, W. Zhu, R.C. LeBoeuf, A.A. Eddy, A novel signaling pathway: fibroblast nicotinic receptor alpha1 binds urokinase and promotes renal fibrosis, J. Biol. Chem. 284 (2009) 29050-29064. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.010249.

[33] A. Leask, D.J. Abraham, TGF-ß signaling and the fibrotic response, FASEB J. 18 (2004) 816-827. https://doi.org/10.1096/fj.03-1273rev.

[34] G. Zhang, X. Cai, J.M. Lopez-Guisa, S.J. Collins, A.A. Eddy, Mitogenic Signaling of Urokinase Receptor-Deficient Kidney Fibroblasts: Actions of an Alternative Urokinase Receptor and LDL Receptor-Related Protein, J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2004) 2090-2102. https://doi.org/10.1097/01.ASN.0000135057.41526.2C.

[35] V. Stepanova, P.-S. Jayaraman, S. V Zaitsev, T. Lebedeva, K. Bdeir, R. Kershaw, K.R. Holman, Y. V Parfyonova, E. V Semina, I.B. Beloglazova, V.A. Tkachuk, D.B. Cines, Urokinase-type plasminogen activator (uPA) promotes angiogenesis by attenuating proline-rich homeodomain protein (PRH) transcription factor activity and de-repressing vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor expression, J. Biol. Chem. 291 (2016) 1502915045. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.678490.

[36] D.O. Traktuev, Z.I. Tsokolaeva, A.A. Shevelev, K.A. Talitskiy, V. V Stepanova, B.H. Johnstone, T.M. Rahmat-Zade, A.N. Kapustin, V.A. Tkachuk, K.L. March, Y. V Parfyonova, Urokinase Gene Transfer Augments Angiogenesis in Ischemic Skeletal and Myocardial Muscle, Mol. Ther. 15 (2007) 1939-1946. https://doi.org/10.1038/sj.mt.6300262.

[37] O. Slot, N. Brunner, H. Locht, P. Oxholm, R.W. Stephens, Soluble urokinase plasminogen activator receptor in plasma of patients with inflammatory rheumatic disorders: increased concentrations in rheumatoid arthritis, Ann. Rheum. Dis. 58 (1999) 488-492. https://doi.org/10.1136/ard.58.8.488.

[38] B.K. Pliyev, M.Y. Menshikov, Release of the Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor (suPAR) by Activated Neutrophils in Rheumatoid Arthritis, Inflammation. 33 (2010) 1-9. https://doi.org/10.1007/s10753-009-9152-0.

[39] A. de Paulis, N. Montuori, N. Prevete, I. Fiorentino, F.W. Rossi, V. Visconte, G. Rossi, G.

Marone, P. Ragno, Urokinase induces basophil chemotaxis through a urokinase receptor epitope that is an endogenous ligand for formyl peptide receptor-like 1 and -like 2., J. Immunol. 173 (2004) 5739-48.

[40] Y. Wei, J.A. Eble, Z. Wang, J.A. Kreidberg, H.A. Chapman, Urokinase Receptors Promote ß1 Integrin Function through Interactions with Integrin a3ß1, Mol. Biol. Cell. 12 (2001) 2975-2986. https://doi.org/10.1091/mbc.12.10.2975.

[41] Y. Wei, M. Lukashev, D.I. Simon, S C. Bodary, S. Rosenberg, M. V. Doyle, H.A. Chapman, Regulation of integrin function by the urokinase receptor, 273 (1996) 1551-1555. https://doi.org/10.1126/science.273.5281.1551.

[42] M.K. Baek, M.H. Kim, H.J. Jang, J.S. Park, I.J. Chung, B.A. Shin, B.W. Ahn, YD. Jung, EGF stimulates uPAR expression and cell invasiveness through ERK, AP-1, and NF-kappaB signaling in human gastric carcinoma cells., Oncol. Rep. 20 (2008) 1569-75.

[43] D. Liu, J. Aguirre Ghiso, Y. Estrada, L. Ossowski, EGFR is a transducer of the urokinase receptor initiated signal that is required for in vivo growth of a human carcinoma., Cancer Cell. 1 (2002) 445-57.

[44] J. Mendelsohn, J.W. Gray, P.M. Howley, M.A. Israel, C. (Craig B.. Thompson, The molecular basis of cancer, 4th ed., Saunders, 2014.

[45] B.M. Weinstein, Vessels and Nerves: Marching to the Same Tune, Cell. 120 (2005) 299302. https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.01.010.

[46] S. Chauvet, K. Burk, F. Mann, Navigation rules for vessels and neurons: cooperative signaling between VEGF and neural guidance cues, Cell. Mol. Life Sci. 70 (2013) 16851703. https://doi.org/10.1007/s00018-013-1278-4.

[47] A. Eichmann, T. Makinen, K. Alitalo, Neural guidance molecules regulate vascular remodeling and vessel navigation, Genes Dev. 19 (2005) 1013-1021. https://doi .org/10.1101/gad.1305405.

[48] B. Larrivee, C. Freitas, S. Suchting, I. Brunet, A. Eichmann, Guidance of Vascular Development, Circ. Res. 104 (2009) 428-441. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.188144.

[49] R.H. Adams, A. Eichmann, Axon guidance molecules in vascular patterning., Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2 (2010) a001875. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a001875.

[50] Y. Song, X.-P. Zhao, K. Song, Z.-J. Shang, Ephrin-A1 Is Up-Regulated by Hypoxia in Cancer Cells and Promotes Angiogenesis of HUVECs through a Coordinated Cross-Talk with eNOS, PLoS One. 8 (2013) e74464. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0074464.

[51] N. Bruneau, P. Szepetowski, The role of the urokinase receptor in epilepsy, in disorders of language, cognition, communication and behavior, and in the central nervous system, Curr.

Pharm. Des. 17 (2011) 1914-1923. https://doi.org/10.2174/138161211796718198.

[52] P. Calabresi, M. Napolitano, D. Centonze, G.A. Mafia, P. Gubellini, M.A. Teule, N. Berretta, G. Bernardi, L. Frati, M. Tolu, A. Gulino, Tissue plasminogen activator controls multiple forms of synaptic plasticity and memory, Eur. J. Neurosci. 12 (2001) 1002-1012. https://doi.org/10.1046/j.1460-9568.2000.00991.x.

[53] R. Farias-Eisner, L. Vician, A. Silver, S. Reddy, S.A. Rabbani, H.R. Herschman, The Urokinase plasminogen activator receptor (UPAR) is preferentially induced by nerve growth factor in PC12 pheochromocytoma cells and is required for NGF-driven differentiation, J. Neurosci. 20 (2000) 230-239. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.20-01-00230.2000.

[54] N. Lino, L. Fiore, M. Rapacioli, L. Teruel, V. Flores, G. Scicolone, V. Sánchez, uPA-uPAR molecular complex is involved in cell signaling during neuronal migration and neuritogenesis, Dev. Dyn. 243 (2014) 676-689. https://doi.org/10.1002/dvdy.24114.

[55] D. Hantai, J.S. Rao, C. Kahler, B.W. Festoff, Decrease in plasminogen activator correlates with synapse elimination during neonatal development of mouse skeletal muscle., Proc. Natl. Acad. Sci. 86 (1989) 362-366. https://doi.org/10.1073/pnas.86.L362.

[56] F. Castellino, V. Ploplis, Structure and function of the plasminogen/plasmin system, Thromb. Haemost. 93 (2005) 647-654. https://doi.org/10.1160/TH04-12-0842.

[57] R. Beschorner, H.J. Schluesener, T.D. Nguyen, V. Magdolen, T. Luther, I. Pedal, R. Mattern, R. Meyermann, J.M. Schwab, Lesion-associated accumulation of uPAR/CD87-expressing infiltrating granulocytes, activated microglial cells/macrophages and upregulation by endothelial cells following TBI and FCI in humans, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 26 (2000) 522-527. https://doi.org/10.1046/j.0305-1846.2000.287.x.

[58] Г.В. Шаронов, М.Н. Балацкая, В.А. Ткачук, Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета, Биохимия. 81 (2016)844-859.

[59] F. Wu, M. Catano, R. Echeverry, E. Torre, W.B. Haile, J. An, C. Chen, L. Cheng, A. Nicholson, F.C. Tong, J. Park, M. Yepes, Urokinase-type plasminogen activator promotes dendritic spine recovery and improves neurological outcome following ischemic stroke, J. Neurosci. 34 (2014) 14219-14232. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.5309-13.2014.

[60] P. Merino, A. Diaz, V. Jeanneret, F. Wu, E. Torre, L. Cheng, M. Yepes, Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) Binding to the uPA Receptor (uPAR) Promotes Axonal Regeneration in the Central Nervous System, J. Biol. Chem. 292 (2017) 2741-2753. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.761650.

[61] H.R. Herschman, G.D. Ferguson, J.D. Feldman, R. Farias-Eisner, L. Vician, Searching for

depolarization-induced genes that modulate synaptic plasticity and neurotrophin-induced genes that mediate neuronal differentiation, Neurochem. Res. 25 (2000) 591-602.

[62] T. Bolkvadze, N. Puhakka, A. Pitkanen, Epileptogenesis after traumatic brain injury in Plaur- deficient mice, Epilepsy Behav. 60 (2016) 187-196. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2016.04.038.

[63] G. Eden, M. Archinti, F. Furlan, R. Murphy, B. Degryse, The urokinase receptor interactome, Curr. Pharm. Des. 17 (2011) 1874-1889. https://doi.org/10.2174/138161211796718215.

[64] A. Pitkanen, X.E. Ndode-Ekane, K. Lukasiuk, G.M. Wilczynski, A. Dityatev, M.C. Walker, E. Chabrol, S. Dedeurwaerdere, N. Vazquez, E.M. Powell, Neural ECM and epilepsy, Prog. Brain Res. 214 (2014) 229-262. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63486-3.00011-6.

[65] A. Soni, M. Siemann, G.E. Pantelias, G. Iliakis, Marked contribution of alternative end-joining to chromosome-translocation-formation by stochastically induced DNA double-strand-breaks in G2-phase human cells, Mutat. Res. Toxicol. Environ. Mutagen. 793 (2015) 2-8. https://doi .org/10.1016/j.mrgentox.2015.07.002.

[66] M. Jo, K.S. Thomas, D.M. O'Donnell, S.L. Gonias, Epidermal Growth Factor Receptor-dependent and -independent Cell-signaling Pathways Originating from the Urokinase Receptor, J. Biol. Chem. 278 (2003) 1642-1646. https://doi.org/10.1074/jbc.M210877200.

[67] P. Merino, A. Diaz, M. Yepes, Urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR) promote neurorepair in the ischemic brain, Recept. Clin. Investig. 4 (2017) e1552.

[68] A. Nykjar, M. Conese, E.I. Christensen, D. Olson, O. Cremona, J. Gliemann, F. Blasi, Recycling of the urokinase receptor upon internalization of the uPA:serpin complexes, EMBO J. 16 (1997) 2610-2620. https://doi.org/10.1093/emboj/16.10.2610.

[69] R.-P. Czekay, C E. Wilkins-Port, S.P. Higgins, J. Freytag, J.M. Overstreet, R.M. Klein, C.E. Higgins, R. Samarakoon, P.J. Higgins, PAI-1: an integrator of cell signaling and migration, Int. J. Cell Biol. 2011 (2011) 1-9. https://doi.org/10.1155/2011/562481.

[70] L.B. Siconolfi, N.W. Seeds, Induction of the plasminogen activator system accompanies peripheral nerve regeneration after sciatic nerve crush., J. Neurosci. 21 (2001) 4336-47. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11404419 (accessed September 19, 2019).

[71] T. Osterwalder, P. Cinelli, A. Baici, A. Pennella, S R. Krueger, S.P. Schrimpf, M. Meins, P. Sonderegger, The Axonally Secreted Serine Proteinase Inhibitor, Neuroserpin, Inhibits Plasminogen Activators and Plasmin but Not Thrombin, J. Biol. Chem. 273 (1998) 23122321. https://doi.org/10.1074/jbc.273A2312.

[72] S.M. Hayden, N.W. Seeds, Modulated expression of plasminogen activator system components in cultured cells from dissociated mouse dorsal root ganglia., J. Neurosci. 16

(1996) 2307-17.

[73] R.A. Adams, M. Passino, B.D. Sachs, T. Nuriel, K. Akassoglou, Fibrin mechanisms and functions in nervous system pathology., Mol. Interv. 4 (2004) 163-76. https://doi.org/10.1124/mi.4.3.6.

[74] K. Akassoglou, K.W. Kombrinck, J.L. Degen, S. Strickland, Tissue Plasminogen Activator-Mediated Fibrinolysis Protects against Axonal Degeneration and Demyelination after Sciatic Nerve Injury, J. Cell Biol. 149 (2000) 1157-1166. https://doi.org/10.1083/jcb.149.5.1157.

[75] C. Rivellini, G. Dina, E. Porrello, F. Cerri, M. Scarlato, T. Domi, D. Ungaro, U. Del Carro, A. Bolino, A. Quattrini, G. Comi, S.C. Previtali, Urokinase Plasminogen Receptor and the Fibrinolytic Complex Play a Role in Nerve Repair after Nerve Crush in Mice, and in Human Neuropathies, PLoS One. 7 (2012) e32059. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0032059.

[76] R.N. Pittman, J.K. Ivins, H.M. Buettner, Neuronal plasminogen activators: cell surface binding sites and involvement in neurite outgrowth., J. Neurosci. 9 (1989) 4269-86.

[77] RS. Schmid, S. Shelton, A. Stanco, Y. Yokota, J A. Kreidberg, E S. Anton, alpha3beta1 integrin modulates neuronal migration and placement during early stages of cerebral cortical development, Development. 131 (2004) 6023-6031. https://doi.org/10.1242/dev.01532.

[78] W. Wallquist, J. Zelano, S. Plantman, S.J. Kaufman, S. Cullheim, H. Hammarberg, Dorsal root ganglion neurons up-regulate the expression of laminin-associated integrins after peripheral but not central axotomy, J. Comp. Neurol. 480 (2004) 162-169. https://doi.org/10.1002/cne.20345.

[79] P. Merino, M. Yepes, Urokinase-type Plasminogen Activator Induces Neurorepair in the Ischemic Brain., J. Neurol. Exp. Neurosci. 4 (2018) 24-29. https://doi.org/10.17756/jnen.2018-039.

[80] M. Yepes, Urokinase-type Plasminogen Activator Promotes Synaptic Recovery in the Ischemic Brain., J. Transl. Neurosci. 3 (2018). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29938252 (accessed September 19, 2019).

[81] A. Diaz, P. Merino, L.G. Manrique, J.P. Ospina, L. Cheng, F. Wu, V. Jeanneret, M. Yepes, A Cross Talk between Neuronal Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) and Astrocytic uPA Receptor (uPAR) Promotes Astrocytic Activation and Synaptic Recovery in the Ischemic Brain., J. Neurosci. 37 (2017) 10310-10322. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1630-17.2017.

[82] A. Diaz, M. Yepes, Urokinase-type plasminogen activator promotes synaptic repair in the ischemic brain, Neural Regen. Res. 13 (2018) 232. https://doi.org/10.4103/1673-

5374.226384.

[83] S. Chauhan, D.D. Boyd, Regulation of u-PAR gene expression by H2A.Z is modulated by the MEK-ERK/AP-1 pathway., Nucleic Acids Res. 40 (2012) 600-13. https://doi .org/10.1093/nar/gkr725.

[84] K. Watanabe, Y. Akimoto, K. Yugi, S. Uda, J. Chung, S. Nakamuta, K. Kaibuchi, S. Kuroda, Latent process genes for cell differentiation are common decoders of neurite extension length, J. Cell Sci. 125 (2012) 2198-2211. https://doi.org/10.1242/jcs.097709.

[85] E. Cho, K.J. Lee, J.-W. Seo, C.J. Byun, S.-J. Chung, D C. Suh, P. Carmeliet, J.-Y. Koh, J.S. Kim, J.-Y. Lee, Neuroprotection by urokinase plasminogen activator in the hippocampus, Neurobiol. Dis. 46 (2012) 215-224. https://doi.org/10.1016Zj.nbd.2012.01.010.

[86] P. Thornton, E. Pinteaux, S.M. Allan, N.J. Rothwell, Matrix metalloproteinase-9 and urokinase plasminogen activator mediate interleukin-1-induced neurotoxicity, Mol. Cell. Neurosci. 37 (2008) 135-142. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2007.09.002.

[87] P. Levitt, Disruption of interneuron development, Epilepsia. 46 (2005) 22-28. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2005.00305.x.

[88] C. Kelsom, W. Lu, Development and specification of GABAergic cortical interneurons, Cell Biosci. 3 (2013) 19. https://doi.org/10.1186/2045-3701-3-19.

[89] S.L. Organ, M.-S. Tsao, An overview of the c-MET signaling pathway, Ther. Adv. Med. Oncol. 3 (2011) S7-S19. https://doi.org/10.1177/1758834011422556.

[90] D. Bottaro, J. Rubin, D. Faletto, A. Chan, T. Kmiecik, G. Vande Woude, S. Aaronson, Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product, Science (80-. ). 251 (1991) 802-804. https://doi.org/10.1126/science.1846706.

[91] S C. Vernes, J. Nicod, F.M. Elahi, J.A. Coventry, N. Kenny, A.-M. Coupe, L.E. Bird, K.E. Davies, S.E. Fisher, Functional genetic analysis of mutations implicated in a human speech and language disorder, Hum. Mol. Genet. 15 (2006) 3154-3167. https://doi.org/10.1093/hmg/ddl392.

[92] E.M. Powell, D.B. Campbell, G.D. Stanwood, C. Davis, J.L. Noebels, P. Levitt, Genetic disruption of cortical interneuron development causes region- and GABA cell type-specific deficits, epilepsy, and behavioral dysfunction, J. Neurosci. 23 (2003) 622-631. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-02-00622.2003.

[93] E.M. Powell, W.M. Mars, P. Levitt, Hepatocyte growth factor/scatter factor is a motogen for interneurons migrating from the ventral to dorsal telencephalon, Neuron. 30 (2001) 7989. https://doi.org/10.1016/S0896-6273(01)00264-1.

[94] M. Dewerchin, A. V Nuffelen, G. Wallays, A. Bouché, L. Moons, P. Carmeliet, R.C. Mulligan, D. Collen, Generation and characterization of urokinase receptor-deficient mice.,

J. Clin. Invest. 97 (1996) 870-8. https://doi.org/10.1172/JCI118489.

[95] X.E. Ndode-Ekane, A. Pitkanen, Urokinase-type plasminogen activator receptor modulates epileptogenesis in mouse model of temporal lobe epilepsy, Mol. Neurobiol. 47 (2013) 914937. https://doi.org/10.1007/s12035-012-8386-2.

[96] M.H. Bae, G.B. Bissonette, W.M. Mars, G.K. Michalopoulos, C.L. Achim, D A. Depireux, E.M. Powell, Hepatocyte growth factor (HGF) modulates GABAergic inhibition and seizure susceptibility, Exp. Neurol. 221 (2010) 129-135. https://doi .org/10.1016/j. expneurol.2009.10.011.

[97] G.E. Homanics, T.M. DeLorey, L.L. Firestone, J.J. Quinlan, A. Handforth, N.L. Harrison, M.D. Krasowski, C.E.M. Rick, E.R. Korpi, R. Makela, M.H. Brilliant, N. Hagiwara, C. Ferguson, K. Snyder, R.W. Olsen, Mice devoid of -aminobutyrate type A receptor 3 subunit have epilepsy, cleft palate, and hypersensitive behavior, Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997) 4143-4148. https://doi.org/10.1073/pnas.94.8.4143.

[98] B. Liu, B. Zhang, T. Wang, Q.-C. Liang, X.-R. Jing, J. Zheng, C. Wang, Q. Meng, L. Wang, W. Wang, H. Guo, Y. You, H. Zhang, G.-D. Gao, Increased expression of urokinase-type plasminogen activator receptor in the frontal cortex of patients with intractable frontal lobe epilepsy, J. Neurosci. Res. 88 (2010) 2747-2754. https://doi.org/10.1002/jnr.22419.

[99] A.J. Russo, S.C. Pietsch, Decreased Hepatocyte Growth Factor (HGF) and Gamma Aminobutyric Acid (GABA) in Individuals with Obsessive-Compulsive Disorder (OCD), Biomark. Insights. 8 (2013) BMI.S11931. https://doi.org/10.4137/BMI.S11931.

[100] B.S. Abrahams, D.H. Geschwind, Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology, Nat. Rev. Genet. 9 (2008) 341-355. https://doi.org/10.1038/nrg2346.

[101] K. Nakazawa, V. Zsiros, Z. Jiang, K. Nakao, S. Kolata, S. Zhang, J.E. Belforte, GABAergic interneuron origin of schizophrenia pathophysiology, Neuropharmacology. 62 (2012) 1574-1583. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.01.022.

[102] C.P. Johnson, S.M. Myers, Identification and Evaluation of Children With Autism Spectrum Disorders, Pediatrics. 116 (2007) 117-122. https://doi.org/10.1542/peds.2004-1118.

[103] G.J. Blatt, The neurochemical basis of autism : from molecules to minicolumns, Springer, 2010.

[104] R. Canitano, Epilepsy in autism spectrum disorders, Eur. Child Adolesc. Psychiatry. 16 (2007) 61-66. https://doi.org/10.1007/s00787-006-0563-2.

[105] D.B. Campbell, C. Li, J.S. Sutcliffe, A.M. Persico, P. Levitt, Genetic evidence implicating multiple genes in the MET receptor tyrosine kinase pathway in autism spectrum disorder, Autism Res. 1 (2008) 159-168. https://doi.org/10.1002/aur.27.

[106] D.B. Campbell, R. D'Oronzio, K. Garbett, P.J. Ebert, K. Mirnics, P. Levitt, A.M. Persico, Disruption of cerebral cortex MET signaling in autism spectrum disorder, Ann. Neurol. 62

(2007) 243-250. https://doi.org/10.1002/ana.21180.

[107] T. Bolkvadze, J. Rantala, N. Puhakka, P. Andrade, A. Pitkänen, Epileptogenesis after traumatic brain injury in Plau-deficient mice, 51 (2015) 19-27. https://doi.org/10.1016Zj.yebeh.2015.06.037.

[108] J. Rantala, S. Kemppainen, X.E. Ndode-Ekane, L. Lahtinen, T. Bolkvadze, K. Gurevicius, H. Tanila, A. Pitkänen, Urokinase-type plasminogen activator deficiency has little effect on seizure susceptibility and acquired epilepsy phenotype but reduces spontaneous exploration in mice, Epilepsy Behav. 42 (2015) 117-128. https://doi.org/10.10167j.yebeh.2014.11.001.

[109] B. Royer-Zemmour, M. Ponsole-Lenfant, H. Gara, P. Roll, C. Leveque, A. Massacrier, G. Ferracci, J. Cillario, A. Robaglia-Schlupp, R. Vincentelli, P. Cau, P. Szepetowski, Epileptic and developmental disorders of the speech cortex: ligand/receptor interaction of wild-type and mutant SRPX2 with the plasminogen activator receptor uPAR, Hum. Mol. Genet. 17

(2008) 3617-3630. https://doi.org/10.1093/hmg/ddn256.

[110] B. Royer, D C. Soares, P.N. Barlow, RE. Bontrop, P. Roll, A. Robaglia-Schlupp, A. Blancher, A. Levasseur, P. Cau, P. Pontarotti, P. Szepetowski, Molecular evolution of the human SRPX2 gene that causes brain disorders of the Rolandic and Sylvian speech areas, BMC Genet. 8 (2007) 72. https://doi.org/10.1186/1471-2156-8-72.

[111] P. Roll, G. Rudolf, S. Pereira, B. Royer, I.E. Scheffer, A. Massacrier, M.-P. Valenti, N. Roeckel-Trevisiol, S. Jamali, C. Beclin, C. Seegmuller, M.-N. Metz-Lutz, A. Lemainque, M. Delepine, C. Caloustian, A. de Saint Martin, N. Bruneau, D. Depetris, M.-G. Mattei, E. Flori, A. Robaglia-Schlupp, N. Levy, B.A. Neubauer, R. Ravid, C. Marescaux, S.F. Berkovic, E. Hirsch, M. Lathrop, P. Cau, P. Szepetowski, SRPX2 mutations in disorders of language cortex and cognition, Hum. Mol. Genet. 15 (2006) 1195-1207. https://doi .org/10.1093/hmg/ddl035.

[112] L H. Jacobson, P H. Kelly, B. Bettler, K. Kaupmann, J.F. Cryan, GABAB(1) Receptor Isoforms Differentially Mediate the Acquisition and Extinction of Aversive Taste Memories, J. Neurosci. 26 (2006) 8800-8803. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2076-06.2006.

[113] A.. Princivalle, J.. Duncan, M. Thom, N.. Bowery, GABAB1a, GABAB1b AND GABAB2 mRNA variants expression in hippocampus resected from patients with temporal lobe epilepsy, Neuroscience. 122 (2003) 975-984. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2003.08.044.

[114] M. Miljkovic-Licina, P. Hammel, S. Garrido-Urbani, P.F. Bradfield, P. Szepetowski, B.A.

Imhof, Sushi repeat protein X-linked 2, a novel mediator of angiogenesis, FASEB J. 23 (2009) 4105-4116. https://doi.org/10.1096/fj.09-135202.

[115] C.A. Puddifoot, M. Wu, R.-J. Sung, W.J. Joiner, Ly6h Regulates Trafficking of Alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptors and Nicotine-Induced Potentiation of Glutamatergic Signaling, J. Neurosci. 35 (2015) 3420-3430. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.3630-14.2015.

[116] M. Wu, C.A. Puddifoot, P. Taylor, W.J. Joiner, Mechanisms of inhibition and potentiation of a4p2 nicotinic acetylcholine receptors by members of the Ly6 protein family., J. Biol. Chem. 290 (2015) 24509-18. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.647248.

[117] E.N. Lyukmanova, M.A. Shulepko, M L. Bychkov, Z.O. Shenkarev, A.S. Paramonov, A.O. Chugunov, A.S. Arseniev, D.A. Dolgikh, MP. Kirpichnikov, Human SLURP-1 and SLURP-2 Proteins Acting on Nicotinic Acetylcholine Receptors Reduce Proliferation of Human Colorectal Adenocarcinoma HT-29 Cells., Acta Naturae. 6 (2014) 60-6.

[118] J.M. Miwa, R. Freedman, H.A. Lester, Neural Systems Governed by Nicotinic Acetylcholine Receptors: Emerging Hypotheses, Neuron. 70 (2011) 20-33. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.03.014.

[119] E.N. Lyukmanova, M.A. Shulepko, D. Kudryavtsev, ML. Bychkov, D.S. Kulbatskii, I.E. Kasheverov, M. V. Astapova, A. V. Feofanov, M.S. Thomsen, J.D. Mikkelsen, Z.O. Shenkarev, V.I. Tsetlin, D.A. Dolgikh, M.P. Kirpichnikov, Human Secreted Ly-6/uPAR Related Protein-1 (SLURP-1) Is a Selective Allosteric Antagonist of a7 Nicotinic Acetylcholine Receptor, PLoS One. 11 (2016) e0149733. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0149733.

[120] Y. Lin, N. Peng, H. Zhuang, D. Zhang, Y. Wang, Z.-C. Hua, Heat shock proteins HSP70 and MRJ cooperatively regulate cell adhesion and migration through urokinase receptor, BMC Cancer. 14 (2014) 639. https://doi.org/10.1186/1471-2407-14-639.

[121] S. Kelly, M.A. Yenari, Neuroprotection: heat shock proteins., Curr. Med. Res. Opin. 18 Suppl 2 (2002) s55-60.

[122] W.L. Kelley, The J-domain family and the recruitment of chaperone power., Trends Biochem. Sci. 23 (1998) 222-7.

[123] R. Milner, S.J. Crocker, S. Hung, X. Wang, R.F. Frausto, G.J. del Zoppo, Fibronectin- and Vitronectin-Induced Microglial Activation and Matrix Metalloproteinase-9 Expression Is Mediated by Integrins a 5 P 1 and a v P 5, J. Immunol. 178 (2007) 8158-8167. https://doi.org/10.4049/jimmunol.178.12.8158.

[124] Edo De Bock, Interaction between urokinase receptor and heat shock protein MRJ enhances cell adhesion, Int. J. Oncol. 36 (2010). https://doi.org/10.3892/ijo_00000598.

[125] E.D. Watson, P. Mattar, C. Schuurmans, J.C. Cross, Neural stem cell self-renewal requires the Mrj co-chaperone, Dev. Dyn. 238 (2009) 2564-2574. https://doi.org/10.1002/dvdy.22088.

[126] J.-Z. Chuang, H. Zhou, M. Zhu, S.-H. Li, X.-J. Li, C.-H. Sung, Characterization of a Brain-enriched Chaperone, MRJ, That Inhibits Huntingtin Aggregation and Toxicity Independently, J. Biol. Chem. 277 (2002) 19831-19838. https://doi.org/10.1074/jbc.M109613200.

[127] P. Roll, S C. Vernes, N. Bruneau, J. Cillario, M. Ponsole-Lenfant, A. Massacrier, G. Rudolf, M. Khalife, E. Hirsch, S.E. Fisher, P. Szepetowski, Molecular networks implicated in speech-related disorders: FOXP2 regulates the SRPX2/uPAR complex, Hum. Mol. Genet. 19 (2010) 4848-4860. https://doi.org/10.1093/hmg/ddq415.

[128] W. Shu, M M. Lu, Y. Zhang, P.W. Tucker, D. Zhou, E E. Morrisey, Foxp2 and Foxp1 cooperatively regulate lung and esophagus development, Development. 134 (2007) 19912000. https://doi.org/10.1242/dev.02846.

[129] G. Konopka, J.M. Bomar, K. Winden, G. Coppola, Z.O. Jonsson, F. Gao, S. Peng, T.M. Preuss, J.A. Wohlschlegel, D.H. Geschwind, Human-specific transcriptional regulation of CNS development genes by FOXP2, Nature. 462 (2009) 213-217. https://doi.org/10.1038/nature08549.

[130] C.S.L. Lai, S.E. Fisher, J.A. Hurst, F. Vargha-Khadem, A.P. Monaco, A forkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language disorder, Nature. 413 (2001) 519-523. https://doi.org/10.1038/35097076.

[131] E. Spiteri, G. Konopka, G. Coppola, J. Bomar, M. Oldham, J. Ou, S.C. Vernes, S.E. Fisher, B. Ren, D.H. Geschwind, Identification of the Transcriptional Targets of FOXP2, a Gene Linked to Speech and Language, in Developing Human Brain, Am. J. Hum. Genet. 81 (2007) 1144-1157. https://doi.org/10.1086/522237.

[132] C.S.L. Lai, D. Gerrelli, A.P. Monaco, S.E. Fisher, A.J. Copp, FOXP2 expression during brain development coincides with adult sites of pathology in a severe speech and language disorder, Brain. 126 (2003) 2455-2462. https://doi.org/10.1093/brain/awg247.

[133] M. Archinti, M. Britto, G. Eden, F. Furlan, R. Murphy, B. Degryse, The urokinase receptor in the central nervous system., CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 10 (2011) 271-94.

[134] G. Lesca, G. Rudolf, A. Labalme, E. Hirsch, A. Arzimanoglou, P. Genton, J. Motte, A. de Saint Martin, M.-P. Valenti, C. Boulay, J. De Bellescize, P. Keo-Kosal, N. Boutry-Kryza, P. Edery, D. Sanlaville, P. Szepetowski, Epileptic encephalopathies of the Landau-Kleffner and continuous spike and waves during slow-wave sleep types: Genomic dissection makes the link with autism, Epilepsia. 53 (2012) 1526-1538. https://doi.org/10.1111/j.1528-

1167.2012.03559.x.

[135] A. Zandifar, S. Soleimani, N. Iraji, F. Haghdoost, M. Tajaddini, S.H. Javanmard, Association between promoter region of the uPAR (rs344781) gene polymorphism in genetic susceptibility to migraine without aura in three Iranian hospitals, Clin. Neurol. Neurosurg. 120 (2014) 45-48. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2014.02.003.

[136] M. Yepes, D.A. Lawrence, Neuroserpin: a selective inhibitor of tissue-type plasminogen activator in the central nervous system, Thromb Haemost. 91 (2004) 457-464. https://doi .org/10.1160/TH03 -12-0766.

[137] D. Morales, T. Mcintosh, V. Conte, S. Fujimoto, D. Graham, M.S. Grady, S.C. Stein, Impaired fibrinolysis and traumatic brain injury in mice, J. Neurotrauma. 23 (2006) 976984. https://doi.org/10.1089/neu.2006.23.976.

[138] M. Yepes, The plasminogen activation system promotes neurorepair in the ischemic brain, Curr. Drug Targets. 20 (2018) 953-959. https://doi.org/10.2174/1389450120666181211144550.

[139] K. Lukasiuk, G.M. Wilczynski, L. Kaczmarek, Extracellular proteases in epilepsy, Epilepsy Res. 96 (2011) 191-206. https://doi.org/10.1016yj.eplepsyres.2011.08.002.

[140] O.A. Marcos-Contreras, S. Martinez de Lizarrondo, I. Bardou, C. Orset, M. Pruvost, A. Anfray, Y. Frigout, Y. Hommet, L. Lebouvier, J. Montaner, D. Vivien, M. Gauberti, Hyperfibrinolysis increases blood-brain barrier permeability by a plasmin- and bradykinin-dependent mechanism, Blood. 128 (2016) 2423-2434. https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-705384.

[141] A. Mehra, C. Ali, J. Parcq, D. Vivien, F. Docagne, The plasminogen activation system in neuroinflammation, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 1862 (2016) 395-402. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2015.10.011.

[142] D. Gur-Wahnon, T. Mizrachi, F.-Y. Maaravi-Pinto, A. Lourbopoulos, N. Grigoriadis, A.-A.R. Higazi, T. Brenner, The plasminogen activator system: involvement in central nervous system inflammation and a potential site for therapeutic intervention, J. Neuroinflammation. 10 (2013) 891. https://doi.org/10.1186/1742-2094-10-124.

[143] V. De Lorenzi, G.M. Sarra Ferraris, J.B. Madsen, M. Lupia, P.A. Andreasen, N. Sidenius, Urokinase links plasminogen activation and cell adhesion by cleavage of the RGD motif in vitronectin, EMBO Rep. 17 (2016) 982-998. https://doi.org/10.15252/embr.201541681.

[144] L. Fredriksson, D.A. Lawrence, R.L. Medcalf, tPA modulation of the blood-brain barrier: a unifying explanation for the pleiotropic effects of tPA in the CNS, Semin. Thromb. Hemost. 43 (2017) 154-168. https://doi.org/10.1055/s-0036-1586229.

[145] O. Nicole, F. Docagne, C. Ali, I. Margaill, P. Carmeliet, E T. MacKenzie, D. Vivien, A.

Buisson, The proteolytic activity of tissue-plasminogen activator enhances NMDA receptor-mediated signaling, Nat. Med. 7 (2001) 59-64. https://doi.org/10.1038/83358.

[146] A. Baron, A. Montagne, F. Cassé, S. Launay, E. Maubert, C. Ali, D. Vivien, NR2D-containing NMDA receptors mediate tissue plasminogen activator-promoted neuronal excitotoxicity, Cell Death Differ. 17 (2010) 860-871. https://doi.org/10.1038/cdd.2009.172.

[147] M. Noel, E.H. Norris, S. Strickland, Tissue plasminogen activator is required for the development of fetal alcohol syndrome in mice, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 108 (2011) 5069-5074. https://doi.org/10.1073/pnas.1017608108.

[148] M. Yepes, M. Sandkvist, E.G. Moore, T.H. Bugge, D.K. Strickland, D A. Lawrence, Tissue-type plasminogen activator induces opening of the blood-brain barrier via the LDL receptor-related protein, J. Clin. Invest. 112 (2003) 1533-1540. https://doi.org/10.1172/JCI19212.

[149] E.J. Su, L. Fredriksson, M. Geyer, E. Folestad, J. Cale, J. Andrae, Y. Gao, K. Pietras, K. Mann, M. Yepes, D.K. Strickland, C. Betsholtz, U. Eriksson, D.A. Lawrence, Activation of PDGF-CC by tissue plasminogen activator impairs blood-brain barrier integrity during ischemic stroke, Nat. Med. 14 (2008) 731-737. https://doi.org/10.1038/nm1787.

[150] Y. Shi, E. Mantuano, G. Inoue, W.M. Campana, S.L. Gonias, Ligand binding to LRP1 transactivates Trk receptors by a Src family kinase-dependent pathway, Sci. Signal. 2 (2009) ra18. https://doi.org/10.1126/scisignal.2000188.

[151] N. Montuori, M.V. Carriero, S. Salzano, G. Rossi, P. Ragno, The cleavage of the urokinase receptor regulates its multiple functions, J. Biol. Chem. 277 (2002) 46932-46939. https://doi.org/10.1074/jbc.M207494200.

[152] Z. Qian, M.E. Gilbert, M.A. Colicos, E.R. Kandel, D. Kuhl, Tissue-plasminogen activator is induced as an immediate-early gene during seizure, kindling and long-term potentiation, Nature. 361 (1993) 453-457. https://doi.org/10.1038/361453a0.

[153] S.E. Tsirka, A. Gualandris, D.G. Amaral, S. Strickland, Excitotoxin-induced neuronal degeneration and seizure are mediated by tissue plasminogen activator, Nature. 377 (1995) 340-344. https://doi.org/10.1038/377340a0.

[154] S.E. Tsirka, A.D. Rogove, T.H. Bugge, J.L. Degen, S. Strickland, An extracellular proteolytic cascade promotes neuronal degeneration in the mouse hippocampus, J. Neurosci. 17 (1997) 543-552.

[155] M. Yepes, M. Sandkvist, T.A. Coleman, E. Moore, J.-Y. Wu, D. Mitola, T.H. Bugge, D.A. Lawrence, Regulation of seizure spreading by neuroserpin and tissue-type plasminogen activator is plasminogen-independent, J. Clin. Invest. 109 (2002) 1571-1578. https://doi.org/10.1172/JCI14308.

[156] E.E. Benarroch, Tissue plasminogen activator, Neurology. 69 (2007) 799-802. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000269668.08747.78.

[157] M. Sashindranath, E. Sales, M. Daglas, R. Freeman, A.L. Samson, E.J. Cops, S. Beckham, A. Galle, C. McLean, C. Morganti-Kossmann, J. V Rosenfeld, R. Madani, J.-D. Vassalli, E.J. Su, D.A. Lawrence, R.L. Medcalf, The tissue-type plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor 1 complex promotes neurovascular injury in brain trauma: evidence from mice and humans, Brain. 135 (2012) 3251-3264. https://doi.org/10.1093/brain/aws178.

[158] R. Reumann, R. Vierk, L. Zhou, F. Gries, V. Kraus, J. Mienert, E. Romswinkel, F. Morellini, I. Ferrer, C. Nicolini, M. Fahnestock, G. Rune, M. Glatzel, G. Galliciotti, The serine protease inhibitor neuroserpin is required for normal synaptic plasticity and regulates learning and social behavior, Learn. Mem. 24 (2017) 650-659. https://doi.org/10.1101/lm.045864.117.

[159] T.W. Lee, V.W.K. Tsang, E.J. Loef, N.P. Birch, Physiological and pathological functions of neuroserpin: regulation of cellular responses through multiple mechanisms, Semin. Cell Dev. Biol. 62 (2017) 152-159. https://doi.org/10.1016Zj.semcdb.2016.09.007.

[160] M. Yepes, M. Sandkvist, M.K. Wong, T.A. Coleman, E. Smith, S.L. Cohan, D.A. Lawrence, Neuroserpin reduces cerebral infarct volume and protects neurons from ischemia-induced apoptosis, Blood. 96 (2000) 569-576.

[161] Z. Zhang, L. Zhang, M. Yepes, Q. Jiang, Q. Li, P. Arniego, T.A. Coleman, D.A. Lawrence, M. Chopp, Adjuvant treatment with neuroserpin increases the therapeutic window for tissue-type plasminogen activator administration in a rat model of embolic stroke, Circulation. 106 (2002) 740-745. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000023942.10849.41.

[162] S. Ortolano, C. Spuch, tPA in the Central Nervous System: Relations Between tPA and Cell Surface LRPs, Recent Patents Endocrine, Metab. Immune Drug Discov. 7 (2013) 65-76. https://doi.org/10.2174/1872214811307010065.

[163] S. Bi Oh, N. Suh, I. Kim, J.-Y. Lee, Impacts of aging and amyloid-P deposition on plasminogen activators and plasminogen activator inhibitor-1 in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease, Brain Res. 1597 (2015) 159-167. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.11.042.

[164] G. Gerenu, E. Martisova, H. Ferrero, M. Carracedo, T. Rantamaki, M.J. Ramirez, F.J. Gil-Bea, Modulation of BDNF cleavage by plasminogen-activator inhibitor-1 contributes to Alzheimer's neuropathology and cognitive deficits, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 1863 (2017) 991-1001. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.01.023.

[165] R.-M. Liu, T. van Groen, A. Katre, D. Cao, I. Kadisha, C. Ballinger, L. Wang, S.L. Carroll, L. Li, Knockout of plasminogen activator inhibitor 1 gene reduces amyloid beta peptide

burden in a mouse model of Alzheimer's disease, Neurobiol. Aging. 32 (2011) 1079-1089. https://doi.Org/10.1016/j.neurobiolaging.2009.06.003.

[166] Y.Y. Huang, M.E. Bach, H.P. Lipp, M. Zhuo, D.P. Wolfer, R.D. Hawkins, L. Schoonjans, E.R. Kandel, J.M. Godfraind, R. Mulligan, D. Collen, P. Carmeliet, Mice lacking the gene encoding tissue-type plasminogen activator show a selective interference with late-phase long-term potentiation in both Schaffer collateral and mossy fiber pathways, Proc. Natl. Acad. Sci. 93 (1996) 8699-8704. https://doi.org/10.1073/pnas.93.16.8699.

[167] R. Pawlak, N. Nagai, T. Urano, D. Napiorkowska-Pawlak, H. Ihara, Y. Takada, D. Collen, A. Takada, Rapid, specific and active site-catalyzed effect of tissue-plasminogen activator on hippocampus-dependent learning in mice, Neuroscience. 113 (2002) 995-1001. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/S0306-4522(02)00166-5.

[168] A.L. Samson, R.L. Medcalf, Tissue-Type plasminogen activator: a multifaceted modulator of neurotransmission and synaptic plasticity, Neuron. 50 (2006) 673-678. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.04.013.

[169] N.W. Seeds, M.E. Basham, J.E. Ferguson, Absence of tissue plasminogen activator gene or activity impairs mouse cerebellar motor learning, J. Neurosci. 23 (2003) 7368-7375. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.23-19-07368.2003.

[170] R. Madani, S. Hulo, N. Toni, H. Madani, T. Steimer, D. Muller, J.-D.D. Vassalli, Enhanced hippocampal long-term potentiation and learning by increased neuronal expression of tissue-type plasminogen activator in transgenic mice, EMBO J. 18 (1999) 3007-3012. https://doi.org/10.1093/emboj/18.11.3007.

[171] S. Bennur, B.S. Shankaranarayana Rao, R. Pawlak, S. Strickland, B.S. McEwen, S. Chattarji, Stress-induced spine loss in the medial amygdala is mediated by tissue-plasminogen activator, Neuroscience. 144 (2007) 8-16. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.08.075.

[172] N. Mataga, N. Nagai, T.K. Hensch, Permissive proteolytic activity for visual cortical plasticity, Proc. Natl. Acad. Sci. 99 (2002) 7717-7721. https://doi.org/10.1073/pnas.102088899.

[173] S. Oray, A. Majewska, M. Sur, Dendritic Spine Dynamics Are Regulated by Monocular Deprivation and Extracellular Matrix Degradation, Neuron. 44 (2004) 1021-1030. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.neuron.2004.12.001.

[174] R. Pawlak, B.S.S. Rao, J.P. Melchor, S. Chattarji, B. McEwen, S. Strickland, Tissue plasminogen activator and plasminogen mediate stress-induced decline of neuronal and cognitive functions in the mouse hippocampus, Proc. Natl. Acad. Sci. 102 (2005) 1820118206. https://doi.org/10.1073/pnas.0509232102.

[175] N. Nagai, K. Okada, N. Kawao, C. Ishida, S. Ueshima, D. Collen, O. Matsuo, Urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) augments brain damage in a murine model of ischemic stroke, Neurosci. Lett. 432 (2008) 46-49. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2007.12.004.

[176] D.G. Walker, L.-F. Lue, T.G. Beach, Increased expression of the urokinase plasminogen-activator receptor in amyloid beta peptide-treated human brain microglia and in AD brains, Brain Res. 926 (2002) 69-79. https://doi.org/10.1016/S0006-8993(01)03298-X.

[177] R.A. Washington, B. Becher, R. Balabanov, J. Antel, P. Dore-Duffy, Expression of the activation marker urokinase plasminogen-activator receptor in cultured human central nervous system microglia, J. Neurosci. Res. 45 (1996) 392-399. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-4547(19960815)45:4<392::AID-JNR8>3.0.CO;2-4.

[178] O. Cunningham, S. Campion, V.H. Perry, C. Murray, N. Sidenius, F. Docagne, C. Cunningham, Microglia and the urokinase plasminogen activator receptor/uPA system in innate brain inflammation, Glia. 57 (2009) 1802-1814. https://doi.org/10.1002/glia.20892.

[179] J. Choi, S. Koh, Role of brain inflammation in epileptogenesis, Yonsei Med. J. 49 (2008) 1-18. https://doi.org/10.3349/ymj.2008.49.L1.

[180] M. Rizzi, C. Perego, M. Aliprandi, C. Richichi, T. Ravizza, D. Colella, J. Veliskova, S.L. Moshe, M.G. De Simoni, A. Vezzani, Glia activation and cytokine increase in rat hippocampus by kainic acid-induced status epilepticus during postnatal development, Neurobiol. Dis. 14 (2003) 494-503.

[181] T. Ravizza, M. Rizzi, C. Perego, C. Richichi, J. Veliskova, S.L. Moshe, M.G. De Simoni, A. Vezzani, Inflammatory Response and Glia Activation in Developing Rat Hippocampus after Status Epilepticus, Epilepsia. 46 (2005) 113-117. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2005.01006.x.

[182] E. East, D. Baker, G. Pryce, H.R. Lijnen, ML. Cuzner, D. Gveric, A Role for the Plasminogen Activator System in Inflammation and Neurodegeneration in the Central Nervous System during Experimental Allergic Encephalomyelitis, Am. J. Pathol. 167 (2005) 545-554. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)62996-3.

[183] M.H. Deininger, K. Trautmann, V. Magdolen, T. Luther, H.J. Schluesener, R. Meyermann, Cortical neurons of Creutzfeldt-Jakob disease patients express the urokinase-type plasminogen activator receptor, Neurosci. Lett. 324 (2002) 80-82. https://doi .org/10.1016/S0304-3940(02)00168-4.

[184] A.M. Iyer, E. Zurolo, K. Boer, J.C. Baayen, F. Giangaspero, A. Arcella, G.C. Di Gennaro, V. Esposito, W.G.M. Spliet, P.C. van Rijen, D. Troost, J.A. Gorter, E. Aronica, Tissue plasminogen activator and urokinase plasminogen activator in human epileptogenic

pathologies, Neuroscience. 167 (2010) 929-945.

https://doi.Org/10.1016/j.neuroscience.2010.02.047.

[185] T. Quirico-Santos, A. Nascimento Mello, A. Casimiro Gomes, L.P. de Carvalho, J.M. de Souza, S. Alves-Leon, Increased metalloprotease activity in the epileptogenic lesion -Lobectomy reduces metalloprotease activity and urokinase-type uPAR circulating levels, Brain Res. 1538 (2013) 172-181. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2013.09.044.

[186] L. Lahtinen, K. Lukasiuk, A. Pitkanen, Increased expression and activity of urokinase-type plasminogen activator during epileptogenesis, Eur. J. Neurosci. 24 (2006) 1935-1945. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2006.05062.x.

[187] J.A. Gorter, E.A. van Vliet, E. Aronica, T. Breit, H. Rauwerda, F.H. Lopes da Silva, W.J. Wadman, Potential new antiepileptogenic targets indicated by microarray analysis in a rat model for temporal lobe epilepsy, J. Neurosci. 26 (2006) 11083-11110. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.2766-06.2006.

[188] J.A. Gorter, E.A. Van Vliet, H. Rauwerda, T. Breit, R. Stad, L. van Schaik, E. Vreugdenhil, S. Redeker, E. Hendriksen, E. Aronica, F.H.L. da Silva, W.J. Wadman, Dynamic changes of proteases and protease inhibitors revealed by microarray analysis in CA3 and entorhinal cortex during epileptogenesis in the rat, Epilepsia. 48 (2007) 53-64. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2007.01290.x.

[189] K. Lukasiuk, L. Kontula, A. Pitkanen, cDNA profiling of epileptogenesis in the rat brain, Eur. J. Neurosci. 17 (2003) 271-279. https://doi.org/10.1046/j.1460-9568.2003.02461.x.

[190] L. Lahtinen, N. Huusko, H. Myohanen, A.-K. Lehtivarjo, R. Pellinen, M.P. Turunen, S. Yla-Herttuala, E. Pirinen, A. Pitkanen, Expression of urokinase-type plasminogen activator receptor is increased during epileptogenesis in the rat hippocampus, Neuroscience. 163 (2009) 316-328. https://doi.org/10.1016Zj.neuroscience.2009.06.019.

[191] W.B. Haile, J. Wu, R. Echeverry, F. Wu, J. An, M. Yepes, Tissue-type plasminogen activator has a neuroprotective effect in the ischemic brain mediated by neuronal TNF-a, J. Cereb. Blood Flow Metab. 32 (2012) 57-69. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2011.106.

[192] M. Yepes, Tissue-type plasminogen activator is a neuroprotectant in the central nervous system, Front. Cell. Neurosci. 9 (2015) 304. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00304.

[193] J.A. Grummisch, N.M. Jadavji, P.D. Smith, tPA promotes cortical neuron survival via mTOR-dependent mechanisms, Mol. Cell. Neurosci. 74 (2016) 25-33. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2016.03.005.

[194] C.M. Troy, J.E. Friedman, W.J. Friedman, Mechanisms of p75-mediated Death of Hippocampal Neurons, J. Biol. Chem. 277 (2002) 34295-34302. https://doi.org/10.1074/jbc.M205167200.

[195] P.P. Roux, M.A. Colicos, P.A. Barker, T.E. Kennedy, p75 neurotrophin receptor expression is induced in apoptotic neurons after seizure, J. Neurosci. 19 (1999) 6887-6896.

[196] G. Dechant, Y.-A. Barde, The neurotrophin receptor p75NTR: novel functions and implications for diseases of the nervous system, Nat. Neurosci. 5 (2002) 1131-1136. https://doi.org/10.1038/nn1102-1131.

[197] K. Tanaka, C.E. Kelly, K.Y. Goh, K.B. Lim, C.F. Ibanez, Death Domain Signaling by Disulfide-Linked Dimers of the p75 Neurotrophin Receptor Mediates Neuronal Death in the CNS, J. Neurosci. 36 (2016) 5587-5595. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4536-15.2016.

[198] W.J. Friedman, Neurotrophins induce death of hippocampal neurons via the p75 receptor, J. Neurosci. 20 (2000) 6340-6346.

[199] J. Maria Frade, A. Rodriguez-Tebar, Y.-A. Barde, Induction of cell death by endogenous nerve growth factor through its p75 receptor, Nature. 383 (1996) 166-168. https://doi.org/10.1038/383166a0.

[200] A. Nykjaer, R. Lee, K.K. Teng, P. Jansen, P. Madsen, M.S. Nielsen, C. Jacobsen, M. Kliemannel, E. Schwarz, T.E. Willnow, B.L. Hempstead, C.M. Petersen, Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death, Nature. 427 (2004) 843-848. https://doi.org/10.1038/nature02319.

[201] A.B. Cragnolini, Y. Huang, P. Gokina, W.J. Friedman, Nerve growth factor attenuates proliferation of astrocytes via the p75 neurotrophin receptor, Glia. 57 (2009) 1386-1392. https://doi.org/10.1002/glia.20857.

[202] W.J. Friedman, Proneurotrophins, seizures, and neuronal apoptosis, Neurosci. 16 (2010) 244-252. https://doi.org/10.1177/1073858409349903.

[203] A. Soren Leonard, R.S. Puranam, J. Helgager, G. Liu, J.O. McNamara, Conditional deletion of TrkC does not modify limbic epileptogenesis, Epilepsy Res. 102 (2012) 126-130. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2012.07.019.

[204] L. Kandratavicius, J.E. Hallak, C.G. Carlotti, J.A. Assirati, J.P. Leite, Neurotrophin receptors expression in mesial temporal lobe epilepsy with and without psychiatric comorbidities and their relation with seizure type and surgical outcome, Acta Neuropathol Commun. 2 (2014) 81. https://doi.org/10.1186/s40478-014-0081-2.

[205] F. Ozbas-Gerceker, J.A. Gorter, S. Redeker, M. Ramkema, P. van der Valk, J.C. Baayen, M. Ozguc, S. Saygi, F. Soylemezoglu, N. Akalin, D. Troost, E. Aronica, Neurotrophin receptor immunoreactivity in the hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 30 (2004) 651-664. https://doi.org/10.1111/j.1365-2990.2004.00582.x.

[206] L. Correia, D. Amado, E.A. Cavalheiro, M. Bentivoglio, Persistence and atrophy of septal/diagonal band neurons expressing the p75 neurotrophin receptor in pilocarpine-induced chronic epilepsy in the rat, Brain Res. 809 (1998) 288-293.

[207] J.D. Oh, K. Chartisathian, T.N. Chase, L.L. Butcher, Overexpression of neurotrophin receptor p75 contributes to the excitotoxin-induced cholinergic neuronal death in rat basal forebrain, Brain Res. 853 (2000) 174-185.

[208] M.W. VonDran, J. LaFrancois, V.A. Padow, W.J. Friedman, HE. Scharfman, T.A. Milner, B.L. Hempstead, p75NTR, but not proNGF, is upregulated following satus epilepticus in mice, ASN Neuro. 6 (2014) 175909141455218. https://doi.org/10.1177/1759091414552185.

[209] G. Mudo, X.H. Jiang, T. Timmusk, M. Bindoni, N. Belluardo, Change in neurotrophins and their receptor mRNAs in the rat forebrain after status epilepticus induced by pilocarpine, Epilepsia. 37 (1996) 198-207.

[210] G. Mudo, T. Salin, D.F. Condorelli, X.H. Jiang, P. Dell'Albani, T. Timmusk, M. Metsis, H. Funakoshi, N. Belluardo, Seizures increase trkC mRNA expression in the dentate gyrus of rat hippocampus, J. Mol. Neurosci. 6 (1995) 11-22. https://doi.org/10.1007/BF02736755.

[211] Z. Kokaia, M.E. Kelly, E. Elmer, M. Kokaia, D C. McIntyre, O. Lindvall, Seizure-induced differential expression of messenger RNAs for neurotrophins and their receptors in genetically fast and slow kindling rats, Neuroscience. 75 (1996) 197-207.

[212] R. Lee, P. Kermani, K.K. Teng, B.L. Hempstead, Regulation of Cell Survival by Secreted Proneurotrophins, Science (80-. ). 294 (2001) 1945-1948. https://doi.org/10.1126/science.1065057.

[213] M. Volosin, C. Trotter, A. Cragnolini, RS. Kenchappa, M. Light, B.L. Hempstead, B.D. Carter, W.J. Friedman, Induction of proneurotrophins and activation of p75NTR-mediated apoptosis via neurotrophin receptor-interacting factor in hippocampal neurons after seizures, J. Neurosci. 28 (2008) 9870-9879. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.2841-08.2008.

[214] N. Unsain, N. Nuñez, A. Anastasia, D.H. Mascó, Status epilepticus induces a TrkB to p75 neurotrophin receptor switch and increases brain-derived neurotrophic factor interaction with p75 neurotrophin receptor: An initial event in neuronal injury induction, Neuroscience. 154 (2008) 978-993. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.04.038.

[215] B. Riffault, N. Kourdougli, C. Dumon, N. Ferrand, E. Buhler, F. Schaller, C. Chambon, C. Rivera, J.-L. Gaiarsa, C. Porcher, Pro-brain-derived neurotrophic factor (proBDNF)-mediated p75NTR activation promotes depolarizing actions of GABA and increases susceptibility to epileptic seizures, Cereb. Cortex. 28 (2018) 510-527.

https://doi.org/10.1093/cercor/bhw385.

[216] C. Porcher, I. Medina, J.-L. Gaiarsa, Mechanism of BDNF modulation in GABAergic synaptic transmission in healthy and disease brains, Front. Cell. Neurosci. 12 (2018) 273. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00273.

[217] M M. Holm, J.L. Nieto-Gonzalez, I. Vardya, C.B. Vaegter, A. Nykjaer, K. Jensen, Mature BDNF, but not proBDNF, reduces excitability of fast-spiking interneurons in mouse dentate gyrus, J. Neurosci. 29 (2009) 12412-12418. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.2978-09.2009.

[218] M.D. Hilborn, R.R. Vaillancourt, S.G. Rane, Growth factor receptor tyrosine kinases acutely regulate neuronal sodium channels through the src signaling pathway, J. Neurosci. 18 (1998) 590-600.

[219] M. Ahn, D. Beacham, RE. Westenbroek, T. Scheuer, W.A. Catterall, Regulation of NaV1.2 Channels by Brain-Derived Neurotrophic Factor, TrkB, and Associated Fyn Kinase, J. Neurosci. 27 (2007) 11533-11542. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.5005-06.2007.

[220] G. Leal, P.M. Afonso, I.L. Salazar, C.B. Duarte, Regulation of hippocampal synaptic plasticity by BDNF, Brain Res. 1621 (2015) 82-101. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.10.019.

[221] I.L. Salazar, M. V. Caldeira, M. Curcio, C.B. Duarte, The role of proteases in hippocampal synaptic plasticity: putting together small pieces of a complex puzzle, Neurochem. Res. 41 (2016) 156-182. https://doi.org/10.1007/s11064-015-1752-5.

[222] P.T. Pang, H.K. Teng, E. Zaitsev, N.T. Woo, K. Sakata, S. Zhen, K.K. Teng, W.-H. Yung, B.L. Hempstead, B. Lu, Cleavage of proBDNF by tPA/Plasmin Is Essential for Long-Term Hippocampal Plasticity, Science (80-. ). 306 (2004) 487-491. https://doi .org/10.1126/science.1100135.

[223] G. Leal, C.R. Bramham, C.B. Duarte, BDNF and Hippocampal Synaptic Plasticity, Vitam. Horm. 104 (2017) 153-195. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.10.004.

[224] G. Nagappan, E. Zaitsev, V. V. Senatorov, J. Yang, B.L. Hempstead, B. Lu, Control of extracellular cleavage of ProBDNF by high frequency neuronal activity, Proc. Natl. Acad. Sci. 106 (2009) 1267-1272. https://doi.org/10.1073/pnas.0807322106.

[225] A.X. Thomas, Y. Cruz Del Angel, M.I. Gonzalez, A.J. Carrel, J. Carlsen, P.M. Lam, B.L. Hempstead, S.J. Russek, A.R. Brooks-Kayal, Rapid increases in proBDNF after pilocarpine-induced status epilepticus in mice are associated with reduced proBDNF cleavage machinery, ENeuro. 3 (2016) ENEUR0.0020-15.2016. https://doi.org/10.1523/ENEUR0.0020-15.2016.

[226] F. Su, K.R. Kozak, H. Herschman, S.T. Reddy, R. Farias-Eisner, Characterization of the rat

urokinase plasminogen activator receptor promoter in PC12 cells, J. Neurosci. Res. 85 (2007) 1952-1958. https://doi.org/10.1002/jnr.21296.

[227] M. Rohe, M. Synowitz, R. Glass, S.M. Paul, A. Nykjaer, T.E. Willnow, Brain-derived neurotrophic factor reduces amyloidogenic processing through control of SORLA gene expression, J. Neurosci. 29 (2009) 15472-15478. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3960-09.2009.

[228] G. Hermey, The Vps10p-domain receptor family, Cell. Mol. Life Sci. 66 (2009) 2677-2689. https://doi .org/10.1007/s00018-009-0043-1.

[229] J. Gliemann, G. Hermey, A. Nykjaer, C.M. Petersen, C. Jacobsen, P.A. Andreasen, The mosaic receptor sorLA/LR11 binds components of the plasminogen-activating system and platelet-derived growth factor-BB similarly to LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein), but mediates slow internalization of bound ligand, Biochem. J. 381 (2004) 203-212. https://doi.org/10.1042/BJ20040149.

[230] V. Schmidt, T.E. Willnow, Protein sorting gone wrong e VPS10P domain receptors in cardiovascular and metabolic diseases, Atherosclerosis. 245 (2016) 194-199. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.11.027.

[231] S C. Bodine-Fowler, R.S. Meyer, A. Moskovitz, R. Abrams, M.J. Botte, Inaccurate projection of rat soleus motoneurons: a comparison of nerve repair techniques., Muscle Nerve. 20 (1997) 29-37.

[232] C. Molander, H. Aldskogius, Directional specificity of regenerating primary sensory neurons after peripheral nerve crush or transection and epineurial suture A sequential double-labeling study in the rat., Restor. Neurol. Neurosci. 4 (1992) 339-44. https://doi.org/10.3233/RNN-1992-4505.

[233] A. Valero-Cabre, X. Navarro, Functional Impact of Axonal Misdirection after Peripheral Nerve Injuries followed by Graft or Tube Repair, J. Neurotrauma. 19 (2002) 1475-1485. https://doi.org/10.1089/089771502320914705.

[234] G. Lundborg, Richard P. Bunge memorial lecture. Nerve injury and repair--a challenge to the plastic brain., J. Peripher. Nerv. Syst. 8 (2003) 209-26.

[235] M.J. Politis, K. Ederle, P.S. Spencer, Tropism in nerve regeneration in vivo. Attraction of regenerating axons by diffusible factors derived from cells in distal nerve stumps of transected peripheral nerves, Brain Res. 253 (1982) 1-12. https://doi.org/10.1016/0006-8993(82)90667-9.

[236] R. Mi, W. Chen, A. Hoke, Pleiotrophin is a neurotrophic factor for spinal motor neurons, Proc. Natl. Acad. Sci. 104 (2007) 4664-4669. https://doi.org/10.1073/pnas.0603243104.

[237] I. Allodi, E. Udina, X. Navarro, Specificity of peripheral nerve regeneration: Interactions at

the axon level, Prog. Neurobiol. 98 (2012) 16-37. https://doi .org/10.1016/j.pneurobio.2012.05.005.

[238] T.M. Brushart, Preferential reinnervation of motor nerves by regenerating motor axons., J. Neurosci. 8 (1988) 1026-31.

[239] T.M. Brushart, J. Gerber, P. Kessens, Y.G. Chen, R.M. Royall, Contributions of pathway and neuron to preferential motor reinnervation., J. Neurosci. 18 (1998) 8674-81.

[240] T.M. Brushart, Motor axons preferentially reinnervate motor pathways., J. Neurosci. 13 (1993)2730-8.

[241] R.D. Madison, S.J. Archibald, T.M. Brushart, Reinnervation accuracy of the rat femoral nerve by motor and sensory neurons., J. Neurosci. 16 (1996) 5698-703. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.16-18-05698.1996.

[242] R. Martini, Y. Xin, B. Schmitz, M. Schachner, The L2/HNK-1 Carbohydrate Epitope is Involved in the Preferential Outgrowth of Motor Neurons on Ventral Roots and Motor Nerves, Eur. J. Neurosci. 4 (1992) 628-639. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1992.tb00171.x.

[243] C.K. Franz, U. Rutishauser, V.F. Rafuse, Polysialylated Neural Cell Adhesion Molecule Is Necessary for Selective Targeting of Regenerating Motor Neurons, J. Neurosci. 25 (2005) 2081-2091. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.4880-04.2005.

[244] R.D. Madison, G.A. Robinson, S.R. Chadaram, The specificity of motor neurone regeneration (preferential reinnervation), Acta Physiol. 189 (2007) 201-206. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2006.01657.x.

[245] W. Plunet, B.K. Kwon, W. Tetzlaff, Promoting axonal regeneration in the central nervous system by enhancing the cell body response to axotomy, J. Neurosci. Res. 68 (2002) 1-6. https://doi.org/10.1002/jnr.10176.

[246] T. Herdegen, W. Kummer, C.E. Fiallos, J. Leah, R. Bravo, Expression of c-JUN, JUN B and JUN D proteins in rat nervous system following transection of vagus nerve and cervical sympathetic trunk., Neuroscience. 45 (1991) 413-22. https://doi.org/10.1016/0306-4522(91)90237-i.

[247] J.D. Leah, T. Herdegen, R. Bravo, Selective expression of Jun proteins following axotomy and axonal transport block in peripheral nerves in the rat: evidence for a role in the regeneration process, Brain Res. 566 (1991) 198-207. https://doi.org/10.1016/0006-8993(91)91699-2.

[248] F.-W. Schwaiger, G.H. andreas B. Schmitt, A. Horvat, G. Hager, R. Streif, C. Spitzer, S. Gamal, S. Breuer, G.A. Brook, W. Nacimiento, G.W. Kreutzberg, G.W. Kreutzberg, Peripheral but not central axotomy induces changes in Janus kinases (JAK) and signal

transducers and activators of transcription (STAT), Eur. J. Neurosci. 12 (2000) 1165-1176. https://doi.Org/10.1046/j.1460-9568.2000.00005.x.

[249] G. Raivich, M. Makwana, The making of successful axonal regeneration: Genes, molecules and signal transduction pathways, Brain Res. Rev. 53 (2007) 287-311. https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2006.09.005.

[250] X. Navarro, M. Vivó, A. Valero-Cabré, Neural plasticity after peripheral nerve injury and regeneration, Prog. Neurobiol. 82 (2007) 163-201. https://doi.org/10.1016Zj.pneurobio.2007.06.005.

[251] M. Domeniconi, M.T. Filbin, Overcoming inhibitors in myelin to promote axonal regeneration, J. Neurol. Sci. 233 (2005) 43-47. https://doi.org/10.1016/jjns.2005.03.023.

[252] M.T. Filbin, Myelin-associated inhibitors of axonal regeneration in the adult mammalian CNS, Nat. Rev. Neurosci. 4 (2003) 703-713. https://doi.org/10.1038/nrn1195.

[253] H. Song, G. Ming, M. Poo, cAMP-induced switching in turning direction of nerve growth cones, Nature. 388 (1997) 275-279. https://doi.org/10.1038/40864.

[254] D. Cai, J. Qiu, Z. Cao, M. McAtee, B.S. Bregman, M.T. Filbin, Neuronal cyclic AMP controls the developmental loss in ability of axons to regenerate., J. Neurosci. 21 (2001) 4731-9.

[255] B.J.F. Wong, D.E. Mattox, The effects of polyamines and polyamine inhibitors on rat sciatic and facial nerve regeneration, Exp. Neurol. 111 (1991) 263-266. https://doi.org/10.1016/0014-4886(91)90014-4.

[256] T.-H. Zhou, K. Ling, J. Guo, H. Zhou, Y.-L. Wu, Q. Jing, L. Ma, G. Pei, Identification of a Human Brain-specific Isoform of Mammalian STE20-like Kinase 3 That Is Regulated by cAMP-dependent Protein Kinase, J. Biol. Chem. 275 (2000) 2513-2519. https://doi.org/10.1074/jbc.275A2513.

[257] B. Lorber, M.L. Howe, L.I. Benowitz, N. Irwin, Mst3b, an Ste20-like kinase, regulates axon regeneration in mature CNS and PNS pathways, Nat. Neurosci. 12 (2009) 1407-1414. https://doi.org/10.1038/nn.2414.

[258] C. Lindwall, M. Kanje, Retrograde axonal transport of JNK signaling molecules influence injury induced nuclear changes in p-c-Jun and ATF3 in adult rat sensory neurons, Mol. Cell. Neurosci. 29 (2005) 269-282. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2005.03.002.

[259] E. Perlson, S. Hanz, K. Ben-Yaakov, Y. Segal-Ruder, R. Seger, M. Fainzilber, Vimentin-Dependent Spatial Translocation of an Activated MAP Kinase in Injured Nerve, Neuron. 45 (2005) 715-726. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.01.023.

[260] I. Michaelevski, K.F. Medzihradszky, A. Lynn, A.L. Burlingame, M. Fainzilber, Axonal Transport Proteomics Reveals Mobilization of Translation Machinery to the Lesion Site in

Injured Sciatic Nerve, Mol. Cell. Proteomics. 9 (2010) 976-987. https://doi.org/10.1074/mcp.M900369-MCP200.

[261] M. Fujitani, S. Yamagishi, Y.H. Che, K. Hata, T. Kubo, H. Ino, M. Tohyama, T. Yamashita, P311 accelerates nerve regeneration of the axotomized facial nerve, J. Neurochem. 91 (2004) 737-744. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2004.02738.x.

[262] M.P. Jankowski, S.L. McIlwrath, X. Jing, P.K. Cornuet, K.M. Salerno, H.R. Koerber, K.M. Albers, Sox11 transcription factor modulates peripheral nerve regeneration in adult mice, Brain Res. 1256 (2009) 43-54. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2008.12.032.

[263] M.R.J. Mason, M.R. Tannemaat, M.J.A. Malessy, J. Verhaagen, Gene therapy for the peripheral nervous system: a strategy to repair the injured nerve?, Curr. Gene Ther. 11 (2011) 75-89.

[264] S. Nadeau, P. Hein, K.J.L. Fernandes, A.C. Peterson, F.D. Miller, A transcriptional role for C/EBP ß in the neuronal response to axonal injury, Mol. Cell. Neurosci. 29 (2005) 525535. https://doi.org/10.1016Zj.mcn.2005.04.004.

[265] P.N. Hoffman, D.W. Cleveland, Neurofilament and tubulin expression recapitulates the developmental program during axonal regeneration: induction of a specific beta-tubulin isotype., Proc. Natl. Acad. Sci. 85 (1988) 4530-4533. https://doi.org/10.1073/pnas.85.12.4530.

[266] P.N. Hoffman, D.W. Cleveland, J.W. Griffin, P.W. Landes, N.J. Cowan, D.L. Price, Neurofilament gene expression: a major determinant of axonal caliber., Proc. Natl. Acad. Sci. 84 (1987) 3472-3476. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3472.

[267] J. Skene, M. Willard, Axonally transported proteins associated with axon growth in rabbit central and peripheral nervous systems, J. Cell Biol. 89 (1981) 96-103. https://doi.org/10.1083/jcb.89.L96.

[268] M.R.J. Mason, A.R. Lieberman, P.N. Anderson, Corticospinal neurons up-regulate a range of growth-associated genes following intracortical, but not spinal, axotomy, Eur. J. Neurosci. 18 (2003) 789-802. https://doi.org/10.1046/j.1460-9568.2003.02809.x.

[269] H. Tsujino, E. Kondo, T. Fukuoka, Y. Dai, A. Tokunaga, K. Miki, K. Yonenobu, T. Ochi, K. Noguchi, Activating Transcription Factor 3 (ATF3) Induction by Axotomy in Sensory and Motoneurons: A Novel Neuronal Marker of Nerve Injury, Mol. Cell. Neurosci. 15 (2000) 170-182. https://doi.org/10.1006/mcne.1999.0814.

[270] M. Costigan, K. Befort, L. Karchewski, R.S. Griffin, D. D'Urso, A. Allchorne, J. Sitarski, J.W. Mannion, R.E. Pratt, C.J. Woolf, Replicate high-density rat genome oligonucleotide microarrays reveal hundreds of regulated genes in the dorsal root ganglion after peripheral nerve injury., BMC Neurosci. 3 (2002) 16.

[271] N. Abe, S.H. Borson, M.J. Gambello, F. Wang, V. Cavalli, Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Activation Increases Axonal Growth Capacity of Injured Peripheral Nerves, J. Biol. Chem. 285 (2010) 28034-28043. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.125336.

[272] N. Hay, N. Sonenberg, Upstream and downstream of mTOR, Genes Dev. 18 (2004) 19261945. https://doi.org/10.1101/gad.1212704.

[273] K.K. Park, K. Liu, Y. Hu, P.D. Smith, C. Wang, B. Cai, B. Xu, L. Connolly, I. Kramvis, M. Sahin, Z. He, Promoting Axon Regeneration in the Adult CNS by Modulation of the PTEN/mTOR Pathway, Science (80-. ). 322 (2008) 963-966. https://doi.org/10.1126/science.1161566.

[274] K. Liu, Y. Lu, J.K. Lee, R. Samara, R. Willenberg, I. Sears-Kraxberger, A. Tedeschi, K.K. Park, D. Jin, B. Cai, B. Xu, L. Connolly, O. Steward, B. Zheng, Z. He, PTEN deletion enhances the regenerative ability of adult corticospinal neurons, Nat. Neurosci. 13 (2010) 1075-1081. https://doi.org/10.1038/nn.2603.

[275] K.J. Christie, C.A. Webber, J.A. Martinez, B. Singh, D.W. Zochodne, PTEN Inhibition to Facilitate Intrinsic Regenerative Outgrowth of Adult Peripheral Axons, J. Neurosci. 30 (2010) 9306-9315. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.6271-09.2010.

[276] H. Kashiba, E. Senba, Up- and down-regulation of BDNF mRNA in distinct subgroups of rat sensory neurons after axotomy, Neuroreport. 10 (1999) 3561-3565. https://doi.org/10.1097/00001756-199911260-00018.

[277] N R. Kobayashi, A.M. Bedard, M.T. Hincke, W. Tetzlaff, Increased Expression of BDNF and trkB mRNA in Rat Facial Motoneurons after Axotomy, Eur. J. Neurosci. 8 (1996) 1018-1029. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1996.tb01588.x.

[278] Z.Z. Gu, Y.C. Pan, J.K. Cui, M.J. Klebuc, S. Shenaq, P.K. Liu, Gene expression and apoptosis in the spinal cord neurons after sciatic nerve injury., Neurochem. Int. 30 (n.d.) 417-26. https://doi.org/10.1016/s0197-0186(96)00077-0.

[279] H. Shen, J.M. Chung, R.E. Coggeshall, K. Chung, Changes in trkA expression in the dorsal root ganglion after peripheral nerve injury, Exp. Brain Res. 127 (1999) 141-146. https://doi .org/10.1007/s002210050783.

[280] T. Hökfelt, C. Broberger, Z.Q. Xu, V. Sergeyev, R. Ubink, M. Diez, Neuropeptides - an overview, Neuropharmacology. 39 (2000) 1337-56. https://doi.org/10.1016/s0028-3908(00)00010-1.

[281] R.C. Borke, M. Curtis, C. Ginsberg, Choline acetyltransferase and calcitonin gene-related peptide immunoreactivity in motoneurons after different types of nerve injury., J. Neurocytol. 22 (1993) 141-53.

[282] F.L. Dumoulin, G. Raivich, W.J. Streit, G.W. Kreutzberg, Differential Regulation of Calcitonin Gene-related Peptide (CGRP) in Regenerating Rat Facial Nucleus and Dorsal Root Ganglion, Eur. J. Neurosci. 3 (1991) 338-342. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1991.tb00820.x.

[283] K. Noguchi, E. Senba, Y. Morita, M. Sato, M. Tohyama, Co-expression of a-CGRP and P-CGRP mRNAs in the rat dorsal root ganglion cells, Neurosci. Lett. 108 (1990) 1-5. https://doi .org/10.1016/0304-3940(90)90696-7.

[284] A.M. Shadiack, Y. Sun, R.E. Zigmond, Nerve growth factor antiserum induces axotomy-like changes in neuropeptide expression in intact sympathetic and sensory neurons., J. Neurosci. 21 (2001) 363-71.

[285] M.J. Villar, Z. Wiesenfeld-Hallin, X.J. Xu, E. Theodorsson, P.C. Emson, T. Hokfelt, Further studies on galanin-, substance P-, and CGRP-like immunoreactivities in primary sensory neurons and spinal cord: effects of dorsal rhizotomies and sciatic nerve lesions., Exp. Neurol. 112 (1991) 29-39. https://doi.org/10.1016/0014-4886(91)90111-o.

[286] N.P. Eriksson, H. Aldskogius, G. Grant, R.M. Lindsay, C. Rivero-Melian, Effects of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 on the laminar distribution of transganglionically fransported choleragenoid in the spinal cord dorsal horn following transection of the sciatic nerve in the adult rat., Neuroscience. 78 (1997) 863-72. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(96)00565-9.

[287] L.-F. Zheng, R. Wang, Y.-Z. Xu, X.-N. Yi, J.-W. Zhang, Z.-C. Zeng, Calcitonin gene-related peptide dynamics in rat dorsal root ganglia and spinal cord following different sciatic nerve injuries, Brain Res. 1187 (2008) 20-32. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2007.10.044.

[288] C.C. Toth, D. Willis, J.L. Twiss, S. Walsh, J.A. Martinez, W.-Q. Liu, R. Midha, D.W. Zochodne, Locally Synthesized Calcitonin Gene-Related Peptide Has a Critical Role in Peripheral Nerve Regeneration, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 68 (2009) 326-337. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e31819ac71b.

[289] X.-Q. Li, V.M.K. Verge, J.M. Johnston, D.W. Zochodne, CGRP Peptide and Regenerating Sensory Axons, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63 (2004) 1092-1103. https://doi.org/10.1093/jnen/63.10.1092.

[290] G. Raivich, F.L. Dumoulin, W.J. Streit, G.W. Kreutzberg, Calcitonin gene-related peptide (CGRP) in the regenerating rat sciatic nerve., Restor. Neurol. Neurosci. 4 (1992) 107-15. https://doi.org/10.3233/RNN-1992-4203.

[291] M.J. Villar, R. Cortés, E. Theodorsson, Z. Wiesenfeld-Hallin, M. Schalling, J. Fahrenkrug, P.C. Emson, T. Hokfelt, Neuropeptide expression in rat dorsal root ganglion cells and spinal

cord after peripheral nerve injury with special reference to galanin, Neuroscience. 33 (1989) 587-604. https://doi .org/10.1016/0306-4522(89)90411-9.

[292] S. Wakisaka, K.C. Kajander, G.J. Bennett, Increased neuropeptide Y (NPY)-like immunoreactivity in rat sensory neurons following peripheral axotomy, Neurosci. Lett. 124 (1991) 200-203. https://doi.org/10.1016/0304-3940(91)90093-9.

[293] X. Zhang, V.M. Verge, Z. Wiesenfeld-Hallin, F. Piehl, T. Hökfelt, Expression of neuropeptides and neuropeptide mRNAs in spinal cord after axotomy in the rat, with special reference to motoneurons and galanin., Exp. Brain Res. 93 (1993) 450-61. https://doi.org/10.1007/bf00229360.

[294] B.K. Mueller, Growth cone guidance: First Steps Towards a Deeper Understanding, Annu. Rev. Neurosci. 22 (1999) 351-388. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.22.L351.

[295] B.L. Tang, Inhibitors of neuronal regeneration: mediators and signaling mechanisms., Neurochem. Int. 42 (2003) 189-203. https://doi.org/10.1016/s0197-0186(02)00094-3.

[296] G. Mukhopadhyay, P. Doherty, F.S. Walsh, P R. Crocker, M.T. Filbin, A novel role for myelin-associated glycoprotein as an inhibitor of axonal regeneration, Neuron. 13 (1994) 757-767. https://doi.org/10.1016/0896-6273(94)90042-6.

[297] J. Zuo, Y.J. Hernandez, D. Muir, Chondroitin sulfate proteoglycan with neurite-inhibiting activity is up-regulated following peripheral nerve injury., J. Neurobiol. 34 (1998) 41-54.

[298] Y.J. Shen, M.E. DeBellard, J.L. Salzer, J. Roder, M.T. Filbin, Myelin-Associated Glycoprotein in Myelin and Expressed by Schwann Cells Inhibits Axonal Regeneration and Branching, Mol. Cell. Neurosci. 12 (1998) 79-91. https://doi.org/10.1006/mcne.1998.0700.

[299] K.-H. Braunewell, R. Martini, R. LeBaron, H. Kresse, A. Faissner, B. Schmitz, M. Schachner, Up-regulation of a Chondroitin Sulphate Epitope during Regeneration of Mouse Sciatic Nerve: Evidence that the Immunoreactive Molecules are Related to the Chondroitin Sulphate Proteoglycans Decorin and Versican, Eur. J. Neurosci. 7 (1995) 792-804. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1995.tb00682.x.

[300] G. Stoll, H.W. Müller, Nerve injury, axonal degeneration and neural regeneration: basic insights., Brain Pathol. 9 (1999) 313-25.

[301] A.B. Huber, A.L. Kolodkin, D.D. Ginty, J.-F. Cloutier, S IGNALING AT THE G ROWTH C ONE: Ligand-Receptor Complexes and the Control of Axon Growth and Guidance, Annu. Rev. Neurosci. 26 (2003) 509-563. https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.26.010302.081139.

[302] C. Ide, Peripheral nerve regeneration, Neurosci. Res. 25 (1996) 101-121. https://doi .org/10.1016/0168-0102(96)01042-5.

[303] S.S. Scherer, D.Y. Wang, R. Kuhn, G. Lemke, L. Wrabetz, J. Kamholz, Axons regulate

Schwann cell expression of the POU transcription factor SCIP., J. Neurosci. 14 (1994) 1930-42.

[304] D.B. Parkinson, A. Bhaskaran, P. Arthur-Farraj, L A. Noon, A. Woodhoo, A.C. Lloyd, M L. Feltri, L. Wrabetz, A. Behrens, R. Mirsky, K.R. Jessen, c-Jun is a negative regulator of myelination, J. Cell Biol. 181 (2008) 625-637. https://doi.org/10.1083/jcb.200803013.

[305] W.G. Bradley, A.K. Asbury, Duration of synthesis phase in neurilemma cells in mouse sciatic nerve during degeneration, Exp. Neurol. 26 (1970) 275-282. https://doi .org/10.1016/0014-4886(70)90125-1.

[306] C. Gillen, C. Korfhage, H.W. Müller, Gene Expression in Nerve Regeneration, Neurosci. 3 (1997) 112-122. https://doi.org/10.1177/107385849700300210.

[307] E D. Rabinovsky, G.M. Smith, D P. Browder, H.D. Shine, J.L. McManaman, Peripheral nerve injury down-regulates CNTF expression in adult rat sciatic nerves, J. Neurosci. Res. 31 (1992) 188-192. https://doi.org/10.1002/jnr.490310124.

[308] M. Taniuchi, H.B. Clark, J.B. Schweitzer, E.M. Johnson, Expression of nerve growth factor receptors by Schwann cells of axotomized peripheral nerves: ultrastructural location, suppression by axonal contact, and binding properties., J. Neurosci. 8 (1988) 664-81.

[309] M.J. Politis, P.S. Spencer, A method to separate spatially the temporal sequence of axon-Schwann cell interaction during nerve regeneration., J. Neurocytol. 10 (1981) 221-32.

[310] R. Martini, M. Schachner, T.M. Brushart, The L2/HNK-1 carbohydrate is preferentially expressed by previously motor axon-associated Schwann cells in reinnervated peripheral nerves., J. Neurosci. 14 (1994) 7180-91.

[311] H. Saito, Y. Nakao, S. Takayama, Y. Toyama, H. Asou, Specific expression of an HNK-1 carbohydrate epitope and NCAM on femoral nerve Schwann cells in mice, Neurosci. Res. 53 (2005) 314-322. https://doi.org/10.1016/j.neures.2005.08.006.

[312] A. Hoke, R. Redett, H. Hameed, R. Jari, C. Zhou, Z.B. Li, J.W. Griffin, T.M. Brushart, Schwann Cells Express Motor and Sensory Phenotypes That Regulate Axon Regeneration, J. Neurosci. 26 (2006) 9646-9655. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.1620-06.2006.

[313] P. Dubovy, Schwann cells and endoneurial extracellular matrix molecules as potential cues for sorting of regenerated axons: A review, Anat. Sci. Int. 79 (2004) 198-208. https://doi.org/10.1111/j.1447-073x.2004.00090.x.

[314] S.M. Hall, Regeneration in cellular and acellular autografts in the peripheral nervous system., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 12 (1986) 27-46.

[315] T. Gordon, O. Sulaiman, J.G. Boyd, Experimental strategies to promote functional recovery after peripheral nerve injuries., J. Peripher. Nerv. Syst. 8 (2003) 236-50.

[316] O.A. Sulaiman, T. Gordon, Effects of short- and long-term Schwann cell denervation on

peripheral nerve regeneration, myelination, and size., Glia. 32 (2000) 234-46.

[317] S.Y. Fu, T. Gordon, Contributing factors to poor functional recovery after delayed nerve repair: prolonged axotomy., J. Neurosci. 15 (1995) 3876-85.

[318] S.Y. Fu, T. Gordon, Contributing factors to poor functional recovery after delayed nerve repair: prolonged denervation., J. Neurosci. 15 (1995) 3886-95.

[319] C.H.E. Ma, T. Omura, E.J. Cobos, A. Latremoliere, N. Ghasemlou, G.J. Brenner, E. van Veen, L. Barrett, T. Sawada, F. Gao, G. Coppola, F. Gertler, M. Costigan, D. Geschwind, C.J. Woolf, Accelerating axonal growth promotes motor recovery after peripheral nerve injury in mice, J. Clin. Invest. 121 (2011) 4332-4347. https://doi.org/10.1172/JCI58675.

[320] T. Gordon, N. Tyreman, M.A. Raji, The Basis for Diminished Functional Recovery after Delayed Peripheral Nerve Repair, J. Neurosci. 31 (2011) 5325-5334. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.6156-10.2011.

[321] T. Gordon, The physiology of neural injury and regeneration: The role of neurotrophic factors, J. Commun. Disord. 43 (2010) 265-273. https://doi.org/10.1016/jjcomdis.2010.04.003.

[322] G. Raivich, G.W. Kreutzberg, Pathophysiology of glial growth factor receptors, Glia. 11 (1994) 129-146. https://doi.org/10.1002/glia.440110208.

[323] G.R. Lewin, Y.-A. Barde, Physiology of the Neurotrophins, Annu. Rev. Neurosci. 19 (1996) 289-317. https://doi.org/10.1146/annurev.ne.19.030196.001445.

[324] B. Michalski, J.R. Bain, M. Fahnestock, Long-term changes in neurotrophic factor expression in distal nerve stump following denervation and reinnervation with motor or sensory nerve, J. Neurochem. 105 (2008) 1244-1252. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2008.05224.x.

[325] T. Gordon, The role of neurotrophic factors in nerve regeneration, Neurosurg. Focus. 26 (2009) E3. https://doi.org/10.3171/F0C.2009.26.2.E3.

[326] R. Levi-Montalcini, The nerve growth factor: thirty-five years later., EMBO J. 6 (1987) 1145-54.

[327] A. Hoke, H.S. Sun, T. Gordon, D.W. Zochodne, Do Denervated Peripheral Nerve Trunks Become Ischemic? The Impact of Chronic Denervation on Vasa Nervorum, Exp. Neurol. 172 (2001) 398-406. https://doi.org/10.1006/exnr.2001.7808.

[328] A. Gloster, J. Diamond, Sympathetic nerves in adult rats regenerate normally and restore pilomotor function during an anti-NGF treatment that prevents their collateral sprouting, J. Comp. Neurol. 326 (1992) 363-374. https://doi.org/10.1002/cne.903260305.

[329] J. Diamond, M. Coughlin, L. Macintyre, M. Holmes, B. Visheau, Evidence that endogenous beta nerve growth factor is responsible for the collateral sprouting, but not the regeneration,

of nociceptive axons in adult rats., Proc. Natl. Acad. Sci. 84 (1987) 6596-6600. https://doi.org/10.1073/pnas.84.18.6596.

[330] B.G. Gold, Axonal regeneration of sensory nerves is delayed by continuous intrathecal infusion of nerve growth factor., Neuroscience. 76 (1997) 1153-8. https://doi .org/10.1016/s0306-4522(96)00416-2.

[331] L. Mohiuddin, J.D. Delcroix, P. Fernyhough, D.R. Tomlinson, Focally administered nerve growth factor suppresses molecular regenerative responses of axotomized peripheral afferents in rats., Neuroscience. 91 (1999) 265-71. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(98)00582-x.

[332] K.M. Rich, J.R. Luszczynski, P.A. Osborne, E.M. Johnson, Nerve growth factor protects adult sensory neurons from cell death and atrophy caused by nerve injury., J. Neurocytol. 16 (1987) 261-8.

[333] M.J. Groves, S.F. An, B. Giometto, F. Scaravilli, Inhibition of Sensory Neuron Apoptosis and Prevention of Loss by NT-3 Administration Following Axotomy, Exp. Neurol. 155 (1999) 284-294. https://doi.org/10.1006/exnr.1998.6985.

[334] S. Braun, B. Croizat, M.-C. Lagrange, J.-M. Warter, P. Poindron, Neurotrophins increase motoneurons' ability to innervate skeletal muscle fibers in rat spinal cord-human muscle cocultures, J. Neurol. Sci. 136 (1996) 17-23. https://doi.org/10.1016/0022-510X(95)00315-S.

[335] G.D. Sterne, R.A. Brown, C.J. Green, G. Terenghi, Neurotrophin-3 Delivered Locally via Fibronectin Mats Enhances Peripheral Nerve Regeneration, Eur. J. Neurosci. 9 (1997) 1388-1396. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1997.tb01493.x.

[336] G.D. Sterne, G.R. Coulton, R.A. Brown, C.J. Green, G. Terenghi, Neurotrophin-3-enhanced Nerve Regeneration Selectively Improves Recovery of Muscle Fibers Expressing Myosin Heavy Chains 2b, J. Cell Biol. 139 (1997) 709-715. https://doi.org/10.1083/jcb.139.3.709.

[337] P. Ernfors, C.M. Rosario, J.P. Merlio, G. Grant, H. Aldskogius, H. Persson, Expression of mRNAs for neurotrophin receptors in the dorsal root ganglion and spinal cord during development and following peripheral or central axotomy., Brain Res. Mol. Brain Res. 17 (1993) 217-26. https://doi.org/10.1016/0169-328x(93)90005-a.

[338] M.S. Airaksinen, M. Koltzenburg, G.R. Lewin, Y. Masu, C. Helbig, E. Wolf, G. Brem, K. V Toyka, H. Thoenen, M. Meyer, Specific subtypes of cutaneous mechanoreceptors require neurotrophin-3 following peripheral target innervation., Neuron. 16 (1996) 287-95. https://doi .org/10.1016/s0896-6273(00)80047-1.

[339] X.-F. Zhou, R.A. Rush, Peripheral projections of rat primary sensory neurons

immunoreactive for neurotrophin 3, J. Comp. Neurol. 363 (1995) 69-77. https://doi.org/10.1002/cne.903630107.

[340] F. Hory-Lee, M. Russell, R.M. Lindsay, E. Frank, Neurotrophin 3 supports the survival of developing muscle sensory neurons in culture., Proc. Natl. Acad. Sci. 90 (1993) 2613-2617. https://doi.org/10.1073/pnas.90.7.2613.

[341] W. Guan, M.A. Puthenveedu, M.L. Condic, Sensory neuron subtypes have unique substratum preference and receptor expression before target innervation., J. Neurosci. 23 (2003)1781-91.

[342] M. Simon, R. Porter, R. Brown, G.R. Coulton, G. Terenghi, Effect of NT-4 and BDNF delivery to damaged sciatic nerves on phenotypic recovery of fast and slow muscles fibres, Eur. J. Neurosci. 18 (2003) 2460-2466. https://doi.org/10.1046/j.1460-9568.2003.02978.x.

[343] P. Lotfi, K. Garde, A.K. Chouhan, E. Bengali, M.I. Romero-Ortega, Modality-Specific Axonal Regeneration: Toward Selective Regenerative Neural Interfaces, Front. Neuroeng. 4 (2011) 11. https://doi.org/10.3389/fneng.2011.00011.

[344] D.L.H. Bennett, N. Dmietrieva, J. V. Priestley, D. Clary, S B. McMahon, trkA, CGRP and IB4 expression in retrogradely labelled cutaneous and visceral primary sensory neurones in the rat, Neurosci. Lett. 206 (1996) 33-36. https://doi.org/10.1016/0304-3940(96)12418-6.

[345] D.L.H. Bennett, S. Averill, D.O. Clary, J. V. Priestley, S B. McMahon, Postnatal Changes in the Expression of the trkA High-affinity NGF Receptor in Primary Sensory Neurons, Eur. J. Neurosci. 8 (1996) 2204-2208. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1996.tb00742.x.

[346] X. Mu, I. Silos-Santiago, S.L. Carroll, W.D. Snider, Neurotrophin receptor genes are expressed in distinct patterns in developing dorsal root ganglia., J. Neurosci. 13 (1993) 4029-41.

[347] R. Klein, F. Lamballe, S. Bryant, M. Barbacid, The trkB tyrosine protein kinase is a receptor for neurotrophin-4., Neuron. 8 (1992) 947-56. https://doi.org/10.1016/0896-6273(92)90209-v.

[348] R. Klein, L.F. Parada, F. Coulier, M. Barbacid, trkB, a novel tyrosine protein kinase receptor expressed during mouse neural development., EMBO J. 8 (1989) 3701-9.

[349] F. Piehl, J. Prison, M. Risling, T. Hokfelt, S. Cullheim, Increased trkB mRNA expression by axotomized motoneurones, Neuroreport. 5 (1994) 697-700. https://doi .org/10.1097/00001756-199402000-00009.

[350] F. Lamballe, R. Klein, M. Barbacid, TrkC, a new member of the trk family of tyrosine protein kinases, is a receptor for neurotrophin-3, Cell. 66 (1991) 967-979. https://doi .org/10.1016/0092-8674(91)90442-2.

[351] H. Funakoshi, J. Frisen, G. Barbany, T. Timmusk, O. Zachrisson, V.M. Verge, H. Persson, Differential expression of mRNAs for neurotrophins and their receptors after axotomy of the sciatic nerve, J. Cell Biol. 123 (1993) 455-465. https://doi.org/10.1083/jcb.123.2.455.

[352] C.A. Webber, Y. Xu, K.J. Vanneste, J.A. Martinez, V.M.K. Verge, D.W. Zochodne, Guiding Adult Mammalian Sensory Axons During Regeneration, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 67 (2008) 212-222. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e3181654972.

[353] M. Naidu, The role of cells, neurotrophins, extracellular matrix and cell surface molecules in peripheral nerve regeneration., Malays. J. Med. Sci. 16 (2009) 10-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22589652 (accessed September 19, 2019).

[354] M.A. Chernousov, D.J. Carey, Schwann cell extracellular matrix molecules and their receptors., Histol. Histopathol. 15 (2000) 593-601. https://doi.org/10.14670/HH-15.593.

[355] E.A. Huebner, S.M. Strittmatter, Axon regeneration in the peripheral and central nervous systems., Results Probl. Cell Differ. 48 (2009) 339-51. https://doi.org/10.1007/400_2009_19.

[356] T. Ren, A. Faust, Y. van der Merwe, B. Xiao, S. Johnson, A. Kandakatla, V.S. Gorantla, S.F. Badylak, K.M. Washington, M.B. Steketee, Fetal extracellular matrix nerve wraps locally improve peripheral nerve remodeling after complete transection and direct repair in rat, Sci. Rep. 8 (2018) 4474. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22628-8.

[357] H. Siebert, N. Dippel, M. Mäder, F. Weber, W. Brück, Matrix Metalloproteinase Expression and Inhibition After Sciatic Nerve Axotomy, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 60 (2001) 8593. https://doi.org/10.1093/jnen/60.L85.

[358] H. Liu, Y. Kim, S. Chattopadhyay, I. Shubayev, J. Dolkas, V.I. Shubayev, Matrix metalloproteinase inhibition enhances the rate of nerve regeneration in vivo by promoting dedifferentiation and mitosis of supporting schwann cells., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 69 (2010) 386-95. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e3181d68d12.

[359] Y. Kim, AG. Remacle, A. V. Chernov, H. Liu, I. Shubayev, C. Lai, J. Dolkas, S.A. Shiryaev, V.S. Golubkov, A P. Mizisin, A.Y. Strongin, V.I. Shubayev, The MMP-9/TIMP-1 Axis Controls the Status of Differentiation and Function of Myelin-Forming Schwann Cells in Nerve Regeneration, PLoS One. 7 (2012) e33664. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033664.

[360] R. Katoh-Semba, I.K. Takeuchi, R. Semba, K. Kato, Distribution of Brain-Derived Neurotrophic Factor in Rats and Its Changes with Development in the Brain, J. Neurochem. 69 34-42. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1997.69010034.x.

[361] F. Gonzalez-Perez, E. Udina, X. Navarro, Extracellular Matrix Components in Peripheral Nerve Regeneration, in: Int. Rev. Neurobiol., 2013: pp. 257-275.

https://doi.org/10.1016/B978-0-12-410499-0.00010-1.

[362] X. Gao, Y. Wang, J. Chen, J. Peng, The role of peripheral nerve ECM components in the tissue engineering nerve construction, Rev. Neurosci. 24 (2013). https://doi.org/10.1515/revneuro-2013-0022.

[363] G. Koopmans, B. Hasse, N. Sinis, Chapter 19 The Role of Collagen in Peripheral Nerve Repair, in: Int. Rev. Neurobiol., 2009: pp. 363-379. https://doi.org/10.1016/S0074-7742(09)87019-0.

[364] M.A. Chernousov, S.S. Scherer, R.C. Stahl, D.J. Carey, p200, a collagen secreted by Schwann cells, is expressed in developing nerves and in adult nerves following axotomy, J. Neurosci. Res. 56 (1999) 284-294. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-4547(19990501)56:3<284::AID-JNR8>3.0.CO;2-Q.

[365] M.A. Chernousov, Schwann Cells Synthesize Type V Collagen That Contains a Novel Alpha 4 Chain: Molecular Cloning, Biochemical Characterization and High Affinity Heparin Binding of Alpha4(V) Collagen, J. Biol. Chem. (2000). https://doi.org/10.1074/jbc.M003922200.

[366] M.B. Bunge, Comparison of nerve cell and nerve cell plus Schwann cell cultures, with particular emphasis on basal lamina and collagen formation, J. Cell Biol. 84 (1980) 184202. https://doi.org/10.1083/jcb.84.L184.

[367] P.J. Lein, D. Higgins, D.C. Turner, L.A. Flier, V.P. Terranova, The NC1 domain of type IV collagen promotes axonal growth in sympathetic neurons through interaction with the alpha 1 beta 1 integrin, J. Cell Biol. 113 (1991) 417-428. https://doi.org/10.1083/jcb.113.2.417.

[368] R. Pankov, K.M. Yamada, Fibronectin at a glance, J. Cell Sci. 115 (2002) 3861-3863. https://doi.org/10.1242/jcs.00059.

[369] M.A. Chernousov, R.C. Stahl, D.J. Carey, Schwann cell type V collagen inhibits axonal outgrowth and promotes Schwann cell migration via distinct adhesive activities of the collagen and noncollagen domains., J. Neurosci. 21 (2001) 6125-35. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11487636 (accessed September 19, 2019).

[370] Y. Mao, J.E. Schwarzbauer, Stimulatory effects of a three-dimensional microenvironment on cell-mediated fibronectin fibrillogenesis, J. Cell Sci. 118 (2005) 4427-4436. https://doi.org/10.1242/jcs.02566.

[371] F. Lefcort, K. Venstrom, J.A. McDonald, L.F. Reichardt, Regulation of expression of fibronectin and its receptor, alpha 5 beta 1, during development and regeneration of peripheral nerve., Development. 116 (1992).