Роль негативных регуляторов транскрипции генов SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в системе негативной регуляции клеточной сигнализации при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Лим, Валерия Викторовна

• Лим, Валерия Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Лим, Валерия Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1Л Строение и функции семейства 80С8-белков

1.2 Функциональные особенности семейства БОСЗ-белков

1.3 Роль 80С8-белков патогенезе различных заболеваний

Глава 2. Материалы и методы

2 Л Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методологическая схема

2.3 Методы исследования

2.4 Методы статистической обработки

Глава 3. Результаты проведённых исследований

3.1 Характеристика экспрессии 80С81 (негативного регулятора транскрипции генов) в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой

3.2 Характеристика экспрессии 80С83 (негативного регулятора транскрипции генов) в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой

3.3 Характеристика экспрессии 80С85 (негативного регулятора транскрипции генов) в лимфоцитах периферической крови больных

бронхиальной астмой

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль негативных регуляторов транскрипции генов SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в системе негативной регуляции клеточной сигнализации при бронхиальной астме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА), несмотря на появление все новых инновационных стратегий в диагностике и лечении этой хронической бронхолегочной патологии, возрастание арсенала лекарственных средств, по-прежнему, остается одной из важнейших проблем в современной пульмонологии и имеет все возрастающую социальную значимость (GINA, 2012). Вместе с тем, в последнее время, по данным различных источников (Чучалин А.Г., Илькович М.М., 2009), сохраняется непрерывное нарастание заболеваемости бронхиальной астмой, увеличивается ее распространенность в различных государствах, достигая уровня 10% в детской и 4-10% - во взрослой популяции.

Смертность и инвалидизация от этого многоликого заболевания также сохраняются высокими (Кокосов А.Н., 2005; Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А., 2011). В последние годы увеличилось количество больных с тяжелым неконтролируемым течением, среди которых велик процент лиц молодого возраста и детей, возрастает количество больных, имеющих лекарственную резистентность к проводимой терапии.

Такая ситуация ведет к необходимости разрабатывать современные инновационные пути решения вопросов диагностики и терапии БА с основательным анализом патогенетических механизмов бронхолегочной патологии (Кокосов А.Н., 2009; Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А., 2011), углубленным изучением молекулярно-генетических аспектов формирования аллергических заболеваний (Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э. и др., 2008), центральным дефектом которых является нарушение функционирования клеточного мембранно-рецепторного аппарата (Минеев В.Н., 2005) и различных звеньев межклеточной и

внутриклеточной сигнализации (Barnes J.P., 2008).

3

Изучение механизмов развития бронхиальной астмы дало нам основание полагать, что в патогенезе заболевания важную роль играют нарушения регуляторных процессов, в частности, в системе негативной регуляции клеточной сигнализации.

Степень разработанности темы

В последнее время активно исследуется система SOCS-белков (супрессоры цитокиновой сигнализации -"Suppressors of cytokine signaling"), которая, обеспечивает функционирование различных сигнальных систем. В нестимулированных клетках супрессоры сигнализации цитокинов, как предполагается, имеют низкий уровень экспрессии. При этом она (экспрессия) резко увеличивается после индукции цитокиновой сигнализации, что вызывает разобщение сигнального пути по механизмам отрицательной обратной связи (Yoshimura A., Suzuki М., Sakaguchi R., 2012).

Одной из таких сигнальных систем, регуляцию которых осуществляет семейство SOCS-белков, является сигнальная система JAK-STAT. Эта система состоит из Янус-киназы и сигнального трансдуктора и активатора транскрипции и обеспечивает клеточную пролиферацию, дифференцировку, миграцию и апоптоз. Она трансдуцирует множество цитокиновых сигналов и ростовых факторов. Ранее в ряде публикаций подробно описывались строение и функции этой системы, рассматривались возможные нарушения этой системы при некоторых заболеваниях (Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., 2010; Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Трофимов В.И., 2010).

Что касается бронхиальной астмы, то наиболее важная роль в патогенезе заболевания принадлежит, по мнению ряда исследователей, трем негативным регуляторам клеточной сигнализации из семейства SOCS-белков, а именно, SOCS1, SOCS3 и SOCS5.

Так, высказывается предположение, что SOCS1 может ингибировать сигнализацию IL-4 при активации IFN-у-пути, что препятствует активности таких альтернативно функционирующих цитокиновых систем, как IFN-y и

IL-4 (Naka Т., Tsutsui Н., Fujimoto М., 2001; Fujimoto М., Naka Т., 2003).

4

Высокий уровень SOCS 1-экспрессии, вероятно, способствует к угнетению IL-13-сигнализации в бронхолегочной системе (Matsumoto К., Aizawa H., Nakanishi Y. et al., 2009).

В то же время, интерлейкин-4 и интерлейкин-13, индуцируя экспрессию STATó-белка, приводят к активации супрессоров цитокиновой сигнализации 1 и 3, вызывая ингибирование сигнальных систем TNF-a и IFN-у (Albanesi С., Fairchild H.R., Madonna S. et al., 2007). При этом SOCS3 может являться основным регулятором нескольких цитокинов, в частности IL-6 и IL-10. Этот супрессор цитокиновой сигнализации в основном представлен в ТЬ2-лимфоцитах и ингибирует дифференцицию Thl-клеток (Kubo M., Inoue H., 2006).

На основании данных литературы можно предположить, что SOCS3 является активным противовоспалительным регулятором. Обнаружено также наличие положительной корреляции между уровнями IL-10 и SOCS3; то есть данный супрессор цитокиновой сигнализации выступает как индуктор противовоспалительного действия IL-10, что вполне закономерно, так как этот интерлейкин повышает уровень SOCS3 в клетке (Davey M., Heath W.R., Starr R, 2006).

Известно, что SOCS5 вовлечен в регулирование клеточной Th-дифференцировки через торможение IL-4 сигнального пути, обеспечивающего дифференцировку в фенотип Th2 (Seki Y., Inoue H., Nagata N., 2003, Albanesi C., Fairchild H., Madonna S., 2007;)

В настоящее время считается, что SOCS1, SOCS3 и SOCS5 участвуют в Th-клеточной дифференцировке и влияют на баланс ТЫ/ТЪ2-клеток.

Основываясь на результатах предыдущих исследований (Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А., Трофимов В.И., 2010), мы полагаем, что комплексное изучение компонентов негативной регуляции клеточной сигнализации, а также детальное исследование SOCS5, позволит определить их роль в патогенезе бронхиальной астмы и, по-видимому, позволит

прогнозировать клинические особенности бронхиальной астмы и возможные варианты терапии.

Цель работы

Установить патогенетическую роль негативных регуляторов клеточной сигнализации - 80С81, 80С83, 80С85 при различных вариантах бронхиальной астмы.

Задачи:

1. Определить экспрессию мРНК 80С81, 80С83 и 80С85 при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в сравнении с контрольной группой.

2. Оценить особенности экспрессии мРНК 80С81, 80С83, 80С85 в фазе обострения и ремиссии бронхиальной астмы и при различной тяжести течения заболевания.

3. Установить изменение уровней экспрессии ^Е и цитокинов (1Е-4, П.-13, 11^-10, П^Ы-у) в связи с изменениями экспрессии негативных регуляторов 80С81, 80С83, 80С85 при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в фазе обострения и ремиссии у больных с разной тяжестью течения бронхиальной астмы.

Научная новизна

- Впервые разработано и проведено комплексное исследование экспрессии супрессоров цитокиновой сигнализации 80С81, 80С83 и 80С85 в лимфоцитах периферической крови у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой и выявлены особенности их экспрессии в зависимости от вариантов заболевания и его тяжести.

- Впервые определена роль 80С85 системы негативной регуляции клеточной сигнализации в патогенезе бронхиальной астмы и его связь с клиническими особенностями заболевания.

- Впервые установлены особенности экспрессии 808С5 в лимфоцитах периферической крови у больных аллергической и

неаллергической бронхиальной астмой в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания.

Впервые показано кооперативное действие супрессоров цитокиновой сигнализации SOCS1, SOCS3, SOCS5 в регуляции транскрипционных факторов при бронхиальной астме и установлено нарушение баланса уровней экспрессии этих негативных регуляторов в зависимости от клинико-патогенетических особенностей бронхиальной астмы и проводимой терапии.

Практическая ценность работы

- Разработан комплексный подход к анализу уровней экспрессии негативных регуляторов транскрипции генов SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в лимфоцитах периферической крови у больных бронхиальной астмой, что позволит определять степень нарушения контроля клеточной сигнализации в системе JAK-STAT и может служить дополнительным критерием к выбору лечебного подхода с использованием современной таргетной терапии (в частности, ингибиторы JAK3, SOCS-подобные пептиды, блокаторы SOCS белков).

- Нами охарактеризован подтип бронхиальной астмы с высокими значениями сывороточного общего иммуноглобулина Е, характеризующийся изменениями экспрессии S ОС S-регуляторов цитокиновой сигнализации, что может иметь важное практическое значение при проведении дифференциальной диагностики в клинически сложных случаях.

- Влияние IL-4 на экспрессию мРНК SOCS1 при АБА и мРНК SOCS3 при НАБА может быть использовано для разработки новых лекарственных препаратов (новых лечебных "стратегий будущего"), направленных на восстановление негативной регуляции.

Методология и методы исследования

Методология проводимого исследования включает в себя различные

этапы внутриклеточной регуляции белками-супрессорами цитокиновой

7

сигнализации (S0CS1, SOCS3 и S0CS5): внеклеточный уровень оценивается по концентрации цитокинов, цитоплазматический и посттранскрипционный уровни анализируются по экспрессии изучаемых регуляторов и мРНК данных регуляторов.

Моделью для исследования в описанных ниже методиках выбраны лимфоциты периферической крови. Экспрессия мРНК негативных регуляторов транскрипции SOCS1, SOCS3, SOCS5 исследовалась методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (reverse transcription - PCR). Праймеры для SOCS1, SOCS3, SOCS5 и ß-актина были разработаны на основе известных последовательностей (GenBank).

Экспрессию белков SOCS1 и SOCS3 исследовали методом иммуноблоттинга в соответствии с методикой ECL Western blotting protocols (Amer sham).

Определение концентрации общего IgE сыворотки проводилось методом ИФА с применением стандартной методики при использовании коммерческих наборов (DRG, Германия). Определение уровня цитокинов проводилось по стандартному протоколу на проточном флюориметре Bio-Plex.

Положения, выносимые на защиту

1. Для бронхиальной астмы характерны особенности взаимодействия супрессоров транскрипции генов SOCS1, SOCS3 и SOCS5, осуществляющих негативную регуляцию в системе JAK-STAT-сигнализации; и нарушения в их функционировании, в основе которых лежат дефекты негативного контроля, приводящие к изменениям в различных сигнальных системах.

2. Дефектность контроля негативной регуляции в системе STAT-сигнализации проявляется на уровне функционирования супрессоров цитокиновой сигнализации SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в лимфоцитах

периферической крови. Это, возможно, связано с нарушением их кооперативных взаимодействий.

3. При аллергической и неаллергической бронхиальной астме имеются особенности в функционировании супрессоров цитокиновой сигнализации SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в лимфоцитах периферической крови, которые могут изменяться в зависимости от фазы и тяжести течения заболевания.

4. При БА глюкокортикостероиды проявляют модулирующее влияние в отношении супрессоров цитокиновой сигнализации SOCS1, SOCS3 и SOCS5 в лимфоцитах периферической крови на разных уровнях клеточной сигнализации. Эти влияния особенно выражены в группе больных с системной глюкокортикостероидной терапией.

Апробация работы

Полученные в диссертации результаты были изложены в докладах на "Булатовских чтениях" (Санкт-Петербург, 2011); на 22-ом Конгрессе ERS (European Respirarory Society) в Вене (Австрия), в 2012 году, на 23 Конгрессе ERS (European Respirarory Society) в Барселоне (Испания), в 2013 году, на международных молодёжных медицинских Конгрессах (Санкт-Петербург, 2011), на заседании общества терапевтов Санкт-Петербурга, на пульмонологической секции (Санкт-Петербург, 2012).

По материалам диссертации выполнена публикация восьми печатных работ, которые представлены четырьмя статьями, из них - три в периодических изданиях, которые рекомендованы ВАК.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Сохранение баланса внутри отдельных сигнальных систем, так же как и обеспечение единства и кооперации сигнальных сетей в целом в различных клетках человеческого организма невозможно без существования и адекватного функционирования сложных, подчас, многоуровневых регуляторных комплексов и систем.

В этой связи представляются основополагающими существующие в настоящее время принципы регуляции и функционирования сигнальных систем (Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А., 2009):

- формирование многоуровневых и многокомпонентных сигнальных систем;

- существование негативной регуляции и принципа отрицательной обратной связи;

- наличие равновесия в сигнальных системах;

- формирование альтернативных и параллельных (запасных) сигнальных путей;

- сигнальные сети - объединение различных сигнальных путей, реализующееся посредством "cross-talk" взаимодействий.

При этом следует отметить, что регуляция клеточной сигнализации может осуществляться на всех уровнях (межклеточном, рецепторном, мембранном, цитоплазматическом, внутриядерном), реализуясь в активации или торможении того или иного сигнального пути, а также, в кооперативных и cross-talk внутриклеточных взаимодействиях, межклеточных взаимодействиях, подчиняющихся механизмам альтернативной и специфической негативной регуляции.

В настоящее время известно, что у животных и человека клеточную пролиферацию, дифференциацию, миграцию и апоптоз обеспечивают

различные сигнальные системы. Одна из наиболее изученных сигнальных систем - JAK-STAT сигнальная система (JAK-STAT signaling pathway). Структурная и функциональная организация этой системы, а также ее изменения при некоторых видах патологии, изложены в целом ряде обзоров последних лет (Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., 2007; Сорокина Л.Н., 2010; Yoshimura A., Suzuki М., Sakaguchi R. et al., 2012). JAK-STAT сигнальная система состоит из Янус-киназы (JAK) и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции (STAT) и представляет собой сигнальный путь, функция которого состоит в передаче информации от внеклеточных цитокиновых сигналов, через трансмембранные рецепторы, далее к промоторам генов в ядре. Этот путь сигнализации обеспечивает запуск экспрессии белков и является одним из главных сигнальных путей в системах вторичных мессенджеров, проводящих внеклеточные сигналы к молекулам-мишеням в цитоплазме или ядре.

Активность JAK-STAT системы наиболее выражена в лейкоцитах и поэтому считается, что она максимально вовлечена в регулирование иммунной системы (Naka Т., Narazaki М., Hirata М. et al., 1997).

Цитокины играют существенную роль в росте, дифференциации и функционировании миелоидных и лимфоидных клеток (Tachibana I., Matsumura I., Tanaka Т. et al., 2004). Некоторые из цитокинов, включая интерлейкины, интерфероны, ростовые факторы гемопоэза активируют Янус-киназы (JAKs: JAK1, JAK2, JAK3 и Тук2), связанные с их специфическими рецепторами. Деятельность JAK-STAT системы схематично выглядит следующим образом.

Активированные JAK-киназы фосфорилируют домен

эндоплазматического рецептора, создавая стыковочные сайты для SH2-

домен-содержащих сигнальных белков. Молекулы STAT-белков, имеющие

8Н2-домен, взаимодействуют с активированными JAK-киназами, запуская

процесс димеризации, образования гомодимеров STAT-белков.

Активированные STAT-димеры накапливаются в цитоплазме и

11

перемещаются в ядро клетки, где связываются с генами-промоторами, запуская транскрипцию специфического белка (Рис. 1.1).

Рисунок 1.1. Лиганд (цитокин) связываясь с рецептором активирует рецептор-ассоциированные JAKs, создавая локус связывания для молекул STAT, которые затем фосфорилируются. Активированные БГО-фосфотирозин-ЗТАТ-димеры перемещаются в ядро, где они активируют транскрипцию, взаимодействуя со специфическими генами-промоторами (Klipp Е., Liebermeister W., 2006).

Анализируя регуляторные аспекты клеточной сигнализации, следует подчеркнуть, что в роли регуляторов могут выступать сами компоненты альтернативных сигнальных путей. Так, например, одни транскрипционные факторы (STAT6, GATA3) могут препятствовать реализации эффектов других транскрипционных факторов (NF-кВ, T-bet) за счет конкурентного связывания с определенными сайтами ДНК; избыточная экспрессия того или иного транскрипционного фактора (или избыточная продукция какого-либо цитокина) может приводить к торможению его дальнейшего синтеза по механизму отрицательной обратной связи; и. т. д.

С другой стороны, скоординированная работа различных сигнальных систем, и в частности JAK-STAT сигнальной системы, невозможна без

существования специальных регуляторных структур и агентов, большинство из которых являются белками.

Регуляция JAK-STAT сигнальной системы включает следующие компоненты цитокиновой сигнализации: РТР (протеиновые тирозин фосфатазы), SOCS (белки-супрессоры цитокиновой сигнализации), транскрипционные репрессоры PIAS (протеиновые ингибиторы активированных STAT). Преобразование и деградация компонентов JAKSTAT сигнальной системы изображены на рисунке 1.2 (Morales J.К., Falanga Y.T., Depcrynki A. et al., 2010).

Рисунок 1.2. Активация и негативная регуляция JAK-STAT-сигнальной системы.

SOCS, CIS - белок-супрессор цитокиновой сигнализации. РТР - протеиновая тирозинфосфатаза. PIAS - протеиновый ингибитор активированного STAT. Ub -убиквитин (Morales J.К., Falanga Y.T., Depcrynki A. et al., 2010).

Изучение системы SOCS-белков представляется наиболее актуальным для понимания механизмов развития иммунологических,

ревматологических, онкологических и, что особенно важно, пульмонологических воспалительных заболеваний, так как высокая эффективность и узкая направленность супрессорной функции компонентов семейства SOCS-белков дает повод надеяться на появление еще одного перспективного класса терапевтических препаратов.

Уже сегодня активно разрабатываются и изучаются синтетические SOCS-подобные антитела, расчитанные для перорального приема. Это новые методы терапии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, характеризующихся чрезмерной цитокиновой сигнализацией. Однако, существуют значительные трудности в разработке и применении таких препаратов, так как в тонких механизмах регуляторных систем остается много неясного.

1.1. Структура семейства SOCS-белков

Рассмотрим подробнее структуру семейства SOCS-белков супрессоров цитокиновой сигнализации (Suppressors of cytokine signaling). На сегодняшний день эта группа негативных регуляторов JAK-STAT сигнальной системы является наиболее изученной. В литературе их также называют: STAT-индуцированные STAT-ингибиторы, цитокин-индуцируемое семейство 8Н2-белков-ингибиторов, JAK-связывающие белки (О'Shea J. J., Gadina M., Schreiber R. D., 2002; Tamiya T., Kashiwagi I., Takahashi R. et al., 2011).

В нестимулированных клетках SOCS-регуляторы характеризуются низким уровнем экспрессии, который возрастает при цитокиновой стимуляции, активации STAT, приводя к последующему ингибированию JAK-STAT сигнальной системы с формированием классической петли отрицательной обратной связи.

Семейство объединяет несколько белковых молекул, которые

способны быстро активироваться в ответ на цитокиновую стимуляцию.

Данное семейство представлено семью SOCS-белками (SOCS1- SOCS7) и

14

CIS-протеином (рис.1.3) (Kubo M., Hanada T., Yoshimura A., 2003, Yoshimura A., Naka T., Kubo M., 2007).

Name CIS1

JAB/SSI1/SOCS1 SOCS2/CIS2 CIS3/SSI3/SOCS3

CIS4/SOCS6

с

Structure cytokines that induce expression

SH2 SOCS-box

I

cm

KIR Г

СШ

I

I В

EPO, IL2JL3, GH, Prolactin

IL2,IL3,IL4,IL6,GH, Prolactin EPO, LIF, IFNy, IFNa, TPO, LPS

GH

IL2,IL3,IL4,IL6,IL11 ,GH, Prolactin, EPO, LIF, IFNy, Leptin, IL10, LPS

CIS5/NAP4/SOCS7 CIS6/SOCS5 CIS7/SOCS4

I I

i i

IL6, IL4

Рисунок 1.3. Структура семейства SOCS-белков. Схематическая структура белков CIS/SOCS и регулируемые ими цитокиновые сигнальные пути. SOCS1 и SOCS3 содержат уникальный киназ-ингибирующий регион (KIR) (Yoshimura A., Suzuki М., Sakaguchi R. et al., 2012).

Общность структуры заключается в том, что они имеют в своем составе центральный 8Н2-домен (цитокин-индуцируемый SRC homology 2 домен), N-концевую область вариабельной длины (амино-терминальную) и С-концевую (карбокси-терминальную) 40-аминокислотную гомологичную область, называемую "SOCS-box" (рис. 1.3) (Kamizono S., Hanada Т., Yasukawa Н. et al., 2001; Kamura Т., Maenaka К., Kotoshiba S. Et al., 2004).

Это небольшой домен, обнаруживаемый в более чем 50 человеческих

белках (Hilton D.J., Richardson R.T., Alexander W.S., 1998; Russell R. С.,

Sufan R. I., Zhou B. et al., 2011). Он связывается с элогином В и С-

гетеродимерами, и этот троичный комплекс может впоследствии

взаимодействовать с куллином-5, образуя так называемый CUL5-

содержащий CRL комплекс, состоящий из куллина-5, белка RBX-1 и Е2

(убиквитин-конъюгирующий фермент), они известны как компоненты

15

убиквитин-ЕЗ-лигазного комплекса. Так обеспечивается возможное участие SOCS в специфическом пути деградации белков (протеасомном каскаде) в качестве «презентирующего» агента (Yoshimura A., Naka T., Kubo M. et al., 2007; Lopez E., Rosado J.A., Redondo P.C., 2011).

Показано, что между всеми членами семейства существует парное соответствие в последовательности аминокислот (особенно в SOCS-box и 8Н2-домене); так образуются гомологичные пары: CIS и SOCS2, SOCS1 и SOCS3, SOCS4 и SOCS5, и SOCS6 и SOCS7 (Nicholson S., Metealf D., Sprigg N., 2005).

Рисунок 1.4. Функционирование семейства SOCS-белков. Механизм активации CIS-белка, SOCS1 и SOCS3, под действием цитокиновой стимуляции. Комплексы SOCS-белок + Янус-киназа могут подвергаться убиквитинизации и протеасомной деградации через взаимодействие с SOCS-box (Yoshimura A., Suzuki М., Sakaguchi R. et al., 2012).

Особый интерес представляет гомологичная пара SOCS1 и SOCS3. Они содержат уникальную киназ-ингибирующую область, так называемый KIR-домен, расположенный поблизости от центрального 8Н2-домена. Считается, что SOCS1 и SOCS3 могут ингибировать Янус-киназы непосредственно через KIR-домен, который может являться своего рода «псевдосубстратом» для Янус-киназы. SOCS1 и SOCS3 имеют самую высокую степень гомологии аминокислотных последовательностей в семействе SOCS-белков и являются двумя самыми мощными ингибиторами цитокиновой сигнализации из-за их способности непосредственно ингибировать JAK (Babón J.J., Sabo J.K., Zhang J.G. et al., 2009). Обобщая эти факты, некоторые авторы предлагают рассматривать эту пару как отдельный подкласс белков SOCS, что объясняет большой интерес к изучению SOCS1 и SOCS3. Невозможность до настоящего времени синтезировать очищенный рекомбинантный SOCS1 препятствовала подробному изучению их функционирования (Babón J.J., Nicola N.A., 2012).

Изучение последовательностей генома позволило предположить, что семейство SOCS сначала возникло у насекомых, где эти негативные регуляторы были вовлечены в контролирование EGF-сигнальной системы (EGF-эпидермальный фактор роста). Это белки SOCS4, SOCS5, SOCS6 и SOCS7. Возникновение позвоночных животных, видимо, привело к расширению в семействе SOCS и появлению эволюционно более поздних представителей семейства: SOCS1, SOCS2, SOCS3 и CIS (Sasaki А., Yasukawa H., Suzuki A., 1999, Yasukawa H., Misawa H., Sakamoto H., 1999).

1.1.1. CIS-протеин. Первый представитель семейства SOCS-белков -CIS-протеин (цитокин-индуцируемый 8Н2-домен), - был открыт в 1995 году (Yoshimura A. et al., 1995). Имеются данные, что он ассоциирован с рецепторами к IL-2, IL-3, эритропоэтину, гормону роста и пролактину (Zhang J.G., Farley A., Nicholson S.E., 1999). CIS-протеин не влияет на Янус-киназы, а способен ингибировать STAT-белки, конкурентно связываясь с

рецепторными сайтами (Masuhara М., Sakamoto Н., Matsumoto A. et al., 1997).

Предполагается, что CIS-протеин играет решающую роль в негативной регуляции именно STAT5. Трансгенные мыши, в большом количестве продуцирующие CIS-протеин, по фенотипу были почти идентичны knockout-мышам по STAT5: и у тех и у других выявлялось замедление роста, дефекты развития молочных желез, и тяжелые изменения в Т-лимфоцитах (таблица 1.1) (Matsumoto A., Seki Y., Kubo М., 1999).

Таблица 1.1- Фенотипы, которые могут развиваться при дефектах генов 80С8-белков (Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А. и др., 2012)

Дефект Основные пути Фенотипы дефектов у "knockout"-

гена регулирования мышеи

CIS EPO, IL-3 Отсутствие изменений

SOCS1 IFN-y Перинатальная летальность, нарастание апоптоза в лимфоидных органах, тяжелая лимфопения. Активация периферических Т-клеток. Повышенный уровень IFN-y в сыворотке крови, повышенная продукция IFN-y. Жировая дегенерация, некроз печени, гиперреактивность к LPS

SOCS2 IGF-1R, гормон роста Гигантизм (нарушения регуляции гормона роста и IGF-1)

SOCS3 IL-6 Эмбриональная летальность, гемопоэтические и плацентарные дефекты (нарушения регуляции LIF)

SOCS4 Неизвестны Данных нет

SOCS5 EGF Отсутствие изменений

SOCS6 Неизвестны Умеренная задержка роста

SOCS7 Инсулин Гиперинсулинемия

Парадоксален факт, что CIS_/" мыши оказались с нормальным фенотипом, что может свидетельствовать о том, что роль CIS-белка в иммунной системе, по-прежнему, остается не совсем ясной (Kile В.Т., Schulman В.А., Alexander W.S et al., 2002).

1.1.2. SOCS1. Вторым был идентифицирован SOCS1 тремя группами ученых различными методами (под руководством Endo, Naka и Starr в 1997). SOCS1 связывается своим SH2-доменом непосредственно с доменом JAK2 и ингибирует сигнализацию (через эту киназу) таких цитокинов, как IL-2, IL-3, GM-CSF и IFN-y и др. (Losman J.A., Chen Х.Р., Hilton D. et al., 1999; Melzner I., Bucur A.J., Bruderlein S. et al., 2004; Albanesi С., Fairchild H., Madonna S. et al., 2007) (таблица 1.2).

Таблица 1.2 - Факторы, которые могут ингибироваться под

действием SOCS-белков (Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А. и др., 2012).

SOCS Иммунорегуляторные CSF Гормоны, PAMPs

семейство цитокины факторы роста

CIS IL-2, IL-3 EPO GH, пролактин

SOCS1 IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, EPO, TPO, GH, LPS,

IL-12, IL-15, IFN-a/ß, TSLP пролактин, CpG DNA

IFN-y, LIF, TNF-a инсулин, лептин

SOCS2 IL-6 GH, IGF-1

SOCS3 IL-2, IL-4, IL-6, IL-9, IL-11, IL-12, IFN-a, IFN-y, LIF, TNF-a EPO GH, пролактин, инсулин, лептин

SOCS4 Неизвестно

SOCS5 IL-4, IL-6

SOCS6 Неизвестно

SOCS7 Неизвестно

Примечание: IGF-1 - инсулиноподобный ростовой фактор -1

Исходно 80С81 был открыт как ингибитор фосфорилирования и функционирования янус-киназ. Позднее показано, что он также участвует в механизмах деградации различных сигнальных молекул в протеасомном каскаде. Экспрессия 80С81 может регулироваться на уровне на уровне самого белка, трансляции и транскрипции. Исследования кпоскои^мышей по 80С81 объясняют роль этого белка как модулятора действия №N-7, который важен для нормального послеродового роста и выживания (^Л^апаЬе Б., Егое 8., РиртоЮ М. et а1, 2004).

1.1.3. S0CS2. Активация этого белка может быть вызвана рядом факторов, среди которых, IL-10 и IFN-y (таблица 1.3).

Исследования на мышах показали, что SOCS2 является специфическим негативным регулятором STAT5, участвующего в сигнальной системе гормона роста (GH) (Yang В., Guo М., Herman J.G. et al., 2003). Показано, что SOCS2 взаимодействует с эндоплазматической областью рецептора к IGF-1R (инсулиноподобному фактору роста-1). Фенотипически knockout-мыши характеризуются повышенной массой тела, утолщением дермы, связанным с накоплением коллагена, и увеличением размеров тела, возникающими после 3-х недельного возраста. Интересно, что у трансгенных SOCS2-Mbiinefi также есть гигантизм; ясно, что функция этого белка в естественных условиях очень сложна (Knisz J., Rothman P., 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лим, Валерия Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // Пер. с англ. - М.: Практика, 1998.-459 с.

2. Илькович М.М., Илькович Ю.М., Шкляревич H.A. Болезни органов дыхания в Санкт-Петербурге и перспективы развития медицинской помощи пульмонологическим больным. // Болезни органов дыхания. - 2007. -№1. - С.9-19.

3. Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4Ra с развитием аллергической бронхиальной астмы. // Болезни органов дыхания. -2008. - №1. - С.36-41.

4. Кокосов А.Н. Пневмология в пожилом и старческом возрасте. // СПб.: МЕДМАСС МЕДИА. - 2005. - 712 с.

5. Минеев В.Н. Концепция бронхиальной астмы как мембрано-рецепторной патологии. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2005. - №3. - С.68-85.

6. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAKSTAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии. // Аллергология. - 2005. - № 4. - С.38-44.

7. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой. // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9. - №4-5. - С.405-411.

8. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Берестовская B.C., Нёма М.А., Петровская Н.В. Особенности содержания лептина в плазме крови при бронхиальной астме. // Клиническая медицина. - 2009. - №7. -С.33-37.

9. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нёма М.А., Иванов В.А., Липкин Г.И. Роль SOCS-белков в негативной регуляции JAK-STAT сигнализации // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, №2. - С. 10-15.

10. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Трофимов В.И. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации. // СПб.: ВВМ, 2010. - 120 с.

11. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А. Влияние IL4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой. // Медицинская иммунология. -2009.-Т.П.-№2-3.-С. 177-184.

12. Саногенез. // Под ред. А.Н. Кокосова. - СПБ.: "ЭЛБИ-СПб". - 2009. -237с.

13. Сорокина Л.Н. Патогенетические и клинические аспекты нарушений регуляции сигнализации транскрипционного фактора STAT6 при бронхиальной астме // Автореф. дисс. ...док. мед. наук: 14.01.25. -СПб.: Изд-во «ВВМ». -2010.-36 с.

14. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.Г. Многоликая бронхиальная астма. Диагностика, лечение и профилактика // С-Пб Нордмедиздат. - 2011. - 344 с.

15. Чучалин А.Г., Илькович М.М.Справочник по пульмонологии // ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 932 с.

16. Albanesi С., Fairchild Н., Madonna S., Scarponi С., De Pita О., Leung D.Y., Howell M.D. IL-4 and IL-13 negatively regulate TNF-a- and IFN-y-induced (3-defensin expression through STAT6, suppressor of cytokine signaling SOCS1 and SOCS3. // J. Immunol. - 2007. - Vol.179, № 2. -

P.984-992.

17. Alexander W. S., Starr R., Fenner J. E., Scott C. L., Handman E., Sprigg N. S., Corbin J. E., Cornish A. L., Darwiche R., Owczarek С. M., Kay T. W., Nicola N. A., Hertzog P. J., Metcalf D., Hilton D. J. SOCS1 is a

critical inhibitor of interferon gamma signaling and prevents the potentially fatal neonatal actions of this cytokine. // Cell .-1998.- P.597-608.

18. Arakawa S., Hatano Y., Katagiri K. Differential expression of mRNA for Thl and Th2 cytokine-associated transcription factors and suppressors of cytokine signalling in peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis. // Clin. Exp. Immunol.- 2004. - Vol.135. - P.505-510.

19. Babon J. J., Nicola N.A. The biology and mechanizm of action of supressor of cytokine signaling 3// Growth factors. - 2012. - Vol.30, №4. - P.207-219.

20. Babon J.J., Sabo J.K., Zhang J.G., Nicola N.A., Norton R.S. The SOCS Box Encodes a Hierarchy of Affinities for Cullin5: Implications for Ubiquitin Ligase Formation and Cytokine Signalling Suppression // Journal of Molecular Biology - 2009. - Vol.3 87. - P. 162-174.

21. Babon J.J., Yao S.G., DeSouza D.P., Harrison C.F., Fabri L.J., Liepinsh E., Scrofani S.D., Baca M., Norton R.S. Secondary structure assignment of mouse SOCS3 by NMR defines the domain boundaries and identifies an unstructured insertion in the SH2 domain // Febs Journal. - 2005. -Vol.272.-P.6120-6130.

22. Babon J.J., Sabo J.K., Soetopo A., Yao S.G., Bailey M.F., Zhang J.G., Nicola N.A., Norton R.S. The SOCS box domain of SOCS3: Structure and interaction with the elonginBC-cullin5 ubiquitin ligase // Journal of Molecular Biology. - 2008. - Vol.381. - P.928-940.

23. Banks A.S., Li J., McKeag L., Hribal M.L., Kashiwada M., Accili D., Rothman PB. Deletion of SOCS7 leads to enhanced insulin action and enlarged islets of Langerhans // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol.115, №9.-P.2462-2471.

24. Barnes J.P. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. // J. Nature Reviews, Immunology. - 2008. - Vol.8. - P. 183-192.

25. Bhattacharyya S., Zhao Y., Kay T. W., Muglia L. J. Glucocorticoids target suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) and type 1 interferons to regulate Toll-like receptor-induced STAT1 activation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-2011.-Vol.108.-P. 9554-9559.

26. Boyle K., Zhang J.G., Nicholson S.E., Trounson E., Babon J.J., McManus E.J., Nicola N.A., Robb L. Deletion of the SOCS box of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in embryonic stem cells reveals SOCS box-dependent regulation of JAK but not STAT phosphorylation // Cellular Signalling. -2009. - Vol.21. -P.394-404.

27. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone-marrow. // J. Scan. Clinical Lab. Invest. - 1968. - Vol.21. - Suppl.97.-P.77.

28. Brender C., Columbus R., Metcalf D., Handman E., Starr R., Huntington N., Tarlinton D., Odum N., Nicholson S.E., Nicola N.A., Hilton D.J., Alexander W.S. SOCS5 is expressed in primary B and T lymphoid cells but is dispensable for lymphocyte production and function // Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P.6094-6103.

29. Bullock A.N., Rodriguez M.C., Debreczeni J.E., Songyang Z., Knapp S. Structure of the SOCS4-ElonginB/C complex reveals a distinct SOCS-box interface and the molecular basis for SOCS-dependent EGFR degradation // Structure. - 2007. - Vol.15, №11. - P. 1493-1504.

30. Cacalano N. A., Sanden D., Johnston J. A. Tyrosine-phosphorylated SOCS-3 inhibits STAT activation but binds to pi20 RasGAP and activates // Ras. Nat. Cell Biol. - 2001. - Vol.3. - P.460-465.

31. Canfield S., Lee Y., Schroder A., Rothman P. Cutting edge: IL-4 induces suppressor of cytokine signaling-3 expression in B cells by a mechanism dependent on activation of p38 MAPK // J. Immunol. - 2005. -

Vol. 174,№5. - P.2494-2498.

32. Caramori G., Groneberg D., Ito K., Casolari P., Adcock I.M., Papi A. New drugs targeting Th2 lymphocytes in asthma //Journal of

Occupational Medicine and Toxicology. - 2008. - Vol.3. - S.l. - P. 1-29.

33. Chinen T., Komai K., Muto G., Morita R., Inoue N., Yoshida H., Sekiya T., Yoshida R., Nakamura K., Takayanagi R., Yoshimura A. Prostaglandin E2 and SOCS1 have a role in intestinal immune tolerance // Nat. Commun. - 2011. - Vol.2. - P. 190.

34. Chinenov Y., Rogatsky I. Glucocorticoids and the innate immune system: crosstalk with the toll-like receptor signaling network .// Mol. Cell Endocrinol. - 2007. - Vol.275. - P.30-42.

35. Christodoulopoulos P., Cameron L., Nakamura Y., Lemiere C. et al. Th2 cytokine-associated transcription factors in atopic and nonatopic asthma: evidence for differential signal transducer and activator of transcription 6 expression. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol.107. - №4. -

P.586-591.

36. Croker B. A., Kiu H., Pellegrini M., Toe J., Preston S., Metcalf D., O'Donnell J. A., Cengia L. H., McArthur K., Nicola N. A., Alexander W. S., Roberts A. W. IL-6 promotes acute and chronic inflammatory disease in the absence of SOCS3 // Immunol. Cell Biol. - 2012. - Vol.90. - P. 124-129.

37. Croker B. A., Metcalf D., Robb L., Wei W., Mifsud S., DiRago L., Cluse L. A., Sutherland K. D., Hartley L., Williams E., Zhang J. G., Hilton D. J., Nicola N. A., Alexander W. S., Roberts A. W. SOCS3 is a critical physiological negative regulator of G-CSF signaling and emergency granulopoiesis // Immunity. - 2004. - Vol.20. - P. 153-165.

38. Croker B.A., Krebs D.L., Zhang J.G., Wormald S. et al. SOCS3 negatively regulates IL-6 signaling in vivo // Nat. Immunol. - 2003. -Vol.4, №6. - P.540-545.

39. Daewoong J., Liu D., Yao S., Collins R.D., Hawiger J. Intracellular protein therapy with SOCS3 inhibits inflammation and apoptosis // Nature Med.-2005.- Vol. 11.- P.892-898.

40. Davey M., Heath W.R., Starr R. SOCS1: a potent and multifaceted regulator of cytokines and cell-mediated inflammation //J.Tissue Antigens. - 2006.-Vol.67.- Iss.l.- P. 1-9.

41. Egwuagu C.E., R-C. Yu, M. Zhang, R. M. Mahdi, S. J. Kim, I. Gery. Suppressors of Cytokine Signaling (SOCS) Proteins are Constitutively and Differentially Expressed in Thl and Th2 Cells: Implications for Th Cell Lineage Commitment and Maintenance // J. Immunol. - 2002. -Vol.168.-P.3181.

42. Endo T. A., Masuhara M., Yokouchi M. et al. A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases // Nature. - 1997. - Vol.387. -P.921-924

43. Fazeli M., Maamra M., Ross R.J.M. SOCS proteins inhibit leptin signalling in MCF-7 cells // Endocrine Abstracts. - 2005. - Vol.9. - P.36.

44. Fichtner-Feigl S., Fuss I.J., Young C.A., Tomohiro Watanabe, Edward K Geissler, Hans-Jurgen Schlitt, Atsushi Kitani, Warren Strober . Induction of IL-13 triggers TGF-betal-dependent tissue fibrosis in chronic 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid colitis//J.Immunol. - 2007. - Vol. 1/178, №9. - P.5859-5870.

45. Fujimoto M., Naka T. Regulation of cytokine signaling by SOCS family molecules // Trends Immunol. - 2003. - Vol.24,№12. - P.659-665.

46. Fukuyama S., Nakano T., Matsumoto T. et al. Pulmonary suppressor of cytokine signaling-1 induced by IL-13 regulates allergic asthma phenotype // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2009. - Vol.179, №11.-P.992-998.

47. Guillem V., Amat P., Cervantes F., Alvarez-Larran A., Cervera J., Maffioli M., Bellosillo B., Collado M., Marugan I., Martinez-Ruiz F., Hernandez-Boluda J. C. Functional polymorphisms in SOCS1 and PTPN22 genes correlate with the response to imatinib treatment in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia // Leuk. Res. - 2012.

-Vol.36.-P.174-181.

48. Haffner M.C., Jurgeit A., Berlato Ch., Geley S., Parajuli N., Yoshimura A., Doppler W. Interaction and functional interference of glucocorticoid receptor and SOCS1 // J. Biological Chemistry. - 2008. - Vol.283. -№32. - P.22089-22096.

49. Hanada T., Kobayashi T., Chinen T., Saeki K., Takaki H., Koga K., Minoda Y., Sanada T., Yoshioka T., Mimata H., Kato S., Yoshimura A. IFNgamma-dependent, spontaneous development of colorectal carcinomas in SOCS1-deficient mice // J. Exp. Med. - 2006. - Vol.203. -P.1391-1397.

50. Hanada T., Tanaka K., Matsumura Y., Yamauchi M., Nishinakamura H., Aburatani H., Mashima R., Kubo M., Kobayashi T., Yoshimura A. Induction of hyper Thl cell-type immune responses by dendritic cells lacking the suppressor of cytokine signaling-1 gene // J. Immunol. -2005. - Vol. 174. - P.4325^1332.

51. Hanada T., Yoshida H., Kato S., Tanaka K., Masutani K., Tsukada J., Nomura Y., Mimata H., Kubo M., Yoshimura A. Suppressor of cytokine signaling-1 is essential for suppressing dendritic cell activation and systemic autoimmunity // Immunity. - 2003. - Vol.19. - P.437-450.

52. Harada M., Nakashima K., Hirota T., Shimizu M., Doi S., Fujita K., Shirakawa T., Enomoto T., Yoshikawa M., Moriyama H., Matsumoto K., Saito H., Suzuki Y., Nakamura Y., Tamari M. Functional polymorphism in the suppressor of cytokine signaling 1 gene associated with adult asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2007. - Vol.36. - P.491-496.

53. Hashimoto M., Ayada T., Kinjyo I., Hiwatashi K., Yoshida H., Okada Y., Kobayashi T., Yoshimura A. Silencing of SOCS1 in macrophages suppresses tumor development by enhancing antitumor inflammation // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100. - P.730-736.

54. Hashimoto M., Hiwatashi K., Ichiyama K., Morita R., Sekiya T., Kimura

A., Sugiyama Y., Sibata T., Kuroda K., Takahashi R., Yoshimura A. SOCS1 regulates type I/type II NKT cell balance by regulating IFNgamma signaling // Int. Immunol. - 2011. - Vol.23. - P. 165-176.

55. Hilton D.J., Alexander W., Nicola N. Suppressor of cytokine signaling (SOCS)-5 is a potential negative regulator of epidermal growth factor signaling // Proc. Natl. - 2004. - Vol.102. - P. 2328-2333.

56. Hilton D.J. Negative regulators of cytokine signal transduction // Cell. Mol. Life Sci. - 1999. - Vol.55,№12. - P.1568-1577.

57. Hilton D.J., Richardson R.T., Alexander W.S., Viney E.M., Willson T.A., Sprigg N.S., Starr R., Nicholson S.E., Metcalf D., Nicola N.A.. Twenty proteins containing a C-terminal SOCS box form five structural classes // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 1998. - Vol.95. - P. 114-119.

58. Hiwatashi K., Tamiya T., Hasegawa E., Fukaya T., Hashimoto M., Kakoi K., Kashiwagi I., Kimura A., Inoue N., Morita R., Yasukawa H., Yoshimura A. Suppression of SOCS3 in macrophages prevents cancer metastasis by modifying macrophage phase and MCP2/CCL8 induction // Cancer Lett. - 2011. - Vol.308. -P. 172-180.

59. Horino J., Fujimoto M., Terabe F., Serada S., Takahashi T., Soma Y., Tanaka K., Chinen T., Yoshimura A., Nomura S., Kawase I., Hayashi N., Kishimoto T., Naka T. Suppressor of cytokine signaling-1 ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice // Int. Immunol. - 2008. -Vol.20.-P.753-762.

60. Inoue H., Kubo M. SOCS proteins in T helper cell differentiation: implications for allergic disorders? // Expert Rev Mol Med.- 2004. -Vol.6, №22.-P. 1-11.

61. Inoue H., Fukuyama S., Matsumoto K., Kubo M., Yoshimura A. Role of endogenous inhibitors of cytokine signaling in allergic asthma // Curr. Med. Chem. - 2007. - Vol. 14,№2. - P. 181 -189.

62. Isomaki P., Alanara T., Isohanni P. et al. The expression of SOCS is altered in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxf.). - 2007. - Vol.46. - P.1538-1546.

63. Jo D., Liu D., Yao S., Collins R.D., Hawiger J. Intracellular protein therapy with SOCS3 inhibits inflammation and apoptosis // Nature Med. -2005. -Vol. 11. - P.892-898.

64. Kamizono S., Hanada T., Yasukawa H., Minoguchi S., Kato R., Minoguchi M., Hattori K., Hatakeyama S., Yada M., Morita S., Kitamura T., Kato H., Nakayama K. I., Yoshimura A. The SOCS box of SOCS-1 accelerates ubiquitin-dependent proteolysis of TEL-JAK2 // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol.276. - P.12530-12538.

65. Kamura T., Maenaka K., Kotoshiba S., Matsumoto M., Kohda D., Conaway R. C., Conaway J. W., Nakayama K. I. VHL-box and SOCS-box domains determine binding specificity for Cul2-Rbxl and Cul5-Rbx2 modules of ubiquitin ligases // Genes Dev. - 2004. - Vol. 18. - P.3055-3065.

66. Kario E., Marmor M.D., Adamsky K., Citri A., Amit I., Amariglio N., Rechavi G., Yarden Y. Suppressors of cytokine signaling 4 and 5 regulate epidermal growth factor receptor signaling//J. Biol. Chem.- 2005.-Vol.280. -№8.- P.7038-7048.

67. Kile B.T., Schulman B.A., Alexander W.S., Nicola N.A., Martin H.M., Hilton D.J. The SOCS box: a tale of destruction and degradation// Trends Biochem. Sci. - 2002. - Vol.27. - Iss.5.- P.235-241.

68. Kimura A., Kinjyo I., Matsumura Y., Mori H., Mashima R., Harada M., Chien K. R., Yasukawa H., Yoshimura A. SOCS3 is a physiological negative regulator for granulopoiesis and granulocyte colony-stimulating factor receptor signaling // J. Biol. Chem. - 2004. -Vol.279. - P.6905-6910.

69.. Kinjyo I., Hanada T., Inagaki-Ohara K., Mori H., Aki D., Ohishi M.,

Yoshida H., Kubo M., Yoshimura A. SOCS1/JAB is a negative regulator of LPS-induced macrophage activation // Immunity. - 2002. - Vol.17. -P.583-591.

70. Kinjyo I., Inoue H., Hamano S., Fukuyama S., Yoshimura T., Koga K., Takaki H., Himeno K., Takaesu G., Kobayashi T., Yoshimura A. Loss of SOCS3 in T helper cells resulted in reduced immune responses and hyperproduction of interleukin 10 and transforming growth factor-beta 1 //J. Exp. Med.-2006.-Vol.203.-P.1021-1031.

71. Klipp E., Liebermeister W. Mathematical modeling of intracellular signalling pathways // BMC Neuroscience. - 2006. - Vol.7. - S.l. - P. 10.

72. Knisz J., Rothman P.B. Suppressor of cytokine signaling in allergic Inflammation// The Journal of Allergy and Clinical Immunology.- 2007.-Vol.119.- Iss.3.-P.739-745.

73. Kobayashi T., Takaesu G., Yoshimura A. Mal-function of TLRs by SOCS // Nat. Immunol. - 2006. - Vol.7. - P. 123-124.

74. Koga K., Takaesu G., Yoshida R., Nakaya M., Kobayashi T., Kinjyo I., Yoshimura A. Cyclic adenosine monophosphate suppresses the transcription of proinflammatory cytokines via the phosphorylated c-Fos protein // Immunity. - 2009. - Vol.30. - P.372-383.

75. Krebs D.L., Hilton D.J. SOCS proteins: negative regulators of cytokine signaling // Stem, cells. - 2001. - Vol. 19,№5. - P.378-387.

76. Kubo M., Hanada T., Yoshimura A. Suppressors of cytokine signaling and immunity//Nat. Immunol. - 2003. - Vol.4. - P.1169-1176.

77. Kubo M., Inoue H. Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in Th2 cells evokes Th2 cytokines, IgE, and eosinophilia // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2006. - Vol.6. - №1. - P.32-39.

78. Lehmann U., Schmitz J., Weissenbach M., Sobota R. M., Hortner M., Friederichs K., Behrmann I., Tsiaris W., Sasaki A., Schneider-Mergener J., Yoshimura A., Neel B. G., Heinrich P. C., Schaper F.. SHP2 and

S0CS3 contribute to Tyr-759-dependent attenuation of interleukin-6 signaling through gpl30 //J. Biol. Chem. - 2003. - Vol.278. - P.661-671.

79. Li Y., Chu N., Rostami A., Zhang G. X. Dendritic cells transduced with SOCS-3 exhibit a tolerogenic/DC2 phenotype that directs type 2 Th cell differentiation in vitro and in vivo // J. Immunol. - 2006. - Vol.177. -P.1679-1688.

80. Liu X, Mameza MG, Lee Y.S., Eseonu CI, Yu CR, Kang Derwent JJ and Egwuagu CE. Suppressors of cytokine-signaling proteins induce insulin resistance in the retina and promote survival of retinal cells // Diabetes. -2008.-Vol.57.-P.1651-1658.

81. Liu Y., Stewart K. N., Bishop E., Marek C. J., Kluth D. C., Rees A. J., Wilson H. M. Unique expression of suppressor of cytokine signaling 3 is essential for classical macrophage activation in rodents in vitro and in vivo // J. Immunol.- 2008. - Vol. 180. - P. 6270-6278.

82. Lopez E., Rosado J.A., Redondo P.C. Suppressors of Cytokine Signaling 3 Expression in Eosinophils: Regulation by PGE2 and Th2 Cytokines// Clinical and Developmental Immunology.-2011.-Vol.2011.-P.3-11.

83. Lopez E., Paz Zafra M., Sastre B., Gámez C., Fernández-Nieto M., Sastre J., Lahoz C., Quirce S., Del Pozo V. Suppressors of cytokine signaling 3 expression in eosinophils: Regulation by PGE2 and Th2 Cytokines // Clin. Dev. Immunol. - 2011. - Vol.2011,№917015. - P.3-11.

84. Losman J.A., Chen X.P., Hilton D., Rothman P. Cutting edge: SOCS-1 is a potent inhibitor of IL-4 signal transduction // J. Immunol. - 1999. -Vol.162. -№7. - P.3770-3774.

85. Lu L. F., Boldin M. P., Chaudhry A., Lin L. L„ Taganov K. D., Hanada T., Yoshimura A., Baltimore D., Rudensky A. Y. Function of miR-146a in controlling Treg cell-mediated regulation of Thl responses // Cell. -2010. - Vol.142. - P.914-929.

86. Lu L. F., Thai T. H., Calado D. P., Chaudhry A., Kubo M., Tanaka K., Loeb G. B., Lee H., Yoshimura A., Rajewsky K., Rudensky A. Y. Foxp3-dependent microRNA155 confers competitive fitness to regulatory T cells by targeting SOCS1 protein // Immunity. - 2009. - Vol.30. - P.80-91.

87. Lu Y., Fukuyama S., Yoshida R., Kobayashi T., Saeki K., Shiraishi H., Yoshimura A., Takaesu G. Loss of SOCS3 gene expression converts STAT3 function from anti-apoptotic to pro-apoptotic // J. Biol. Chem. -2006. - Vol.281. - P.36683-36690.

88. Madonna S., Scarponi C., De Pita O., Albanesi C. Suppressor of cytokine signaling 1 inhibits IFN-gamma inflammatory signaling in human keratinocytes by sustaining ERK1/2 activation // FASEB J. - 2008. -Vol.22.-P.3287-3297.

89. Mahrour N., Redwine W.B., Florens L., Swanson S.K., Martin-Brown S., Bradford W.D., Staehling-Hampton K., Washburn M.P., Conaway R.C., Conaway J.W. Characterization of Cullin-box sequences that direct recruitment of Cul2-Rbxl and Cul5-Rbx2 modules to Elongin BC-based ubiquitin ligases // J Biol Chem.- 2008. -Vol.283. -P.8005-8013.

90. Marine J. C., Topham D. J., McKay C., Wang D., Parganas E., Stravopodis D., Yoshimura A., Ihle J. N. SOCS1 deficiency causes a lymphocyte-dependent perinatal lethality // Cell. - 1999. -Vol.98. -P.609-616.

91. Masuhara M., Sakamoto H., Matsumoto A., Suzuki R., Yasukawa H., Mitsui K., Wakioka T., Tanimura S., Sasaki A., Misawa H., Yokouchi M., Ohtsubo M., Yoshimura A. Cloning and characterization of novel CIS family genes // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - Vol.239. - P.439-446.

92. Matsumoto A., Seki Y., Kubo M., Ohtsuka S., Suzuki A., Hayashi I., Tsuji K., Nakahata T., Okabe M., Yamada S., Yoshimura A. Suppression of STAT5 functions in liver, mammary glands, and T cells in cytokine-

inducible SH2-containing protein 1 transgenic mice // Mol. Cell. Biol. -1999. - Vol. 19. - P.6396-6407.

93. Matsumura Y., Kobayashi T., Ichiyama K., Yoshida R., Hashimoto M., Takimoto T., Tanaka K., Chinen T., Shichita T., Wyss-Coray T., Sato K., Yoshimura A. Selective expansion of foxp3-positive regulatory T cells and immunosuppression by suppressors of cytokine signaling 3-deficient dendritic cells // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179. -P. 2170-2179.

94. Melzner I., Bucur A.J., Bruderlein S., Dorsch K., Hasel C., Barth T.F., Leithauser F., Moller P. Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in MedB- 1 mediastinal lymphoma line//Blood. - 2004. -Vol.105.- №6,- P.2535-2542.

95. Metcalf D., Greenhalgh C.J., Viney E., Willson T.A., Starr R., Nicola N.A., Hilton D.J., Alexander W.S. Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2// Nature.-2000.-Vol.405.-P. 1069-1073.

96. Morales J.K., Falanga Y.T., Depcrynki A., Fernando J., Ryan J.J. Mast cell homeostasis and the JAK-STAT pathway // Genes Immun.- 2010. -Vol.11, №8.-P.599-608.

97. Mori H., Hanada R., Hanada T., Aki D., Mashima R., Nishinakamura H., Torisu T., Chien K. R., Yasukawa H., Yoshimura A. Socs3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity//Nat. Med. - 2004. - Vol.10. - P.739-743.

98. Mori T., Miyamoto T., Yoshida H., Asakawa M., Kawasumi M., Kobayashi T., Morioka H., Chiba K., Toyama Y., Yoshimura A. IL-

1 {beta} and TNF{alpha}-initiated IL-6-STAT3 pathway is critical in mediating inflammatory cytokines and RANKL expression in inflammatory arthritis//Int. Immunol. - 2011. - Vol.23. - P.701-712.

99. Moriwaki A., Inoue H., Nakano T., Matsunaga Y., Matsuno Y., Matsumoto T., Fukuyama S., Kan O. K., Matsumoto K., Tsuda-Eguchi M., Nagakubo D., Yoshie O., Yoshimura A., Kubo M., Nakanishi Y. T

172

cell treatment with small interfering RNA for suppressor of cytokine signaling 3 modulates allergic airway responses in a murine model of asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2011. - Vol.44. - P.448-455.

100. Mostecki J., Cassel S. L., Klimecki W. T., Stern D. A., Knisz J., Iwashita S., Graves P., Miller R. L., van Peer M., Halonen M., Martinez F. D., Vercelli D., Rothman P. B. A SOCS-1 promoter variant is associated with total serum IgE levels // J. Immunol. - 2011. - Vol. 187. - P.2794-2802.

101. Motta M., Accornero P., Baratta M. Leptin and prolactin modulate the expression of SOCS-1 in association with interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in mammary cells: a role in differentiated secretory epithelium // Regul. Pept. - 2004. - Vol. 121. - Iss. 1 -3. - P. 163-170.

102. Mottok A., Renne C., Seifert M., Oppermann E., Bechstein W., Hansmann M. L., Kuppers R., Brauninger A. Inactivating SOCS1 mutations are caused by aberrant somatic hypermutation and restricted to a subset of B-cell lymphoma entities // Blood. - 2009. -Vol.114. -P.4503-4506.

103. Murray P. J., Wynn T. A. Obstacles and opportunities for understanding macrophage polarization // J. Leukoc. Biol. - 2011. - Vol.89. - P.557-563.

104. Naka T., Narazaki M., Hirata M., Matsumoto T., Minamoto S., Aono A., Nishimoto N., Kajita T., Taga T., Yoshizaki K., Akira S, Kishimoto T. Structure and function of a new STAT-induced STAT inhibitor // Nature. - 1997. - Vol.387,№6636. - P.924-929.

105. Naka T., Tsutsui H., Fujimoto M. et al. SOCS-l/SSI-1-deficient NKT cells participate in severe hepatitis through dysregulated cross-talk inhibition of IFN- y and IL-4 signaling in vivo// Immunity. - 2001. -Vol.14. -P.535-545.

106. Nakagawa R., Naka T., Tsutsui H., Fujimoto M., Kimura A., Abe T., Seki E., Sato S., Takeuchi O., Takeda K. et al. SOCS-1 participates in negative

regulation of LPS responses.// Immunity.- 2002.-Vol.17.-P.677-687.

107. Nakaya M., Hamano S., Kawasumi M., Yoshida H., Yoshimura A., Kobayashi T. Aberrant IL-4 production by SOCS3-over-expressing T cells during infection with Leishmania major exacerbates disease manifestations // Int. Immunol. - 2011. - Vol.23. - P. 195-202.

108. Nakaya M., Hashimoto M., Nakagawa R., Wakabayashi Y., Ishizaki T., Takada I., Komai K., Yoshida H., Yoshimura A. SOCS3 in T and NKT cells negatively regulates cytokine production and ameliorates ConA-induced hepatitis // J. Immunol. - 2009. - Vol.183. - P.7047-7053.

109. Nicholson S., Metcalf D., Sprigg N. Columbus R., Walker F., Silva A., Cary D., Willson T.A., Zhang J.G., Hilton D.J., Alexander W.S., Nicola N.A. Suppressor of cytokine signaling (SOCS)-5 is a potential negative regulator of epidermal growth factor signaling // PNAS. - 2005. -

Vol. 102,№7. - P.2328-2333.

110. O'Shea J. J., Gadina M., Schreiber R. D. Cytokine signaling in 2002: new surprises in the Jak/Stat pathway // Cell. - 2002. - Vol.109. -P.121-131.

111. Ogata H., Chinen T., Yoshida T., Kinjyo I., Takaesu G., Shiraishi H., Iida M., Kobayashi T., Yoshimura A. Loss of SOCS3 in the liver promotes fibrosis by enhancing STAT3-mediated TGF-betal production // Oncogene. - 2006a. - Vol.25. - P.2520-2530.

112. Ogata H., Kobayashi T., Chinen T., Takaki H., Sanada T., Minoda Y., Koga K., Takaesu G., Maehara Y., Iida M., Yoshimura A. Deletion of the SOCS3 gene in liver parenchymal cells promotes hepatitis-induced hepatocarcinogenesis // Gastroenterology. - 2006b. -Vol. 131. - P. 179193.

113. Ohh M., Park C.W., Ivan M., Hoffman M.A., Kim T.Y., Huang L.E., Pavletich N., Chau V., Kaelin W.G. Ubiquitination of hypoxia-inducible factor requires direct binding to the beta-domain of the von Hippel-Lindau protein // Nat Cell Biol. - 2000. - Vol.2. - P.423-427.

114. Ohshima M., Yokoyama A., Ohnishi H., Hamada H., Kohno N., Higaki J., Naka T. Overexpression of suppressor of cytokine signalling-5 augments eosinophilic airway inflammation in mice // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol. 37. - P.735-742.

115. Okumura A., Pitha P. M., Yoshimura A., Harty R. N. Interaction between Ebola virus glycoprotein and host toll-like receptor 4 leads to induction of proinflammatory cytokines and SOCS1 // J. Virol. - 2010. - Vol.84. - P. 27-33.

116. Osieka R. DNA methylation changes in multiple myeloma//Leukemia.-2004.-Vol. 18.-P. 1687-1692.

117. Ozaki A., Seki Y., Fukushima A., Kubo M. The control of allergic conjunctivitis by suppressor of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model // J. Immunol. - 2005. - Vol.175. - P.5489- 5497.

118. Paul C., Seiliez I., Thissen J.P., Le Cam A. Regulation of expression of the rat SOCS-3 gene in hepatocytes by growth hormone, interleukin-6 and glucocorticoids mRNA analysis and promoter characterization // Eur. J. Biochem. - 2000. - Vol. 267. -P.5849-5857.

119. Pellegrini M., Calzascia T., Toe J. G., Preston S. P., Lin A. E., Elford A. R., Shahinian A., Lang P. A., Lang K. S., Morre M., Assouline B., Lahl K., Sparwasser T., Tedder T. F., Paik J. H., DePinho R. A., Basta S., Ohashi P. S., Mak T. W. IL-7 engages multiple mechanisms to overcome chronic viral infection and limit organ pathology // Cell. — 2011.— Vol.144.-P.601-613.

120. Qin H., Roberts K.L., Niyongere S.A., Cong Y., Elson C.O., Benveniste E.N. Molecular mechanism of lipopolysaccharide-induced SOCS-3 gene expression in macrophages and microglia // J. Immunol. - 2007. - Vol.

179, №9. - P.5966-5976.

121. Rael E.L., Lockey R.F., Interleukin-13 Signaling and Its Role in Asthma // World Allergy Organization Journal. - 2011. - Vol. 4. -P.54-64

122. Ram P. A., Waxman D.J. Role of the cytokine-inducible SH2 protein CIS in desensitization of STAT5b signaling by continuous growth hormone // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol.275. - P.39487-39496.

123. Rhen T., Cidlowski J.A., Antiinflammatory action of glucocorticoids— new mechanisms for old drugs // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, №16. - P.1711-1723.

124. Russell R. C., Sufan R. I., Zhou B., Heir P., Bunda S., Sybingco S. S., Greer S. N., Roche O., Heathcote S. A., Chow V. W. Loss of JAK2 regulation via a heterodimeric VHL-SOCS1 E3 ubiquitin ligase underlies Chuvash polycythemia // Nat. Med.- 2011. - Vol.17. - P.845-853.

125. Sachithanandan N., Graham K. L., Galic S., Honeyman J. E., Fynch S. L., Hewitt K. A., Steinberg G. R., Kay T. W. Macrophage deletion of SOCS1 increases sensitivity to LPS and palmitic acid and results in systemic inflammation and hepatic insulin resistance // Diabetes. - 2011. - Vol.60. -P.2023-2031.

126. Sasaki A., Yasukawa H., Shouda T., Kitamura T., Dikic I., Yoshimura A. CIS3/SOCS-3 suppresses erythropoietin (EPO) signaling by binding the EPO receptor and JAK2 //J. Biol. Chem. - 2000. - Vol.275. - P.29338-29347.

127. Sasaki A., Yasukawa H., Suzuki A., Kamizono S., Syoda T., Kinjyo I., Sasaki M., Johnston J. A., Yoshimura A. Cytokine-inducible SH2 protein-3 (CIS3/SOCS3) inhibits Janus tyrosine kinase by binding through the N-terminal kinase inhibitory region as well as SH2 domain. // Genes Cells. - 1999. - Vol.4. - P.339-351.

128. Sawa S., Kamimura D., Jin G. H., Morikawa H., Kamon H., Nishihara M., Ishihara K., Murakami M., Hirano T. Autoimmune arthritis associated with mutated interleukin (IL)-6 receptor gpl30 is driven by STAT3/IL-7-dependent homeostatic proliferation of CD4+ T cells // J. Exp. Med. - 2006. - Vol.203. - P.1459-1470.

129. Schmitz J., Weissenbach M., Haan S., Heinrich P. C., Schaper F. S0CS3 exerts its inhibitory function on interleukin-6 signal transduction through the SHP2 recruitment site of gpl30 // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol.275. -P.12848-12856.

130. Seki Y., Hayashi K., Matsumoto A., Seki N., Tsukada J., Ransom J., Naka T., Kishimoto T., Yoshimura A., Kubo M. Expression of the suppressor of cytokine signaling-5 (SOCS5) negatively regulates IL-4-dependent STAT-6 activation and Th2 differentiation // PNAS. - 2002. -Vol.99,№20. - P.13003-13008.

131. Seki Y., Inoue H., NagataN., Hayashi K. et al. SOCS-3 regulates onset and maintenance of TH2-mediated allergic responses // Nat. Med. - 2003. - Vol.9. - №8. - P.1047-1054.

132. Shouda T., Yoshida T., Hanada T., Wakioka T., Oishi M., Miyoshi K., Komiya S., Kosai K., Hanakawa Y., Hashimoto K., Nagata K., Yoshimura A. Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/CIS3 as a therapeutic strategy for treating inflammatory arthritis // J. Clin. Invest. -2001.-Vol.108.-P.1781-1788.

133. Stanley E.G., Robb L., Greenhalgh C.J., Forster I., Clausen B.E., Nicola N.A., Metcalf D., Hilton D.J., Roberts A.W., Alexander W.S. SOCS3 negatively regulates IL-6 signaling in vivo // Nat. Immunol. - 2003. -Vol.4. -P.540-545.

134. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system // Nat. Rew. Immunol. - 2003. - Vol.3,№11. - P.900-911.

135. Starr R., Willson T.A., Viney E.M., Murray L.J., Rayner J.R., Jenkins B.J., Gonda T.J., Alexander W.S., Metcalf D., Nicola N.A., Hilton D.J. A family of cytokine-inducible inhibitors of signaling // Nature. - 1997. -Vol.387.-P.917-921.

136. Stutz A., Kessler H., Kaschel M. E., Meissner M., Dalpke A. H. Cell invasion and strain dependent induction of suppressor of cytokine

signaling-1 by Toxoplasma gondii 11 Immunobiology. - 2012. - Vol.217.

- P.28-36.

137. Suzuki A., Hanada T., Mitsuyama K., Yoshida T., Kamizono S., Hoshino T., Kubo M., Yamashita A., Okabe M., Takeda K., Akira S., Matsumoto S., Toyonaga A., Sata M., Yoshimura A. CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation and intestinal inflammation // J. Exp. Med. - 2001. - Vol.193. - P.471-481.

138. Tachibana I., Matsumura I., Tanaka T., Kanegane H. Suppressor of cytokine signalling-1 gene silencing in acute myeloid leukaemia and human haematopoietic cell lines//Br. J. Haematol.-2004.-Vol. 126-P.726-735.

139. Takahashi R., Nishimoto S., Muto G., Sekiya T., Tamiya T., Kimura A., Morita R., Asakawa M., Chinen T., Yoshimura A. SOCS1 is essential for regulatory T cell functions by preventing loss of Foxp3 expression as well as IFN-{gamma} and IL-17A production // J. Exp. Med. — 2011. — Vol.208.-P.2055-2067.

140. Taleb S., Romain M., Ramkhelawon B., Uyttenhove C., Pasterkamp G., Herbin O., Esposito B., Perez N., Yasukawa H., Van Snick J., Yoshimura A., Tedgui A., Mallat Z. Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis //J. Exp. Med. - 2009.

- Vol.206. - P.2067-2077.

141. Tamiya T., Kashiwagi I., Takahashi R., Yasukawa H., Yoshimura A. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) proteins and JAK/STAT pathways: regulation of T-cell inflammation by SOCS1 and SOCS3 // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2011. - Vol.31. - P. 980-985.

142. Tanaka K., Ichiyama K., Hashimoto M., Yoshida H., Takimoto T., Takaesu G., Torisu T., Hanada T., Yasukawa H., Fukuyama S., Inoue H., Nakanishi Y., Kobayashi T., Yoshimura A. Loss of suppressor of cytokine signaling 1 in helper T cells leads to defective Thl7

differentiation by enhancing antagonistic effects of IFN-gamma on STAT3 and Smads // J. Immunol. - 2008. - Vol.180. - P.3746-3756.

143. Torisu T., Nakaya M., Watanabe S., Hashimoto M., Yoshida H., Chinen T., Yoshida R., Okamoto F., Hanada T., Torisu K., Takaesu G., Kobayashi T., Yasukawa H., Yoshimura A. Suppressor of cytokine signaling 1 protects mice against concanavalin A-induced hepatitis by inhibiting apoptosis // Hepatology. - 2008. - Vol.47. - P. 1644-1654.

144. Torisu T., Sato N., Yoshiga D., Kobayashi T., Yoshioka T., Mori H., Iida M., Yoshimura A. The dual function of hepatic SOCS3 in insulin resistance in vivo // Genes Cells. - 2007. - Vol.12. -P. 143-154.

145. Trengove M.C., Ward A.C. SOCS proteins in development and disease // Am. J. Clin. Exp. Immunol. -2013. -Vol. 2, № 1. -P. 1-29.

146. Wang Y. C., He F., Feng F., Liu X. W., Dong G. Y., Qin H. Y., Hu X. B., Zheng M. H., Liang L., Feng L., Liang Y. M., Han H. Notch signaling determines the Ml versus M2 polarization of macrophages in antitumor immune responses // Cancer Res. - 2010. - Vol.70. -P. 4840-4849.

147. Wanke R., Milz S., Rieger N., Ogiolda L., Renner-Miiller I., Brem G., Hermanns W., Wolf E. Overgrowth of skin in growth hormone transgenic mice depends on the presence of male gonads // J. Invest. Dermatol. - 1999. - Vol.113, №6. - P.967-971.

148. Watanabe D., Ezoe S., Fujimoto M., Kimura A., Saito Y., Nagai H., Tachibana I., Matsumura I., Tanaka T., Kanegane H., Miyawaki T., Emi M., Kanakura Y., Kawase I., Naka T., Kishimoto T. Suppressor of cytokine signalling-1 gene silencing in acute myeloid leukaemia and human haematopoietic cell lines // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol.126, №5. - P.726-735.

149. Whitmarsh R. J., Gray C. M., Gregg B., Christian D. A., May M. J., Murray P. J., Hunter C. A. A Critical Role for SOCS3 in Innate Resistance to Toxoplasma gondii // Cell Host Microbe. - 2011.- Vol.10. -

P.224-236.

150. Wong P. K., Egan P. J., Croker B. A., O'Donnell K., Sims N. A., Drake S., Kiu H., McManus E. J., Alexander W. S., Roberts A. W., Wicks I. P. SOCS-3 negatively regulates innate and adaptive immune mechanisms in acute IL-1-dependent inflammatory arthritis // J. Clin. Invest. - 2006. -Vol.116. - P. 1571-1581.

151. Yamamoto K., Yamaguchi M., MiyasakaN., Miura O. SOCS-3 inhibits IL-12-induced STAT4 activation by binding through its SH2 domain to the STAT4 docking site in the IL-12 receptor beta2 subunit // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol.310. - P. 1188-1193.

152. Yang B., Guo M., Herman J.G., Clark D.P. Aberrant promoter methylation profiles of tumor suppressor genes in hepatocellular carcinoma // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 163, №3. - P. 1101 -1107.

153. Yasukawa H., Misawa H., Sakamoto H., Masuhara M., Sasaki A., Wakioka T., Ohtsuka S., Imaizumi T., Matsuda T., Ihle J. N., Yoshimura A. The JAK-binding protein JAB inhibits Janus tyrosine kinase activity through binding in the activation loop // EMBO -1999. - Vol. 18. -

P.1309-1320.

154. Yasukawa H., Ohishi M., Mori H., Murakami M., Chinen T., Aki D., Hanada T., Takeda K., Akira S., Hoshijima M., Hirano T., Chien K. R., Yoshimura A. IL-6 induces an anti-inflammatory response in the absence of SOCS3 in macrophages //Nat. Immunol. - 2003.- Vol.4. - P.551-556.

155. Yasukawa H., Sasaki A., Yoshimura A. Negative regulation of cytokine signaling pathways // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol.18. - P. 143-164.

156. Yeager M.P., Pioli P.A., Wardwell K., Beach M.L., Martel P., Lee H.K., Rassias A.J., Guyre P.M. In vivo exposure to high or low Cortisol has biphasic effects on inflammatory response pathways of human monocytes // Anesth. Analg. - 2008. - Vol. 107, no. 5. - P. 1726-1734.

157. Yoon S., Yi Y.S., Kim S.S., Kim J.H., Park W.S., Nam S.W. SOCS5 and

// Anesth. Analg. - 2008. - Vol. 107, no. 5. - P.1726-1734.

157. Yoon S., Yi Y.S., Kim S.S., Kim J.H., Park W.S., Nam S.W. SOCS5 and SOCS6 have similar expression patterns in normal and cancer tissues // Tumour Biol.- 2012 . - Vol.33, no.l.- P.215-221.

158. Yoshimura A., Mori H., Ohishi M., Aki D., Hanada T. Negative regulation of cytokine signaling influences inflammation // Curr. Opin. Immunol. - 2003. - Vol.15,№6. - P.704-708.

159. Yoshimura A., Naka T., Kubo M. SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation //Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol.7,№6. - P.454-465.

160. Yoshimura A., Nishinakamura H., Matsumura Y., Hanada T. Negative regulation of cytokine signaling and immune responses by SOCS proteins // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol.7,№3. - P. 100-110.

161. Yoshimura A., Ohkubo T., Kiguchi T. et al. A novel cytokine- inducible gene CIS encodes an SH-2-containing protein that binds to tyrosine-phosphorylated interleukine 3 and erythropoietin receptors // EMBO J. -1995.-Vol.14.-P.2816- 2826.

162. Yoshimura A., Suzuki M., Sakaguchi R., Hanada T., Yasukawa H. SOCS, inflammation, and autoimmunity // Front. Immunol. - 2012. - Vol. 3. -P.20.

163. Zhang J.G., Farley A., Nicholson S.E. et al. The conserved SOCS box motif in suppressors of cytokine signaling binds to elongins B and C and may couple bound proteins to proteasomal degradation // PNAS. - 1999. - Vol.96,№5. - P.2071-2076.