Патогенетические и клинические аспекты нарушений регуляции сигнализации транскрипционного фактора STAT 6 при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, доктор медицинских наук Сорокина, Лада Николаевна

• Сорокина, Лада Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сорокина, Лада Николаевна

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Строение и функции компонентов JAK-STAT-системы.

1.2 Негативная регуляция JAK-STAT сигнальной системы.

1.3 Модификация и деградация компонентов JAK-STAT сигнальной системы.

1.4 Cross-talk взаимодействия.

1.5 Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма.

1.6 Рецепторы к IL-4 и IL-13: строение, функции и генетический полиморфизм.

1.7 Лечебные "стратегии будущего".

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Методологическая схема.

2.3 Методы исследования.

2.3.1 Выделение мононуклеаров периферической крови.

2.3.2 Исследование экспрессии мРНК методом RT-PCR.

2.3.3 Исследование экспрессии белков методом иммуноблоттинга.

2.3.4 Определение концентрации цитокинов плазмы.

2.3.5 Определение концентрации активной формы транскрипционного фактора STAT6 методом проточной флюориметрии.

2.3.6 Определение полиморфизма rs324011 гена белка STAT6.

2.4 Методы статистической обработки.

Глава 3. Результаты проведенных исследований.

3.1 Характеристика экспрессии транскрипционного фактора STAT6 в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме.

3.2 Характеристика экспрессии транскрипционного фактора ОАТА-З в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме.

3.3 Характеристика экспрессии альфа-субъединицы рецептора к интерлейкину-4 в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме.

3.4 Характеристика экспрессии транскрипционного фактора 8ТАТ4 в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме.

3.5 Характеристика экспрессии транскрипционного фактора Т-Ье1 в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме.

3.6 Характеристика экспрессии негативных регуляторов транскрипции генов 80С81 и 80С83 в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические и клинические аспекты нарушений регуляции сигнализации транскрипционного фактора STAT 6 при бронхиальной астме»

Актуальность темы Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем в современной пульмонологии и приобретает все большую социальную значимость (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006). При этом, несмотря на появление новых инновационных стратегий в диагностике и лечении этого хронического заболевания, возрастание арсенала медикаментозных средств, в последние годы, как свидетельствуют различные источники (Илькович М.М. и др., 2007; Чучалин А.Г., Илькович М.М., 2009), отмечается неуклонный рост заболеваемости, увеличивается распространенность этой патологии во многих странах мира, составляя в настоящее время более 10% среди детей и 4-10% - среди взрослых.

Сохраняются высокими показатели смертности и инвалидизации (Кокосов А.Н., 2005; G1NA, 2009). Растет число больных с тяжелым течением, среди которых велик процент лиц молодого возраста и детей, увеличивается количество пациентов, имеющих резистентность к проводимой терапии.

Сложившаяся ситуация требует поиска новых путей решения проблемы диагностики и лечения БА (Oh С.К., Geba G.P., Molfino N., 2010) с обязательным обращением к вопросу о патогенетических механизмах развития бронхолегочной патологии, генетических аспектах формирования аллергических заболеваний (Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э. и др., 2008), центральным дефектом которых является изменение и нарушение функционирования клеточного мембранно-рецепторного аппарата (Минеев В.Н., 2005) и сигнальных систем (Barnes J.P., 2008).

Одной из новых сигнальных систем, играющих решающую роль в патогенезе БА, является JAK-STAT (Janus Kinases — Signal Transducer and Activator of Transcription), которая вовлекается в патогенез при различных патологических процессах. К настоящему времени эта система относительно хорошо изучена в эксперименте. У животных и человека она трансдуцирует множество цитокиновых сигналов и ростовых факторов, которые обеспечивают клеточную пролиферацию, дифференциацию, миграцию и апоптоз. Достаточно подробно структурно-функциональная организация этой системы, а также особенности изменений этой системы при некоторых видах патологии изложены в целом ряде обзоров (Murray P.J., 2007; Barnes J.P., 2008).

Что касается бронхиальной астмы, то данные литературы о функционировании этой системы в клетках-мишенях при указанном виде патологии единичны и противоречивы (Rawlings J.S. et al., 2004, Schindler C.W., 2002; Pernis A.B., Rothman P.B., 2002), а в отечественной литературе -вообще отсутствуют.

Цель работы

Определить патогенетическое и клиническое значение нарушений регуляции сигнализации транскрипционного фактора STAT6 при различных вариантах бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Изучить экспрессию и активацию транскрипционного фактора STAT6 при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в сравнении с группой практически здоровых лиц, в зависимости от тяжести и фазы заболевания.

2. Оценить изменение уровня транскрипционного фактора GATA3 при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в различные фазы заболевания.

3. Изучить экспрессию транскрипционного фактора STAT4 при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в сравнении с группой практически здоровых лиц, в зависимости от тяжести и фазы заболевания.

4. Исследовать экспрессию транскрипционного фактора Т-Ье1 при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в сравнении с группой практически здоровых лиц, в зависимости от тяжести и фазы заболевания.

5. Изучить мРНК 1Ь-4Яа при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в сравнении с группой практически здоровых лиц, в зависимости от тяжести и фазы заболевания.

6. Выявить нарушения регуляции транскрипционного фактора БТАТ6 на основе анализа экспрессии негативных регуляторов транскрипции генов ЗОСБЗ и 80С81 при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в сравнении с группой практически здоровых лиц, в зависимости от тяжести и фазы заболевания.

Научная новизна работы

- Впервые установлены особенности сигнализации транскрипционного фактора 8ТАТ6 в зависимости от клинико-патогенетических особенностей бронхиальной астмы исходно и в условиях активации ее 1Ь-4. При этом сопоставление компонентов 8ТАТ-сигнализации (8ТАТ4 и 8ТАТ6) в зависимости от клинико-патогенетических особенностей бронхиальной астмы дало возможность разработки методов дифференциальной диагностики вариантов заболевания.

- Впервые проведено исследование экспрессии транскрипционного фактора вАТА-З в мононуклеарах периферической крови у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой в сравнении с группой практически здоровых лиц в зависимости от клинико-патогенетических особенностей заболевания, и показана роль этого транскрипционного фактора в механизмах утяжеления аллергической бронхиальной астмы.

- Впервые сопоставлены особенности экспрессии транскрипционного фактора 8ТАТ4 и мРНК 1РТч[-у в мононуклеарах периферической крови у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой.

- Впервые показаны особенности экспрессии транскрипционного фактора T-bet у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой, а также, выделен и охарактеризован "синдром повышения T-bet", свидетельствующий о тяжелом течении заболевания.

- Впервые показано нарушение баланса уровней экспрессии негативных регуляторов транскрипции генов SOCS1 и SOCS3 в зависимости от клинико-патогенетических особенностей бронхиальной астмы и проводимой терапии.

- Впервые разработано и проведено комплексное исследование особенностей экспрессии транскрипционных факторов, участвующих в STAT-сигнализации, в мононуклеарах периферической крови у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой.

Практическая ценность работы

- Разработан метод дифференциальной диагностики бронхиальной астмы, основанный на сопоставлении уровней активной формы транскрипционного фактора STAT6 у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой.

- Нами охарактеризован новый симптоматокомплекс ("синдром повышения T-bet"), включающий наличие парадоксальной экспрессии T-bet в сочетании с тяжелым течением заболевания, необходимостью применения применения системных глюкокортикостероидов и |32-агонистов, отсутствием наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, избыточной массой тела, наличием сочетанной сопутствующей патологии.

- Выявленные разноуровневые нарушения в системе STAT-сигнализации можно рассматривать как мишени для разработки новых лечебных "стратегий будущего".

Положения, выносимые на защиту 1. Для бронхиальной астмы характерны множественные изменения экспрессии транскрипционных факторов, участвующих в STATсигнализации, и регуляторные нарушения на различных уровнях клеточной сигнализации (рецепторном, на уровне транскрипционных факторов, негативных регуляторов транскрипции генов), в основе которых лежат дефекты негативного контроля.

2. Аллергическая БА характеризуется разнонаправленными изменениями уровней экспрессии транскрипционных факторов 8ТАТ6 и 8ТАТ4 в мононуклеарах периферической крови, с активацией 1Ь-4 и одновременно угнетением альтернативного 1Ь-12 сигнального пути, что может указывать на повышенную Т112-активность при данном варианте заболевания.

3. Для аллергической бронхиальной астмы характерно разнонаправленное изменение экспрессии транскрипционных факторов вАТА-З и Т-Ье1 с выраженным увеличением интегрального коэффициента ОАТА-3/Т-Ье1;, что может свидетельствовать о сдвиге регуляторного ТИ1/ТЬ2 баланса в сторону ТЬ2-ответа.

4. Наличие парадоксальной экспрессии Т-Ье1 (повышение экспрессии) у больных бронхиальной астмой определяет симптоматокомплекс ("синдром повышения Т-Ье!:"), проявляющийся преимущественно тяжелым течением заболевания, необходимостью применения системных глюкокортикоидов и Р2-агонистов, отсутствием наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, избыточной массой тела, наличием сочетанной сопутствующей патологии, среди которой ведущее место занимает кардиальная, эндокринная и патология желудочно-кишечного тракта.

5. При Б А глюкокортикостероиды проявляют свое модулирующее влияние в отношении БТАТ-сигнализации в мононуклеарах периферической крови на разных уровнях клеточной сигнализации, особенно выраженное в группе больных с пероральной глюкокортикостероидной терапией.

6. Дефектность негативного регуляторного контроля в системе БТАТ-сигнализации проявляется на уровне супрессоров цитокиновой сигнализации

SOCS1 и SOCS3 в мононуклеарах периферической крови, что связано с нарушением их баланса.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования внедрены в лечебную практику пульмонологического отделения клиники госпитальной терапии, а также межклинического аллергологического отделения и консультативно-диагностического центра СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова.

Материалы диссертации докладывались на Всероссийской научно-практической конференции «Бронхиальная астма - вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург, 2007); на "Булатовских чтениях" (Санкт-Петербург, 2007, 2008); на 16-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006); на 18-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2008); на 19-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009); на пульмонологической секции Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2008); на 17 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Stockholm, Sweden, 2007); на 18 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Berlin, Germany, 2008), на 19 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Vienna, Austria, 2009).

По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа. Из них 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 12 работ в зарубежной литературе, 1 изобретение "Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы"; авторы: Минеев В.Н., Сорокина JI.H., Трофимов В.И. (патент на изобретение № 2391663), 1 глава в монографии "Саногенез" и монография "Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT сигнализации".

По результатам конкурса докладов молодых ученых в рамках 16 Национального Конгресса по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006) доклад "Особенности JAK-STAT сигнализации при бронхиальной астме" занял первое место и был награжден стипендией Главного терапевта России.

По результатам Санкт-Петербургского конкурса грантов для молодых кандидатов наук, проводимого Министерством образования РФ, Российской Академии наук и Администрацией Санкт-Петербурга, конкурсный проект '\FAK-STAT сигнализация как базис формирования аллергических заболеваний: фундаментальные и прикладные аспекты" стал победителем конкурса 2007 года. Шифр гранта: РД 07-4.0-86.

По результатам Санкт-Петербургского конкурса грантов для молодых кандидатов наук, проводимого Министерством образования РФ, Российской Академии наук и Администрацией Санкт-Петербурга, конкурсный проект "Новая сигнальная система 1АК-8ТАТ: разработка инновационного подхода к комплексному исследованию патогенетических и клинических основ" стал победителем конкурса 2008 года. Шифр гранта: 28-04/17.

По результатам конкурса грантов НИР в 2008 году СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова на лучшую научную работу, конкурсный проект: "Патогенетические и клинические аспекты нарушений регуляции 8ТАТ6-сигнализации при бронхиальной астме", стал победителем конкурса 2008 года.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Сорокина, Лада Николаевна

ВЫВОДЫ

1. При исследовании экспрессии транскрипционного фактора ЭТАТб в мононуклеарах периферической крови больных АБА и НАБА выявлено существенное повышение, как уровня экспрессии этого транскрипционного фактора, так и интегрального коэффициента 8ТАТ6/8ТАТ4 по сравнению с группой практически здоровых лиц, наиболее выраженное у больных АБА, что определяет ТЪ2-сдвиг при БА. При этом у больных НАБА уровень экспрессии 8ТАТ6 зависит от тяжести течения заболевания, а у больных АБА подобной зависимости не выявлено. В фазе ремиссии заболевания отмечается снижение уровня экспрессии 8ТАТ6 как у больных АБА, так и у больных НАБА.

2. Мононуклеары периферической крови больных АБА по сравнению с НАБА отличаются наиболее высокой способностью транскрипционного фактора 8ТАТ6 к активации 1Ь-4 с образованием фосфорилированной формы (р8ТАТ6), вне зависимости от фазы и тяжести течения заболевания. Данный феномен может лежать в основе повышенной ТЪ2-активности при АБА.

3. При анализе экспрессии транскрипционного фактора ОАТА-З в мононуклеарах периферической крови было выявлено существенное повышение уровня экспрессии этого транскрипционного фактора у больных АБА, вне зависимости от фазы заболевания, по сравнению с группой практически здоровых лиц и больных НАБА. Уровень экспрессии ОАТА-З при АБА имеет зависимость от тяжести течения, достигая максимальных значений при тяжелом течении, что может играть патогенетическую роль в утяжелении заболевания.

4. При исследовании экспрессии транскрипционного фактора 8ТАТ4, а также экспрессии мРНК ШЧ-у в мононуклеарах периферической крови в группе больных АБА выявлено снижение уровней экспрессии, как транскрйпционного фактора, так и мРНК 1Р1Ч-у по сравнению с группой практически здоровых лиц и больных НАБА, что может указывать на нарушение в альтернативном 1Ь-12 сигнальном пути у больных АБА.

5. При оценке экспрессии транскрипционного фактора Т-Ье1 в мононуклеарах периферической, крови в группе больных АБА. при нарастании тяжести течения заболевания и вне зависимости от его- фазы выявлено снижение уровня* экспрессии по сравнению с группой практически здоровых лиц и-больных НАБА с выраженным увеличением интегрального коэффициента ОАТА-3/Т-Ье1, что может свидетельствовать о сдвиге регуляторного ТЬ1/ТЬ2 баланса в сторону ТЬ2. У больных НАБА существенных различий экспрессии Т-Ье1 по сравнению с группой практически здоровых лиц не выявлено.

6. При исследовании больных БА с парадоксальной' экспрессией' транскрипционного фактора Т-Ье1 (повышением экспрессии) в мононуклеарах периферической крови выявлен симптоматокомплекс ("синдром повышения Т-Ье1"), который характеризуется преимущественно тяжелым течением заболевания, необходимостью применения системных глюкокортикоидов и р2-агонистов, отсутствием наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, избыточной массой тела, наличием сочетанной сопутствующей патологии, среди которой ведущее место занимает кардиальная, эндокринная и патология желудочно-кишечного тракта.

7. При анализе уровня экспрессии мРНК 1Ь-411а у больных БА обнаружено его повышение по сравнению с группой практически здоровых лиц, причем наибольшее повышение отмечается у больных с тяжёлым течением заболевания, без существенных различий между вариантами заболевания. Особенности экспрессии мРНК 1Ь-4Яа коррелируют с основными клиническими особенностями заболевания (тяжесть течения, показатели функции внешнего дыхания, характеризующие обструктивный синдром, применение глюкокортикостероидов), что, по-видимому,

1 достаточно прямо указывает на возможную патогенетическую роль экспрессии этого рецептора на претрансляционном уровне.

8. При АБА выявлено снижение уровня экспрессии регулятора транскрипции генов БОС81 и мРНК 80С81 по сравнению с группой практически здоровых лиц, вне зависимости от фазы и тяжести течения заболевания. У больных НАБА существенных различий по сравнению с контрольной группой не выявлено. С другой стороны, при АБА и НАБА выявлено нарастание уровня экспрессии регулятора транскрипции генов 80С83 по сравнению с группой практически здоровых лиц, вне зависимости от фазы и тяжести течения БА, более выраженное у больных НАБА. Данные I факты, наряду с обнаружением увеличения интегрального коэффициента 80С83/80С81, позволяют сделать вывод о дефектности негативного регуляторного контроля в системе 8ТАТ-сигнализации.

9. При Б А показано модулирующее влияние глюкокортикостероидов в ! отношении 8ТАТ-сигнализации в мононуклеарах периферической крови, особенно выраженное в группе больных с пероральной I глюкокортикостероидной терапией. При этом модулирующий эффект прослеживается на разных уровнях клеточной сигнализации (рецепторном, уровне транскрипционных факторов и их регуляторов, в частности, наблюдается повышение уровней экспрессии 8ТАТ6, 8ТАТ4, вАТА-З, мРНК 1Ь-4Яа, 80С81, 80С83 и снижение - Т-Ье1;).

10. Полученные данные, характеризующие 8ТАТ-сигнализацию при БА, позволяют выдвинуть концепцию множественности и гетерогенности регуляторных нарушений на различных уровнях клеточной сигнализации (рецепторном, на уровне транскрипционных факторов, регуляторов транскрипции генов), в основе которых лежат дефекты негативного контроля. 1

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для проведения дифференциальной диагностики аллергического и неаллергического вариантов бронхиальной астмы рекомендуется разработанный способ (патент на изобретение №2391663 МПК ООШЗЗ/48), заключающийся в сопоставлении уровней экспрессии активной формы транскрипционного фактора 8ТАТ6.

Рекомендуется использовать для прогнозирования тяжелого течения бронхиальной астмы и коррекции терапии выявленный нами клинический симптоматокомплекс ("синдром повышения Т-Ье1:").

Выявленные изменения в ЭТАТ-сигнализации, множественные и гетерогенные, создают базис для поиска новых терапевтических мишеней в разработке лечебных "стратегий будущего".

234

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сорокина, Лада Николаевна, 2011 год

1. Геномика медицине. Научное издание / Под ред. В.И. Иванова, Л.Л.Киселева. - М.: ИКЦ "Академкнига", 2005. - 392 с.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Пер. с англ. М:: Практика, 1998. - 459 с.

3. Илькович М.М., Игнатьев В.А., Шкляревич М.А. Динамика распространенности болезней органов дыхания в i Санкт-Петербурге и перспективы развития медицинской помощи пульмонологическим больным // Болезни органов дыхания. 2005. — Т.1. - №1. — С.4-10.

4. Илькович М.М., Илькович Ю.М., Шкляревич H.A. Болезни органов дыхания в Санкт-Петербурге и перспективы развития медицинской помощи пульмонологическим больным // Болезни органов дыхания.2007. — №1. С.9-19.

5. Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4Ra с развитием аллергической бронхиальной астмы // Болезни органов дыхания. —2008. — №1. -С.36-41.

6. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины / СПб.: ФОЛИАНТ, 2008. -549 с.

7. Кокосов А.Н. Пневмология в пожилом и старческом возрасте // СПб.: МЕДМАСС МЕДИА. 2005. - 712 с.

8. Лимфоциты: методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Клауса. М.: Мир, 1990.-395с.

9. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии (Часть I) // Аллергология. 2005. - №4. - С.38-44.

10. Ю.Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммуннойпатологии: механизмы негативной регуляции (Часть II) // Аллергология. 2006. - №1. - С.49-55.

11. П.Минеев В.Н. Концепция бронхиальной астмы как мембрано-рецепторной патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2005. - №3. - С.68-85.

12. Минеев B.Hi, Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2007. - Т.9. - №4-5. - С.405-411.

13. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Берестовская B.C., Нёма М.А., Петровская Н.В. Особенности содержания лептина в плазме крови при бронхиальной астме // Клиническая медицина. 2009. — №7. - С.33-37.

14. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Бибкова A.A. Современные положения о роли новой сигнальной системы JAK-STAT при бронхиальной астме // Ученые записки СПбГМУ им.акад. И.ПЛавлова. 2006. - T.XIII. -№3. - С.15-18.

15. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А. Влияние IL4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. -2009.-Т.П.-№2-3.-С. 177-184.

16. П.Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А. Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма // Казанский мед.ж. — 2009. Т.90. - №1. — С. 102-109.

17. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А., Трофимов В.И. Экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферическойкрови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. — 2010. Т.12. -№1-2. - С.21-28.

18. Саногенез / Под ред. А.Н. Кокосова. СПБ.: "ЭЛБИ-СПб". - 2009. -237с.

19. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., Клетки иммунной системы // Наука. — 2001. -Т.З С.98-107.

20. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма / СПб.: Нордмедиздат, 2006. — 308 с.

21. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова JI.M., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10. — №3. - С. 492-503.

22. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Иммунологические механизмы аллергических реакций. / Общая аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б.Федосеева. СПб.: Нордмедиздат, 2001. - С. 169-381.

23. Aman M.J., Tayebi N., Obiri N. I. et al. cDNA cloning and characterization of the human interleukin 13 receptor a-rchain // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol.271.-P.29265.

24. Amoli M:M., Hand S., Hajeer A.Hi Polymorphism in the STAT6 gene encodes'risk for nuttallergy // Genesdimmun. 2002: - Vol:3: - P:220-224.

25. Andrews A.L., Holloway J.W., Holgate S.T., Davies D.E. IL-4 receptor alpha is an important modulator of IL-4 and IL-13 receptor binding: implications? for the development of therapeutic targets? // J!, Immunol. — 2006. Vol. 176. - P.7456-7461.

26. Arima K.v Sato K., Tanaka G. et al. Characterization of the interaction between interleukin-13 and interleukin-13 receptors //!. Biol. Chem.-2005: Vol.280. - P.24915-24922.

27. Arora T. et al. PIASx is a transcriptional co-repressor of: signal transducer and activator of transcription 4 // J. Biol. Chem. — 2003; Vol.278.1. P.21327-21330.

28. Barnes J.P. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Nature Reviews, Immunology. 2008. - Vol.8. - P.183-192.

29. Barnes P.J. Asthma // Eur. Respir. Mon. 2003. - Vol.23 a. - 45 8p.

30. Barnes P.J. Asthma feature: Mechanisms in COPD compared with asthma. // Breathe. 2008. - Vol.5. - №2. - P.134-144.

31. Barnes P.J. Cytokine modulators as novel therapies for airway disease // Eur. Respir. J. 2001. - Vol.18. - Suppl.34. - P.67s-77s.40.'Barnes P.J. Role of GATA-3 in allergic diseases. // Curr. Mol. Med. 2008. - Vol!8. - №5; - P.330^334.

32. Barnes P.J. The cytokine network in asthma» and1 chronic obstructive pulmonary disease // J. Clin. Invest. 2008. - Vol.118. - №11. - P.3546-3556.

33. Becker K.G., Simon R.M., Bailey-Wilson J.E. et al. clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases // Proc.Natl.Acad. Sci.USA. 1998. - Vol.91. -P.9979-9984.

34. Bhowmick B., Singh D. Novel anti-inflammatory treatments for asthma // Expert Rev. Resp. Med. 2008. - Vol.2. - №5. - P.617-629.

35. Biola A., Andreau K., David M., Sturm M., Haake M., Bertoglio J., Pallardy M. The glucocorticoid receptor and STAT6 physically and functionally interact in T-lymphocytes // FEBS Letters 2000. - Vol.487. - P.229-233.

36. Blaser K. T-cell regulation in allergy, asthma and atopic skin diseases // J. Chem. Immunol. Allergy. 2008. - Basel, Karger. - Vol. 94. - 226p.

37. Boguniewicz M., Martin R.J., Martin D., Gibson U., Celniker A., Williams M., Leung D.Y. The effects of nebulized recombinant interferon-gamma in asthmatic airways // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. - Vol.95. - P. 133135.

38. Borish L.C., Nelson H.S., Corren J. et al. Efficacy of soluble IL-4 receptor for the treatment of adults with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. Vol.107.-P.963-970.

39. Borish L.C., Nelson H.S., Lanz M.J. et al. Interleukin-4 receptor in moderate atopic asthma: a phase I/II randomized, placebo-controlled triali // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol.160. -P.1816-1823.

40. Boulay J.L., O'Shea JJI, Paul W.E. Molecular phylogeny within« type I' cytokines and their cognate receptors // Immunity. — 2003. — Vol.19. — P.159-163.

41. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone-marrow // J. Scan. Clinical Lab. Invest. 1968. - Vol.21. - Suppl.97. - P.77.

42. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for quantitation,of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye-binding // Anal. Biochem. 1976. - Vol.72. -P.248-254.

43. Buono C., Binder C.J., Stavrakis G., Witztum J.L., Glimcher L.H., Lichtman A.H. T-bet deficiency reduces atherosclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. -Vol.102. -P. 1596-1601.

44. Caput D., Laurent P., Kaghad et al. Cloning and characterization of a specific interleukin (IL)-13 binding protein structurally related to the IL-5 receptor a chain // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. - P. 16921.

45. Caramori G., Groneberg D., Ito K., Casolari P., Adcock I.M., Papi A. New drugs targeting Th2 lymphocytes in asthma // Journal of Occupational Medicine and Toxicology. 2008. - Vol.3. - Suppl.l. - P. 1-29.

46. Chang Y. T., Lee W. R., Yu C. W. et al. No association of cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with atopic dermatitis // Clinical and Experimental Dermatology. 2006.-Vol.31. - P.419-423.

47. Chen W., Hershey G. K.K. Signal transducer, and activator of transcription signals in allergic disease // Ji Allergy Clin; Immunol. 2007. - Vol.119. — P.529-541.

48. Chen Y. efc al. Identification of Shp-2 as a Stat5A phosphatase // J. Biol. Chem:-20031 Vol:2781-Pil6520M6527J

49. Cheng A. et al. Attenuation of leptin action and regulation of obesity by protein tyrosine phosphatase-IB // Dev. Cell. 2002. - Vol.2. - P.497-503.

50. Chinenov Y., Rogatsky I. Glucocorticoids and the innate immune system: crosstalk with the toll-like receptor signaling network // Mol. Cell Endocrinol. 2007. - Vol.275. - P.30-42.

51. Chomarat P., Banchereau J. Interleukin-4 and interleukin-13: their similarities and discrepancies // Int. Rev. Immunol. 1998. - Vol.17. - №1-4.-P. 1-52.

52. Chung F. Anti-inflammatory cytokines in asthma and allergy: interleukin-10, interleukin-12, interferon-y I I Mediators of Inflammation. — 2001. -Vol.10. -P.51-59.

53. Chung K. F., Barnes P. J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999. - Vol.54. -P.825-857.

54. Cookson W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy // Nature. 1999: - Vol.402. -№6760 (Suppl.). - B5-BL11.

55. Costa-Pereira A.P. et al. Mutational switch of an IL-6 response to an interferon-r-like response // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol.99. -P.8043-8047.

56. Daewoong J., Liu D., Yao S., Collins R.D., Hawiger J. Intracellular protein therapy with SOCS3 inhibits inflammation and apoptosis // Nature Med. — 2005. Vol. 11.- P.892-898.

57. Darnell J.E., Ken* I.M., Stark G.R. JAK-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins // Science. 1994. - Vol.64. -P.1415-1421.

58. Davey M., Heath W.R., Starr R. SOCS1: a potent and multifaceted regulator of cytokines and cell-mediated inflammation // J. Tissue Antigens. 2006. -Vol.67. — Iss.l. — P. 1-9.

59. David M., Chen H.E., Goelz S., Larner A. C., Neel B.G. Differential regulation of the a/(3 interferon-stimulated Jak/Stat pathway by the SH2 domain-containing tyrosine phosphatase SHPTP1 // Mol. Cell. Biol. 1995. -Vol.15.-P.7050-7058.

60. Deichmann K., Bardutzky J., Forster J. et al. Common polymorphisms in the coding part of the IL4-receptor gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1997. Vol.231. - P.696-697.

61. Dickensheets H. L., Venkataraman C., Schindler U., Donnelly R. P. Interferons inhibit activation of STAT6 by interleukin 4 in human monocytes by inducing SOCS-1 gene expression // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1999. - Vol.96. - P. 10800-10805.

62. Durham S.R., Till S.J. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy // J: Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol.102. - P. 157164.

63. Elias J.A., Chun Geun Lee, Tao Zheng et al. New insights into the pathogenesis of asthma // J. Clin. Invest. 2003. - Vol.111. - P.291-297.

64. Eman M., Manal E., Hoda B., Dalia E. GATA-3 mRNA expression in bronchial asthma. Effect of inhaled corticosteroid therapy. // Tanta Medical Sciences Journal. 2007. Vol.2. - №2. - P.5-15.

65. Fazeli M., Maamra M., Ross R.J.M. SOCS proteins inhibit leptin signalling in MCF-7 cells // Endocrine Abstracts. 2005. - Vol.9. - P.36.

66. Finotto S., Hausding M., Doganci A., Maxeiner J.H., Lehr H.A., Luft C., Galle P.R., Glimcher L.H. Asthmatic changes in mice lacking T-bet are mediated by IL-13 // International Immunology. — 2005. — Vol.17. — №8. — P.993-1007.

67. Frederic F. Little, David M. Center. Induced sputum analysis for T helper type 2 cell regulation. // Chest. 2003. - Vol.123. - P.1786-1788.

68. Fujimoto M., Naka T. Regulation of cytokine signaling by SOGS family molecules II TRENDS in Immunology. 2003. - Vol.24. - №12. - P.659-666.

69. G. Caramori, S. Lim, K. Ito, K. Tomita, T. Oates, E. Jazrawi, K.F. Chung, P.J. Barnes, I.M. Adcock. Expression of GATA family of transcription factors in T-cells, monocytes and bronchial biopsies. // Eur. Respir. J. -2001.-Vol.18.-P.466-473.

70. Gao P.S., Mao X.Q., Roberts, M.H. et al. Variants of STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) in atopic asthma // J. Med. Genet. 2000. - Vol.37. - P.380-382.

71. Georas S.N. Inhaled glucocorticoids, lymphocytes, and dendritic cells in asthma and obstructive lung diseases. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. — Vol.1.-P.215-221.

72. Georas S.N., Guo J., De Fanis U., Casolaro V. T-helper cell type-2 regulation in allergic disease. // Eur. Respir. J. 2005. - V.26. - P.1119-1137.

73. Grzela K., Grzela T., Korczak-Kowalska G. et al. Risk of allergy development correlates with IL-4 receptor expression on newborns' monocytes and Th lymphocytes // Med. Sci. Monit. 2007. - Vol.13. -№10. - P.CR445-448.

74. Haagerup A., Bjerke T., Schiotz P.O. et al. No linkage and association of atopy to chromosome 16 including the interleukin-4 receptor gene // Allergy. 2001. - Vol.56. - P.775-779.

75. Haffner M.C., Jurgeit A., Berlato Ch., Geley S., Parajuli N., Yoshimura A., Doppler W. Interaction and functional interference of glucocorticoid receptor and SOCS1 // J. Biological Chemistiy. 2008. - Vol.283. -№32. -P.22089-22096.

76. Hampe J., Schreber S., Shaw S.H. et al. A genom-wide analysis provides evidence for novel linkage in inflammatory bowel disease in a large Europeancohort // Am.J.Hum.Genet. 1999. - Vol.664. - P.808-816.

77. Hayashi R., Wada H., Ito K., Adcock I.M. Effects of glucocorticoids ont gene transcription. // Eur. J. Pharmacology. 2004. - Vol.500. - Issues 1-3. -P.51-62.

78. Heinzmann A., Grotherr P., Jerkic S.-P. et al., Studies on linkage and association of atopy with the chromosomal region-12ql 3-24 // Clin. Exp. Allergy. -2000. Vol.30. -P.1554-1561.

79. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M. et al. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol. 9. - P.549-559.

80. Herrick Ch.A., Bottomly K. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma,// Nature Reviews/ Immunology. 2003. - Vol.3, May. -P.l-8.

81. Hershey G.K. IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving web // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol.111. - №4. - P.677-690.

82. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A. et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor//N. Engl. J. Med. 1997. - Vol.337. - P. 1720-1725.

83. Hilton D.J. Negative-regulators of cytokine signal transduction // Cell. Mol. Life. Sci. 1999. -V.55. - P. 1568-1577.

84. Hilton D.J., Zhang J.G., Metcalf et al. Cloning and characterization of a binding subunit of the interleukin 13 receptor that is also a component of the interleukin 4 receptor // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol.93. - №1. — P.479-501.

85. HofQan S. and Ober C. Association studies for asthma and atopic diseases: a comprehensive review of the literature // Respir. Res. — 2003. — Vol.4. — P.l-14.

86. Hoffjan S., Ober C. Present status on the genetic studies of asthma // Current opinion in Immunology. 2002. - Vol.14. - P.709-717.

87. Holgate S.T., Davies D.E., Powell R.M. et al. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms // Eur.Respir. J. — 2007. Vol.29. - №4. - P.793-803.

88. Hou J., Schindler U., Henzel WJ. et al. An interleukin-4-induced transcription factor: IL-4 Stat // Science. 1994. - Vol.265. - P. 1701-1706.

89. Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J. et al. Gene-gene interaction in asthma: a Dutch population with asthma // Am. J. Hum. Genet. 2002. -Vol.70. -P.230-236.

90. Howard T.D., Whittaker P.A., Zaiman A.L. et al. Identification association of polymorphisms in the interleukin-13 gene with and asthma and atopy in a Dutch population // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - Vol.25. -P.377-384.

91. Hwang E.S., Szabo S.J., Schwartzberg P.L., Glimcher L.H. T helper cell' fate specified by kinase-mediated interaction of T-bet with GATA-3. // Science. 2005. - Vol.307. - P.430-433.

92. Hwang, E.S., S.J. Szabo, P.L. Schwartzberg, L.H. Glimcher. T helper cell, fate specifi ed by kinase-mediated interaction of T-bet with GATA-3 // Science. 2005. - Vol.307. - P.430-433.

93. Inoue H:, Fukuyama S., Matsumoto K., Kubo M., Yoshimura A. Role of endogenous inhibitors of cytokine signaling in allergic asthma // Curr. Med. Chem. 2007. - Vol.14. - №2. - P. 181-189.

94. Inoue H., Kubo M. SOCS proteins in T helper cell differentiation: implications for allergic disorders? // Expert. Rev. Mol. Med. 2004. — Vol.6.-№22.-P. 1-11.

95. Isomaki P., Alanara T., Isohanni P., Lagerstedt A., Korpela M., Moilanen T., Visakorpi T., Silvennoinen O. The expression of SOCS is altered in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxf.). 2007. - Vol.46. - P.1538-1546.

96. Johnson E.S. Gupta A.A. An E3-like factor that promotes SUMO conjugation to the yeast septins // Cell. 2001. - Vol.106. - P.735-744.

97. Jung T., Wagner K., Neumann C., Heusser C.H. Enhancement of human IL-4 activity-by soluble IL-4 receptors in vitro // Eur. J. Immunol. 1999. -VoL29. -P.864-871.

98. Kabesch M., Schedel M., Carr D. et al. IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol.117. - P.269-274.

99. Kahyo T., Nishida T., Yasuda H. Involvement of PIAS1 in the sumoylation of tumor suppressor p53 // Mol. Cell. 2001. - Vol.8i - P.713-718.

100. Kaplan M.H., Schindler U., Smiley S.T., Grusby M.J. Stat6 is required for mediating responses to IL-4 and for development of Th2 cells // Immunity. -1996.-Vol.4.-P.313-319.

101. Kaplan M.H., Sun Y.L., Hoey T.,,Grusby M.J. Impaired IL-12 responses and enhanced development of Th2 cells in STAT4-deficient mice // Nature. 1996. - Vol.3 82. - P. 174-177.

102. Kawakami M., Kawakami K., Stepensky V.A. et al .Interleukin 4 receptor on human lung cancer: a molecular target for cytotoxin therapy // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol.8. - №11. - P.3503-3511.

103. Kay A.B. The role of T lymphocytes in asthma. // Chem. Immunol. Allergy. 2006. - Vol.91. - P.59-75.

104. Kelly-Welch A.E., Hanson E.M., Boothby M.R., Keegan A.D. Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps // Science. 2003. -Vol.300.-P.1527-1528.

105. Kharmate G., Liu Z., Patterson E., Khan M.M. Histamine affects STAT6 phosphorylation via its effects on IL-4 secretion: role of HI receptors in theregulation of IL-4 production // Int. Immunophrmacol. 2007. - Vol.7. -№3. -P.277-286.

106. Kile B.T., Schulman B.A., Alexander W.S., Nicola N.A., Martin H.M., Hilton D.J. The SOCS box: a tale of destruction and degradation // Trends Biochem. Sci. 2002. - Vol.27. - P.235-24L

107. Klein W., Tromm A., Folwaczny C. et al. The G2964A polymorphism of the STAT6 gene in inflammatory bowel disease // Dig. Liver Dis. 2005. — Vol.37. — Pil59-161.

108. Ko F.W.S., Lun S.W.M., Wong C.K., Szeto C.C., Lam C.W.K., Leung T.F., Hui D.S.C. Decreased T-bet expression and changes in chemokine levels in adults with asthma // J. of Clinical and Experimental Immunology.- 2007. Vol.147. - P.526-532.

109. Koning H., Neijens H.J.', Baert M.R., Oranje A.P., Savelkoul H.F. T cell subsets and cytokines in allergic and non-allergic children. Analysis of IL-4, IFN-gamma and IL-13 mRNA expression and protein production // Cytokine. 1997. - Vol.9. - P.416-426.

110. Kotsimbos T.C., Ghaffar O., Minshall E.M. et al. Expression of the IL-4 receptor alpha-subunit is increased in bronchial biopsy specimens from atopic and nonatopic asthmatic subjects // J. Allergy Clin. Immunol. 1998.- Vol.102. №5. - P.859-866.

111. Kowalski M. L., Alam R. Signal transduction mechanisms as new targets for allergists. // J. Allergy. 2001. - Vol.56. - P. 199-203.

112. Kraich M., Klein M., Patino E. et al. A modular interface of IL-4 allows for scalable affinity without affecting specificity for the IL-4 receptor // BMC Biol. 2006. - Vol.26. - №4. - P. 13.

113. Krebs D.L., Hilton D.J. SOCS Proteins: Negative Regulators of Cytokine Signaling // Stem, cells. 2001. - Vol.19. - P.378-387.

114. Kruse S., Japha T., Tedner M. et al. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor alpha gene are associated with atopyand influence the signal transduction // Immunology. — 1999. Vol.96. — P.365-371.

115. Kubo M., Inoue H. Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in. Th2 cells evokes Th2 cytokines, IgE, and eosinophilia // Curr. Allergy Asthma Rep. 2006. - Vol.6. - №1. - P.32-39!

116. Kurata H., Lee H.J., 0?Garra A., Arai N. Ectopic expression of activated Stat6 induces the expression of Th2-speciflc cytokines and transcription factors in developing Thl cells // Immunity. 1999. -Vol.11. - P.677-688.

117. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins, during the assembly of»the head'of bacteriophage T4 // Nature. Vol.227. - P.680-685.

118. La Porte S.L., Sean Juo Z., Vaclavikova J. et al. Molecular and structural basis of cytokine receptor pleiotropy in the Interleukin-4/13 system // Cell. -2008. Vol.132. - №2. - P.259-272.

119. Leonard C., Tormey V., Burke C., Poulter L.W. Allergen-induced cytokine production s atopic disease and its.relationship to disease severity // Am. J. Respir. Cell Moli Biol. 1997. - Vol.17. -P.368-375.

120. Leung-D.Y., Martin R.J., Szefler S.J., Sher E.R., Ying S., Kay S.A.B., Hamid S.Q. Dysregulation of IL-4, IL-5, and IFN-g gene expression in steroid-resistant asthma // J. Exp. Med. 1995. -Vol.181. - P.33-40.

121. Leung T.F., Chan I.H.S., Wong G.W.K. et al. Association between candidate genes and lung function growth in Chinese asthmatic children // Clin. Exp. Allergy. 2007. - Vol.37. - P. 1480-1486.

122. Li Y., Chu N., Rostami A., Zhang G.X. Dendritic cells transduced with SOCS-3 exhibit a tolerogenic/DC2 phenotype that directs type 2 Th cell differentiation in vitro and in vivo // J. Immunol. 2006. - №177. - P. 16791688.

123. Liu B. et al. Inhibition of Stat 1-mediated gene activation by PIAS 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998.-Vol.95.-P. 10626-10631.

124. Liu B., Gross M., Hoeve J., Shuai K. A transcriptional co-repressor of Statl with an essential LXXLL signature motif // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Voli98. - P.3203-3207.

125. Losman J.A., Chen X.P., Hilton.D.-, RothmamP. Cutting edge: SOCS-1 is a potent inhibitor of IL-4 signal transduction // J1 Immunol. 1999: - Vol: 162.- Pi3770-3774'.i

126. Maeda S., Yanagihara Y. Inflammatory cytokines (IL-4, IL-5 and IL-13) // Nippon Rinsho. 2001. - Vol.59. - №10. - P. 1894-1899.

127. Maliszewski C.R., Sato T.A, Vanden Bos T. et al. Cytokine receptors and B cell functions. I. Recombinant soluble receptors specifically inhibit IL-1-and IL-4-induced B cell activities in vitro // J. Immunol: 1990. - Vol.144. -P.3028-3035.

128. Maneechotesuwan K., Xin Y., Ito K., Jazrawi E., Lee K.-Y., Usmani O.S., Barnes P.J., Adcock I.M. Regulation of Th2 Cytokine Genes by p38 MAPK-Mediated Phosphorylation of GATA-3. // The Journal of Immunology. -2007. Vol. 178. - P.2491 -2498.

129. Masuyama K., Jacobson M.R., Rak S. et al. Topical glucocorticoidfluticasone propionate) inhibits cells expressing cytokine mRNA fortinterleukin-4 in the nasal mucosa in allergen-induced rhinitis // Immunology. 1994. - Vol.82. - P. 192-199.

130. Matsumoto A., Seki Y., Kubo M. et al. Suppression of STAT5 functions in liver, mammary glands, and T cells in cytokine-inducible SH2-containing protein 1 transgenic mice // Mol. Cell. Biol. 1999. - Vol.19. - P.6396-6407.

131. Metcalf D., Greenhalgh C.J., Viney E. et al. Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2 // Nature. 2000. - Vol.405. - P. 10691073.

132. Methe H., Brunner S., Wiegand D., Nabauer M., Koglin J., Edelman E.R. Enhanced T-Helper-1 Lymphocyte Activation Patterns in Acute Coronary Syndromes // JACC. 2005. - Vol.45. - №. 12. - P.1939-1945.

133. Miller R.L., Eppinger T.M., McConnell D., Cunninham-Rundles C., Rothman P. Analysis of cytokine signaling inpatients with extrinsic asthma and hyperimmunoglobulin E // J.Allergy Clin. Innunol. 1998. - Vol.102. -P.503-511.

134. Miloux P. Laurent, Bonnin O. et al. Cloning of the human IL-13R alphal chain and reconstitution with the IL4R alpha of a functional IL-4/IL-13 receptor complex // FEBS Lett. 1997. - Vol.401. - P. 163-166.

135. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.Q. et al. Cutting edge: dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor alpha-chain in IgE synthesis // J. Immunol. 1999. - Vol.162. - P. 1227-1231.

136. Mokdad-Gargouri R., Belhadj K., Gargouri A. Translational control of human p53 expression in yeast mediated by 5-UTR-ORF structural interaction // Nucleic Acids Res. 2001. - Vol.29. - P.1222-1227.

137. Mueller T.D, Zhang J.L., Sebald W., Duschl A. Structure, binding, and-antagonists in the IL-4/IL-13" receptor system // Biochim. Biophys. Acta. -2002. Vol. 1592. - P.237-250.

138. Murata J., Taguchi R.K., Puri. Interleukin-13 receptor alpha' but not alpha chain: a functional component of interleukin-4 receptors // Blood. 1998. — Vol.91.-P.3884-3891.

139. Murata T., Noguchi P.D., Puri R.K. IL-13 induces phosphorylation and activation of JAK2 Janus kinase in human colon carcinoma cell lines: similarities between IL-4 and IL-13 signaling // J. Immunol. 1996. — Vol.156.-P.2972.

140. Murray P.J. The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration // J. Immunol. 2007. - Vol.178. - P.2623-2629.

141. Nagarkatti R., Rao C. B., Vijayan V. et al. Signal transducer and activator of transcription 6 haplotypes and asthma in the Indian population // A. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2004. Vol.31. -P.317-321.

142. Naka T., Narazaki M., Hirata M., et al. Structure and function of a new STAT-induced STAT inhibitor // Nature. 1997. - Vol.387. - P.924-929.

143. Neel B.G., Tonks, N.K. Protein tyrosine phosphatases in signal transduction // Curr. Opin. Cell. Biol. 1997. - Vol.9. - P. 193-204.

144. Negoro T., Orihara K., Irahara T. et al. Influence of SNPs in cytokine-related genes on the severity of food allergy and atopic eczema in children // Pediatr. Allergy Immunol. 2006. - Vol.17. - P.583-590.

145. Nelson G., Wilde G.J.C., Spiller D.G., Kennedy S.M., Ray D.W., Sullivan E., Unitt J.F., White R.H. NF-kB signalling is inhibited by glucocorticoid receptor and STAT6 via distinct mechanisms // Journal of Cell Science -2003. Vol.116. -P.2495-2503.

146. Obiri N.Ii, Siegel J.P., Varricchio F., Puri R.K. Expression of high-affinity IL-4 receptors on1 human melanoma, ovarian and breast carcinomas cells // Clin: Exp. Immunol 1994. - Vol.95. -P.148-155.

147. Oh C.K., Geba G.P., Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma // Eur. Respir. Rev. -2010.- Vol.19. -№115. -P.46-54.

148. Pernis A.B., Rothman P.B. JAK-STAT signaling in asthma // J. Clin. Invest. -2002. Vol.109. -№10. - P. 1279-1283.

149. Pezet A., Favre H., Kelly P.A., Edery M. Inhibition and restoration of prolactin signal transduction by suppressors of cytokine signaling // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P.24497-24502.

150. Pinto L.A., Steudemann L., Depner M. et al. STAT1 gene variations, IgE regulation and atopy // Allergy. 2007. - Vol.62. - №12. - P.1456-1461.

151. Puri R.K. Structure and functions of interleukin 4 and its receptor // Cancer Treat. Res. 1995. - Vol.80. -P.143-185.

152. Puri R.K., Leland P., Kreitman R., Pastan I. Human neurological cancer cells express interleukin-4 (IL-4) receptors which are targets for the toxiceffects of IL4-Pseudomonas exotoxin chimeric protein // Int. J. Cancer. -1994.- Vol.58. -P.574-581.

153. Pykalainen M., Kinos R., Valkonen S. et al. Association analysis of common variants of STAT6, GATA3, and STAT4 to asthma and high serum IgE phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. 2005'. - Vol. 115. - P.80-87.

154. Qin H, Roberts KL, Niyongere SA, Cong Y, Elson CO, Benveniste EN. Molecular mechanism of lipopolysaccharide-induced* SOCS-3 geneexpression*in*macrophages and microglia // J. Immunol. 2007. Vol.179: —t1. P.5966-5976.

155. Qin H., Wilson C.A., Roberts K.L., Baker B J., Zhao X., Benveniste E.N. IL-10' inhibits lipopolysaccharide-induced CD40" gene expression through induction of suppressor of cytokine signaling-3 // J. Immunol. 2006. -Vol.177.-P.7761-7771.

156. Raman K., Kaplan M.H., Hogaboam C.M., Berlin A., Lukacs N.W. STAT4 signal pathways regulate inflammation and* airway physiology changes in allergic airway inflammation locally via alteration of chemokines // J. Immunol. 2003. - Vol.170. - P.3859-3865.

157. Rawlings J.S., Rosier K.M., Harrison D.A. The JAK-STAT signaling pathway // J. Cell Science. 2004. - Vol.117. - P.1281-1283.

158. Remy I., Wilson I.A., Michnick S.W. Erythropoietin receptor activation by a ligand-induced conformation change // Science. — 1999. Vol.283. -P.990-993.

159. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids — New Mechanisms for Old Drugs // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol.353. -P.1711-1723.

160. Izuhara K. Involvement of interleukin-4, and -13 in the pathogenesis of allergic diseases // Rinsho Byori. 2001. - Vol.49. - №4. - P.360-364.

161. Robinson D.S., Lloyd C.M. Asthma: T-bet—a master controller? // J. Curr. Biolt -2002. Vol.12. -P.R322-R324.

162. Rogers R.S., Horvath C.M., Matunis MX SUMO modification of STAT 1 and its role in PIAS-mediated inhibition of gene activation // J. Biol. Chem.- 2003. Vol.278. -P.30091-30097.

163. Romagnani S. Human TH1 and«TH2 subsets: regulation of differentiation and. role in protection and immunopathology // Int. Arch. Allergy Immunol.- 1992. Vol.98. - P.279-285.

164. Roth M., Black J.L. Transcription factors in asthma: are transcription factors a new target for asthma therapy? // Curr. Drug Targets. 2006. -Vol.7. - №5. — P.589-595.

165. Russell M., Keegan A.D., Harada N. et al.5 Interleukin-2 receptor gamma chain: a functional component of the interleukin-4 receptor // Science. -1993. Vol.262. - P. 1880-1883.

166. Sanchez-Margalet, V., Martin-Romero C., Santos-Alvarez J. et al. Role of leptin as an immunomodulator of blood mononuclear cells: mechanisms of action // Clin. Exp. Immunol. 2003. - Vol.133. - P.l 1-19.

167. Sato T A., Widmer M.B., Finkelman F.D. et al. Recombinant soluble murine IL-4 receptor can inhibit or enhance IgE responses in vivo // J. Immunol. 1993. - Vol.150. - P.2717-2725.

168. Schedel M., Carr D., Klopp N. A signal transducer and activator of transcription 6 haplotype influences the regulation of serum IgE levels // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol.114. - P.l 100-1115.

169. Schindler C.W. JAK-STAT signaling in human disease // J. Clin. Invest. -2002. Vol.109. -P.l 133-1137.

170. Sei S., Henke W., Dietrich A., Herz U., Renz HL Treatment of allergic asthma by targeting transcription factors using nucleic-acid based technologies. // Curr. Pharm. Des. 2006. - Vol. 12. - №25. - P.3293-3304.

171. Shen C.H., Stavnezer J. Interactions of statö and NF-kappaB: direct association and synergistic activation of interleukin-4-induced transcription // Mol. Cell Biol. 1998. - Vol.18. - P.3395-3404.

172. Shin H.Tj.vLee J;-B:, Park S.-H., Chang J., Lee Ch.-W. T-bet expression is regulated by EGR1-mediated signaling in activated T cells // JL Clinical Immunology. 2009. - Vol. 131. - Iss.3. - P.3 85-394.

173. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling: in the immune system // Nature. 2003. - Vol.3 . - P.900-911.

174. Sood A., Ford E.S., Camargo Jr.C.A. Association between leptin and asthma in adults // Thorax. 2006. - Vol.61. - P300-305.

175. Stahl N., Farruggella T.J., Boulton et al. Choice of STATs and other substrates specified by modular tyrosine-based motifs in cytokine receptors // Science. 1995. - Vol.267. - P.1349.

176. Stanley E.G., Robb L., Greenhalgh C.J., Forster I., Clausen B.E., Nicola N.A., Metcalf D., Hilton D.J:, Roberts A.W., Alexander W.S. SOCS3 negatively regulates IL-6 signaling in vivo // Nat. Immunol. — 2003. Vol.4. - P.540-545.

177. Starr R. et all Liver degeneration and lymphoid, deficiencies in mice lacking suppressor of cytokine signaling-1 // Proc. Natl'. Acad: Sci. USA. — 1998:-Vol.95.-P.14395-14399.

178. Starr R., Willson T.A., Viney E.M:, Murray L.J., Rayner J.R., Jenkins B.J., Gonda T.J., Alexander W.S., Metcalf D., Nicola N.A., Hilton D.J. A family of cytokine-inducible inhibitors of signaling // Nature. 1997. -Vol.387. -P.917-921.

179. Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. // J. Respir. Res. 2001. — Vol.2. - P.66-70.

180. Stephens J.C., Schneider J.A., Tanguay D.A. et a!. Haplotype variation and linkage disequilibrium in 313 human genes // Science. 2001. - Vol.293. -P.489-493.

181. Strachan D. P. Hay fever, hygiene, and household size // Br. Med. J. -1989. Vol.299. -P.1259-1260.

182. Stutz A.M., Woisetschlager M. Functional synergism of STAT6 with either NF- kappa B or PU.l to mediate IL-4-induced activation of IgE germline gene transcription // J. Immunol. 1999. - Vol.163. - P.4383-4391.

183. Szabo S.J., Kim S.T., Costa G.L., Zhang X., Fathman C.G., Glimcher L.H. A novel transcription factor, T-bet, directs Thl lineage commitment // -Cell. 2000. - Vol. 100. - P.655-669.

184. Szabo S.J., Sullivan B.M., Stemmann C., Satoskar A.R., Sleckman B.P., Glimcher LH. Distinct effects of T-bet in TH1 lineage commitment and

185. N-gamma production in GD4 and CDS T cells // Science. 2002. -Vol.295.-P.338-342.

186. Takahashi Y. et al. SOCS3: an essential regulator of.LIF receptor signaling in trophoblast giant cell' differentiation // EMBO J. 2003. - Vol.22. -P.372-384.

187. Tamauchi H., Terashima M., Ito M., Maruyama H., Ikewaki N., Inoue M., iuhua Gao X., Hozumi K., Habu S. Evidence of GATA-3-dependent Th2 commitment during the in vivo immune response. // International Immunology. 2004. - Vol.16. -№1. - P. 179-187.

188. Tamura K., Arakawa H., Suzuki M. et al. Novel dinucleotide repeat polymorphism in the first exon of the STAT-6 gene is associated with allergic diseases // Clin. Exp. Allergy. -2001. Vol.31. - P. 1509-1514.

189. Tamura K., Suzuki M., Arakawa H. et al. Linkage and association studies of STAT6 gene polymorphisms and allergic diseases // Int. Arch. Allergy Immunol. -2003. Vol.131. -P.33-38.

190. Torday J.S., Sun H., Wang L. et al., Leptin mediates the parathyroid1 hormone-related protein paracrine stimulation of fetal lung maturation // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002. - Voli282. - PiL405-L410

191. Torvinen M., Campwala H., Kilty I. The role of IFN-y in- regulation of IFN-y-inducible proteini 10 (IP-10) expression» in« lung epithelial cell and peripheral blood mononuclear cell co-cultures // Respiratory Research4. — 2007. Vol.8. - №80. - P.l-11.

192. Townley R.G., Horiba M. Airway hyperresponsiveness: a story of mice and men and cytokines // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2003. — Vol.24. — №1. -P.85-110.

193. Trinchieri G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigenspecific adaptive immunity // Annual Review of Immunology. -1995. — Vol.13. — P.251-276.

194. Turkson J., Kim J.S., Zhang S., Yuan J., Huang M., Glenn M. et al. Novel peptidomimetic inhibitors of signal transducer and activator of transcription 3 dimerization and biological activity // Mol. Cancer Ther. 2004. — Vol.3 -P.261-269.

195. Ungureanu D., Saharinen P., Junttila I. et al. Regulation of Jak2 through the ubiquitin-proteasome pathway involves phosphorylation of Jak2 on Y1007 and interaction with SOCS-1 // Mol. Cell. Biol. 2002. - Vol.22. -P.3316-3326.

196. Vernooy J., Haegens A., Van Opbergen D. et al. Leptin activates the JAK/STAT signaling pathway in bronchial and alveolar cells // Eur. Resp. Ji 2006. - Vol!28. - Suppl.50. - abstr. E2025.

197. Vokes E.E., Figlin R., Höchster H. et al. A phase II study of recombinant human interleukin-4' for advanced« or recurrent1 non-small cell lung1 cancer // Cancer h Sei. Am. 1998. - Vol.4. - B:46-51.

198. Wang H.Y., Shelburne C.P., Zamorano J. et al. Cutting edge: effects of an allergy-associated mutation in the transduction human IL- 4R alpha (Q576R) on human IL-4-induced signal // J. Immunol. 1999. - Vol.162. -P.4385-4389.

199. Wang K.S., Ritz J., Frank D.A. IL-2 induces STAT4 activation in primary NK cells and1 NK cell lines, but not in T cells // J. Immunol. 1999. -Vol.162. -P.299-304.

200. Wanke R., Milz S., Rieger N. et al. Overgrowth of skin in growth hormone transgenic mice depends on the presence of male gonads // J. Invest. Dermatol. 1999. -Vol.113. - P.967-971.

201. Weidinger S., Klopp N., Wagenpfeil S., et al. Association of a STAT 6 haplotype with elevated serum IgE levels in a population based* cohort of white adults // J. Med. Genet. 2004. - Vol.41. - P.658-663.

202. Welham M.J., Learmonth L., Bone EL, Schräder, J.W. Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin // J. Biol. Chenr. 1995. -Vol.270.-P. 12286.

203. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue // J: Clin. Invest. 2003. - Vol.112. - P. 1785-1788.

204. Wenzel S., Wilbraham D., Fuller R. et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies // Lancet. — 2007. Vol.370. - Issue 9596. -P. 1422-1431.

205. Wills-Karp M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis // Curr. Allergy Asthma Rep. 2004. - Vol.4. - №2. - P. 123-131.

206. Wu C., Ferrante J., Gately M.K., Magram J. Characterization of IL-12 receptor betal chain (IL-12Rbetal)-deficient mice: IL-12Rbetal is an essential component of the functional mouse IL-12 receptor // J. Immunol. — 1997. Vol. 159. - P. 1658-1665.

207. Wu L. et al. Mizl, a novel zinc finger transcription factor that interacts with Msx2 and enhances its affinity for DNA // Mech. Dev. 1997. -Vol.65.-P.3-17.

208. Wu T.R. et al. SHP-2 is a dual-specificity phosphatase involved in Statl dephosphorylation at both tyrosine and serine residues in nuclei // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277. - P.47572-47580.

209. Wu X., Di Rienzo A., Ober C. A population genetics study of single nucleotide polymorphisms in the interleukin 4 receptor alpha (IL4RA) gene // Genes Immun. 2001. - Vol.2. - P. 128-134.

210. Wurster A.L., Tanaka T., Grusby MJ. The biology of Stat4 and STAT6// Oncogene. -2000. Vol.19. - P.2577-2584.

211. Xu X., Sun Y.L. Hoey T. Cooperative DNA binding and sequence-selective recognition conferred by the STAT amino-terminal domain // Science. 1996i - Vol.273'. - P.794-797.

212. Yamashita N., Tashimo H., Ishida H., Matsuo Y., Tamauchi H. Involvement of GATA-3-dependent Th2 lymphocyte activation, ins airway hyperresponsiveness // Am.1 J. Physiol.Lung. Cell: Mol. Physiol. 2006. -Vol.290. - P.L1045-L1051.

213. Yang M., Hogan S.P., Henry P.J. et al. Interleukin-13 mediates airways hyperreactivity through the IL-4 receptor-alpha chain and STAT-6 independently of IL-5 and eotaxin // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. -Vol.25. - №4. - P.522-530.

214. Yoshimura A., Naka T., Kubo M. SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation // Nat. Rev. Immunol. 2007. - Vol.7. - P.454-465.

215. Zdanov A., Wlodawe A. A. New Look at Cytokine Signaling // Cell. 2008. - Vol.132. - P. 179-181.

216. Zhang J.G. et al. The conserved SOCS box motif in suppressors of cytokine signaling binds to elongins B and C and may couple bound proteins to proteasomal degradation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol.96. -P.2071-2076.

217. Zhang J.L., Buehner M., Sebald W. Functional epitope of common gamma chain for interleukin-4 binding // Eur. J. Biochem. 2002. - Vol.269. -P. 1490-1499.

218. Zhu J., Xia B., Guo Q. et al. Distribution of signal transducer and activator of transcription 6 gene G2964A polymorphism in Chinese patients with ulcerative colitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol.21. - P. 18541857.

219. Zurawski G., de Vries J.E. Interleukin 13, an interleukin 4-like cytokine that acts on monocytes and B cells, but not on T cells // Immunol. Today. -1994.-Vol.15-P.19.