Роль опухолевого супрессора ARF в канцерогенезе и молекулярных механизмах активации аутофагии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Пимкина, Юлия Сергеевна

• Пимкина, Юлия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пимкина, Юлия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Молекулярные механизмы действия опухолевого супрессора ARF.

1.1.1 Роль онкогенов и опухолевых супрессоров в патогенезе новообразований.

1.1.2 Опухолевый супрессор р 14/р 19ARF и его функции.

1.1.3 Регуляция стабильности опухолевого супрессора р53.

1.1.4 Влияние ARF на процессинг рРНК.

1.1.5 Взаимодействие ARF и белков семьи BCL2.

1.1.6 Роль короткой митохондриальной формы р 19ARF в аутофагии.

1.1.7 Спектр опухолей, вызываемых инактивацией опухолевого супрессора ARF.

1.2 Аутофагия и её роль в канцерогенезе.

1.2.1 Аутофагия и её функции.

1.2.2 Вакуолярные изменения при аутофагии.

1.2.3 Регуляция аутофагии.

1.2.4 Семейство белков BCL-2 и регуляция аутофагии.

1.2.5 Аутофагия и программируемая клеточная смерть.

1.2.6 Аутофагия и канцерогенез.

1.2.7 Методы измерения аутофагии в клетках животных

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Культивирование клеток.

2.2 Трансформация химически компетентных клеток Е. coli XLBlue.".;.

2.3 Выделение плазмид в препаративном формате.

2.4 Трансфекция клеток плазмидами.:.

2.5 Выделение митохондрий.

2.6 Иммуноблотинг.

2.7 Йммунопреципитация

2.8 Иммуноцитофлюоресцентный анализ .'.'.49'

2.9 Флоуцитометрический анализ (TUNEL-assay + Annexin).

2.10 Трансмиссионная электронная микроскопия.

2.11 ПЦР в реальном времени.:.

2.12 РНК-интерференция.

2.13 Инфекция клеток ретровирусами.

2.14 Двухмерный разностный гель-электрофорез (2D-DIGE).

2.15 Измерение деградации долгоживущих белков.

2.16 Методы статистического анализа.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Роль pl4/pl9ARF опухолевого супрессора в митохондриальном р53 опосредованном пути апоитоза.

3.2 Опухолевый супрёссор ARF активирует аутофагию.

3.3 Роль опухолевого супрессора ARF в условиях метаболического стресса.

3.4 Опухолевый супрессор ARF взаимодействует с BCL-XL и ингибирует формирование комплекса Beclin/Bclxl.

3.5 Влияние статуса ARF на чувствительность опухолей к ингибированию аутофагии.

3.6 Подавление экспресии ARF ингибирует прогрессию В- и Т-клеточной лимфом.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль опухолевого супрессора ARF в канцерогенезе и молекулярных механизмах активации аутофагии»

Актуальность темы:

Количество онкологических заболеваний в последнее время неуклонно растёт. Изучение механизмов лежащих в основе развития опухоли — залог успеха в разработке новых методов диагностики и лечения. Важную роль в патогенезе новообразований играет активация протоонкогенов и нарушение функций опухолевых супрессоров [7]. Поэтому детальное изучение механизмов действия как протоонкогенов, так и опухолевых супрессоров является актуальной задачей.

Локус INK4a/ARF, кодирующий опухолевый супрессор. ARF — второй по* частоте мутаций локус опухолевого супрессора после р53 при развитии новообразований, что, говорит о • его важнрй роли в механизмах канцерогенеза [173,175]. К настоящему моменту хорошо изучены р53-зависимые функции ARF, которые включают участие в процессах стабилизации р53, приводящих к остановке клеточного цикла и запрограммированной гибели клетки. Однако р53-независимые функции белка ARF остаются, малоизученными. В последнее время было показано, что опухолевый супрессор ARF независимо от р53 участвует в образовании комплексов с белками регулирующими клеточную пролиферацию: нуклеофосмином, c-myc, E2F-1, DPI, FoxMl, HIFla [175]. Таким образом,

I i . , . I все ранее описанные функции белка ARF так или иначе связаны с i I j подавлением клеточного роста. Если это так, то почему экспрессия ARF повышается при развитии многих новообразований,' как то: в 50% случаев лимфом Беркита [22,50], в 30% случаев аденокарциномы яичников [73] и молочной железы [192]. Это парадоксальное явление может объяснятся тем,

• it I * I. I • • что помимо супрессирующих функций, ARF играет и промотирующую роль в развитии некоторых опухолей, однако данная гипотеза требует экспериментального подтверждения.

В' литературе имеются данные об укороченной форме ARF, которая располагается в митохондриях и активирует аутофагию, хотя механизмов, при помощи которых происходит активация аутофагии и роль полноценного опухолевого супрессора ARF в процессе аутофагии, изучено не было [157]1 Необходимость изучения роли- полноценного белка ARF в молекулярных механизмах активации аутофагии^ объясняется важной ролью данного процесса в механизмах канцерогенеза.

Аутофагия - это эволюционно консервативный механизм самопереваривания повреждённых белков и органел и1 высвобождения^ энергии и аминокислот, при помощи, которого поддерживается гомеостаз.

I * *

Однако нельзя не отметить.противоречивость литературных данных о роли аутофагии в канцерогенезе. ,G одной стороны, гетерозиготные мыши, у которых инактивирован один аллель Beclinl - один из главных регуляторов, молекулярных^ механизмов аутофагии - склонны к развитию опухолей. С другой стороны, в генах отвечающих за регуляцию аутофагии всегда удалён только один аллель. Данный факт. может свидетельствовать о том,' что на первоначальных этапах развития опухоли аутофагия является сдерживающим механизмом, а при уже развившейся опухоли базовый уровень аутофагии необходим для её выживания в условиях метаболического стресса. Очевидно, данная гипотеза требует дальнейшего изучения и подтверждения.

С практической точки зрения понимание молекулярных механизмов активации аутофагии и механизмов регуляции данного процесса может послужить основой для разработки целенаправленных и эффективных j методов лечения новообразований. ч I • . г i t * 1 J ' ' • '

Целью настоящего исследования являлось изучение роли опухолевого супрессора ARF в молекулярных механизмах аутофагии и влияние ARF-опосредованной аутофагии на развитие и прогрессию новообразований.

В задачи настоящего исследования входило:

• Изучить влияние оказываемое опухолевым супрессором ARF на транспорт р53 в митохондрии.

• Определить клеточную локализацию опухолевого супрессора ARF.

• Оценить роль митохондриальной формы ARF в регуляции молекулярных механизмов запрограммированной гибели клеток первого и второго типа. . ,

• Изучить роль ARF в молекулярных механизмах аутофагии в условиях метаболического стресса.

• Изучить молекулярный механизм ARF-опосредованной аутофагии .

• Оценить чувствительность опухолевых клеток к метаболическому стрессу при отсутствии экспрессии ARF.

• Изучить влияние подавления экспрессии ARF и ARF-опосредованной аутофагии на рост и развитие различных опухолей.

Научная новизна,и практическая значимость работы

В данной работе описан новый молекулярный механизм активации аутофагии, опосредованный, увеличением экспрессии ARF. Впервые показана неоднозначная роль белка ARF в канцерогенезе. До сих пор считалось, что ARF является опухолевым супрессором, и что его активация способствует подавлению опухолевого роста. Нами впервые показано, что эта точка зрения справедлива не для всех опухолей. Впервые установлена промотирующая роль ARF в развитии Т и В-клеточных лимфом.

С практической; точки зрения понимание молекулярных механизмов ARF-опосредованной аутофагии и: исследование чувствительности опухолей к подавлению (изученных механизмов может быть использовано для лечения новообразований. Ингибирование аутофагии в чувствительных новообразованияхуже существующими и хорошо изученными препаратами, такими, как хлорохин и 3-МА, может быть одним из потенциальных и очень эффективных способов терапии.

Внедрение результатов исследования;

Основные положения; диссертационной работы используются в научно-исследовательской работе, а* также в лекционном курсе и на практических занятиях' на кафедрах патологической! анатомии, и медицинской биологии Смоленской тосударствённоЙ5меда

Апробация работы ,

Основные положения диссертации доложены и обсуждены наг заседаниях проблемной комиссии «Иммунология, иммунопатофизиология, иммунопатоморфология» Смоленской государственной^ медицинской: академии (2006-2009); доложены на международных конференциях: «Международная конференция патологоанатомов» (Минск, Беларусия, 2006), «11 Annual Postdoctoral & Graduate Student Conference» (Филадельфия, США, 2006); «98vAnnual! Meeting; of the American Association for Cancer Research» (JIoc Анжелес, США, 2007), «12. Annual Postdoctoral & Graduate Student Conference» (Филадельфия, США, 2007), «99 Annual Meeting of the American Association for Cancer Research» ( Сан Диего, США, 2008), «13 Annual Postdoctoral & Graduate Student Conference» (Филадельфия, США, 2008).

Положения, выносимые на защиту:

1. Митохондриальная клеточная локализация опухолевого супрессора ARF играет важную роль в активации и регуляции молекулярных механизмов аутофагии.

2. Механизм активации ARF-опосредованной аутофагии основан на взаимодействии с антиапоптотическим белком семейства BCL2 - Bcl-xl.

3. Подавление экспрессии ARF и ARF-опосредованной аутофагии ингибирует прогрессию Т- и В-клеточных лимфом, что говорит о повышенной чувствительности данных опухолей к блокированию аутофагии.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Пимкина, Юлия Сергеевна

выводы

1. ARF способствует стабилизации и транслокации р53 в митохондрии. Опухолевый супрессор ARF располагается в митохондриях.

2. Митохондриальная форма ARF не принимает участия в регуляции молекулярных механизмов запрограммированной гибели клеток первого типа (апоптоза), но способствует деполяризации митохондриальной мембраны и активации молекулярных механизмов запрограммированной/ибели клеток второго типа (аутофагии).

3. Метаболический стресс повышает экспрессию ARF и активирует аутофагию. Ингибирование ARF-опосредованной аутофагии путём блокирования экспрессии ARF снижает жизнеспособность клеток в условиях метаболического стресса.

4. Митохондриальная форма ARF взаимодействует с белком Bcl-xl, тем самым предотвращая его ингибирующую активность на образование комплекса Beclinl/VPS34. Полученное взаимодействие является одним из звеньев молекулярного механизма ARF-опосредованной аутофагии.

5. Подавление экспрессии ARF повышает чувствительность опухолевых клеток к метаболическому стрессу.

6. Подавление экспрессии ARF и ARF-опосредованной аутофагии приостанавливает прогрессию Т и В-клеточных лимфом, но не сарком. Полученный результат говорит о неоднозначной роли белка ARF в механизмах канцерогенеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пимкина, Юлия Сергеевна, 2009 год

1. Балушкина Н.Н. Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза //Вопр. биол. мед. фарм. химии. — 1998. - №4. - С.15-23.

2. Балушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза //Арх. Пат.- 2001.- №1.- С. 51-60.

3. Глазунова В.А., Штиль А.А. Митохондриальные механизмы апоптоза в ответ на повреждение ДНК // Молекулярная биомедицина.- 2008.- №5.- С. 765-71.

4. Глухова Е.И., Лукашина М.И., Богатырёв Б.Н. и др. Экспрессия белков,контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной, > > j ■ ' < железы // Российский Биотерапевтический Журнал.- 2002.- Т.1, №3.- С. 1521.

5. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Бондаренко О.Ю. и др. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии,колопроктологии.-2002.- №6.- С. 38-43.

6. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Фундаментальная онкология: наиболее примечательные события 2004 года // Практическая онкология.- 2005.- Т.6, №1.-С. 1-5.

7. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. — Т. 65, вып. 1.-С. 5-33. 1 1 !

8. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, №4. - С. 229-235.

9. Пупышев А.Б. Лизосомы человека: библиометрическая оценкаактуальных направлений исследований // Бюллетень СО РАМН.- 2006.1..; 1 ' ) 1 !1.-С. 106-116.

10. Ю.Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н. Апоптоз основные механизмы развития, и роль в онкологической практике // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина.-Казань, 2000.- С. 250-266.

11. П.Семеняк, О.Ю., Чумаков П.М., Копнин Б.П. Влияние различных мутантных р53 на чувствительность клеток к цитостатикам //Бюллетень Экспериментальной биологии и медицины.- 1999.- №3.- С.

12. Туровец' Н.А., Чумаков П.М., Копнин Б.П.Влияние инактивации различных компонентов сигнальных путей опухолевого супрессора р53 на стабильность генома//Генетика.- 1999.- Т. 35, №12.- С. 1651-8.I

13. Межклеточные взаимодействия // Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин

14. С.Е. Москва. - Медицина.- 2003.1 1

15. Abedin, M.J., Wang, D., McDonnell, M.A., et al. Autophagy Delays Apoptotic

16. Death in Breast Cancer. Cells Following-DNA Damage // CelLDeath Differ.-Vol.14.- 2007.- P.500-510;

17. Abida, W.M.,Gu, W. P53-Dependent and P53-Independent Activation of

18. Autophagy by Arf// Cancer Res.- Vol.68.- 2008.- P.352-357.

19. Aita, VJVP., .Liang,/Х.Н., Murty, .V.V., ,et al. Cloning and Genomic

20. Organization of Beclin 1, a Candidate Tumor Suppressor Gene on Chromosome 17q21 // Genomics.- Vol.59:- 1999.- P.59-65.

21. Akar, U., Ghaves-Reyez, A., Barria, Mi, et al. Silencing of Bcl-2 Expressionby Small Interfering Rna Induces Autophagic Cell Death in Mcf-7 Breast Cancer Cells //'Autophagy.- Vol.4.- 2008.- P.669-679.

22. Alevizopoulos, K., Vlach, J!, Hennecke, S., et al. Cyclin E and C-Myc

23. Promote Cell Proliferation in the Presence of P16ink4a and of Hypophosphorylated Retinoblastoma Family Proteins // Embo J.- Vol.16.1997.-P.5322-5333. ■ ' • •i

24. Amaravadi, R.K., Yu, Di, Lum, J.J., et al. Autophagy Inhibition Enhances

25. Therapy-Induced Apoptosis1 in a Myc-Induced Model of Lymphoma // J Clin Invest.- Vol.117.- 2007.- P.326-336.

26. Arico, S., Petiot,' A., Bauvy; C., et al. The Tumor Suppressor Pten Positively

27. Regulates Macroautophagy by' Inhibiting the Phosphatidylinositol 3

28. Kinase/Protein Kinase В Pathway // J Biol Chem.- Vol.276.-" 2001.-P.35243-35246.

29. Ayrault, O., Andrique, L., Fauvin, D:, et al. Human Tumor Suppressor PI4arf

30. Negatively Regulates Rrna. Transcription and; Inhibits UbfT Transcription Factor Phosphorylation // Oncogene.- Vol.25:- 2006:- P:7577-7586;

31. Basso; K., Margolin, A.A., Stolovitzky, G., et al. Reverse Engineering of

32. Regulatory Networks in Human В Cells // Nat Genet.- Vol.37:-.2005.-P3 82-390.

33. Bertwistle, D., Sugimoto, M.,Sherr, C.J. Physical and Functional Interactionsof the Arf Tumor Suppressor Protein with.Nucleophosmin/B23 // Mol Cell Biol.- Vol.24.- 2004.- P.985-996.

34. Biederbick, A., Kern, I-I.F.,Elsasser, H.P. Monodansylcadaverine (Mdc) Is a

35. Specific in. Vivo .Marker for Autophagic Vacuoles- // Eur J Cell Biol-Vol.66.- 1995.- P;3-14: ; ' '

36. Blais, A.,Dynlacht, B:D. E2f-Associated Chromatin Modifiers and Cell Cycle

37. ControlT/ Curr Opin ёеШЙю1.- Vol;l9i- 2007.- РГ658-662:26; Blankson; H., Holen,, I.,Seglen,. P:0. Disruption of the Cytokeratin Cytoskeleton and Inhibition of Hepatocytic Autophagy by Okadaic Acid.// Exp Cell Res.- Vol.218.- 1995:- Р^г^^ЗО. :

38. Blommaart, E.F., Krause, U., Schellens, J.P., et al. The Phosphatidylinositol 3

39. Kinase Inhibitors Wortmannin and Ly294002 Inhibit Autophagy in Isolated Rat Hepatocytes;//;Eur J Biochem:-^Уо1Ц43-- 1997:-P:240^246i,

40. Blume-Jensen, P;,Hunter, . T. Oncogenic Kinase Signalling // Nature:1. Vol.411,- 2001 P.355-365.29: Botti, J., Djavaheri-Mergny, M., Pilatte, Y., et al. Autophagy Signaling and the Cogwheels of Cancer//Autophagy.-Vol.2.-2006.-P:67-73;

41. Bracken, A.P., Ciro, M., Cocito, A-, et al. E2f Target Genes: Unraveling the

42. Biology II Trends Biochem Sci;- Vol.29.- 2004.-P.409-417.

43. Bursch, W., Ellinger, A., Kienzl, H., et al. Active Cell Death Induced by the

44. Anti-Estrogens Tamoxifen and Ici 164 384 in Human Mammary Carcinoma Cells (Mcf-7) in Culture; The Role of Autophagy // Carcinogenesis.-Vobl 7.- 1996.->: 1595-1607. .

45. Campbell- S.L., Khosravi-Far, R., Rossman; K.b., et all Increasing Complexityof Ras Signaling // Oncogene.- Vol. 17.- 1998.-РЛ395-1413.

46. Carew, J.S., Nawrocki, S.T., Kahue, C.N., et al; Targeting Autophagy

47. Augments the Anticancer Activity of the Histone Deacetylase Inhibitor Saha to Overcome Bcr-Abl-Mediated Drug Resistance // Blood.- Vol.110.- 2007:-P.313-322.

48. Oarnero, A., Hudson; J.D., Price, C.M., et al. P16ink4a and P19arf Act in

49. Daido, S., Kanzawa, Т.; jVamamoto; A., et al; Pivotal Role of the Cell Death

50. Factor Bnip3 in Ceramide-Induced Autophagic Cell Death in- Malignant Glioma Cells /AGancer Res.- VoH64.- 2004 P.4286-4293;

51. Degenhardt, K., Mathevv, R., Beaudoin, В., et al. Autophagy Promotes Tumor

52. Cell Survival and: Restricts Necrosis, Inflammation, andt Tumorigenesis // Cancer Cell.- Vol.10.- 2006.- P.51-64.

53. Dickins, R.A., Hemann, M.T., Zilfou, J.T., et al. Probing Tumor Phenotypes

54. Dunn, W.A., Jr., Cregg, ,J.M., Kiel, J.A., et al. Pexophagy: The Selective

55. Autophagy of Peroxisomes // Autophagy.- Vol.1.- 2005.- P.75-83.50: Eischen, С.М*, Weber, J.D:, Roussel; M.F., et al. Disruption of the Arf-Mdm2-P53 Tumor Suppressor Pathway in Myc-Induced Lymphomagenesis // Genes Dev.- Vol.13.- 1999.- P:2658-2669.

56. Elmore, S.P., Qian, Т., Grissom, S.F., et al. The Mitochondrial Permeability

57. Transition Initiates Autophagy in Rat Hepatocytes // Faseb J.- Vol; 15:2001.- P.2286-2287.

58. Erlich, S., Mizrachy, L., Segev, O., et al. Differential Interactions between

59. Beclin 1 and Bcl-2 Family Members // Autophagy.- Vol.3.- 2007.- P.561-568;

60. Eymin, В., Claverie, P:, Salon- C., et al: PI4arf Triggers G2 Arrest through

61. Fimia,. G.M., Stbykoyaj, A., Romagnoli:, A., et: al: Ambral Regulates

62. Autophagy and Development of the Nervous System // Nature.- Vol.447.-2007.-P. 1121-1125. : •

63. Gil, J.,Peters, G; Regulation of the Ink4b-Arf-Ink4a Tumour Suppressor1.cus: All for One or'One for All // Nait Rev Mol Cell Biol.- Vol.7.- 2006.-P.667-677. ' 1 ; ; ' "

64. Giorgi, C., Romagnoli, A., Pinton, P., et al. Ca2-f Signaling, Mitochondria-and

65. Cell Death // Cuit M61 Medi- Vol.8b 2008:- P:119-130:

66. Gjerset, R.A.,Bandyopadhyay, K. Regulation of PI4arf through Subnuclear

67. Compartmentalization // Cell Cycle.- Vol.5.- 2006 P.686-690:i '■'. I : • • . .

68. Goldberg, A.L. Protein Degradation and Protection against Misfolded or

69. Damaged Proteins//Nature.-Vol.426.-2003.-P.895-899.

70. Gonzalez-Polo, R.A., Boya, P., Pauleau, A.L., et ah The Apoptosis/Autophagy

71. Paradox: Autophagic Vacuolization before Apoptotic. Death // J Gell Sci.-Vol. 118.- 2005.- P.3091 -3102.

72. Gozuacik, D.,Kimchi, A. Autophagy as a Gell Death and Tumor Suppressor

73. Mechanism // Oncogene.- Vol.23.- 2004,- P.2891-2906.

74. Green, D;R. Apoptotic Pathways: The Roads to Ruin // Cell.- Vol.94.- 1998;1. P.695-698.

75. Grisendi, S., Mecucci, C., Falini, B;, et ah Nucleophosmin and; Cancer//Nat

76. Rev Cancer.-Voh6:-2006.-P:493-505:

77. Gross, A., McDonnell, J.M.,Korsmeyer, S.J. Bcl-2 Family Members and the

78. Hariri, M;, Millane, G., Guimorid;. M.P., et ah Biogenesis of Multilamellar

79. Bodies Via Autophagy // Mpl Bipl Cell:- УрГ.11.- 2000.- Р;255-268:

80. Ilemmati, P.G., Gillissen; B;, von? Haefen; C., et ah Adenovirus-Mediated

81. Hollstein, M., Rice, K., Greenblatt, M.S., et ah.Database of P53 Gene Somatic Mutationsin Human Tumors andiGell Eines // Nucleic Acids Res.- Vol.22.-1994.-P3551-3555. 7 . : : : '

82. Holm, T.M., Braun, A., Trigatti, B.L., et al. Failure of Red Blood Cell

83. Maturation in Mice with Defects in the High-Density Lipoprotein Receptor Sr-Bi //Blood.- Vol.99.- 2002.- P. 1817-1824.

84. Honda, R.,Yasuda, H. Association of P19(Arf) with Mdm2 Inhibits Ubiquitin1.gase Activity of Mdm2 for Tumor Suppressor P53 // Embo J.- Vol.18.-1999.- P.22-27.

85. Houri, J.J., Ogier-Denis, E., De Stefanis, D., et al. Differentiation-Dependent

86. Autophagy Controls the Fate of Newly Synthesized N-Linked Glycoproteins in the Colon Adenocarcinoma Ht-29 Cell Line // Biochem J.-Vol.309 (Pt 2).- 1995.- P.521-527.

87. Hoyer-Hansen, M., Bastholm, L., Szyniarowski, P., et al. Control of

88. Macroautophagy by Calcium, Calmodulin-Dependent Kinase Kinase-Beta, and Bcl-2 // Mol Cell.- Vol.25.- 2007.- P.193-205.• i , \ I ( , 'i

89. Humbey, O.,' Pimkina,'J., Zilfou, J.T., et al. The Arf Tumor Suppressor Can

90. Promote" tlie Progression of Some Tumors // Cancer Res.- Vol.68.- 2008.-P.9608-9613: 4 '

91. Iiboshi, Y., Papst, P.J., Kawasome,' H., et al. Amino Acid-Dependent Controlof P70(S6k). Involvement of Trna Aminoacylation in the Regulation' // J Biol Chem.- Vol.274.- 1999.- P.1092-1099.

92. Ishihara, N., Hamasaki,' M:, Yokota, S., et al. Autophagosome Requires

93. Specific Early Sec Proteins for'Its Formation and Nsf/Snare for Vacuolar Fusion //Mol Biol Cell.- Vol.12.- 2001.- P.3690-3702.

94. Itahana, K., Bhat, K.P., Jin, A., et al. Tumor Suppressor Arf Degrades B23, a

95. Nucleolar Protein Involved in Ribosome Biogenesis and Cell Proliferation // Mol Cell.- Vol.l2'.-'2003.- P.ll'51-1164.

96. Jacks, Т., Remington, L., Williams, B.O., et al. Tumor Spectrum Analysis in

97. P53-Mutant Mice // Curr Biol'.- Vol.4.- 1994.- P.l-7. .

98. Jin, S.,White, E. Tumor Suppression by Autophagy through the Managementof Metabolic Stress // Autophagy.- Vol.4.- 2008.- P.563-566.

99. Kabeya, Y., Mizushima, N., Ueno,, Т., et al. Lc3, a Mammalian Homologue of

100. Yeast Apg8p, Is Localized in Autophagosome Membranes after Processing

101. Embo J.- Vol. 19.- 2000.- P.5720-5728.i k ,

102. Kamijo, Т., Bodner, S., van de Kamp, E., et al. Tumor Spectrum in Arf

103. Deficient Mice // Cancer Res.'- Vol.59.- 1999.- P.2217-2222.

104. Kamijo, Т., Weber, J.D., Zambetti, G., et al. Functional and Physical1.teractions of the. Arf Tumor Suppressor with P53 and Mdm2 // Proc Natl Acad Sci US A.- Vql.95!r 1998,- P.8292-8297.

105. Kamijo, Т., Zindy, F., Roussel, M.F., et al. Tumor Suppression at the Mouse Ink4a Locus Mediated by the Alternative Reading Frame Product P19arf //i i

106. Cell.-Vol.91.- 1997.-Р.649-659:

107. Karantza-Wadsworth, V., Patel, S., Kravchuk, O., et al. Autophagy Mitigates.

108. Metabolic Stress and Genome Damage in Mammary Tumorigenesis // Genes Dev.- Vol.21.- 2007.- P.1621-1635.

109. Kerr, J.F., Wyllie, A.H.,Gurrie, A.R. Apoptosis: A Basic Biological

110. Phenomenon with Wide-Ranging Implications in Tissue Kinetics // Br J Cancer.- Vol.26.- 1972.- P.239-257.

111. Khan, S.H., Moritsugu, J.,Wahl, G.M. Differential. Requirement for P19arf inthe P53-Dependent Arrest Induced by DNA Damage,. Microtubule Disruption, and Ribonucleotide Depletion: // Proc Natl Acad Sci U S A.-Vol.97.- 2000.- P.3266-3271.

112. Kim, J., Huang, W.P., Stromhaug, P.E.,. et: al; Convergence of Multiple

113. Klionsky, DJ. Tlie Correct Way to Monitor Autophagy in Higher Eukaryotes

114. Autophagy.-.VoU:-2005:-P.65:'

115. Klionsky, D.J., Cueva, R.,Yaver, D.S. Aminopeptidase I of Saccharomyces

116. Korgaonkar; C., Zhao, L., Modestou, M:, et al; Arf Function Does Not Require P53 Stabilization or Mdm2 Relocalization // Mol Cell Biol.-Vol:22:-2002.-Pri96-206:;" ■" Г

117. Kroemer, G.,. Galluzzi, L., ■ Vandenabeele, P., et al. Classification of Cell

118. Death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell; Death 2009 // Cell Death Differ.- Vol. 16:- 2009.- P.3-11.

119. Kroemer, G.,Jaattela, M. Lysosomes and Autophagy in Cell Death Control //

120. Nat Rev Cancer.-'VoL5.^'2005.-P.886-897.

121. Kruse, J.P.,Gu, W. Modes of P53 Regulation // Cell.- Vol.137.- 2009.- P.609622.

122. Kuo, M.L., den Besten, W., Bertwistle, D., et al. N-Terminal Polyubiquitination and Degradation of the Arf Tumor Suppressor // Genes Dev.- Vol.18.- 2004.- P. 1862-1874.

123. Lawrence, В .P., Brown, W.J. Autophagic Vacuoles Rapidly Fuse' with Pre

124. Existing Lysosomes in Cultured Hepatocytes // J Cell Sci.- Vol.102 ( Pt 3).-1992.- P.515-526.

125. Lee, C., Smith,- B.A., Bandyopadhyay, K., et al. DNA Damage Disrupts the

126. P14arf-B23(NucIeophosmin) Interaction and Triggers a Transient Subnuclear Redistribution of P14arf// Cancer Res.- Vol.65.- 2005.- P.9834-9842.

127. Levine, B.,Klionsky,; DJ. Development by Self-Digestion: Molecular Mechanisms and Biological Functions of Autophagy // Dev Cell.- Vol.6.2004.- P.463-477.

128. Levine, B.,Kroemer, G. Autophagy in 'the Pathogenesis of Disease // Cell.1. Vol.1321- 2008,- P.27-42.f \ * , i » ♦ « i « < . 4 ^ .

129. Liang, C., Feng, P., Ku, В., et al. Autophagic and-Tumour Suppressor Activity of a Novel Beclinl-Binding Protein Uvrag // Nat Cell Biol.- Vol.8.-2006.-P.688-699.' : ' ''

130. Liang, X.H., Jackson, S., ,Seaman, M., et al. Induction of Autophagy and1.hibition of Tumorigenesis by Beclin 1 // Nature.- Vol.402.- 1999.- P:672-676. ' . '

131. Lin, W.C., Lin, F.T.,Nevins, J.R. Selective Induction(of E2fl in Response to

132. DNA Damage, Mediated by Atm-Dependent Phosphorylation // Genes Dev.-Vol.15.-2001.-P'l'833-1844. ' ' '•

133. Liou, W., Geuze, H.J., Geelen, M.J., et al. The Autophagic and Endocytic

134. Pathways Converge at the Nascent Autophagic Vacuoles // J Cell Biol.-Vol.136.- 1997.-'Р.61-70.

135. Llanos, S., Clark, P.A., Rowe? J., et al. Stabilization ofP53 by P14arf without

136. Relocation of Mdm2:to the Nucleolus // Nat Cell Biol.- Vol.3.- 2001.1. P.445-452. '' 1 1 ' ' 'i

137. Lohrum, M.A., Ashcroft, M.,. Kubbutat, M.H., et al. Identification of a Cryptic Nucleolar-L'ocalization Signal in Mdm2 // Nat Cell Biol.- Vol.2.-2000.-P:i 79-181. " ' '

138. Lum; J.J., Bauer, DfE., Kong, M., et al. Growth Factor Regulation of Autophagy and Cell' Survival in the Absence of Apoptosis // Cell.- Vol.120.2005.-P.237-248.

139. Maclean, K.H., Dorsey, F.C., Cleveland, J.L., et al. Targeting Lysosomal

140. Degradation Induces P53-Dependent Cell Death and Prevents Cancer in Mouse Models of Lymphomagenesis // J Clin Invest.- Vol.118.- 2008. P.79-88.

141. Mahyar-Roemer, M., Fritzsche, C., Wagner, S., et al. Mitochondrial P531.vels Parallel Total P53 Levels Independent of Stress Response in Human Colorectal Carcinoma and Glioblastoma Cells // Oncogene.- Vol.23.- 2004.-P.6226-6236.

142. Maiuri, M.C., Criollo, A., Tasdemir, E., et al. Bh3-Only Proteins and Bh3

143. Mimetics Induce Autophagy by Competitively Disrupting the Interaction between Beclin 1 and Bcl-2/Bcl-X(L) // Autophagy.- Vol.3;- 2007.- P.374-376;

144. Maiuri; M.C., Zalckvar, E,j Kimchij A., et al. Self-Eating and; Self-Killing:

145. Crosstalk' between-''Autojjhagy''and<: Apoptosis // Nat; Rev' Mob Cell- Biol';-Vol.8,- 2007.-P.741-752.

146. Mathew,' R.; Karant'za-Wa'dsworth; V.,White, E. Role of Autophagy in. Cancer// Nat Rev Cancer.- Voi.7.;- 2007.- P:961-967.

147. Mathew, R., Kongara, S., Beaudoin, 13;, et al. Autophagy Suppresses Tumor

148. Progression by Limiting;.Chromosomal? Instability -II Genes Dev.- Vol.21.-2007.-P;1367-13811 ' 1 ' ' ^' ' ' : ' . .; ■ -v.••.;,' ).■.<', i . .

149. McKeller, R.N.,, Fowler, J.L.,. Cunningham, J:J., et al: The Arf Tumor

150. Suppressor Gene Promotes Hyaloid Vascular Regression During Mouse Eye Development //Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol.99.- 2002.- P:3848-3853.

151. Meijer, A.J.,Codogno, P: Regulation and Role of Autophagy in Mammalian

152. Mizushima; N., Levine, В:, Cuervo, A.M;, et al. Autophagy Fights Diseasethrough Cellular Self-Digestion // Nature.- Vol.451.- 2008.- P.1069-1075.

153. N. i • л\ i . .!.! . i . I'. . . • .

154. Mizusbima,, .N.^/Y^^otp^/A-.i.'- Hataiio,. M:, et al. Dissection of

155. Autophagosome Formation Using Apg5-Deficient Mouse Embryonic Stem Cells //J Cell Biol.- Vol.152.- 2001.- P.657-668.

156. Mortimore, G.E., Khurana, K.K.,Miotto, G. Amino Acid Control of Proteolysis in Perfused Livers of Synchronously Fed Rats. Mechanism and Specificity of Alanine Co-Regulation // J Biol Chem.- Vol.266.- 1991.-P.1021-1028.

157. Murphy, M.E., Leu, J.I.,George, D.L. P53 Moves to Mitochondria: A Turn onthe Path to Apoptosis // Cell Cycle.- Vol.3.- 2004.- P.836-839.

158. Nakazawa, Y., Kamijo, Т., Koike, K., et al. Arf Tumor Suppressor Induces

159. Mitochondria-Dependent Apoptosis by Modulation of Mitochondrial Bcl-2 Family Proteins // J Biol Chem.- Vol.278.- 2003.- P.27888-27895.

160. Natarajan, K., Meyer, M.R., Jackson, B:M., et al. Transcriptional Profiling

161. Shows That Gcn4p Is a Master Regulator of Gene Expression During Amino Acid Starvation'in'Yeast // Mol CellBiol.- Vol.21.- 2001.- P.4347и . < i i4368. ' 1

162. Nemajerova, A!, ; Wolff, ,S.',''P'etrenko, 'O.; et al. Viral and Cellular Oncogenes1.duce Rapid1 Mitochondrial Translocation of P53 insPrimary Epithelial and Endothelial1 Cells' Early in' Apoptosis // FEBS Lett.- Vol.579.- 2005.-P.6079-6083:

163. Oberstein; A., Jeffrey; P.D.',Shi, Y. Crystal Structure of the Bcl-Xl-Beclin 1

164. Peptide Complex: Beclin Г Is a Novel ВЬЗ:Оп1у Protein // J- Biol Chem.-Vol.282.-2007.-P.13123-13132. .s

165. Oda, M.N., Scott, S.V., Hefner-Gravink, A., et al. Identification of a Cytoplasm to Vacuole Targeting Determinant in Aminopeptidase I // J Cell Biol.- Vol.132'.- 1996.- P.999-1010.

166. Ogier-Denis, E.,Codogno,'P. Autophagy: A Barrier or an Adaptive Responseto Cancer//Biochim Biophys Acta.- Vol. 1603.- 2003.- P. 113-128.

167. Ogier-Denis, E., Houri, J.J., Bauvy, C., et al. Guanine Nucleotide Exchangeon Heterotrimeric Gi3 Protein Controls Autophagic Sequestration in Ht-29 Cells // J Biol Chem!- Vol:27L- 1996.'- P.28593-28600.

168. Ogier-Denis, E., Pattingre, S., El Benna, J., et al. Erkl/2-Dependent Phosphorylation of Galpha-Interacting Protein Stimulates Its Gtpase Accelerating Activity and Autophagy in'Human Colon Cancer Cells // J

169. Biol Chem.- Vol.275.- 2000.- P.39090-39095.> i

170. Oltersdorf, Т., Elmore, S.W., Shoemaker, A.R., et al. An Inhibitor of Bcl-2

171. Family Proteins Induces Regression of Solid Tumours // Nature.- Vol.435.2005.- P.677-681. ' 't t

172. Oren, M. Regulation of the P53 Tumor Suppressor Protein // J Biol Chem.

173. Vol.274.- 19991- P.36031-36034. ''1

174. Paddison, P.J., Cleary, M., Silva, J.M., et al. Cloning of Short Hairpin Rhasfor Gene Knockdown in Mammalian Cells // Nat Methods.- Vol.1.- 2004.-P.l 63-167.

175. Palmero, I., Murga, M., Zubiaga, A., et al. Activation of Arf by Oncogenic

176. Stress in Mouse Fibroblasts Is Independent of E2fl and E2f2 // Oncogene.-Vol.21.- 2002.- P.2939-2947.

177. Palmero, I., Pantoja, C.,Serrano, M. PI 9arf Links the Tumour Suppressor P53to Ras//Nature.-Vol.395> 1998.-P.125-126.

178. Pattingre, S., De Vries, L., Bauvy, C., et al. The G-Protein Regulator Ags3

179. Petiot, A.,, Ogier-Denis, E., Blommaart, .E.F., et al. Distinct Classes- of Phosphatidyiinositol 3-Kinases Are Involved, in Signaling: Pathways That Control Macroautophagy in Ht-29 Cells-// J Biol Chem.- Vol.275.- 2000:' ' ' P:992-998. ' л : '

180. Plomp, P:J , Gordon,; P:B:, Meijer, A.J., et al. Energy Dependence of Different Steps in the Autophagic-Lysosomal Pathway // J Biol? Chem.-Vol.264.'- 1989.- P.6699-6704 / ' ' "

181. Pomerantz,. J., Schrciber-Agus, N.,. Liegeois, N.J., et al. The Ink4a. Tumor

182. Suppressor Gene Product, ' P19arf, Interacts with: Mdm2 and. Neutralizes Mdm2's InhibitiomofP53;^ Cell:- Vol.921- 1998:- P.713-723:

183. Porter, A.C.,Vaillancourt, R.R. Tyrosine Kinase Receptor-Activated: Signal

184. Transduction Pathways Which Leadito: Oncogenesis ■// Oncogene.- Vol. 17.-1998i-P.1343-1352.

185. Qi; Y., Gregoty;, MAi, Li, Z., et al. PI9arf Directly and Differentially Controls the Functions of C-Myc Independently of P53 // Nature.- Vol.431 .-2004.-P.712-717!'

186. Quelle, D:E., Zindy, F., Ashmun, R:A., et.aL Alternative Reading Frames ofthe Ink4a Tumor Suppressor Gene Encode Two Unrelated Proteins Capable of Inducing CellCycieArrestT/Cell:-Vol:831- 1995:-P1993-1000:

187. R.eef, S., Zalckyar, E., Shifman, O:, et al. A Short Mitochondrial Form of P19arf Induces Autophagy and Caspase-Independent Cell Death // Mol

188. Cell.- Vol.22.- 2006.- P.463-475.

189. Reggiori, F., Wang, C.W., Nair, U., et al. Early Stages of the Secretory

190. Pathway, but Not Endosomes, Are Required for Cvt Vesicle and Autophagosome Assembly in Saccharomyces Cerevisiae // Mol Biol Cell.-Vol.15.- 2004.- P.2189-2204.

191. Reunanen, H., Punnonen, E.L.,Hirsimaki, P. Studies on Vinblastine-Induced

192. Autophagocytosis in Mouse Liver. V. A Cytochemical Study on the Origin of Membranes // Histochemistry.- Vol.83.- 1985,- P.513-517.

193. Robertson, K.D.,Jones, P.A. The Human Arf Cell Cycle Regulatory Gene

194. Promoter Is a Cpg Island Which Can Be Silenced by DNA Methylation and Down-Regulated by Wild-Type P53 // Mol Cell Biol.- Vol.18.- 1998.-P.6457-6473.

195. Rodriguez-Enriquez, S., He, L.,Lemasters, J.J. Role of Mitochondrial Permeability Transition Pores in Mitochondrial Autophagy // Int J Biochem Cell Biol.- Vol.36;- 2004:- P.2463-2472.i i 1

196. Rodriguez-Enriquez,' S., Kim, I.; Currin, R.T., et al. Tracker Dyes to Probe

197. Mitochondrial Autophagy (Mitophagy) in Rat Hepatocytes // Autophagy.-Vol.2.- 2006.- P39-46.

198. Rodway, H., Llanos, S., R!owe,' J., et al. Stability of Nucleolar Versus Non

199. Nucleolar Forms of Human P14(Arf) // Oncogene.- Vol.23.- 2004.- P.6186-6192.

200. Rowland, B.D., Denissov, S.G., Douma, S., et al. E2f Transcriptional Repressor Complexes'Are Critical Downstream Targets of P19(Arf)/P531.duced Proliferative Arrest // Cancer Cell.- Vol.2.- 2002.- P.55-65.

201. Rubbi, C.P.,Milner, J. Disruption of the Nucleolus Mediates Stabilization of

202. P53 in Response to DNA Damage and Other Stresses // Embo J.- Vol.22.-2003,- P.6068-6077.

203. Saeki, K., Yuo, A., Okuma, E., et al. Bcl-2 Down-Regulation Causes Autophagy in a Caspase-Independent Manner in Human Leukemic H160

204. Cells // Cell Death Differ.- Vol.7.- 2000.- P.1263-1269.i

205. Samari, H.R., Moller, M.T., Holden, L., et al. Stimulation of Hepatocytic

206. Amp-Activated Protein Kinase by Okadaic Acid and Other Autophagy-Suppressive Toxins // Biochem J.- Vol.386.- 2005.- P.237-244.

207. Sasnauskiene, A., Kadziauskas, J., Vezelyte, N., et al. Apoptosis, Autophagyand Cell Cycle" Arrest Following Photodamage to Mitochondrial Interior // Apoptosis.- Voh2009.- P.! '

208. Scarlatti, F., Granata, R., Meijer, A.J., et al. Does Autophagy Have a Licenseto Kill Mammalian Cells? '// Cell Death Differ.- Vol.16.- 2009.- P.12-20.t

209. Scarlatti, F., Maffei, R., Beau, I., et al. Non-Canonical Autophagy: An

210. Exception or an Underestimated Form of Autophagy? // Autophagy.-Vol.4.- 2008.- P.l 083-1085.

211. Scott,.S.V., Hefner-Gravink, A., Morano, K.A., et al. Gytoplasm-to-Vacuole

212. Targeting, and Autophagy Employ the Same Machinery to Deliver Proteins to the Yeast Vacuole // Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol.93.- 1996.-P. 12304-12308;

213. Serrano, M., Lee, FI., Chin, L., et al. Role of the Tnk4a Locus in Tumor

214. Suppression and Cell Mortality//Cell.-Vol.85;-1996.-P:27-37.

215. Sherr, C.J. Divorcing Arf and P53: An Unsettled Case // Nat Rev Cancer.1. Vol.6.- 2006.- P.663-673.

216. Sherr, C.J. The Ink4a/Arf Network in Tumour Suppression // Nat Rev Mol

217. Shimizu,; S., Kanasekii ;T., Mizu^ima., N.,, et: al. Role of Bcl-21 Family Proteins in a Non-Apoptotic Programmed! Cell? Death; Dependent on Autophagy QenesV/ NatCell BioKr VbL6;- 2004.- Pil221-1228:

218. Shintani; T.,Klionsky, D:J: Autophagy in Health and Disease: A Double-EdgedtSword // Science Vol;306.- 2004:- P:990-995;

219. Siliciano, J.D., Canman, C.E., .Taya, Y., et al. DNA Damage Induces Phosphorylation of the Amino Terminus of P53 // Genes Dev.- Vol. 11.-1997.- P.3471-3481." ' "

220. Silva, R.L., Thornton, J;D.% Martin, A.C., et al. Arf-Dependent Regulation of

221. Pdgf Signaling in Perivascular Cells in the Developing Mouse Eye // Embo J.-Vol:24.T 2005;-P:2803-2814.'

222. Stott, F.J., Bates, S;, James, MiC., et al. The Alternative Product from the

223. Human Cdkn2a Locus, P14(Arf), Participates in a Regulatory Feedback Loop with P53 and Mdm2 // Embo J.- 'Vol.17.- 1998.- P:5001-5014. ;

224. Suzuki, K., Kirisako, Т., ,Kamada, Y., et al. The Pre-Autophagosomal

225. Structure Organized by Concerted Functions of Apg Genes Is Essential for Autophagosome Formation // Embo J.- Vol.20.- 2001.- P.5971-5981.

226. Takahashi, Y., Coppola, D., Matsushita, N., et al. Bif-1 Interacts with Beclin1 through Uvrag and Regulates Autophagy and Tumorigenesis // Nat Cell Biol.- Vol.9.- 2007.- P.l 142-1151.

227. Takeuchi, H., Kondo, Y., Fujiwara, K., et al. Synergistic Augmentation of

228. Rapamycin-Induced Autophagy in Malignant Glioma Cells by Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase В Inhibitors // Cancer Res.-Vol.65.- 2005.- P.3336-3346.

229. Tao, W.,Levine, A J. P19(Arf) Stabilizes P53 by Blocking Nucleo-Cytoplasmic Shuttling of Mdm2 // Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol.96.-1999.- P.6937-6941.

230. Tasdemir, E., Chiara Maiuri, M., Morselli, E., et al. A Dual Role of P53 inthe Control of Autophagy // Autophagy.- Vol.4.- 2008.- P.810-814.1.i ,

231. Tasdemir, E., Maiuri, M.C., Galluzzi, L., et al. Regulation of Autophagy by

232. Cytoplasmic P53 //Nat Cell Biol.- Vol.10.- 2008.- P.676-687.

233. Tasdemir, E., Maiuri, M.C., Orhon, I:, et al. P53 Represses Autophagy in a

234. Cell Cycle-Dependent Fashion // Cell Cycle.- Vol.7.- 2008.- P.3006-3011.

235. Tsujimoto, Y.,Shimizu, S. Bcl-2 Family: Life-or-Death Switch // FEBS Lett.1. Vol.466.- 2000.- P.6-10.i < t192. van de Vijver, M.J.; He, Y.D., van't Veer, L.J., et al. A Gene-Expression

236. Signature as a Predictor, of Survival in Breast Cancer // N- Engl J Med.-Vol.347.- 2002.- P. 1999-2009.

237. Vivanco, I.,Sawyers, C.L. The Phosphatidylinositol 3-Kinase Akt Pathway in

238. Human Cancer // Nat Rev Cancer.- Vol.2.- 2002.- P.489-501.

239. Wang, C.W.,Klionsky', D.J. The Molecular Mechanism of Autophagy // Mol

240. Med.-Vol.9.-2003.-P.65-76.

241. Weber, J.D., Jeffers, J.R., Rehg, J.E., et al. P53-Independent Functions of the

242. P19(Arf) Tumor Suppressor// Genes Dev.- Vol.14.- 2000.- P.2358-2365.

243. Weber, J.D., Taylor, L.J., Roussel, M.F., et al. Nucleolar Arf Sequesters

244. Mdm2 and Activates P53 //Nat Cell Biol.- Vol.1.- 1999.- P.20-26.

245. Wu, X., Bayle, J.H., Olson, D., et al. The P53-Mdm-2 Autoregulatoiy Feedback Loop // Genes Dev.- V.ol.7.- 1993.- P.l 126-1132.

246. Xi, X., Han, J.,Zhang; J.Z. Stimulation of-Glucose Transport by Amp-Activated Protein Kinase Via Activation of P38 Mitogen-Activated Protein Kinase // J Biol Chem.- Vol.276.- 2001.- P.41029-41034.

247. Xie, Z.,Klionsky, D.J. Autophagosome Formation: Core Machinery and Adaptations // Nat Cell Biol.- Vol.9.- 2007.- P.l 102-1109.

248. Xie, Z., Nair, U.,Klionsky, D.J. Atg8 Controls Phagophore Expansion During

249. Autophagosome Formation // Mol Biol Cell.- Vol.19.- 2008.- P.3290-3298.

250. Xue, L., Fletcher, G.C.,Tolkovsky, A.M. Mitochondria Are Selectively Eliminated from Eukaryotic Cells after Blockade of Caspases During Apoptosis//CurrBiol.-Vol.ll.-2001.-P.361-365.

251. Yarbrough, W.G., Bessho, M., Zanation, A., et al. Human Tumor Suppressor

252. Arf Impedes S-Phase Progression Independent of P53 // Cancer Res.-Vol.62.-2002,-P.l 171-1177.

253. Yorimitsu, T.,Klionsky, D.J. Autophagy: Molecular Machinery for Self-Eating // Cell Death Differ.- Vol.12 Suppl 2.- 2005.- P.1542-1552.

254. Yousefi, S.,Simon, H.U. Autophagy in Cancer and Chemotherapy // Results

255. Probl Cell Differ.-Vol.2009.-P.

256. Yue, Z., Jin, S;, Yang, C., et al. Beclin 1, an Autophagy Gene Essential for

257. Early Embryonic Development, Is a Haplo insufficient Tumor Suppressor // Proc Natl Acad Sci U S A.- Vol. 100.- 2003.- P. 15077-15082.

258. Zhang, Y., Xipng, Y., Yarbrough, W.G. Arf Promotes Mdm2 Degradation and

259. Stabilizes, P53: Arf-Ink4a Locus Deletion Impairs Both the Rb and P53 Tumor Suppression Pathways// Cell.-Vol.92.- 1998.-P.725-734.