Роль окситоцина в патогенезе аденомиоза и обоснование терапии антагонистом окситоциновых рецепторов на основании экспериментальной модели заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нетреба Елена Александровна

• Нетреба Елена Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Нетреба Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аденомиоз: эпидемиология, современные представления об этиологии и патогенезе, клинические проявления аденомиоза

1.2 Характеристика окситоцина и его роль в патогенезе аденомиоза

1.3 Классификации аденомиоза

1.4 Методы и сложности диагностики аденомиоза. Современные возможности ультразвукового исследования аденомиоза

1.5 Терапия аденомиоза

1.6 Перспективы применения антагониста окситоциновых рецепторов для лечения

больных аденомиозом

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общеклиническое обследование, оценка болевого синдрома, психоэмоционального состояния и качества жизни на основании опросников

2.2 Иммуноферментный анализ уровня окситоцина в плазме крови

2.3 Молекулярно-генетический метод - анализ полиморфного варианта гена рецептора окситоцина (т4686302)

2.4 Комплексное трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза

2.5 Эндоскопические методы обследования

2.6 Гистологическое исследование

2.7 Иммуногистохимическое исследование

2.8 Экспериментальная часть исследования

2.9 Статистические методы

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика пациенток

3.2 Результаты гормонального исследования

3.3 Оценка болевого синдрома по ВАШ и психоэмоционального состояния

пациенток по результатам опросников HADS, Бека, Гамильтона

3.4 Результаты иммуноферментного анализа уровня окситоцина в плазме крови

3.5 Результаты иммуногистохимического исследования окситоциновых рецепторов в миометрии

3.6 Молекулярно-генетический анализ полиморфного варианта гена рецептора окситоцина, missense вариант г$4686302

3.7 Описание балльной системы комплексной ультразвуковой диагностики аденомиоза

3.8 Создание экспериментальной модели заболевания

3.9 Характеристика влияния антагониста окситоциновых рецепторов атозибана

на выраженность аденомиоза в экспериментальной модели

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль окситоцина в патогенезе аденомиоза и обоснование терапии антагонистом окситоциновых рецепторов на основании экспериментальной модели заболевания»

Актуальность темы исследования

Аденомиоз - доброкачественное пролиферативное заболевание, характеризующееся эктопическим расположением желёз и стромы эндометрия в миометрии, что приводит к гипертрофии и гиперплазии окружающего миометрия и, как следствие, к диффузному увеличению матки и изменению ее формы с грушевидной на шаровидную [25, 39].

Истинная распространенность аденомиоза на данный момент точно неизвестна и по данным различных исследований варьирует в широких пределах от 0,8 до 61,5% [29, 30, 41, 47, 154, 156, 157, 192]. Такой широкий диапазон объясняется в первую очередь исторически сложившимся способом диагностики данного заболевания - гистологическим исследованием фрагмента матки после гистерэктомии, а также отсутствием стандартизированных критериев неинвазивной диагностики [29, 30, 154]. Современные методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), значительно улучшили возможности диагностики аденомиоза на ранних стадиях заболевания [58, 106, 113].

Группа по морфологической сонографической оценке матки (Morphological Uterus Sonographic Assessment, MUSA) также представила консенсус о терминах, определениях и измерениях, которые помогут в характеристике патологии матки, включая аденомиоз [58]. Однако, частота гипер- и гиподиагностики заболевания на основании методов лучевой диагностики все еще остается высокой: чувствительность и специфичность УЗИ в диагностике аденомиоза составляют 72% и 81%, в то время как для МРТ эти показатели несколько выше и составляют 77% и 89%, соответственно [133, 185].

Существует несколько теорий возникновения и развития аденомиоза. Наиболее распространенная теория, основанная на участии механизма тканевой травмы и репарации, утверждает, что аденомиоз возникает в результате инвагинации базального слоя эндометрия в миометрий [40, 102, 201]. Хроническая травматизация

границы эндометрия и миометрия запускает каскад клеточных реакций с вовлечением различных сигнальных путей, которые, в конечном счёте, приводят к увеличению локальной продукции эстрогенов и усилению перистальтики матки через гиперэкспрессию окситоциновых рецепторов [166, 201].

Хотя тотальная гистерэктомия считается единственным эффективным методом лечения аденомиоза, консервативная терапия остается востребованной у женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию, устранить симптомы заболевания и улучшить качество жизни [28, 56, 158]. Однако большинство препаратов для гормонального лечения аденомиоза обладает контрацептивным действием и часто наблюдаются побочные эффекты на фоне их применения, что делает актуальным поиск новых направлений медикаментозного лечения.

Потенциальной перспективой терапии аденомиоза представляются препараты, оказывающие влияние на окситоциновые рецепторы (oxytocin receptor, OXTR). Существуют данные, что при аденомиозе отмечается гиперэкспрессия OXTR в аденомиотических гетеротопиях и в миометрии [80, 87, 153]. Однако на сегодняшний день накоплено недостаточно данных об эффективности терапии аденомиоза антагонистами окситоциновых рецепторов.

Таким образом, изучение роли окситоцина и его рецепторов в патогенезе аденомиоза, а также исследование эффективности ингибиторов окситоциновых рецепторов в лечении аденомиоза представляются актуальными аспектами, открывающими перспективы для разработки новых направлений терапии данного заболевания.

Цель исследования

Повышение точности диагностики и эффективности лечения аденомиоза на основании изучения роли окситоцина и его рецепторов в патогенезе заболевания, разработки методики комплексной ультразвуковой диагностики и оценки терапии антагонистом окситоциновых рецепторов в экспериментальной модели заболевания.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать болевой синдром, психоэмоциональный фон и качество жизни у женщин как с изолированным аденомиозом, так и при сочетании заболевания с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и миомой матки.

2. Разработать комплексную методику ультразвуковой диагностики аденомиоза с применением трёхмерного (3D/4D) внутриполостного датчика, режима «POWER DOPPLER 3D GLASS BODY» и функции «Эластография».

3. Оценить уровень окситоцина в плазме крови у пациенток с аденомиозом в зависимости от степени выраженности заболевания по УЗИ, наличия болевого синдрома и состояния психоэмоционального фона, а также в сочетании с наружным генитальным эндометриозом и миомой матки.

4. Охарактеризовать экспрессию окситоциновых рецепторов в миометрии и в эндометриоидных очагах у пациенток с аденомиозом.

5. Проанализировать полиморфизм гена рецептора окситоцина (OXTR), missense вариант (rs4686302) у больных аденомиозом.

6. Создать экспериментальную модель аденомиоза у крыс линии Wistar и оценить влияние антагониста окситоциновых рецепторов атозибана в сравнении с диеногестом в экспериментальной модели.

Методология исследования

Научная работа выполнена в рамках поискового научного исследования по теме «Разработка патогенетически обоснованной терапии различных форм генитального эндометриоза с применением антагонистов окситоциновых рецепторов» (№ АААА-А20-120060990051-3). Проведение научного исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» (протокол № 104 от 23.10.2020 г.). При выполнении экспериментальной части работы на крысах линии Wistar были соблюдены положения «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других

научных целей», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТ 33215 -2014 «Правила оборудования помещений и организации процедур».

Дизайн исследования включал экспериментальную и клиническую части -представлен на рисунке 1.

Рисунок 1

Дизайн исследования

Научная новизна и теоретическая значимость

Впервые установлен статистически значимо более высокий уровень окситоцина в плазме крови у пациенток с аденомиозом, чем у женщин группы сравнения. Впервые выявлен статистически значимо более высокий уровень окситоцина в плазме крови в пролиферативной фазе менструального цикла у пациенток с генотипом ОЛ в полиморфном варианте ^4686302 гена рецептора окситоцина в сравнении с генотипом ОО. Впервые определена статистически значимо более высокая экспрессия окситоциновых рецепторов в миометрии пациенток с аденомиозом по сравнению с экспрессией в миометрии у пациенток из группы сравнения.

Впервые была создана и подтверждена результатами гистологического исследования модифицированная экспериментальная модель аденомиоза с применением тамоксифена на крысах линии Wistar, получен патент на изобретение № RU 2761754 С1 от 13.12.2021. Впервые разработан способ медикаментозного лечения аденомиоза на основании экспериментальной модели аденомиоза посредством введения антагониста окситоциновых рецепторов атозибана, получен патент на изобретение № RU 2779227 С1 от 09.02.2022.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования установлено, что пациентки с аденомиозом имеют статистически значимо более высокие по сравнению с женщинами из группы сравнения показатели выраженности дисменореи по шкале ВАШ, диспареунии и хронической тазовой боли. Впервые определено, что при сочетании аденомиоза с НГЭ средний балл дисменореи и хронической тазовой боли был на статистически значимом уровне выше, чем у пациенток с изолированным аденомиозом. Анализ психоэмоционального состояния на основании опросников HADS, Бека и Гамильтона продемонстрировал более высокую долю пациенток с субклинически и клинически выраженным тревожным и депрессивным

расстройством среди пациенток с аденомиозом, чем среди женщин группы сравнения. При оценке качества жизни на основании опросника SF-36 у пациенток с аденомиозом отмечено снижение количества баллов по шкалам общего физического и душевного благополучия, и в особенности по подшкалам интенсивности боли, жизненной активности и психического здоровья по сравнению с группой сравнения. Полученные данные обосновывают целесообразность применения данных опросников и шкал для объективной оценки болевого синдрома и уровня тревоги и депрессии. Впервые предложена комплексная методика ультразвуковой диагностики аденомиоза с бальной оценкой, с применением трёхмерного (3D/4D) внутриполостного датчика, режима «POWER DOPPLER 3D GLASS BODY» и функции «Эластография», обладающая высокими уровнями чувствительности и специфичности (94% и 95%, соответственно), получен патент на изобретение № RU 2764106 C1 от 13.01.2022.

Анализ отношения шансов впервые показал, что носители генотипа GG по гену рецептора окситоцина rs4686302 имеют относительно более низкий шанс развития аденомиоза (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,23; 1,21), а для носителей генотипа GA характерно увеличение шанса развития заболевания (ОШ 1,25; 95% ДИ 0,55; 2,9). Впервые продемонстрирована высокая эффективность атозибана, сопоставимая с диеногестом, в лечении аденомиоза на основании экспериментальной модели заболевания у крыс линии Wistar, подтвержденная результатами гистологического исследования. При оценке теста с горячей пластиной у крыс наименьшая латентность (а следовательно, наибольшая центральная гипералгезия) наблюдалась в группе индуцированного аденомиоза у животных без лечения. В подгруппах, получавших лечение атозибаном и диеногестом, латентность была статистически значимо выше, а самая высокая латентность наблюдалась в контрольной группе, что свидетельствует о снижении центральной гипералгезии на фоне терапии как атозибаном, так и диеногестом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с аденомиозом выявлены статистически значимо более выраженные симптомы дисменореи, диспареунии и хронической тазовой боли на основании ВАШ и более высокие показатели тревоги на основании HADS по сравнению с группой сравнения, также отмечается снижение показателей по шкалам общего физического и душевного благополучия на основании опросника качества жизни SF-36, что свидетельствует о негативном влиянии аденомиоза на различные аспекты качества жизни.

2. Повышенный уровень окситоцина в пролиферативной фазе менструального цикла в плазме крови, а также повышенная и неравномерная экспрессия окситоциновых рецепторов в миометрии у пациенток с аденомиозом по сравнению с группой сравнения подтверждают участие окситоцина и окситоциновых рецепторов в патогенезе заболевания и могут обусловливать дисперистальтические сокращения миометрия.

3. Разработанная балльная система комплексной ультразвуковой диагностики аденомиоза обладает высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет оценить миометрий по каждому критерию, суммировать баллы и, следовательно, более объективно оценить наличие и степень выраженности заболевания и обосновать тактику ведения больных.

4. На основании экспериментальной модели аденомиоза выявлена высокая эффективность атозибана в терапии аденомиоза у крыс линии Wistar на основании результатов теста с горячей пластиной и гистологического исследования, что позволяет рассматривать терапию ингибиторами окситоциновых рецепторов как перспективное направление терапии аденомиоза.

Апробация результатов исследования и внедрение в практику

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ: в том числе 6 статей в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК; 1 статья, входящая в международную базу Scopus; получено 3 патента на изобретение.

Результаты исследования представлены и доложены на Научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2021; на Научно-практической школе «Гиперпролиферативные заболевания органов репродуктивной системы», Санкт-Петербург, 2021; на XVI международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, 2021; на конференции «Репродуктивная медицина - взгляд молодых» в рамках III научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения», Санкт-Петербург, 2021; на конкурсе молодых ученых в рамках II Научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2022; на «X Anniversary Asian Congress on Endometriosis», Москва, 2022; на научно -практической школе «Эндометриоз и миома матки», Санкт-Петербург, 2023.

Основные результаты работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностического отделения, отделения ультразвуковой диагностики, в работу гинекологического отделения II ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Личный вклад автора в исследование

Автор принимал непосредственное участие в научно-исследовательской и аналитической частях работы. Автором самостоятельно был выполнен отбор пациенток, включенных в исследование, сбор анамнеза, анкетирование пациенток. Автор участвовал в проведении иммуногистохимического и молекулярно -генетического исследований (на этапе выделения ДНК, постановки ПЦР, проведения электрофореза и интерпретации результатов), являлся ассистентом на лапароскопических и гистероскопических операциях. Автор участвовал в создании экспериментальной модели аденомиоза у крыс и экспериментальном лечении заболевания, а также в разработке комплексной методики ультразвуковой диагностики аденомиоза. Систематизация полученных данных, статистическая обработка, интерпретация результатов, сопоставление их с литературными

данными, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования проведены автором самостоятельно. Систематизация полученных данных, интерпретация результатов, сопоставление их с литературными данными, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования проведены автором самостоятельно. Статистическая обработка была проведена с личным участием автора.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология, пункту 1 «Исследования по изучению эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний», пункту 5 «Экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщин в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 21 отечественный источник и 194 иностранных, иллюстрирована 13 таблицами и 24 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Аденомиоз: эпидемиология, современные представления об этиологии и патогенезе, клинические проявления аденомиоза

Аденомиоз - доброкачественное пролиферативное заболевание, характеризующееся эктопическим расположением желёз и стромы эндометрия в миометрии, что приводит к гипертрофии и гиперплазии окружающего миометрия и, как следствие, к диффузному увеличению матки и изменению ее формы с грушевидной на шаровидную [25, 39].

Истинная распространённость аденомиоза точно не определена. Поскольку золотым стандартом диагностики исторически считается гистологическое исследование матки после гистерэктомии [28, 29, 41], большинство данных ограничиваются выборкой пациенток, подвергшихся данной операции [29, 30, 154, 155]. Медицинскими показаниями к гистерэктомии является наличие тяжёлых симптомов, влияющих на качество жизни и не поддающихся консервативному лечению, поэтому распространенность аденомиоза в такой группе по сравнению с данными в популяции может быть искажена [97].

По данным исследований, проведённых за последние 60 лет (таблица 1), распространенность заболевания варьирует в пределах от 0,8 до 61,5% [35, 47]. Такой широкий диапазон часто объясняется отсутствием стандартных гистологических критериев диагностики, а также различными подходами к отбору пациенток и дизайну исследований.

Таблица 1 - Распространённость аденомиоза по данным гистерэктомии

Автор Годы Количество гистерэ ктомий в исследовании Распространённость аденомиоза (%) Средний возраст пациенток (мин, макс)

Molitor J. [127] 1960-1969 3207 8,8 40-49 (27-85)

Bird C. [47] 1969-1970 200 31,0-61,5 46 (18-77)

Owolabi T. [139] 1971-1974 1619 9,9 45

Blum M. [48] 1975-1977 920 9,7 45 (31-67)

Pendse V. [147] 1970-1979 1476 10,7 41-50 (24-65)

Rao B. [162] 1966-1980 1947 16,4 46-50 (20-75)

Kilkku P. [116] 1978-1979 212 13,2 47 (35-51)

Harris W.[103] 1978-1982 3129 15,5 40-50

Thompson J. [196] 1972-1981 702 16,0 37 (19-65)

Raju G. [37] 1976-1982 2616 15,9 30-49 (24-82)

Thomas J. [195] 1982-1983 174 26,4 30-39

Shaikh H. [175] 1986-1989 419 56,6 40-59 (31-74)

Chrysostomou M. [110] 1985-1989 1646 25,1 40-49 (33-74)

Bocker J. [192] 1970-1989 1434 12,1 50 (33-84)

Vercellini P. [28] 1990-1992 1334 24,9 50 (31-82)

Seidman J. [172] 1996 1252 39,0 —

Vavilis D. [29] 1991-1995 594 19,5 —

Bergholt T. [154] 1990-1991 549 10,0-18,2 54 (23-88)

Curtis K. [76] 1978-1981 1850 19,9 —

Panganamamula U . [115] 1995-2002 873 47,2 47 (25-89)

Yeniel O. [41] 2003-2004 298 34,6 50 (38-86)

Parazzini F. [71] 2006 820 28,2 51

Ozkan Z. [54] 2005-2009 1680 12,0 —

Saleh S. [171] 2008-2009 137 27,7 49 (35-76)

Shrestha A. [30] 2009-2010 256 23,4 45 (26-76)

Pervez S. [150] 2008-2012 861 34,4 45 (27-62)

Chavez L. [157] 2017-2019 168 29,8 47

Точные оценки заболеваемости среди населения остаются ограниченными [35, 109, 110, 156]. Согласно данным ретроспективного когортного исследования в США, заболеваемость аденомиозом составляет около 1,03%, или 28,9 случаев на 10000 женщин в год, самой высокой заболеваемость была среди женщин в возрасте 41-45 лет [35]. Другое исследование показало, что стандартизованная частота подозрений на аденомиоз в популяционной выборке в Корее составляет 1,32% [156].

Применение неинвазивных методов, таких как трансвагинальное УЗИ (тв-УЗИ), позволяет оценить распространённость аденомиоза в более обширной популяции [6, 113]. Так, в исследовании, проведённом среди женщин, проходивших тв-УЗИ по таким показаниям, как аномальные маточные кровотечения (АМК), тазовые боли, бесплодие, распространенность аденомиоза составила 20,9% при медиане возраста 40 лет [197]. В другом исследовании, включающем 156 женщин (медиана возраста - 24 года), направленных на тв-УЗИ для решения вопроса о назначении контрацепции, аденомиоз был обнаружен у 34% женщин [106]. Эти данные позволяют предположить, что аденомиоз может быть широко распространен и в более раннем репродуктивном возрасте.

Использование гистерэктомии для диагностики аденомиоза позволяет определить только возраст постановки хирургического диагноза, но не возраст, в котором аденомиоз начинает развиваться. Так, в США в 2000-2004 гг. наибольшая частота гистерэктомии наблюдалась среди женщин 40-49 лет [112], поэтому распространенное мнение о том, что аденомиоз поражает женщин позднего репродуктивного возраста, основанное на данных о гистерэктомии, не учитывает данные о более молодых женщинах с этим заболеванием [26].

Патогенез аденомиоза остается неясным, однако существуют несколько теорий развития заболевания. Первая и наиболее распространенная теория предполагает участие механизма тканевой травмы и репарации, согласно которой аденомиоз возникает в результате инвагинации базального слоя эндометрия в миометрий, метаплазии стволовых клеток и проникновении клеток эндометрия извне матки [8, 40, 46, 90, 201]. Эти процессы регулируются рецепторами половых

гормонов, которые усиливают пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия, вызывая воспалительную реакцию, нейроангиогенез и фиброз [30, 40, 146]. По второй теории, аденомиоз развивается de-novo в результате метаплазии эмбриональных остатков мюллеровых протоков или аномальной дифференцировки стволовых клеток [145, 201]. Мышиная модель аденомиоза подтверждает теорию инвагинации, однако исследования, проведенные на недавно созданной модели бабуина, указывают на то, что коллективная миграция клеток может быть причастна к более поздним событиям инвазии [66]. Также стоит учитывать сообщение об аденомиозе у женщины с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, у которой отсутствовал эутопический эндометрий [32]. Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что аденомиотические железы отличаются по экспрессии ключевых молекул от желез эутопического эндометрия [31, 42, 86, 108]. В публикации García-Solares J. и соавт. предположено, что прогрессирование и инвазия аденомиотических поражений включает в себя зависящую от времени комбинацию эпителиально-мезенхимального перехода и процессов коллективной клеточной миграции [ 145]. В исследовании Ferenczy A. и соавт. было выявлено, что высокий уровень эстрогенов и нарушение иммунного контроля над эктопическим эндометрием могут быть связаны с развитием аденомиоза [90]. Выявлено, что ранние признаки развития аденомиоза включают проникновение стромальных клеток во внутренний миометрий и развитие гладкомышечных клеток аденомиоза через путь ремоделирования с участием эстроген-индуцированного эпителиально-мезенхимального перехода [11 ,85, 136].

Аденомиоз может быть предшественником некоторых карцином, однако точные молекулярные механизмы, приводящие к злокачественной трансформации, изучены недостаточно [24, 143, 145]. Хотя аденомиоз может быть предшественником злокачественного заболевания, в настоящее время недостаточно генетических и эпигенетических данных, подтверждающих злокачественную трансформацию аденомиоза [51]. По одной из теорий причиной злокачественной трансформации аденомиоза может быть гиперэстрогенемия, приводящая к тканевой реакции

вокруг аденомиотических очагов, что может ограничивать инвазивный потенциал связанных с ними аденокарцином [55, 193, 213].

В патогенезе аденомиоза значимую роль может играть переходная зона миометрия, которая представляет из себя субэндометриальный слой миометрия, состоит из продольно расположенных гладкомышечных клеток и отделяет эндометрий от наружного миометрия [23]. Выявлено, что среди женщин с аденомиозом в данной зоне присутствуют разнообразные ультраструктурные нарушения, изменения в экспрессии некоторых факторов роста и рецептора окситоцина [23, 49, 87, 201].

Как и при других гинекологических заболеваниях, эстрогены и прогестерон играют определенную роль в патофизиологии аденомиоза [3, 158, 182]. Исследования показали, что эстроген-индуцированный ангиогенез способствует имплантации аденомиотических поражений [85]. Высокий уровень экспрессии эстрогена, рецептора эстрогена и ароматазы в эктопических поражениях аденомиоза и эутопическом эндометрии способствует пролиферации клеток, при этом эстроген соединяется со своим рецептором для реализации своего биологического эффекта [136]. На основании анализа активности ароматазы и эстронсульфатазы выявлено, что в тканях эутопического и эктопического эндометрия у женщин с аденомиозом матки синтезируются эстрогены, который может влиять на рост очагов аденомиоза [168, 205].

Оио Б. и соавт. [102] выдвинули гипотезу, согласно которой очаги аденомиоза формируются в результате хронической травматизации переходной зоны, которая приводит к повреждению тканей и нервов. Согласно этой гипотезе, повреждение тканей вызывает агрегацию тромбоцитов, воспаление и развитие тканевой гипоксии. В результате происходит активация генов, участвующих в выработке эстрогенов, увеличение их локальной продукции с последующей индукцией рецепторов эстрогенов, что, в свою очередь, приводит к усилению передачи сигнала от окситоцина на его рецепторы.

Патогенез формирования очагов аденомиоза посредством повреждения переходной зоны представлен на рисунке 2.

Рисунок 2 - Схема формирования очагов аденомиоза посредством механизма травматизации переходной зоны

ГГН/САМ оси - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и симпатоадренало-медуллярная оси, TACR 1 (Recombinant Tachykinin Receptor 1) - рекомбинантный тахикининовый рецептор 1, ИЛ-1В - Интерлейкин 1 бета, ЦОГ-2 - циклооксигеназа 2, ПГЕ2 - Простагландин Е2, TGF-B -трансформирующий фактор роста бета 1, ER - рецепторы эстрогенов, ОТ/ОТ-Р - окситоцин/ окситоциновыйрецептор, SF-1 - стероидогенный фактор 1, VEGF - фактор роста эндотелия сосудов, SDF-1 - стромальноклеточный фактор роста 1, ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход

Ряд животных моделей позволил выявить, что в патогенезе аденомиоза могут играть роль такие гормоны гипофиза, как пролактин и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), которые оказывают прямое воздействие на матку [34, 66, 129]. В исследовании на крысах показано, что как прямое воздействие пролактина на матку, так и гиперпролактинемия, обусловленная приемом некоторых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), способны вызывать аденомиоз матки [ 66]. Эта гипотеза подкрепляется недавними данными о том, что у женщин с аденомиозом чаще встречаются депрессия и прием антидепрессантов в анамнезе [36, 41, 102].

Клинические проявления аденомиоза гетерогенны. Основными симптомами являются аномальные маточные кровотечения (АМК), дисменорея, хроническая тазовая боль, а также бесплодие, хотя в трети случаев аденомиоз может протекать бессимптомно [11].

По данным различных исследований АМК — наиболее частый симптом аденомиоза, который испытывают до 60% пациенток [150, 167]. Выявлена положительная корреляция между частотой АМК и степенью поражения миометрия и толщиной переходной зоны [80, 149]. В патогенезе аномальных маточных кровотечений предполагается роль повреждения тканей, вторичного по отношению к циклическим кровотечениям из эктопического эндометрия. Подобные повреждения с последующей репарацией могут приводить к воспалению с активацией ангиогенеза и нарушению локальной сосудистой сети [40, 144, 170]. В исследовании Bourdon M. и соавт. изучались особенности аденомиоза: выявлено, что наружный аденомиоз чаще наблюдался у молодых и нерожавших женщин и был связан с глубоким инфильтративным эндометриозом, а внутренний аденомиоз чаще коррелировал с обильными менструальными кровотечениями, но различий в частоте болевых симптомов не было [36].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нетреба Елена Александровна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аденомиоз и фертильность: современный взгляд на проблему (обзор литературы) / В.Ф. Беженарь, В.А. Линде, Б.В. Аракелян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2022. - Т.71, № 1. - С. 109-118. DOI: 10.17816/JOWD78939.

2. Аденомиоз: клинические аспекты, влияние на фертильность и исходы беременности / Р.И. Габидуллина, А.И. Купцова, Е.А. Кошельникова [и др.] // Гинекология. - 2020. - Т.22, № 4. - С. 55-61.

3. Арутюнян, А.Ф. Современные аспекты патогенетически обоснованной терапии аденомиоза. / А.Ф. Арутюнян, С.Н. Гайдуков, В.Н. Кустаров // Педиатр. -2016. - Т.7, № 3. - С. 92-97.

4. Влияние узловой и тяжелой форм диффузного аденомиоза на репродуктивную функцию: обзор репродуктивных исходов оперативных вмешательств и ЭКО / К.Ю. Крылов, Н.Н. Рухляда, Е.И. Бирюкова [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2021. - Т.6, № 3. - С. 31-42. DOI: https://dx.doi.org/10.29413/ABS.2021-6.3.3.

5. Гажонова, В.Е. Клиническое применение нового метода соноэластографии в гинекологии / В.Е. Гажонова, С.О. Чуркина, Е.А. Хохлова // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2008. - № 2. - С. 18-23.

6. Давыдов, А.И. Аденомиоз: новый взгляд на старую проблему / А.И. Давыдов, В.М. Пашков, М.Н. Шахламова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2016. - Т.15, № 2. - С. 59-66. DOI: 10.20953/17261678-2016-2-59-66.

7. Значение окситоцина в патогенезе эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома / М.И. Ярмолинская, В.В. Хобец, Н.Н. Ткаченко [и др.] // Проблемы репродукции. - 2021. - Т.27, № 3. - С. 36-43. DOI: 10.17116/repro20212703136.

8. Клинические и патогенетические варианты развития аденомиоза, перспективы целевой терапии / И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, Е.А. Коган [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т.4, №2 6. - С. 38-42.

9. Костючек, Д.Ф. Аденомиоз как факультативный фактор риска рака матки / Д.Ф. Костючек, Н.М. Аничков, В.А. Печеникова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - № 4. - С. 11-18.

10. Оразов, М.Р. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток с аденомиозом, сопровождающимся синдромом тазовой боли / М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина [и др.] // Гинекология. - 2018. - № 6. - С. 77-80.

11. Особенности морфофункционального состояния эндометрия, местного и системного иммунитета женщин репродуктивного возраста при внутреннем эндометриозе (аденомиозе) и современные методы терапии / Е.А. Михнина, Н.И. Давыдова, В.Н. Эллиниди [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. -2006. - Т.ЬУ, № 3. - С. 78-84.

12. Пат. 2761754 Российская Федерация, МПК7 О 09 В 23/28 (2006.01). Способ создания экспериментальной модели аденомиоза на крысах линии Wistar / Ярмолинская М.И., Шалина М.А., Нетреба Е.А. [и др.]; заявитель и патентообладатель ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» - № 2021110120; заявл. 12.04.2021; опубл. 13.12.2021, Бюл. № 35. - 8 с.

13. Пат. 2764106 Российская Федерация, МПК7 А61В 8/08 (2006.01). Способ диагностики аденомиоза / Нагорнева С.В., Шалина М.А., Ярмолинская М.И. [и др.]; заявитель и патентообладатель ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» -№ 2021101704; заявл. 26.01.2021; опубл. 13.01.2022, Бюл. № 2. - 11 с.

14. Пат. 2779227 Российская Федерация, МПК7 009В 23/28 (2006.01) А61К 38/095 (2019.01) А61Р 15/02 (2006.01). Способ медикаментозно лечения аденомиоза на основании экспериментальной модели у крыс линии Wistar. Ярмолинская М.И., Шалина М.А., Нетреба Е.А. [и др.]; заявитель и патентообладатель ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» - № 2022103324; заявл. 09.02.2022; опубл. 05.09.2022, Бюл. № 25. - 8 с.

15. Полиморфизм генов метаболизма эстрогенов у женщин с аденомиозом / Н.В. Артымук, Л.Ф. Гуляева, О.А. Зотова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 6. - С. 18-24.

16. Современные возможности ультразвуковой диагностики аденомиоза / В.Б. Цхай, Г.Т.К. Микаиллы, А.А. Журкина [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2022. - Т.17, № 3. - С. 27-35.

17. Современные подходы к выполнению органосохраняющих операций при аденомиозе / А.С. Молотков, М.И. Ярмолинская, А.А. Цыпурдеева [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2023. - Т.72, № 3. - C. 95-103. DOI: 10.17816/J0WD339433.

18. Трансвагинальная эхография в диагностике аденомиоза и цервикального эндометриоза / С.А. Поздняков, Р.Я. Абдуллаев, О.В. Грищенко [и др.] // Вестник ХНУ им. В.Н. Каразина. Серия Медицина. - 2006. - № 12. - C. 123-127.

19. Тухбатуллин, М.Г. Эхография в диагностике аденомиоза / М.Г. Тухбатуллин, Г.Р. Ахунова, Р.Р. Ахунова // Практическая медицина. - 2015. -№ 1. - C. 86-87.

20. Хобец, В.В. Роль окситоцина в патогенезе эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома и разработка патогенетически обоснованной терапии с применением антагониста окситоциновых рецепторов: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / В.В. Хобец. - Санкт-Петербург, 2022. - 140 с.

21. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: Различные грани проблемы / М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Санкт-Петербург: ЭкоВектор, 2017. - 615 с.

22. A murine model of adenomyosis: the effects of hyperprolactinemia induced by fluoxetine hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor, on adenomyosis induction in Wistar albino rats / C. Fi5icioglu, H.I. Tekin, P.F. Arioglu [et al.] // Acta Europaea fertilitatis. - 1995. - Vol.26, N 2. - P. 75-79.

23. Abnormal Activation of RhoA/ROCK-I Signaling in Junctional Zone Smooth Muscle Cells of Patients With Adenomyosis / S. Wang, H. Duan, Y. Zhang [et al.] //

Reproductive Sciences. - 2016. - Vol.23, N 3. - P. 333-341. D01:10.1177/ 1933719115602764.

24. Adenocarcinomas arising from uterine adenomyosis: a report of four cases / M. Koshiyama, A. Suzuki, M. Ozawa [et al.] // International Journal of Gynecological Pathology. - 2002. - Vol.21, N 3. - P. 239-245. DOI: 10.1097/00004347-20020700000006

25. Adenomiosis: diagnóstico / J. Brun, X. Ah-Kit, Le J. Vaillant [et al.] // Encyclopédie Médico-chirurgicale. Ginecología-obstetricia. - 2023. - Vol.59, N 2. -P. 1-13. DOI: https://doi.org/10.1016/s1283-081x(23)47721-1.

26. Adenomyosis a variant, not a disease? Evidence from hysterectomized menopausal women in the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) / G. Weiss, P. Maseelall, L.L. Schott [et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. -Vol. 91, N 1. - P. 201-206. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.025.

27. Adenomyosis and fertility - sparing surgery: A literature appraisal / G. Pecorella, M. Nigdelis, R. Sparic [et al.] // International Journal of Gynaecology and Obstetrics. - 2024. - Advance online publication. DOI: 10.1002/ijgo.15389.

28. Adenomyosis at hysterectomy: a study on frequency distribution and patient characteristics / P. Vercellini, F. Parazzini, S. Oldani [et al.] //Human reproduction (Oxford, England). - 1995. - Vol.10, N 5. - P. 1160-1162. DOI: 10.1093/ oxfordjournals.humrep.a136111.

29. Adenomyosis at hysterectomy: prevalence and relationship to operative findings and reproductive and menstrual factors / D. Vavilis, T. Agorastos, J. Tzafetas [et al.] // Clinical and experimental obstetrics & gynecology. - 1997. - Vol.24, N 1. -P. 36-38.

30. Adenomyosis at hysterectomy: prevalence, patient characteristics, clinical profile and histopatholgical findings / A. Shrestha, R. Shrestha, L. Sedhai [et al.] // Kathmandu University medical journal (KUMJ). - 2012. - Vol.10, N 37. - P. 53-56. DOI: 10.3126/kumj.v10i1.6915.

31. Adenomyosis demonstrates increased expression of the basic fibroblast growth factor receptor/ligand system compared with autologous endometrium / A.M. Propst,

B.J. Quade, A.R. Gargiulo [et al.] // Menopause. - 2001. - Vol.8, N 5. - P. 368-371. DOI: 10.1097/00042192-200109000-00012.

32. Adenomyosis in a patient with the Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome / A. Enatsu, T. Harada, S. Yoshida [et al.] // Fertility and sterility. - 2000. - Vol.73, N 4. -P. 862-863. DOI: 10.1016/s0015-0282(99)00643-3.

33. Adenomyosis in endometriosis - prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging / G. Kunz, B. Deil, P. Huppert [et al.] // Human Reproduction (Oxford, England). - 2005. - Vol.20, N 8. - P. 2309-2316. DOI: 10.1093/humrep/dei021.

34. Adenomyosis in the baboon is associated with primary infertility / B.F. Barrier, M.J. Malinowski, E.J. Dick [et al.] // Fertility and Sterility. - 2004. - Vol.82. - P. 10911094.

35. Adenomyosis incidence, prevalence and treatment: United States population-based study 2006-2015 / O. Yu, R. Schulze-Rath, J. Grafton [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2020. - Vol.223, N 1. - P. 94.e1-94.e10. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ajog.2020.01.016.

36. Adenomyosis of the inner and outer myometrium are associated with different clinical profiles / M. Bourdon, J. Oliveira, L. Marcellin [et al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 2021. - Vol.36, N 2. - P. 349-357. DOI: 10.1093/humrep/deaa307.

37. Adenomyosis uteri: a study of 416 cases / G. Raju, V. Naraynsingh, J. Woo [et al.] // The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 1988. - Vol.28, N 1. - P. 72-73.

38. Adenomyosis: a systematic review of medical treatment / A. Pontis, M.N. D'Alterio, S. Pirarba [et al.] // Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2016. - Vol.32, N 9. -P. 696-700. DOI: 10.1080/09513590.2016.1197200.

39. Adenomyosis: An Updated Review on Diagnosis and Classification / M. Goawad, A. Fruscalzo, Y. Youssef [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2023. -Vol.12, N 14. - P. 4828. DOI: 10.3390/jcm12144828.

40. Adenomyosis: mechanisms and pathogenesis / J. Zhai, S. Vannuccini,

F. Petraglia [et al.] // Seminars in Reproductive Medicine. - 2020. - Vol.38, N 2-03. -P. 129-143. DOI: 10.1055/s-0040-1716687.

41. Adenomyosis: prevalence, risk factors, symptoms and clinical findings / O. Yeniel, T. Cirpan, M. Ulukus [et al.] // Clinical and Experimental Obstetrics & Gynecology. - 2007. - Vol.34, N 3. - P. 163-167.

42. Apoptosis and Ki-67 expression in adenomyotic lesions and in the corresponding eutopic endometrium / Y. Matsumoto, T. Iwasaka, F. Yamasaki [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 1999. - Vol.94, N 1. - P. 71-77. DOI: 10.1016/s0029-7844(99)00279-3.

43. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis / E.R. Simpson, M.S. Mahendroo, G.D. Means [et al.] // Endocrine Reviews. - 1994. -Vol.15, N 3. - P. 342-355.

44. Badawy, A.M. Aromatase inhibitors or gonadotropin-releasing hormone agonists for the management of uterine adenomyosis: a randomized controlled trial / A.M. Badawy, A.M. Elnashar, A.A. Mosbah // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2012. - Vol.91, N 4. - P. 489-495. DOI: 10.1111/j.1600-0412.2012.01350.x.

45. Barbieri, R.L. Danazol: molecular, endocrine, and clinical pharmacology / R.L. Barbieri // Progress in Clinical and Biological Research. - 1990. - Vol.323. - P. 241252.

46. Benagiano, G. The pathophysiology of uterine adenomyosis: an update /

G. Benagiano, M. Habiba, I. Brosens // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol.98, N 3. -P. 572-579. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.044.

47. Bird, C.C. The elusive adenomyosis of the uterus--revisited / C.C. Bird, T.W. McElin, P. Manalo-Estrella // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -1972. - Vol.112, N 5. - P. 583-593.

48. Blum, M. Adenomyosis: study in a Jewish female population / M. Blum // International Surgery. - 1981. - Vol.66, N 4. - P. 341-343.

49. Brosens, J.J. Uterine junctional zone: function and disease / J.J. Brosens, N.M. de Souza, F.G. Barker // Lancet. - 1995. - Vol.346, N 8974. - P. 558-560. DOI: 10.1016/s0140-6736(95)91387-4.

50. Brownstein, M.J. Synthesis, transport, and release of posterior pituitary hormones / M.J. Brownstein, J.T. Russell, H. Gainer // Science (New York, N.Y.). -1980. - Vol.207, N 4429. - P. 373-378. DOI: 10.1126/science.6153132.

51. Bulun, S.E. Aromatase expression in women's cancers / S.E. Bulun,

E.R. Simpson // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2008. - Vol.630. -P. 112-132. DOI: 10.1007/978-0-387-78818-0_8.

52. Clinical effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine device in patients with adenomyosis / S. Cho, A. Nam, H. Kim [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2008. - Vol.198, N 4. - P. 373-381. DOI: 10.1016/j.ajog.2007.10.798.

53. Clinical experiences of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in patients with large symptomatic adenomyosis / D.S. Park, M.-L. Kim, T. Song [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2015. - Vol.54, N 4. - P. 412-415. DOI: 10.1016/j.tjog.2014.05.009.

54. Coexistence of adenomyosis in women operated for benign gynecological diseases / Z.S. Özkan, B. Kumbak, H. Cilgin [et al.] // Gynecological endocrinology: the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2012. -Vol.28, N 3. - P. 212-215. DOI: 10.3109/09513590.2011.593669.

55. Coexistence of adenomyosis, adenocarcinoma, endometrial and myometrial lesions in resected uterine specimens / S. Tetikkurt, E. Qelik, H. Ta§ [et al.] // Molecular and Clinical Oncology. - 2018. - Vol.9, N 2. - P. 231-237. DOI: 10.3892/mco.2018.1660.

56. Compare the Efficacy of Dienogest and the Levonorgestrel Intrauterine System in Women with Adenomyosis / W. Guo, Y. Lin, S. Hu [et al.] // Clinical Therapeutics. -2023. - Vol.45, N 10. - P. 973-976. DOI: 10.1016/j.clinthera.2023.07.019.

57. Comparison of levonorgestrel intrauterine system versus hysterectomy on efficacy and quality of life in patients with adenomyosis / O. Ozdegirmenci,

F. Kayikcioglu, M. A.Akgul [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol.95, N 2. -P. 497-502. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.10.009.

58. Consensus on revised definitions of Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) features of adenomyosis: results of modified Delphi procedure / M.J. Harmsen, T. Van den Bosch, R.A. de Leeuw [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology: The Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Vol.60, N 1. - P. 118-131. DOI: 10.1002/uog.24786.

59. Conservative surgical management for diffuse uterine adenomyosis / M. Nishida, K. Takano, Y. Arai [et al.] // Fertility and sterility. - 2010. - Vol.94, N 2. -P. 715-719. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.046.

60. Cope, A.G. Current and Future Medical Therapies for Adenomyosis / A.G. Cope, A.J. Ainsworth, E.A. Stewart // Seminars in reproductive medicine. - 2020. - Vol.38, N 2-03. - P. 151-156. DOI: 10.1055/s-0040-1719016.

61. Correlation between Adenomyosis and Endometrial cancer: 6-year experience of a single center / O.D. Zouzoulas, D. Tsolakidis, I. Efstratiou [et al.] // Facts, views & vision in ObGyn. - 2018. - Vol.10, N 3. - P. 147-152.

62. Correlations Between Extent and Spread of Adenomyosis and Clinical Symptoms / A. Sammour, I. Pirwany, A. Usubutun [et al.] // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2002. - Vol.54, N 4. - P. 213-216. DOI: 10.1159/000068385.

63. Current and Future Medical Treatment of Adenomyosis / C. Tosti, L. Troia, S. Vannuccini [et al.] // Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. - 2016. -Vol.8, N 4. - P. 127-135. DOI: 10.5301/je.5000261.

64. Current Medical Therapy for Adenomyosis: From Bench to Bedside / A. Etrusco, F. Barra, V. Chiantera [et al.] // Drugs. - 2023. - Vol.83, N 17. - P. 15951611. DOI: 10.1007/s40265-023-01957-7.

65. Danazol for heavy menstrual bleeding / H. Beaumont, C. Augood, K. Duckitt [et al.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2007. - Vol.2007, N 3. -P. CD001017. DOI: 10.1002/14651858.CD001017.pub2.

66. Danilovich, N. Emergence of uterine pathology during accelerated biological aging in FSH receptor-haploinsufficient mice / N. Danilovich, I. Roy, M.R. Sairam //Endocrinology. - 2002. - Vol.143, N 9. - P. 3618-3627. DOI: 10.1210/en.2001-211402.

67. Dawood, M.Y. Localization and Expression of Oxytocin Receptor and Its Messenger Ribonucleic Acid in Peri-Implantation Phase Human Endometrium during Control and Clomiphene-Treated Cycles / M.Y. Dawood, M. Lau, F.S. Khan-Dawood // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1999. - Vol.181, N 1. - P. 50-56. DOI: 10.1016/s0002-9378(99)70435-7.

68. de Ziegler, D. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management / D. de Ziegler, B. Borghese, C. Chapron // Lancet (London, England). - 2010. - Vol.376, N 9742. - P. 730-738. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60490-4.

69. Deep Infiltrating Endometriosis and Adenomyosis: Implications on Pregnancy and Outcome / T.M. Gruber, L. Ortlieb, W. Henrich [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol.11, N 1. - P. 157-160. DOI: 10.3390/jcm11010157.

70. Deep pelvic endometriosis: MR imaging for diagnosis and prediction of extension of disease / M. Bazot, E. Darai, R. Hourani [et al.] // Radiology. - 2004. -Vol.232, N 2. - P. 379-389. DOI: 10.1148/radiol.2322030762.

71. Determinants of adenomyosis in women who underwent hysterectomy for benign gynecological conditions: results from a prospective multicentric study in Italy / F. Parazzini, V. Mais, S. Cipriani [et al.] // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2009. - Vol.143, N 2. - P. 103-106. DOI: 10.1016/ j.ejogrb.2008.12.010.

72. Diagnosing adenomyosis: an integrated clinical and imaging approach / C. Chapron, S. Vannuccini, P. Santulli [et al.] // Human reproduction update. - 2020. -Vol.26, N 3. - P. 392-411. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz049.

73. Diagnostic steps in adenomyosis - an updated review / G. Crigoriu, R. Bohiltea, T.-A. Georgescu [et al.] // Romanian Medical Journal. - 2021. - Vol.68, N 6. - P. 60-65. DOI: 10.37897/rmj.2021.s6.9.

74. Dienogest Treatment Improves Quality of Life in Women with Endometriosis / S. Luisi, F. Parazzini, S. Angioni [et al.] // Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. - 2015. - Vol.7, N 4. - P. 124-128. DOI: 10.5301/je.5000232.

75. Diffuse adenomyosis: comparison of endovaginal US and MR imaging with histopathologic correlation / C. Reinhold, S. McCarthy, P. Bret [et al.] // Radiology. - 1996. - Vol.199, N 1. - P. 151-158. DOI: https://doi.org/10.1148/radiology.199.L8633139.

76. Disruption of the endometrial- myometrial border during pregnancy as a risk factor for adenomyosis / K.M. Curtis, S.D. Hillis, P.A. Marchbanks [et al.] // Journal of obstetrics and gynecology. - 2002. - Vol.187, N 3. - P. 543-544. DOI: 10.1067/mob.[phone].

77. Distinct types of uterine adenomyosis based on laparoscopic and histopathologic criteria / G. Pistofidis, E. Makrakis, O. Koukoura [et al.] // Clinical and Experimental Obstetrics & Gynecology. - 2014. - Vol.41, N 2. - P. 113-118.

78. Distribution of aromatase P450 transcripts and adipose fibroblasts in the human breast / S.E. Bulun, G. Sharda, J. Rink [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1996. - Vol.81, N 3. - P. 1273-1277. DOI: 10.1210/jcem.81.3.8772611.

79. Drug therapy for adenomyosis: a prospective, nonrandomized, parallel-controlled study / Q. Li, Y. Di ng, X.-Y.Zhang [et al.] // The Journal of international medical research. - 2018. - Vol.46, N 5. - P. 1855-1865. DOI: https://doi.org/10.1177/ 0300060517752997.

80. Dysmenorrhea and its severity are associated with increased uterine contractility and overexpression of oxytocin receptor (OTR) in women with symptomatic adenomyosis / G.S. Wuo, X. Mao, Q. Ma [et al.] // Fertility and sterility. - 2013. - Vol.99, N 1. - P. 231-240. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.038.

81. Effect of Mifepristone vs Placebo for Treatment of Adenomyosis With Pain Symptoms: A Randomized Clinical Trial / X. Che, J. Wang, S. Wun [et al.] // JAMA network open. - 2023. - Vol.6, N 6. - P. 23 - 36. DOI: 10.1001/jamanetworkopen. 2023.17860.

82. Effectiveness of the levonorgestrel- releasing intrauterine system in the treatment of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging / A.M. Bragheto, N. Caserta, L. Bahamondes [et al.] // Contraception. - 2007. - Vol.76, N 3. - P. 195-199. DOI: 10.1016/j.contraception.2007.05.091.

83. Endometriosis: pathogenesis and treatment / P. Vercellini, P. Vigano, E. Somigliana [et al.] // Nature Reviews Endocrinology. - 2014. - Vol.10, N 5. - P. 261275. DOI: 10.1038/nrendo.2013.255.

84. Epidemiological characteristics of suspected adenomyosis in the Chinese physical examination population: a nested case-control study / Y. Huang, X. Su, K. Chen [et al.] // BMJ Open. - 2024. - Vol.14, N 1. - P.44-48. DOI: 10.1136/bmjopen-2023-074488.

85. Evidence for estrogen synthesis in adenomyotic tissues / T. Yamamoto, T. Noguchi, T. Tamura [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 1993. - Vol.169, N 3. - P. 734-738. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(93)90654-2.

86. Expression of Inflammatory and Neurogenic Mediators in Adenomyosis / P. Carrarelli, C.F. Yen, L. Funghi [et al.] // Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.). - 2017. - Vol.24, N 3. - P. 369-375. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719116657192.

87. Expression of oxytocin receptors in the uterine junctional zone in women with adenomyosis / Y. Zhang, P. Yu, F. Sun [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2015. - Vol.94, N 4. - P. 412-418. DOI: 10.1111/aogs.12595.

88. Fawzy, M. Comparison of dienogest versus triptorelin acetate in premenopausal women with adenomyosis: a prospective clinical trial / M. Fawzy, Y. Mesbah // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2015. - Vol.292, N 6. - P. 12671271. DOI: 10.1007/s00404-015-3755-5.

89. Fedele, L. Hormonal treatments for adenomyosis / L. Fedele, S. Bianchi, G. Frontino // Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2008. -Vol.22, N 2. - P. 333-339. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2007.07.006.

90. Ferenczy, A. Pathophysiology of adenomyosis / A. Ferenczy // Human Reproduction Update. - 1998. - Vol.4, N 4. - P. 312-322. DOI: 10.1093/humupd/4.4.312.

91. Fertility-sparing surgery for diffuse adenomyosis: a narrated, stepwise approach to the Osada procedure / C. Lu, C. Corbett, J. Elliott [et al.] // Fertility and Sterility. - 2022. - Vol.118, N 3. - P. 588-590. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2022.06.026.

92. Focal adenomyosis is associated with primary infertility / M. Bourdon, P. Santulli, J. Oliveira [et al.] // Fertility and Sterility. - 2020. - Vol.114, N 6. - P. 12711277. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.06.018.

93. Focal adenomyosis of the outer myometrium and deep infiltrating endometriosis severity / L. Marcellin, P. Santulli, M. Bourdon [et al.] // Fertility and Sterility. - 2020. - Vol.114, N 4. - P. 818-827. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.05.003.

94. Fong, Y.F. Medical treatment of a grossly enlarged adenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system / Y.F. Fong, K. Singh // Contraception. -1999. - Vol.60, N 3. - P. 173-175. DOI: 10.1016/s0010-7824(99)00075-x.

95. From clinical symptoms to MR imaging: Diagnostic steps in adenomyosis / H. Krentel, C. Cezar, S. Becker [et al.] // BioMed Research International. - 2017. -P. 1-6. DOI: 10.1155/2017/1514029.

96. Gimpl, G. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation / G. Gimpl, F. Fahrenholz // Physiological Reviews. - 2001. - Vol.81, N 2. - P. 629-683. DOI: 10.1152/physrev.2001.81.2.629.

97. Gordts, S. Symptoms and classification of uterine adenomyosis, including the place of hysteroscopy in diagnosis / S. Gordts, G. Grimbizis, R. Campo // Fertility and Sterility. - 2018. - Vol.109, N 3. - P. 380-388. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.006.

98. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor in adenomyosis and autologous endometrium / A.M. Propst, B.J. Quade, R.A. Nowak [et al.] // Journal of the Society for Gynecologic Investigation. - 2002. - Vol.9, N 2. - P. 93-97. DOI: 10.1016/s1071-5576(01)00160-5.

99. Grow, D.R. Treatment of adenomyosis with long- term GnRH analogues: a case report / D.R. Grow, R.B. Filer // Obstetrics and Gynecology. - 1991. - Vol.78. N 3. - P. 538-539.

100. Guideline No. 437: Diagnosis and Management of Adenomyosis / E.S. Dason, M. Maxim, A. Sanders [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology. -2023. - Vol.45, N 6. - P. 417-429. DOI: 10.1016/j.jogc.2023.04.008.

101. Guo, N. The Pathogenesis of Adenomyosis vis-à-vis Endometriosis / N. Guo // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol.9, N 2. - P. 485. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9020485.

102. Guo, S.W. Cracking the enigma of adenomyosis: an update on its pathogenesis and pathophysiology / S.W. Guo // Reproduction (Cambridge, England). -2022. - Vol.164, N 5. - P. 101-121. DOI: 10.1530/REP-22-0224.

103. Harris, W.J. Prior cesarean section. A risk factor for adenomyosis? / W.J. Harris, J.F. Daniell, J.W. Baxter // The Journal of Reproductive Medicine. - 1985.

- Vol.30, N 3. - P. 173-175.

104. High-intensity focused ultrasound (HIFU) combined with gonadotropin-releasing hormone analogs (GnRHa) and levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG- IUS) for adenomyosis: a case series with long-term follow up / S. Haiyan, W. Lin, H. Shuhua [et al.] // International journal of hyperthermia: the official journal of European Society for Hyperthermic Oncology, North American Hyperthermia Group.

- 2019. - Vol.36, N 1. - P. 1179-1185. DOI: 10.1080/02656736.2019.1679892.

105. Higher Risk of Anxiety and Depression in Women with Adenomyosis as Compared with Those with Uterine Leiomyoma /N. Li, M. Yuan, Q. Li [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol.11. - P. 2638. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11092638.

106. How common is adenomyosis? A prospective study of prevalence using transvaginal ultrasound in a gynaecology clinic / J. Naftalin, W. Hoo, K. Pateman [et al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 2012. - Vol.27, N 12. - P. 3432-3439. DOI: 10.1093/humrep/des3 3 2.

107. Immune-inflammatory predictors of the pelvic pain syndrome associated with adenomyosis / M.R. Orazov, V.E. Radzinsky, E.N. Nosenko [et al.] // Gynecological endocrinology: the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2017. - Vol.33. - P. 44-46. DOI: 10.1080/09513590.2017.1399696.

108. Immunohistochemical assessment of superoxide dismutase expression in the endometrium in endometriosis and adenomyosis / H. Ota, S. Igarashi, J. Hatazawa [et al.] // Fertility and sterility. - 1999. - Vol.72, N 1. - P. 129-134. DOI: 10.1016/s0015-0282(99)00152-1.

109. Incidence of adenomyosis and correlation between symptoms, ultrasound images, surgical findings and pathological analysis / J. Sancho Sauco, E. Cabezas, M. Anton [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2020. - Vol.56. - P. 57378. - P. 349. DOI:???

110. Incidence of adenomyosis uteri in a Greek population / M. Chrysostomou,

G. Akalestos, S. Kallistros [et al.] // Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. -1991. - Vol.70, N 6. - P. 441-444. DOI: https://doi.org/10.3109/00016349109007157.

111. Influence of oxytocin receptor single nucleotide sequence variants on contractility of human myometrium: an in vitro functional study / F. Füeg, S. Santos, C. Haslinger [et al.] // BMC medical genetics. - 2019. - Vol.20, N 1. - P. 1-7. DOI: 10.1186/s12881-019-0894-8.

112. Inpatient hysterectomy surveillance in the United States, 2000-2004 / M.K. Whiteman, S.D. Hillis, D.J. Jamieson [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2008. - Vol.198, N 1. - P. 34-37. DOI: 10.1016/j.ajog.2007.05.039.

113. Inter-Rater Agreement for Diagnosing Adenomyosis Using Magnetic Resonance Imaging and Transvaginal Ultrasonography / J.K. Andersson, R.P. Mucelli, M. Dueholm [et al.] // Diagnostics. - 2023. - Vol.13, N 13. - P. 2193. DOI: 10.3390/diagnostics13132193.

114. Intra- and Inter-Rater Agreement Describing Myometrial Lesions Using Morphologic Uterus Sonographic Assessment: A Pilot Study / C. Rasmussen, T. Van den Bosch, C. Lazzeri [et al.] // Journal of Ultrasound in Medicine. -2019. - Vol.38, N 10. -P. 2673-2683. DOI: 10.1002/jum.14971.

115. Is prior uterine surgery a risk factor for adenomyosis? / U.R. Panganamamula,

H.O. Harmanli, E.F. Isik-Akbay [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2004. - Vol.104, N 5. - P. 1034-1038. DOI: 10.1097/01.AOG.0000143264.59822.73.

116. Kilkku, P. Non-specificity of symptoms related to adenomyosis. A prospective comparative survey / P. Kilkku, R. Erkkola, M. Grönroos // Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. - 1984. - Vol.63, N 3. - P. 229-231.

117. Kinkel, K. Diseases of the Abdomen and Pelvis 2018-2021: Diagnostic Imaging / K. Kinkel, S.M. Ascher, C. Reinhold - IDKD: Springer Series, 2018. - 586 p.

118. Kobayashi, H. Classification Proposal for Adenomyosis Based on Magnetic Resonance Imaging / H. Kobayashi, S.A. Matsubara // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2020. - Vol.85, N 2. - P. 118-126. DOI: 10.1159/000505690.

119. Kunz, G. Uterine peristaltic activity during the menstrual cycle: characterization, regulation, function and dysfunction / G. Kunz, G. Leyendecker // Reproductive Biomedicine Online. - 2002. - Vol.4, No 3. - P. 5-9. DOI: 10.1016/s1472-6483(12)60108-4.

120. Levgur, M. Adenomyosis: symptoms, histology, and pregnancy terminations. / M. Levgur, M.A. Abadi, A. Tucker //Obstetrics and gynecology. - 2000. - Vol.95, N 5. - P. 688-691. DOI: https://doi.org/10.1016/s0029-7844(99)00659-6.

121. Li, X. Clinical profiles of 710 premenopausal women with adenomyosis who underwent hysterectomy / X. Li, X. Liu, S.W. Guo // The journal of obstetrics and gynaecology research. - 2014. - Vol.40, N 2. - P. 485-494. DOI: 10.1111/jog.12211.

122. Liang, E. A clinical audit on the efficacy and safety of uterine artery embolisation for symptomatic adenomyosis: Results in 117 women / E. Liang, B. Brown, M. Rachinsky // The Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology. -2018. - Vol.58, N 4. - P. 454-459. DOI: https://doi.org/10.1111/ajo.12767.

123. Loring, M. A Systematic Review of Adenomyosis: It Is Time to Reassess What We Thought We Knew about the Disease / M. Loring, T.Y. Chen, K.B. Isaacson // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2021. - Vol.28, N 3. - P. 644-655. DOI: 10.1016/j.jmig.2020.10.012.

124. Mechanisms and pathogenesis of adenomyosis / M. Rossi, S. Vannuccini, T. Capezzuoli [et al.] // Current Obstetrics and Gynecology Reports. - 2022. - Vol.11, N 2. - P. 95-102. DOI: https://doi.org/10.1007/s13669-022-00326-7.

125. Mifepristone inhibited the expression of B7-H2, B7-H3, B7-H4 and PD-L2 in adenomyosis / X. Qin, W. Sun, C. Wang [et al.] // Reproductive biology and endocrinology: RB&E. - 2021. - Vol.19, N 1. - P. 114. DOI: 10.1186/s12958-021-00800-6.

126. Mitigating the economic burden of GnRH agonist therapy for progestogen-resistant endometriosis: why not? / P. Vercellini, V. Bandini, L. Buggio [et al.] // Human reproduction open. - 2023. - Vol.2 - P. 138-145. DOI: 10.1093/hropen/hoad008.

127. Molitor, J.J. Adenomyosis: a clinical and pathological appraisal / J.J. Molitor // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1971. - Vol.110, N 2. - P. 275-284. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(71)90620-x.

128. Montag, C. Disentangling the molecular genetic basis of personality: from monoamines to neuropeptides / C. Montag, M. Reuter // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2014. - Vol.43. - P. 228-239. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2014.04.006.

129. Mori, T. Animal model of uterine adenomyosis: is prolactin a potent inducer of adenomyosis in mice? / T. Mori, T. Singtripop, S. Kawashima // American journal of obstetrics and gynecology. - 1991. - Vol.165, N 1. P. 232-234. DOI: 10.1016/0002-9378(91)90258-s.

130. Munro, M. G. Classification and Reporting Systems for Adenomyosis / M.G. Munro // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2020. - Vol.27, N 2. -P. 296-308. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.11.013.

131. New Sonographic Classification of Adenomyosis: Do Type and Degree of Adenomyosis Correlate to Severity of Symptoms? / C. Exacoustos, G. Morosetti,

F. Conway [et al.] // Journal of minimally invasive gynecology. - 2020. - Vol.27, N 6. -P. 1308-1315. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.09.788.

132. Nie, J. Immunoreactivity of Oxytocin Receptor and Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 and Its Correlation with Dysmenorrhea in Adenomyosis / J. Nie, X. Liu, S.W. Guo // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2010. -Vol.202, N 4. - P. 346-348. DOI: 10.1016/j.ajog.2009.11.035.

133. Non-invasive imaging techniques for diagnosis of pelvic deep endometriosis and endometriosis classification systems: an International Consensus Statement /

G. Condous, B. Gerges, I. Thomassin-Naggara [et al.] // Human reproduction open. -2024. - Vol.3. - P. hoae029. DOI: 10.1093/hropen/hoae029.

134. Norethindrone Acetate in the Medical Management of Adenomyosis / O. Muneyyirci-Delale, C. Ahandrareddy, S. Mankame [et al.] // Pharmaceuticals. - 2012. - Vol.5, N 10. - P. 1120-1127. DOI: 10.3390/ph5101120.

135. Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis / M. Igarashi, M. Iizuka, Y. Abe [et al.] // Human Reproduction. - 1998. - Vol.13, N 7. - P. 1952-1956. DOI: 10.1093/humrep/13.7.1952.

136. Oestrogen-induced angiogenesis promotes adenomyosis by activating the Slug-VEGF axis in endometrial epithelial cells / T.S. Huang, Y.J. Chen, T.Y. Chou [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2014. - Vol.18, N 7. - P. 13581371. DOI: 10.1111/jcmm.12300.

137. Osada, H. Uterine adenomyosis and adenomyoma: the surgical approach / H. Osada // Fertility and Sterility. - 2018. - Vol.109, N 3. - P. 406-417. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.032.

138. Osuga, Y. Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with adenomyosis: a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study / Y. Osuga, H. Fujimoto-Okabe, A. Hagino // Fertility and Sterility. - 2017. - Vol.108, N 4. - P. 673-678. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.07.021.

139. Owolabi, T.O. Adenomyosis: a neglected diagnosis / T.O. Owolabi, R.C. Strickler // Obstetrics and Gynecology. - 1977. - Vol.50, N 4. - P. 424-427.

140. Oxytocin antagonists for assisted reproduction. The Cochrane database of systematic reviews (этого продолжения нет в pubMed) / L. Craciunas, N. Tsampras, M. Kollmann [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2021. - Vol.9. - Р. CD012375. DOI: 10.1002/14651858.CD012375.pub2.

141. Oxytocin Signaling Pathway: From Cell Biology to Clinical Implications / M. Iovino, T. Messana, A. Tortora [et al.] // Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets. - 2021. - Vol.21, N 1. - P. 91-110. DOI: 10.2174/18715303206 66200520093730.

142. Pain control and quality of life after laparoscopic en-block resection of deep infiltrating endometriosis (DIE) vs. incomplete surgical treatment with or without GnRHa

administration after surgery / S. Angioni, A. Pontis, M. Dessole [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2015. - Vol.291, N 2. - P. 363-370. DOI: 10.1007/s00404-014-3411-5.

143. Pathogenesis and malignant transformation of adenomyosis (review) / N. Koike, T. Tsunemi, C. Uekuri [et al.] // Oncology Reports. - 2013. - Vol.29, N 3. -P. 861-867. DOI: 10.3892/or.2012.2184.

144. Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms / S. Vannuccini, C. Tosti, F. Carmona [et al.] // Reproductive biomedicine online. - 2017. - Vol.35, N 5. - P. 592-601. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.06.016.

145. Pathogenesis of uterine adenomyosis: invagination or metaplasia? / J. García-Solares, J. Donnez, O. Donnez [et al.] // Fertility and Sterility. - 2018. - Vol.109, N 3. -P. 371-379.

146. Pathology and Pathogenesis of Adenomyosis / M.F. Antero, A. Ayhan, J. Segars [et al.] // Seminars in Reproductive Medicine. - 2020. - Vol.38, N 2. - P. 108118. DOI: 10.1055/s-0040-1718922.

147. Pendse, V. Adenomyosis uteri / V. Pendse // Journal of the Indian Medical Association. - 1981. - Vol.76, N 5. - P. 75-77.

148. Peric, H. The symptomatology of adenomyosis / H. Peric, I.S. Fraser //Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. - 2006. - Vol.20, N 4. - P. 547555. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.bpobgyn.2006.01.006.

149. Persistence of dysmenorrhea and nonmenstrual pain after optimal endometriosis surgery may indicate adenomyosis / J.D. Parker, M. Leondires, N. Sinaii [et al.] // Fertility and Sterility. - 2006. - Vol.86, N 3. - P. 711-715. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.01.030.

150. Pervez, S.N. Adenomyosis among samples from hysterectomy due to abnormal uterine bleeding / S.N. Pervez, K. Javed // Journal of Ayub Medical College, Abbottabad: JAMC. - 2013. - Vol.25, N 1. - P. 68-70.

151. Phase II, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Group, Proof of Concept Study With an Interim Futility Analysis of Epelsiban in Patients With

Adenomyosis: Clinical trial registration // clinicaltrials.gov.GlaxoSmithKline, 16.01.2017; 06.06.2016.

152. Polymorphism and Genetic Mapping of the Human Oxytocin Receptor Gene on Chromosome 3 / S. Michelini, M. Urbanek, M. Dean [et al.] // American Journal of Medical Genetics. - 1995. - Vol.60, N 3. - P. 183-187. DOI: 10.1002/ajmg.1320600303.

153. Possible roles of oxytocin receptor and vasopressin-1a receptor in the pathomechanism of dysperistalsis and dysmenorrhea in patients with adenomyosis uteri / S. Mechsner, B. Grum, C. Gericke [et al.] // Fertility and sterility. - 2010. - Vol.94, N 7. - P. 2541-2546. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.03.015.

154. Prevalence and risk factors of adenomyosis at hysterectomy/ T. Bergholt, L. Eriksen, N. Berendt [et al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 2001. -Vol.16, N 11. - P. 2418-2421. DOI: 10.1093/humrep/16.11.2418.

155. Prevalence of adenomyosis in women undergoing surgery for endometriosis / N. Di Donato, G. Montanari, A. Benfenati [et al.] // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. - 2014. - Vol.181. - P. 289-293. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2014.08.016.

156. Prevalence, incidence, and treatment trends of adenomyosis in South Korean women for 15 years: A national population-based study / J.H. Park, K.H. Chae, S. Kim [et al.] // International Journal of Gynaecology and Obstetrics: The Official Organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. - 2024. - Advance online publication. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.15550.

157. Prevalencia de adenomiosis en pacientes postoperadas de histerectomía con diagnóstico de sangrado uterino anormal / L.M.Á. Chávez, A.J.A. Arvizu, H.L.E. Espinosa [et al.] // Acta Med GA. - 2022. - Vol.20, N 1. - P. 30-36. DOI: https://dx.doi.org/10.35366/103553.

158. Progestins for Symptomatic Endometriosis: Results of Clinical Studies / S. Angioni, V. Cofelice, F. Sedda [et al.] // Current Drug Therapy. - 2015 - Vol. 10, N 2. - P. 91-104. DOI: 10.2174/157488551002151222160051.

159. Prolactin is an autocrine or paracrine growth factor for human myometrial and leiomyoma cells / R.A. Nowak, S. Mora, T. Diehl [et al.] // Gynecologic and obstetric investigation. - 1999. - Vol.48, N 2. - P. 127-132. DOI: 10.1159/000010154.

160. Rabinovici, J. New interventional techniques for adenomyosis / J. Rabinovici, E.A. Stewart // Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2006. -Vol.20, N 4. - P. 617-636. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2006.02.002.

161. Ransom, S.B. A cost-effectiveness evaluation of preoperative type-and-screen testing for vaginal hysterectomy / S.B. Ransom, S.G. McNeeley, J.M. Malone // American journal of obstetrics and gynecology. - 1996. - Vol.175, N 5. - P. 1201-1203. DOI: 10.1016/s0002-9378(96)70028-5.

162. Rao, B.N. Adenomyosis uteri. Report on a 15-year study (1966-1980) at the University Hospital of the West Indies / B.N. Rao, V. Persaud // The West Indian Medical Journal. - 1982. - Vol.31, N 4. - P. 205-212.

163. Relationship between the magnetic resonance imaging appearance of adenomyosis and endometriosis phenotypes / C. Chapron, C. Tosti, L. Marcellin [et al.] // Human Reproduction (Oxford, England). - 2017. - Vol.32, N 7. - P. 1393-1401. DOI: 10.1093/humrep/dex0 8 8.

164. Renaud, L. P. Neurophysiology and neuropharmacology of hypothalamic magnocellular neurons secreting vasopressin and oxytocin / L.P. Renaud, C.W. Bourque // Progress in Neurobiology. - 1991. - Vol.36, N 2. - P. 131-169. DOI: 10.1016/0301-0082(91)90020-2.

165. Risk factors and biomarkers for the recurrence of ovarian endometrioma: about the immunoreactivity of progesterone receptor isoform B and nuclear factor kappa B / A.R. Han, T.H. Lee, S. Kim [et al.] // Gynecological Endocrinology: The Official Journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2017. -Vol.33, N 1. - P. 70-74. DOI: 10.1080/09513590.2016.1205580.

166. Risk factors for adenomyosis / F. Parazzini, P. Vercellini, S. Panazza [et al.] // Human reproduction (Oxford, England). - 1997. - Vol.12, N 6. - P. 1275-1279. DOI: 10.1093/humrep/12.6.1275.

167. Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review / M.J. Harmsen, C.F.C. Wong, V. Mijatovic [et al.] // Human reproduction update. - 2019. - Vol.25, N 5. - P. 647-671. DOI: 10.1093/humupd/dmz024.

168. Role of estrogen, estrogen receptors, and aromatase in the pathogenesis of uterine adenomyosis / Y.Y. Zeng, Y.G. Guan, K.Y. Li [et al.] // Journal of Southern Medical University. - 2017. - Vol.37, N 3. - P. 383-387. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4254.2017.03.18.

169. Roles of the Oxytocin Receptor (OXTR) in Human Diseases /K. Pierzynowska, L. Gaffke, M. Zabinska [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2023. - Vol.24, N 4. - P. 3887. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24043887.

170. Ryan, G.L. An unusual cause of adolescent dysmenorrhea / G. Ryan, A. Stolpen, B.J. Van Voorhis // Obstetrics and Gynecology. - 2006. - Vol.108, N 4. -P. 1017-1022. DOI: 10.1097/01.AOG.0000237163.98010.b3.

171. Saleh, S.S. Histopathology diagnosis in women who underwent a hysterectomy for a benign condition / S. S. Saleh, K.Fram // Archives of gynecology and obstetrics. - 2012. - Vol.285, N 5. - P. 1339-1343. DOI: 10.1007/s00404-011-2152-y.

172. Seidman J. D. Pathologic findings from the Maryland Women's Health Study: practice patterns in the diagnosis of adenomyosis / J.D. Seidman, K.H. Kjerulff // International journal of gynecological pathology: official journal of the International Society of Gynecological Pathologists. - 1996. - Vol.15, N 3. - P. 217-221. DOI: 10.1097/00004347-199607000-00005.

173. Selective Progesterone Receptor Modulator Development and Use in the Treatment of Leiomyomata and Endometriosis / K. Chwalisz, M.C. Perez, De D. Manno [et al.] // Endocrine Reviews. - 2005. - Vol.26, N 3. - P. 423-438. DOI: 10.1210/er.2005-0001.

174. Sequence variants in oxytocin pathway genes and preterm birth: a candidate gene association study / J. Kim, K.J. Stirling, M.E. Cooper [et al.] // BMC Med Genet. -2013. - Vol.14. - P. 204-208. DOI: 10.1186/1471-2350-14-77.

175. Shaikh, H. Adenomyosis in Pakistani women: four year experience at the Aga Khan University Medical Centre, Karachi / H. Shaikh, K.S. Khan // Journal of Clinical Pathology. - 1990. - Vol.43, N 10. - P. 817-819. DOI: 10.1136/jcp.43.10.817.

176. Siegler, A.M. Adenomyosis / A.M. Siegler, L. Camilien // The Journal of Reproductive Medicine. - 1994. - Vol.39, N 11. - P. 841-853.

177. Single- and Multiple-Day Dosing Studies to Investigate High-Dose Pharmacokinetics of Epelsiban and Its Metabolite, GSK2395448, in Healthy Female Volunteers / K.M. Mahar, M.B. Enslin, A. Gress [et al.] // Clinical pharmacology in drug development. - 2018. - Vol.7, N 1. - P. 33-43. DOI: 10.1002/cpdd.363.

178. Sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis / T. Van den Bosch, A.M. de Bruijn, R.A. de Leeuw [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2019. - Vol.53, N 5. - P. 576-582. DOI: 10.1002/uog.19096.

179. Sonographic features of adenomyosis correlated with clinical symptoms and intraoperative findings: a case-control study / B. Haj Hamoud, M. Kasoha, M. Sillem [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2023. - Vol.307, N 6. - P. 1883-1889. DOI: 10.1007/s00404-022-06852-2.

180. Sonographic findings in patients with adenomyosis: can sonography assist in predicting extent of disease? / C.A. Hulka, D.A. Hall, K. McCarthy [et al.] // American Journal of Roentgenology. - 2002. - Vol.179, N 2. - P. 379-383. DOI: 10.2214/ajr.179.2.1790379.

181. Sonographic Signs of Adenomyosis Are Prevalent in Women Undergoing Surgery for Endometriosis and May Suggest a Higher Risk of Infertility / V.H. Eisenberg, N. Arbib, E. Schiff [et al.] // BioMed Research International. - 2017. - Vol.7 -P. 8967803. DOI: 10.1155/2017/8967803.

182. Spitz, I.M. Clinical utility of progesterone receptor modulators and their effect on the endometrium / I.M. Spitz // Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. - 2009.

- Vol.21, N 4. - P. 318-324. DOI: 10.1097/GCO.0b013e32832e07e8.

183. Stewart, E.A. Gonadotropins and the uterus: is there a gonad-independent pathway? / E.A. Stewart //Journal of the Society for Gynecologic Investigation. - 2001.

- Vol.8, N 6. - P. 319-326.

184. Structural Organization of the Human Oxytocin Receptor Gene / T. Inoue, T. Kimura, C. Azuma [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 1994. - Vol.269, N 51. - P. 32451-32456.

185. Tellum, T. Noninvasive diagnosis of adenomyosis: A structured review and meta-analysis of diagnostic accuracy in imaging / T. Tellum, S. Nygaard, M. Lieng // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2020. - Vol.27, N 2. - P. 408-418.e3. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.11.001.

186. Terms, definitions and measurements to describe sonographic features of myometrium and uterine masses: a consensus opinion from the Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) group / T. Van den Bosch, M. Dueholm, F. Leone [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2015. - Vol.46, N 3. - P. 284-298. DOI: 10.1002/uog.14806.

187. Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of the endometrium and intrauterine lesions: a consensus opinion from the International Endometrial Tumor Analysis (IETA) group / F.P. Leone, D.Timmerman, T. Bourne [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2010. - Vol.35, N 1. - P. 103-112. DOI: 10.1002/uog.7487.

188. The human gene for oxytocin-neurophysin I (OXT) is physically mapped to chromosome 20p13 by in situ hybridization / V. Rao, C. Löffler, J. Battey [et al.] // Cytogenetics and Cell Genetics. - 1992. - Vol.61, N 4. - P. 271-273. DOI: 10.1159/000133420.

189. The LNG-IUS study on adenomyosis: a 3-year follow-up study on the efficacy and side effects of the use of levonorgestrel intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with adenomyosis / J. Sheng, W. Zhang, J. Zhang [et al.] // Contraception. - 2009. - Vol.79, N 3. - P. 189-193. DOI: 10.1016/j.contraception. 2008.11.004.

190. The Oxytocin Receptor Gene (OXTR) Localizes to Human Chromosome 3p25 by Fluorescence In Situ Hybridization and PCR Analysis of Somatic Cell Hybrids / C. Simmons, T. Clancy, R. Quan [et al.] // Genomics. - 1995. - Vol.26, N 3. - P. 623625. DOI: 10.1016/0888-7543(95)80188-r.

191. The Present and the Future of Medical Therapies for Adenomyosis: A Narrative Review / G. Moawad, Y. Youssef, A. Fruscalzo [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2023. - Vol.12, N 19. - P. 30-36. DOI: 10.3390/jcm12196130.

192. The prevalence of adenomyosis and endometriosis in an ultra-religious Jewish population / J. Bocker, O.P. Tadmor, G. Mal [et al.] // Asia-Oceania Journal of Obstetrics and Gyneacology. - 1994. - Vol.20, N 2. - P. 125-129. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1447-0756.1994.tb00437.x.

193. The Risks for Ovarian, Endometrial, Breast, Colorectal, and Other Cancers in Women With Newly Diagnosed Endometriosis or Adenomyosis: A Population-Based Study / V.C. Kok, H.J. Tsai, C.F. Su [et al.] // International Journal of Gynecological Cancer. - 2015. - Vol.25, N 6. - P. 968-976. DOI: 10.1097/IGC.0000000000000454.

194. There is no significant correlation of adenomyosis with benign, premalignant and malignant gynecological pathologies. Retrospective study on 647 specimens / M. Matalliotakis, M.I. Zervou, C. Matalliotaki [et al.] // Ginekologia Polska. - 2022. -Vol.93, N 6. - P. 467-472. DOI: 10.5603/GP.a2021.0174.

195. Thomas, J.S. Adenomyosis: a retrospective view / J.S. Thomas, J.F. Clark // Journal of the National Medical Association. - 1989. - Vol.81, N 9. - P. 969-972.

196. Thompson, J.R. Adenomyosis of the uterus: an enigma / J.R. Thompson, R.J. Davion // Journal of the National Medical Association. - 1986. - Vol.78, N 4. -P. 305-307.

197. Transvaginal sonographic features of diffuse adenomyosis in 18-30-year-old nulligravid women without endometriosis: association with symptoms / S. Pinzauti, L. Lazzeri, C. Tosti [et al.] //Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2015. -Vol.46, N 6. - P. 730-736. DOI: 10.1002/uog.14834.

198. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486) / L.M. Kettel, A.A. Murphy, A.J. Morales [et al.] // Fertility and Sterility. - 1996. -Vol.65, N 1. - P. 23-28. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)58022-4.

199. Treatment of symptomatic adenomyosis with the levonorgestrel-releasing intrauterine system / L. Li, J. Leng, S. Jia [et al.] // International Journal of Gynaecology and Obstetrics. - 2019. - Vol.146, N 3. - P. 357-363. DOI: 10.1002/ijgo.12887.

200. Ulipristal Acetate in Adenomyosis / M. Gon5alves-Henriques, A. de Pinho, M. Freixo [et al.] // Gynecology and minimally invasive therapy. - 2022. - Vol.11, N 4. - P. 198-202. DOI: 10.4103/gmit.gmit_95_21.

201. Ultramicro-trauma in the endometrial-myometrial junctional zone and pale cell migration in adenomyosis / M.G. Ibrahim, V. Chiantera, S. Frangini [et al.] // Fertility and Sterility. - 2015. - Vol.104, N 6. - P. 1475-1483. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.002.

202. Una gran desconocida: ¿Qué debemos saber? / A. Alcalde, M. Martínez-Zamora, F. Carmona [et al.] // Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia. -2021. - Vol.48, N 2. - P. 184-189. DOI: 10.1016/j.gine.2020.08.007.

203. Understanding Adenomyosis: A Case Control Study /F. Taran, A.L. Weaver, C.C. Coddington [et al.] // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol.94, N 4. - P. 1223-1228. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.06.049.

204. Upson, K. Epidemiology of Adenomyosis / K. Upson, S.A. Missmer // Seminars in Reproductive Medicine. - 2020. - Vol.38, N 2-03. - P. 89-107. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0040-1718920.

205. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis / P. Vercellini, D. Consonni, D. Dridi [et al.] // Human Reproduction (Oxford, England). - 2014. - Vol.29, N 5. - P. 964-977.

206. Uterine adenomyosis: a need for uniform terminology and consensus classification / S. Gordts, J.J. Brosens, L. Fusi [et al.] // Reproductive Biomedicine Online. - 2008. - Vol.17, N 2. - P. 244-248. DOI: 10.1016/s1472-6483(10)60201-5.

207. Uterine Artery Embolization for the Treatment of Adenomyosis: A Systematic Review and Meta-Analysis / A.M. de Bruijn, M. Smink, P.N.M. Lohle [et al.] // Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2017. - Vol.28, N 12. -P. 1629-1642. DOI: 10.1016/j.jvir.2017.07.034.

208. Uterine-sparing surgery for adenomyosis and/or adenomyoma / H. Horng, C.H. Chen, C.Y. Chen [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2014. - Vol.53, N 1. - P. 3-7. DOI: 10.1016/j.tjog.2014.01.001.

209. Uterotubal transport disorder in adenomyosis and endometriosis - a cause for infertility / S. Kissler, N. Hamscho, S. Zangos [et al.] // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. - 2006. - Vol.113, N 8. - P. 902-908. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2006.00970.x.

210. Value of Strain-Ratio Elastography in the Diagnosis and Differentiation of Uterine Fibroids and Adenomyosis / V. Sasaran, S.Turdean, M.Gliga [et al.] // Journal of Personalized Medicine. - 2021. - Vol.11, N 8. - P. 824. DOI: 10.3390/jpm11080824.

211. Wang, Y. The influence of mifepristone to caspase 3 expression in adenomyosis / Y. Wang, X. Jiang, S. Wang // Clinical and Experimental Obstetrics & Gynecology. - 2014. - Vol.41, N 2. - P. 154-157.

212. Wegrzyn, G. Personality and genes: Remarks from a biological perspective / G. Wegrzyn // Curr. Issues Personal. Psychol. - 2014. - Vol.2. - P. 133-140. DOI: 10.5114/cipp.2014.46229.

213. Women with adenomyosis are at higher risks of endometrial and thyroid cancers: A population-based historical cohort study / C.C. Yeh, F.H. Su, C.R. Tzeng [et al.] // PloS one. - 2018. - Vol.13, N 3. - P. e0194011. DOI: 10.1371/journal.pone. 0194011.

214. Women's Psychological Health and Work Productivity: A Comparative Cross-Sectional Study / A.M. Alcalde, M.A. Martinez-Zamora, M Gracia [et al.] // Journal of Women's Health. - 2021. - Vol.30, N 11. - P. 1653-1659. DOI: https://doi.org/10.1089/jwh.2020.8789.

215. Zhang, L. High intensity focused ultrasound for the treatment of adenomyosis: selection criteria, efficacy, safety and fertility / L. Zhang, F. Rao, R. Setzen // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2017. - Vol.96, N 6. -P. 707-714. DOI: 10.1111/aogs.13159.