Патогенетическая роль транскрипционных факторов лимфоцитов PAX-5, NF-kB, STAT6 при бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Нёма, Михаил Александрович

• Нёма, Михаил Александрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Нёма, Михаил Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Строение и функции транскрипционного фактора РАХ-5

1.2 Строение и функции транскрипционного фактора "ЫР-кВ

1.3 Строение и фунуции транскрипционного фактора БТАТб

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Методологическая схема

2.3 Методы исследования

2.3.1 Выделение лимфоцитов периферической крови

2.3.2 Исследование экспрессии мРНК методом ЯТ-РСЯ

2.3.3 Исследование экспрессии белков методом иммуноблоттинга

2.3.4 Определение концентрации цитокинов плазмы

2.3.5 Определение концентрации активной формы транскрипционного фактора БТАТб методом проточной флюориметрии

2.3.6 Определение концентрации общего ^Е сыворотки

2.4 Методы статистической обработки

Глава 3. Результаты проведённых исследований

3.1 Характеристика экспрессии транскрипционного фактора РАХ-5 в лимфоцитах периферической крови при бронхиальной астме

3.2 Характеристика экспрессии транскрипционного фактора ЫГ-кВ

в лимфоцитах периферической крови при бронхиальной астме

3.3 Характеристика экспрессии транскрипционного фактора БТАТб и матричной РНК БТАТб в лимфоцитах периферической крови при бронхиальной астме

3.4 Взаимодействие транскрипционных факторов РАХ-5, №"-кВ и 8ТАТ6 в

патогенезе аллергической бронхиальной астмы

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая роль транскрипционных факторов лимфоцитов PAX-5, NF-kB, STAT6 при бронхиальной астме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем в современной пульмонологии и приобретает всё большую социальную значимость [Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006]. При этом, несмотря на появление новых инновационных стратегий в диагностике и лечении этого хронического заболевания, увеличения количества медикаментозных препаратов, в последние годы, как свидетельствуют различные источники [Илькович М.М. и др., 2007; Чучалин А.Г., Илькович М.М., 2009], отмечается неуклонный рост заболеваемости, растёт распространённость этой патологии во многих странах мира, составляя в настоящее время более 4-10% среди взрослых. Интенсивная индустриализация ведёт к прогрессированию распространённости аллергического варианта БА.

Сохраняются относительно высокими показатели смертности и инвалидизации [Кокосов А.Н., 2005; GINA, 2011]. Увеличивается число больных с тяжёлым течением, среди которых велик процент лиц молодого возраста и детей, растёт количество пациентов, имеющих устойчивость к проводимой терапии.

Складывающаяся ситуация требует поиска новых путей решения проблемы диагностики и лечения БА с обязательным обращением к вопросу о патогенетических механизмах развития бронхолёгочной патологии, генетических аспектах формирования аллергических заболеваний [Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э. и др., 2008], центральным дефектом которых является изменение и нарушение функционирования клеточного мембранно-рецепторного аппарата [Минеев В.Н., 2005] и сигнальных систем [Barnes J.P., 2008].

Одной из сигнальных систем, играющих решающую роль в патогенезе воспалительных изменений в бронхолёгочной системе, является JAK-STAT (Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription), которая

включает в себя транскрипционные факторы STAT. Транскрипционные факторы регулируют экспрессию белков, значимых для развития и течения бронхиальной астмы, в том числе IL-4, IL-15, IL-13, IgE, рецепторных молекул Fee II, IL4Ra и других, для пролиферации ключевых клеток БА -эозинофилов, В-лимфоцитов, Т-хелперов. К настоящему времени роль многих факторов идентифицирована, однако вклад некоторых элементов сети этих транскрипционных факторов в развитие и течение БА не известен.

Достаточно подробно структурно-функциональная характеристика STAT-белков (и в частности - STAT6), а также особенности изменений его экспрессии при некоторых видах патологии изложены в ряде источников [Murray P.J., 2007; Barnes J.P., 2008, Сорокина JI.H., 2010]. Однако вопросы посттранскрипционного уровня продукции этого фактора при БА в литературе освещены неполно, а в отечественной литературе - вообще отсутствуют.

Несколько больше освещены в мировой литературе вопросы активности транскрипционного фактора NF-кВ (nuclear factor kappa В) при бронхолёгочной патологии, однако во многом данные о нём и его взаимодействии с фактором STAT6 (особенно в отношении регуляции продукции IgE) носят противоречивый характер.

Транскрипционный фактор РАХ-5 (paired box 5), имеющий большое значение для дифференцировки В-лимфоцитов и их синтетической активности, исследовался преимущественно при онкогематологических заболеваниях; ни в мировой, ни в отечественной литературе нет данных о его вкладе в патогенез БА. Также нет и определённых сведений о взаимодействии и взаимовлиянии факторов РАХ-5 и STAT6.

В то же время известно, что эти транскрипционные факторы - РАХ-5, NF-кВ и STAT6, принимают непосредственное участие в переключении В-лимфоцитов на синтез IgE, что весьма значимо для патогенеза БА.

Цель работы

Оценить патогенетическую роль транскрипционных факторов лимфоцитов РАХ-5, NFkB, STAT6 при различных клинических вариантах бронхиальной астмы.

Задачи:

1. Определить экспрессию мРНК РАХ-5, STAT6 и субъединицы р50 NFkB при аллергической и неаллергической бронхиальной астме разной степени тяжести в сравнении с контрольной группой.

2. Установить изменения экспрессии РАХ-5 в фазе обострения и ремиссии бронхиальной астмы при разной тяжести течения заболевания.

3. Оценить изменение уровней экспрессии IgE и мРНК его тяжёлых цепей в связи с изменениями экспрессии транскрипционных факторов РАХ-5, STAT6, NF-кВ при аллергической и неаллергической бронхиальной астме в фазе обострения и ремиссии у больных с разной тяжестью течения заболевания.

4. Определить роль IL-4 в изменении экспрессии РАХ-5 при бронхиальной астме.

Научная новизна исследования

- Впервые использована комплексная оценка уровней микросети транскрипционных фаторов РАХ-5, NF-кВ и STAT6 для характеристики Б А, и выявлена разнородность и комплексность нарушений взаимоотношения этих транскрипционных факторов при различных вариантах заболевания.

- Впервые изучена эскпрессия мРНК РАХ-5 при БА, показано изменение уровней экспрессии этого транскрипционного фактора при различных вариантах заболевания.

Впервые изучено влияние IL-4 на синтез мРНК транскрипционного фактора РАХ-5 при АБА, и установлено влияние этого цитокина на угнетение синтеза мРНК РАХ-5.

- Впервые применён разработанный нами индекс отношения уровня экспрессии мРНК STAT6 к уровню экспрессии белка STAT6 ([мРНК STAT6]/ [STAT6]) для характеристики течения НАБА.

- Впервые показано снижение экспрессии мРНК субъединицы р50 NF-кВ в фазе ремиссии НАБА.

- Впервые показано нарастание уровней экспрессии мРНК РАХ-5, мРНК субъединицы р50 NF-кВ и мРНК STAT6 при лечении системными глюкокортикостероидами.

Практическая ценность работы

Анализ уровней экспрессии мРНК STAT6 и/или субъединицы р50 NF-кВ в лимфоцитах периферической крови позволит определить степень нарушения контроля над продукцией IgE у больного АБА, которая может быть дополнительным критерием к выбору лечебного подхода с использованием моноклональных антител к IgE.

Оценка экспрессии mPFIK субъединицы р50 NF-кВ и/или транскрипционного фактора STAT6, значимо снижающейся в фазе ремиссии НАБА, может быть использована для динамического наблюдения за течением заболевания и эффективностью терапии.

Влияние IL-4 на экспрессию мРНК РАХ-5 при АБА может быть использовано для разработки новых лекарственных препаратов, направленных на блокирование взаимодействия STAT6 с РАХ-5.

Положения, выносимые на защиту

1. В работе впервые определена роль мРНК транскрипционного фактора РАХ-5 в лимфоцитах периферической крови в патогенезе БА, и его связь с клиническими особенностями заболевания, при этом снижение уровня мРНК РАХ-5 связано с нарастанием тяжести заболевания.

2. Впервые установлена роль транскрипционных факторов в микросети РАХ-5, STAT6 и NF-кВ в формировании клинико-патогенетических особенностей БА. t

3. Впервые установлен характер комплексного действия в микросети транскрипционных факторов РАХ-5, STAT6 и NF-кВ в регуляции синтеза мРНК тяжёлых цепей IgE В-лимфоцитами.

4. Впервые показана возможность влияния IL-4 на угнетение синтеза мРНК транскрипционного фактора РАХ-5 при АБА, что может лежать в основе повышенной дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на 19 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009); на "Булатовских чтениях" (Санкт-Петербург, 2009, 2011); на 19 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Vienna, Austria, 2009), на 20 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Barselona, Spain, 2010), на 21 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Amsterdam, Netherlands, 2011), на 22 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Vienna, Austria, 2012), на международных молодёжных медицинских конгрессах (Санкт-Петербург, 2009, 2011), на заседании Научного совета СПбГМУ (май 2011 г.).

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ. Из них 10 статей, в том числе - 10 в журналах, рекомендованных ВАК, 4 работы в зарубежной литературе.

Проект работы поддержан грантами и субсидиями Правительства Санкт-Петербурга для аспирантов и молодых учёных ВУЗов в 2009, 2010, 2011 и 2012 годах. Серия публикаций в рецензируемых журналах по теме работы удостоена стипендии года для молодых учёных СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в 2011 году. Исполнитель работы удостоен стипендии Президента РФ для аспирантов в 20011-2012 учебном году.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В процессах иммунитета и патогенезе различных заболеваний в том числе - бронхиальной астмы (БА) ключевые роли, как правило, принадлежат белковым молекулам, в образовании которых важная роль принадлежит транскрипции генов.

Транскрипционный уровень регуляции активности генов является одним из главных этапов определения фенотипа, он связан с деятельностью факторов транскрипции (транскрипционных факторов). Так называют белки или белковые комплексы, непосредственно не участвующие в каталитическом акте образования РНК, но необходимые для прохождения основных этапов транскрипции и её регуляции [Патрушев Л.И., 2000].

В настоящее время считается, что около 2600 белков способны связываться с ДНК, и большинство из них могут являться транскрипционными факторами [Babu М.М., Luscombe N.M., Aravind L. et al., 2004].

При бронхиальной астме транскрипционные факторы вносят огромный вклад в патогенез заболевания: участвуют в передаче сигналов о дифференцировке и регуляции продукции специфических белков, в частности - IgE, предопределяют путь развития Т-хелперов, обеспечивают формирование плазматических клеток из B-лимфоцитов, синтез цитокинов IL-4, IL-13, IL-5.

Цитокины, как известно, играют ключевую роль в формировании бронхиальной астмы (БА), что принципиально связано с активностью и регуляцией ТЬ2-лимфоцитов. Вполне естественно, что выяснение сигнальных путей, с помощью которых цитокины осуществляют свои регуляторные функции, находится в центре внимания иммунологов, аллергологов и пульмонологов.

Одной из главных задач иммунной системы организма является защита его от инфекционных агентов. Существует ряд факторов естественного иммунитета, которые практически сразу взаимодействуют с

инфекционными агентами. Это фагоциты, естественные антитела к микроорганизмам, комплемент. Так, хорошо известно, что IgE имеет большое значение в противопаразитарной защите. В то же время у лиц, предрасположенных к аллергическим реакциям, наблюдается неадекватная реакция иммунной системы в ответ на повторное попадание аллергена (антигена), и происходит синтез антител класса Е (IgE). Эти антитела могут прикрепляться к поверхности мембран базофилов и тучных клеток. При этом в кровь высвобождается ряд биологически активных веществ: гистамин, серотонин, брадикинины, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, лейкотриены и др., которые приводят к нарушению проницаемости мембран клеток, интерстициальному отеку, спазму гладкой мускулатуры. Типичными клиническими примерами аллергии первого типа являются анафилактический шок, БА, крапивница, вазомоторный ринит. IgE является главным фактором аллергической реакции гиперчувствительности немедленного типа, что связано с его родством к рецепторам тучных клеток Fee I [Фрейдлин И.С., Тотолян A.A., 2001].

В настоящее время разрабатывается большое количество лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний, в том числе БА, аллергического ринита и аллергического дерматита (Barnes P.J., 2003). Совершенствование лечения, несомненно, должно базироваться на углублении уже существующих подходов и на уточнении клеточных и молекулярных механизмов патогенеза БА, ведущее место в котором занимает функционирование сигнальных систем и продукция IgE.

В настоящее время глобальной инициативой в диагностике, лечении и профилактике БА (GINA) рекомендовано использовать при недостаточном контроле за течением заболевания моноклональные антитела к IgE -омализумаб. Однако практика применения показала, что введение антител к IgE в схему лечения позволяет достичь контроля менее, чем у двух третей пациентов, страдающих аллергической астмой [Куличенко Т.В., 2009].

Поэтому необходимо исследовать причины повышения продукции IgE у больных БА и, в частности, проблемы синтеза его тяжёлых цепей - в-цепей, а также проанализировать регуляцию переключения B-лимфоцитов на синтез IgE.

Основными регуляторами этих процессов являются транскрипционные факторы B-лимфоцитов РАХ-5, NF-кВ и STAT6. Нами впервые поставлены задачи проанализировать роль этих факторов в развитии и течении БА, оценить вклад этой микросети транскрипционных факторов в синтез IgE на уровне регуляции транскрипции и исследовать взаимодействия факторов внутри неё.

Рассмотрим теперь каждый из этих элементов подробнее.

1.1 Строение и функции транскрипционного фактора РАХ-5

Семейство транскрипционных факторов PAX (paired box) регулирует экспрессию целых каскадов других генов, отвечающих за развитие клеток и тканей. Наименование "PAX" связано с тем фактом, что ДНК-связывающий участок этих белков представлен так называемым «парным доменом», который кодируется в генах PAX «парным боксом» (paired box) -последовательностью, названной так благодаря её обнаружению в «парных генах». Эти гены определяют раннюю парную сегментацию зародышей дрозофилы [Gould H.J., Sutton B.J., 2003; Beavil AJ. et al., , Adams В., Dörfler P., Aguzzi A., et al., 1992; Barberis A., Widenhorn K., Vitelli L., et al., 1990]. Гены PAX - древнее и довольно консервативное семейство генов, они были идентифицированы у многих видов многоклеточных животных [Stuart Е.Т., Kioussi С., Aguzzi А., et al., 1995].

Семейство факторов PAX у млекопитающих представлено 9 белками. В таблице 1 представлены структуры организма, развивающиеся под контролем этих молекул, и заболевания, ассоциированные с мутациями этих факторов.

Таблица 1. Семейство транскрипционных факторов PAX у млекопитающих. [Buckingham М., Relaix F.,2007; Visan I.A., 2003]

Фактор Влияние на развивающиеся ткани и органы Примеры заболеваний человека, связанные с мутациями генов PAX

РАХ-1 Костная ткань, тимус, околощитовидные железы Нарушения развития позвонков расщепление позвоночника

РАХ-2 ЦНС, почки, ухо Синдром Коломба, рак почки

РАХ-3 ЦНС, лицевой череп, нервный гребень, скелетные мышцы синдром Ваарденбурга, рабдомиосаркома

РАХ-4 Поджелудочная железа (бета-клетки), кишечник Сахарный диабет 2-го типа

РАХ-5 ЦНС, В-лимфоциты, тестикулярные железы (у мышей) Лимфомы

РАХ-6 ЦНС, поджелудочная железа, кишка, нос, глазное яблоко Катаракта, аниридия, аутосомно-доминантный кератит, уменьшение размеров глаз (у мышей), отсутствие глаз (у дрозофил)

РАХ-7 ЦНС, ткани лицевого черепа, скелетные мышцы Меланома, нейробластома, рабдомиосаркома

РАХ-8 ЦНС, почки, щитовидная железа Врождённый гипотиреоз, рак щитовидной железы

РАХ-9 Костная ткань, тимус, ткани лицевого черепа, зубы Олигодентия

Строение белков PAX Белки PAX обладают 128-аминокислотным «парным доменом», громе того, у ряда РАХ-белков присутствуют октапептидный участок и гомео-домен.

Внутри семейства по строению и сходству парных доменов факторы PAX разделены на 4 группы. К первой группе относят белки РАХ-3 и РАХ-7, которые, помимо парного домена, содержат полноценный гомео-домен и октапептид. Вторая группа представлена РАХ-4 и РАХ-6, у которых отсутствует октапептид. Третья группа включает РАХ-2, РАХ-5 и РАХ-8, которые имеют в своём составе октапептид, но гомео-домен в этих белках представлен лишь частично. К четвёртой группе относят РАХ-1 и РАХ-9, которые вообще не содержат гомео-домена [Tell G., Scaloni A., Pellizzari L., et al., 1998] (рис. 1). Считается, что ДНК-связывающей активностью могут обладать и парный домен, и гомео-домен. Кроме того, эти домены могут взаимодействовать своими областями «спираль-поворот-спираль» как внутри одной молекулы, так и с другой молекулой, что обусловливает потенциальную возможность этих факторов связываться с разными последовательностями ДНК [Gould H.J., Beavil R.L., Vercelli D., 2000].

Pax 3 PD OP но

Pax? {_} 1_[■

Рах4 - -CZ

Рахб

Рах2

РахЯ 4 1 -в—в—

Pax 5

Paxl ~п-

Pax 9 и

Рисунок 1. Сруктурное деление белков PAX. PD - парный домен; HD - гомео-домен ОР - октапептид [13].

Транскрипционный фактор РАХ-5 В последние годы всё больше внимания привлекает белок РАХ-5, что, видимо, связано с его ролью в иммунологических процессах.

Первоначально этот фактор был выделен как человеческий аналог белка TSAP (tissue specific activator protein), открытого у морских ежей, и был назван «BSAP» (B-cell lineage specific activator protein), так как был обнаружен в пре-В-лимфоцитах, про-В-лимфоцитах и в зрелых В-клетках, полученных из лимфатических узлов, селезёнки, но не обнаруживался в клетках поздней стадии дифференцировки В-клеток - плазмоцитах [Barberis A., Widenhorn К., Vitelli L., 1990].

Позднее было выявлено, что этот белок кодируется геном РАХ-5 и принадлежит к семейству транскрипционных факторов, обладающих парным доменом. Было обнаружено, что ген РАХ-5 экспрессируется также и в тканях ЦНС эмбрионов человека, печени плода (где начинается В-лимфопоэз), слюнных желёз, лёгких и в тестикулярных железах взрослых мышей [Adams В., Dörfler P., Aguzzi А., 1992]. В настоящее время принято и сам белок, и его ген именовать «РАХ-5».

Роль РАХ-5 в развитии В-лимфоцитов Одна из основных функций транскрипционного фактора РАХ-5 -регуляция развития B-лимфоцитов. РАХ-5 определяет приверженность предшественников B-клеток своей линии дифференцировки, угнетая возможность их превращения в Т-лимфоидные и миелоидные клетки [Busslinger M., 2004].

Как известно, единая стволовая плюрипотентная клетка даёт начало всем росткам кроветворения, включая лимфоцитарный росток. Под контролем разных цитокинов предшественники лимфоцитов дифференцируются в Т- и В- лимфоциты (рис. 2).

РАХ-5 экспрессирован в линии развивающихся B-клеток от про-В-клеток до стадии зрелых B-лимфоцитов и необходим также для поддержания их функций: в экспериментах с инактивацией РАХ-5 в зрелых мышиных В-лимфоцитах менялся состав поверхностных молекул клеток, угнеталась экспрессия специфичных B-клеточных генов и, наоборот, активировались нелимфоидные гены [Horcher M., Souabni A., Busslinger M., 2001].

В экспериментах с костным мозгом РАХ-5-/- мышей дифференцировка B-клеток останавливалась на стадии ранних про-В-клеток [Urbanek P., Wang Z.-Q., Fetka I. et al., 1994]. В зависимости от окружения (ростовых факторов, стромальных клеток костного мозга) РАХ-5-/- клетки in vitro могут сохранять возможность дифференцировки в разные клетки миелоидного и лимфоидного ростков, а при восстановлении экспрессии РАХ-5 - вновь ограничиваются в возможности развития только в направлении В-лимфоцитов [Nutt S.L., Heavey В., Rolink A.G. et al., 1999].

А миелоидный pnrtftK

ЭрИТрОИДНЫЙ

росток

омл

ш

npeBCR

Ц МПП )►(" МП ож

► ( Ппро-В

EBF — Рах5 —

Рисунок 2. Схема В-лимфопоэза (А) и транскрипционный контроль с перекрёстной репрессией путей развития лимфоидных клеток (Б) [Nutt S.L., Busslinger М. М, 1999; Busslinger М„ 2004]. А.

ECK - единая стволовая клетка-предшественник; МПП - мультипотентный предшественник; РЛП - ранний лимфоидный предшественник; ОМП - общий миелоидный предшеств енник; ОЛП - общий лимфоидный предшественник; РТП -ранний предшественник Т-клеток; Т-л - Т-лимфоциты; NK - клетки-естесственные киллеры; ДК-дендритные клетки; Рпро-В - ранние про-В-лимфоциты; Ппро-В - поздние про-В-лимфоциты; пре-В - пре-В-лимфоциты; незр. В-л - незрелые В-лимфоциты; npeBCR - пре-В-клеточный рецептор.

Обозначены поверхностные молекулы, появляющиеся на соответствующих стадиях развития. Б.

HSC-стволовая клетка крови; CLP - общий лимфоидный предшественник, myeloid prog. -общий миелоидный предшественник, pro-NK cell- предшественник клеток-естесственных киллеров, pro-T cell - предшественник Т-лимфоцитов.

Таким образом, в иммуногенезе РАХ-5 выполняет двойную роль: подавляет экспрессию несвойственных В-лимфоидному ростку генов и в то же время активирует специфичные для B-клеток гены. В частности, РАХ-5 угнетает экспрессию генов рецептора к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M-CSFR), рецептора Notch 1, требующегося для развития Т-лимфоцитов [Busslinger М. М., 2004] и активирует синтез молекул, необходимых для функционирования В-клеточного рецептора: сигнальной цепи Iga (ген mb-1), поверхностной молекулы CD 19 и сигнал-проводящего белка BLNK (B-cell linker protein).

Одним из главных событий в созревании B-лимфоцитов является V-DJ реаранжировка генов, необходимая для формирования В-клеточного рецептора [Фрейдлин И. С., Тотолян Арег А., 2001]. РАХ-5 усиливает экспрессию (i-цепей иммуноглобулинов (путём влияния на V-DJ-реаранжировку генов), требующихся для формирования IgM, в созревающих B-клетках (рис. 3) [Busslinger М., 2004].

Гены, несвойственные В-клеткам

Сигнал для развития Т-клеток

•f

^ Сиг нал для развития

миолондных клеток ''

Сигнал дош продукции цементов слшздьного пути B-клеточного рецептора

Гены, специфичные для В-клеток

Рисунок 3. Двойная роль РАХ-5 в развитии В-клеток. МРО-миелопероксидаза; Notchl - сигнальная молекула Т-клеточного ростка; M-CSF -макрофагальный колониестимулирующий фактор; BLNK - В-лимфоцитарный линкерный белок; Vh-DJh- V-DJ реаранжировка генов тяжёлых цепей иммуноглобулинов [Busslinger М„ 2004].

МРО Notchl

M-CSFR

Рах5

BLNK'

Vh-DJH

iga

CD19

По некоторым данным, РАХ-5 может связываться с промотером гена р53, ответственного за подавление опухолей и снижать его активность [Stuart Е. Т., Haffner R., Oren М., et. al., 1995].

Регуляция РАХ-5

На транскрипционную активность РАХ-5 могут влиять другие транскрипционные факторы. В промотере гена РАХ-5 имеются участки для связывания других транскрипционных факторов: PU.1, NF-кВ, EBF, IRF4, IRF8 [Decker Т., Pasca di Magliano M., McManus S., et. al., 2009].

Ещё одной группой факторов, влияющих на активность РАХ-5, являются Ets-белки (Net и Elk-1), каждый из которых может связываться с парным доменом РАХ-5 и формировать третичный белковый комплекс, что ведёт к увеличению сродства Ets-факторов к ДНК [Fitzsimmons D., Hodsdon W., Wheat W., et al., 1996;, Garvie C.W., Hagman J., Wolberger C., 2001].

Возможность РАХ-5 выполнять функцию как активатора так и репрессора транскрипции связывают с его взаимодействием с белками семейства Groucho, в частности с корепрессором Grg4 (TLE4).

В B-клетках экспрессия генов тяжёлых цепей иммуноглобулинов (IgH) частично регулируется энхансерными З'-участками. С одним из них - HS 1,2 в процессе развития B-лимфоцитов связываются белки РАХ-5, PU.1 и NF-kB, причём PU. 1 и NF-кВ могут активировать транскрипцию с участка, регулируемого этим энхансером, а РАХ-5 - подавлять её [Linderson Y., French N.S., Neurath M.F., et al., 2001]. Было показано, что РАХ-5 и PU.1 совместно привлекают Grg4 в комплекс, связывающийся с энхансером HS 1,2, что ведёт к угнетению транскрипции. Подобное же взаимодействие был продемонстрировано в отношении промотера J-цепи, также являющегося мишенью для репрессорной активности РАХ-5. Транскрипционный фактор РАХ-5 также, предположительно, угнетает экспрессию с З'-энхансера лёгких к-цепей. Два таких регуляторных участка (промотер J-цепи и З'-энхансер

лёгких к-цепей) сближены благодаря спирализации ДНК и, теоретически, связываясь с РАХ-5 и PU.1, они могут формировать сайт для связывания Groucho факторов. Все 3 регуляторных элемента (HS 1,2, промотер J-цепи и З'-энхансер лёгких к-цепей) вовлечены в процесс регуляции секреции иммуноглобулинов. Этот факт особенно интересен, если учесть, что концентрация Groucho факторов снижается в процессе активации В-клеток (а количество транскриптов Grg4 сильно снижено в плазматических клетках), при этом, транскрипция с HS 1,2 и промотера J-цепи активируется [Linderson Y., Eberhard D., Malin S., et al., 2004].

РАХ-5 также активирует экспрессию фермента RAG2 в процессе созревания B-лимфоцитов, действуя при этом совместно с другим транскрипционным фактором - cMyb [Kishi H., Jin Z.X., Wei X.C., et al.,2002].

Зрелые B-лимфоциты, завершившие V-DJ-реаранжировку генов лёгких и тяжёлых цепей, мигрируют во вторичные лимфоидные органы (селезёнку и лимфатические узлы), где происходит встреча с антигенами. В-лимфоциты, активированные антигенами, пролиферируют и формируют т. н. «зародышевые центры». В этих центрах в B-клетках при контакте с Т-лимфоцитами происходят модификации ДНК 2-х типов: переключение на синтез другого класса Ig и соматические гипермутации. Центральной молекулой в инициации этих иммунологических процессов считают ATD (activation-induced cytidine deaminase - индуцируемая активацией цитидин-деаминаза) [Oppezzo P., Dumas G., Laianne A.I. et al., 2005]. В регуляторных участках гена этого фермента присутствуют участки для связывания РАХ-5 и Е2А. Количество Е2А и транскриптов РАХ-5 увеличивается при активации B-клеток, а активность этих транскрипционных факторов ведёт к усилению экспрессии AID [Gonda H., Sugai M., Nambu Y. et al., 2003]. Однако действие E2A и РАХ-5 ограничивается ещё одним кофактором — белком Id2. Кофакторы семейства Id (inhibitors of DNA binding), не имеют ДНК-связывающих доменов, однако, могут связываться с транскрипционными факторами, угнетая их возможность связываться с ДНК. Id-белки могут

угнетать транскрипционную активность РАХ-5, связываясь с его парным доменом, а также могут препятствовать образованию комплексов РАХ-5 с Ets-белками и вызывать диссоциацию связи РАХ-5 с ДНК [Roberts Е.С., Deed R.W., Inoue Т. Et al., 2001]. Количественное соотношение Id2, Е2А и РАХ-5 является элементом регуляции экспрессии AID [Gonda Н., Sugai М., Nambu Y. et al., 2003] (рис. 4).

покоящаяся B-клетка

OFF Off

Рисунок 4. Регуляция экспрессии генов AID и IgE транскрипционными факторами Е2А, РАХ-5 и кофактором Id2 [Gonda Н., Sugai М., Nambu Y. et al., 2003].

Активность РАХ-5 может также регулироваться за счёт окислительно-восстановительных реакций, затрагивающих цистеиновые остатки в субдомене PAI, которые, будучи восстановленными, задействуются в связывании с ДНК [. Tell G., Scaloni A., Pellizzari L. et al., 1998]. Полагают, что фермент APE/Ref-1 (также называемый APEX) способен получать сигнал от поверхностной молекулы CD40 при стимуляции B-лимфоцитов и, транслоцируясь в ядро, восстанавливать РАХ-5, индуцируя его транскрипционную активность [Merluzzi S., Moretti М., Altamura S., et al. 2004]. Следует отметить, что в передаче сигнала от CD40 участвует и белок NF-кВ, таким образом, в B-клетках формируется целая сигнальная сеть с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нёма, Михаил Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Пер. с англ. - М.: Практика, 1998.-459 с.

2. Илькович М.М., Игнатьев В.А., Шкляревич М.А. Динамика распространенности болезней органов дыхания в Санкт-Петербурге и перспективы развития медицинской помощи пульмонологическим больным // Болезни органов дыхания. - 2005. - Т. 1. - №1. - С.4-10.

3. Илькович М.М., Илькович Ю.М., Шкляревич H.A. Болезни органов дыхания в Санкт-Петербурге и перспективы развития медицинской помощи пульмонологическим больным // Болезни органов дыхания. -2007.-№ 1,-С. 9-19.

4. Келембет H.A., Гембицкая Т.Е., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4Ra с развитием аллергической бронхиальной астмы // Болезни органов дыхания. - 2008. - № 1. - С.Зб-41.

5. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины // СПб.: ФОЛИАНТ. - 2008 г.- С. 288-296.

6. Кокосов А.Н. Пневмология в пожилом и старческом возрасте // СПб.: МЕДМАСС МЕДИА. - 2005. - 712 с.

7. Куличенко, Т.В. Омализумаб: расширение возможностей лечения

атопических болезней // Педиатрическая фармакология.-2009.- Т.6.-№3.-С.45-49.

8. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии (Часть I) // Аллергология. - 2005. - № 4. - С.38-44.

9. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии: механизмы негативной регуляции (Часть II) // Аллергология. -2006.-№ 1.- С.49-55.

10. Минеев В.Н. Концепция бронхиальной астмы как мембрано-рецепторной патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2005. - № 3. - С.68-85

11. Минеев В.Н., Нестерович И.И., Лалаева Т.М., Иванова В.В., Яблонская

B.Н., Булатова Н.Ю., Лукашевская H.H., Сорокина Л.Н., Рабик Ю.Д., Супранович И.Ю., Волченкова О.С., Болотина Н.В. Сигнальные системы при бронхиальной астме // Ученые записки СПбГМУ им.акад. И.П. Павлова. - 2001. - Т.8, №1. - С.17-21.

12. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9. - №4-5. - С.405-411.

13. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Берестовская B.C., Нёма М.А., Петровская Н.В. Особенности содержания лептина в плазме крови при бронхиальной астме // Клиническая медицина. - 2009. - №7. - С.33-37.

14. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Бибкова A.A. Современные положения о роли новой сигнальной системы JAK-STAT при бронхиальной астме // Ученые записки СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова. - 2006. - Т. XIII, № 3. -

C.15-18.

15.Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нёма М.А. Влияние IL-4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2009. — Том 11, N2-3.-С. 177-184.10.

16.Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нёма М.А. Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма (обзор литературы) // Казанский медицинский журнал. 2009. - Том 90, N 1.-С. 102-109.

17.Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нёма М.А., Дубина М.В., Янчина Е.Д. Интронный полиморфизм rs324011 гена белка STAT6 у пациентов с

различной тяжестью течения бронхиальной астмы // Казанский медицинский журнал. 2010. - Том 91, N 1. - С. 12-15.

18.Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Трофимов В.И. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации // СПб.: ВВМ, 2010. - 120 с. Геномика - медицине. Научное издание / Под ред. В.И. Иванова, Л.Л.Киселева. - М.: ИКЦ "Академкнига", 2005. - 392 с.

19. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., НёмаМ.А., Иванов В.А., Липкин Г.И. Роль транскрипционного фактора РАХ-5 в патогенезе бронхиальной астмы // Медицинская иммунология. - 2012. - Том 14. - №4-5. - С. 347-352.

20. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А. Влияние IL4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. — 2009. — Т.11, № 2-3. - С. 177-184.

21. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А. Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма // Казанский мед.ж., 2009, Том 90, № 1, С.102-109.

22. Минеев В.Н., Сорокина, Л.Н., Нёма М.А., Трофимов В.И. Экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. -2010. - Т. 12, № 1-2.-С. 21-28.

23.Патрушев Л.И. Экспрессия генов. - М.: Наука, 2000. - С. 87.

24.Саногенез / Под ред. А.Н. Кокосова. - СПБ.: "ЭЛБИ-СПб". - 2009. - 237с.

25.Сорокина Л.Н. Патогенетические и клинические аспекты нарушений регуляции сигнализации транскрипционного фактора STAT6 при бронхиальной астме: диссертация на соискание степени доктора медицинских наук. Санкт-Петербургский мед. университ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 2010.

26. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С., Клетки иммунной системы // Наука. -2001.-Т. 3- С. 98-107.

27. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма / - СПб.: Нордмед-Издат, 2006. -308 с.

28. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС. - 2006. - Том 10, № 3. -С. 492-503.

29. Фрейдлин И. С., Тотолян Арег А. Клетки иммунной системы. - СПб.: Наука, 2001.-С. 13.

30. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Иммунологические механизмы аллергических реакций. / Общая аллергология. Т.1. Под ред. Г.Б.Федосеева. - СПб.: Нордмед-Издат, 2001. - С.169-381.

ЗГЧучалин А.Г., Илькович М.М. Справочник по пульмонологии. - СПб.: "ГЕОТАР-Медиа". - 2009. - 932 с.

32. Adams В., Dörfler P., Aguzzi A., Kozmik Z., Urbanek P., Maurer-Pogy I., Busslinger M. Pax-5 encodes the transcription factor В SAP and is expressed in В lymphocytes, the developing CNS, and adult testis // Genes Dev. 1992. - Vol. 6, N9.-P. 1589-1607.

33.Abu-Amer Y. IL-4 abrogates osteoclastogenesis through STAT6-dependent inhibition of NP-kappaB//Clin. Invest. 2001. -Vol.-107.-№ 11.-P. 1375-

34.Arakawa S., Hatano Y., Katagiri K. Differential expression of mRNA for Thl and Th2 cytokine-associated transcription factors and suppressors of cytokine signalling in peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis. // J. Clin. Exp. Immunol. - 2004. - V.135. - P.505-510.

35.Babu M.M., Luscombe N.M., Aravind L., Gerstein M., Teichmann S.A.

Structure and evolution of transcriptional regulatory networks // Curr. Opin. Struct. Biol. 2004. - Vol. 14, N 3. - P. 283-291.

36.Barberis A., Widenhorn K., Vitelli L., Busslinger M. A novel B-cell lineage-specific transcription factor present at early but not late stages of differentiation // Genes Dev. 1994. - Vol. 4, N5. - P. 849-859.

37.Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for airway disease // Eur. Respir. J. -2001. - V.18. - suppl.34 - P.67s-77s.

38.Barnes P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 11. - P. 3546-3556.

39.Baumgartner S., Bopp D., Burri M., Noll M. Structure of two genes at the

gooseberry locus related to the pairedat gene and their spatial expression during Drosophila embryogenesis // Genes Dev. 1987. - Vol. 1, N 10. - P. 1247-1267.

40.Becker K.G., Simon R.M., Bailey-Wilson J.E. et al. clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases //Proc.Natl.Acad. Sci.USA. - 1998. - Vo91.95. -P.9979-9984.

41.Bhowmick B., Singh D. Novel anti-inflammatory treatments for asthma // Expert Rev. Resp. Med. - 2008. - Vol.2, № 5. - P.617-629.

42.Blaser K. T-cell regulation in allergy, asthma and atopic skin diseases // J. Chem. Immunol. Allergy. - 2008. - Basel, Karger. - V. 94 - 226p.

43. Bopp D., Burri M., Baumgartner S., Frigerio G., Noll M. Conservation of a large protein domain in the segmentation gene paired and in functionally related genes of Drosophila // Cell. 1986.-Vol. 47.-P. 1033-1040.

44. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone-marrow // J. Scan. Clinical Lab. Invest. - 1968. - V.21, Suppl.97. - P.77.

45.Busslinger M. Transcriptional control of early B cell development // Annu. Rev.

Immunol. 2004. - Vol. 22. - P. 55-79.

46.Busslinger M., Klix N., Pfeffer P., Graninger P.G., Kozmik Z. Deregulation of PAX-5 by translocation of the Emu enhancer of the IgH locus adjacent to two alternative PAX-5 promoters in a diffuse large-cell lymphoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 93. - P. 6129-6134

47.Buckingham M., Relaix F. The role of Pax genes in the development of tissues and ogans: Pax3 and Pax7 regulate muscle progenitor cell functions // Annu Rev. Cell Dev. Biol. 2007. - Vol. 23. - P. 645-673.

48.Cavalcanti E., Gigante M., Mancini V., Battaglia M., Ditonno P., Capobianco C., Cincione R.I., Selvaggi F.P., Herr W., Storkus W.J., Gesualdo L., Ranieri E. JAK3/STAT5/6 pathway alterations are associated with immune deviation in CD8 T cells in renal cell carcinoma patients // J. Biomed. Biotechnol. 2010. -Vol. 11.-P. 138-145.

49.Caramori G., Groneberg D., Ito K., Casolari P., Adcock I.M., Papi A.. New drugs targeting Th2 lymphocytes in asthma // Journal of Occupational Medicine and Toxicology.-2008.-V.3. (Suppl. 1).-P. 1-29.

50.Chen W., Hershey G. K.K. Signal transducer and activator of transcription signals in allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol.119. -P.529-541.

51.Chen Y. et al. Identification of Shp-2 as a Stat5A phosphatase // J. Biol. Chem. - 2003. - V.278. - P. 16520-16527.

52.Cheng A. et al. Attenuation of leptin action and regulation of obesity by protein tyrosine phosphatase IB //Dev. Cell. - 2002. - V.2. - P.497-503.

53.Chomarat P., Banchereau J. Interleukin-4 and interleukin-13: their similarities and discrepancies // Int. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 17, № 1-4. - P. 1-52.

54.Christodoulopoulos P., Cameron L., Nakamura Y., Lemiere C., Muro S., Dugas M., Boulet L-P., Laviolette M., Olivenstein R., Hamid Q. Th2 cytokine-associated transcription factors in atopic and nonatopic asthma: evidence for differential signal transducer and activator of transcription 6 expression // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107, № 4. - P. 586-591.

55.Chung F. Anti-inflammatory cytokines in asthma and allergy: interleukin-10, interleukin-12, interferon-y // Mediators of Inflammation. - 2001. - V.10.-P.51-59.

56.Chung K. F., Barnes P. J. Cytokines in asthma // Thorax. - 1999. - Vol. 54. - P. 825-857.

57.Thieu V.T., Nguyen E.T., McCarthy B.P., Bruns H.A., Kapur R., Chang C.H., Kaplan M.H. IL-4-stimulated NF-kappaB activity is required for Stat6 DNA binding // J. Leukoc. Biol. - 2001. - V.2, № 2. - P.370-379.

58.PIacek K., Gasparian S., Coffre M., Maiella S., Sechet E., Bianchi E., Rogge L. Integration of distinct intracellular signaling pathways at distal regulatory elements directs T-bet expression in human CD4+ T cells // J. Immunol. -2009.-Vol. 183. -№12. -P. 7743-7751.

59.Decker T., Pasca di Magliano M., McManus S., Sun Q., Bonifer C., Tagoh H.,

Busslinger M. Stepwise activation of enhancer and promoter regions of the B cell commitment gene Pax5 in early lymphopoiesis // Immunity. 2009. - Vol. 30, N 4. - P. 508-520.

60.Durham S.R., Till S.J. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V.102. - P. 157-164.

ól.Eberhard D., Jiménez G., Heavey B., Busslinger M. Transcriptional repression

by Pax5 (BSAP) through interaction with corepressors of the Groucho family // The EMBO Journal. 2000. - Vol. 19. - P. 2292-2303.

62.Elias J.A., Chun Geun Lee, Tao Zheng et al. New insights into the pathogenesis of asthma // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. P. 291-297.

63.Emelyanov A.V., Kovac C.R., Sepulveda M.A., Birshtein B.K. The interaction

of Pax5 (BSAP) with Daxx can result in transcriptional activation in B cells // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, N 13. - P. 11156-11164.

64.Fitzsimmons D., Hodsdon W., Wheat W., Maira S.-M., Wasylyk B., Hagman J. Pax-5 (BSAP) recruits Ets proto-oncogene family proteins to form functional ternary complexes on a B-cell-specific promote // Genes Dev. 1994. - Vol. 10, N 17.-P. 2198-2211.

65.Frédéric F. Little, David M. Center. Induced sputum analysis for T helper type 2 cell regulation. // Chest. -2003. - 123. - P. 1786-1788.

66.Fujimoto M., Tsutsui H., Yumikura-Futatsugi S., Ueda H., Xingshou O., Abe T., Kawase I., Nakanishi K., Kishimoto T., Naka T. A regulatory role for suppressor of cytokine signaling-1 in T(h) polarization in vivo // Int. Immunol. -2002. - V.14.-N.l 1. - P.1343-1350

67.Fukuyama S., Nakano T., Matsumoto T., Oliver B.G.G., Burgess J.K., Moriwaki A., Tanaka K., Kubo M., Hoshino T., Tanaka H., McKenzie A.N. J., Matsumoto K., Aizawa H., Nakanishi Y., Yoshimura A., Black J.L., Inoue FI. Pulmonary suppressor of cytokine signaling-1 induced by IL-13 regulates allergic asthma phenotype // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - V. 179. -P.992-998.

68.Garvie C.W., Hagman J., Wolberger C. Structural studies of Ets-1/Pax5 complex formation on DNA // Mol. Cell. 2001. - Vol. 8, N 6. - P. 1267-1276.

69.Gasperini S., Crepaldi L., Calzetti F., Gatto L., Berlato C., Bazzoni F., Yoshimura A., Cassatella M.A. Interleukin-10 and cAMPelevating agents cooperate to induce suppressor of cytokine signaling-3 via a protein kinase A-independent signal // Eur.Cytokine Netw. - 2002. - V.13. - P.47-53.

70.Georas S.N. Inhaled glucocorticoids, lymphocytes, and dendritic cells in asthma and obstructive lung diseases. // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2004. - V.l. - P. 215-221.

71.Georas S.N., Guo J., De Fanis U., Casolaro V.. T-helper cell type-2 regulation in allergic disease. // Eur. Respir. J. - 2005. - V.26. - P. 1119-1137.

72.Gould H.J.-, Beavil R.L., Vercelli D. IgE isotype determination: epsilongermline gene transcription, DNA recombination and B-cell differentiation // Br. Med. Bull. 2000. - Vol. 56, N 4. - P. 908-924.

73.Gould H.J., Sutton B.J., Beavil A.J., Beavil R. L., McCloskey N., Coker H.A., Fear D., Smurthwaite L. The biology of IgE and the basis of allergic disease // Annu. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 21. - P. 579-628.

74.Hampe J., Schreber S., Shaw S.H. et al. A genom-wide analysis provides evidence for novel linkage in inflammatory bowel disease in a large European cohort // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol.664. - P.808-816.

75.Hayashi R., Wada H., Ito K., Adcock I.M. Effects of glucocorticoids on gene transcription. // Eur. J. Pharmacology. - 2004. - V. 500. - Issues 1-3. - P.51-62.

76.Heinzmann A., Grotherr P., Jerkic S.-P. et al., Studies on linkage and association of atopy with the chromosomal region 12ql3-24 // Clin. Exp. Allergy. - 2000.-Vol. 30. - P. 1554-1561.

77.Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M. et al. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. -P. 549-559.

78.Herrick Ch.A., Bottomly K. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma // Nature Reviews/ Immunology. - 2003. - V.3, May. - P. 1-8.

79.Hilton D.J. Negative regulators of cytokine signal transduction // Cell. Mol. Life. Sci. - 1999, V.55. - P.1568-1577.

80.Hoffjan S. and Ober C. Association studies for asthma and atopic diseases: a comprehensive review of the literature // Respir. Res. - 2003. - Vol. 4. - P.l-14.

81.Hoffjan S., Ober C. Present status on the genetic studies of asthma // Current opinion in Immunology. - 2002. - Vol. 14. - P. 709-717.

82.Holgate S.T., Davies D.E., Powell R.M. et al. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms // Eur.Respir. J. - 2007. - Vol. 29, № 4. - P.793-803.

83.Horcher M., Souabni A., Busslinger M. Pax5/BSAP maintains the identity of B

cells in late B lymphopoiesis // Immunity. 2001. - Vol. 14, N 6. - P. 779-790.

84.Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J. et al. Gene-gene interaction in asthma: a Dutch population with asthma // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70. - P. 230-236.

85. Iguchi-Hashimoto M., Usui T., Yoshifuji H., Shimizu M., Kobayashi S., Ito Y., Murakami K., Shiomi A., Yukawa N., Kawabata D., Nojima T., Ohmura K., Fujii T., Mimori T. Overexpression of a minimal domain of calpastatin suppresses IL-6 production and Thl7 development via reduced NF-kB and increased STAT5 signals // Plos One. - 2011. - V.6. - № 10. - P.357-348.

86. Inoue H., Fukuyama S., Matsumoto K., Kubo M., Yoshimura A. Role of endogenous inhibitors of cytokine signaling in allergic asthma // Curr. Med. Chem. - 2007. - V. 14. - N.2. - P. 181 -189.

87. Ip W.K., Wong C.K., Lam C.W. Interleukin (IL)-4 and IL-13 up-regulate monocyte chemoattractant protein-1 expression in human bronchial epithelial cells: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase, extracellular signalregulated kinase 1/2 and Janus kinase-2 but not c-Jun NH2-terminal kinase 1/2 signalling pathways // Clin. Exp. Immunol. - 2006. - Vol. 145, № 1. - P. 162172.

88.Isolation of two tissue-specific Drosophila paired box genes, pox meso and pox neuro // EMBO J. 1989. - Vol. 8. - P. 3447-3457.

89.Johnson E.S. Gupta A.A. An E3-like factor that promotes SUMO conjugation to the yeast septins // Cell. - 2001. - V. 106. - P.735-744.

90.Kabesch M., Schedel M., Carr D. et al. IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. -2006.-Vol.117.-P.269-74.

91.Kay A.B. The role of T lymphocytes in asthma. // Chem. Immunol. Allergy. -2006. - V.91. -P.59-75.

92.Kelly-Welch A.E., Hanson E.M., Boothby M.R., Keegan A.D. Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps // Science. - 2003. - Vol. 300. -P. 1527-1528.

93.Kilchherr F., Baumgartner S., Bopp D., Frei E., Noll M. Isolation of the paired gene of Drosophila and its spatial expression during early embryogenesis // Nature. 1986.-Vol. 321.-P. 493-499.

94.Kowalski M. L., Alam R.. Signal transduction mechanisms as new targets for allergists. // J. Allergy. 2001: 56: 199-203.

95.Kuperman D., Schofîeld B., Wills-Karp M., Grusby MJ. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (Stat6)-deficient mice are protected from antigen-induced airway hyperresponsiveness and mucus production // J.Exp.Med. - 1998. - Vol.187. - P.939-948.

96.Kurata H., Lee H.J., O'Garra A., Arai N. Ectopic expression of activated Stat6 induces the expression of Th2-specific cytokines and transcription factors in developing Thl cells. //Immunity. - 1999. -V.l 1. -P.677-688.

97.Laiosa C.V., Stadtfeld M., Graf T. Determinants of lymphoid-myeloid lineage

diversification // Annu. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 24. - P. 705-738.

98.Lin K.-I, Angelin-Duclos C., Kuo T.C., Calame K. Blimp-1-dependent repression of Pax-5 is required for differentiation of B Cells to immunoglobulin M-secreting plasma cells // Molecular and cellular biology. 2002. - Vol. 22, N 13.-P. 4771-4780.

99.Linderson Y., Eberhard D., Malin S., Johansson A., Busslinger M., Pettersson S. Corecruitment of the Grg4 repressor by PU.l is critical for Pax5-mediated repression of B-cell-specific genes // EMBO Rep. 2004. - Vol. 3. - P. 291-296.

100. Linderson Y., French N.S., Neurath M.F., Pettersson S. Context-dependent Pax-5 repression of a PU.l/NF-kappaB regulated reporter gene in B lineage cells//Microbiology and Gene. 2001.-Vol. 262, N 1-2.-P. 107-114.

101. Liu W., Li X., Chu E.S., Go M.Y., Xu L., Zhao G., Li L., Dai N., Si J., Tao Q., Sung J.J., Yu J. Paired box gene 5 is a novel tumor suppressor in hepatocellular carcinoma through interaction with p53 signaling pathway // Hepatology. 2011.-Vol. 53, N3.-P. 843-853.

102. Lowen M, Scott G, Zwollo P. Functional analyses of two alternative isoforms of the transcription factor Pax-5 // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, N 45. - P. 42565-42574.

103. Maeda S., Yanagihara Y. Inflammatory cytokines (IL-4, IL-5 and IL-13) // NipponRinsho.-2001.- Vol. 59, № 10.-P. 1894-1899.

104. Mahmoud M.S., Huang N., Nobuyoshi M., Lisukov I.A., Tanaka H.,

Kawano M.M. Altered expression of Pax-5 gene in human myeloma cells // Blood. 1994.-Vol. 87, N 10.-P. 4311-4315.

105. Martins G., Calame K. Regulation and functions of Blimp-1 in T and B lymphocytes //Annu. Rev. Immunol. 2008. - Vol. 26. - P. 133-169.

106. Matsumoto A., Seki Y., Kubo M. et al. Suppression of STAT5 functions in liver, mammary glands, and T cells in cytokine-inducible SH2-containing protein 1 transgenic mice//Mol. Cell. Biol. - 1999. - V.19.-P.6396-6407.

107. McCloskey N., Hunt J., Beavil R.L., Jutton M.R., Grundy G.J., Girardi E.,

Fabiane S.M., Fear D.J., Conrad D.H., Sutton B.J., Gould H.J. Soluble CD23 monomers inhibit and oligomers stimulate IGE synthesis in human B cells // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282, N 33. P. 24083-24091.

108. Merluzzi S, Moretti M, Altamura S, Zwollo P, Sigvardsson M, Vitale G, Pucillo C. CD40 stimulation Induces Pax5/BSAP and EBF activation through a APE/Ref-1-dependent redox mechanism // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, N 3.-P. 1777-1786.

109. Metcalf D., Greenhalgh C.J., Viney E. et al. Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2 //Nature. -2000. -V.405. - P. 1069-1073.

110. Methe H., Brunner S., Wiegand D., Nabauer M., Koglin J., Edelman E.R. Enhanced T-Helper-1 Lymphocyte Activation Patterns in Acute Coronary Syndromes // JACC. - 2005. - V.45. -N.12. - P. 1939-1945.

111. Miller R.L., Eppinger T.M., McConnell D., Cunninham-Rundles C., Rothman P. Analysis of cytokine signaling in patients with extrinsic asthma and hyperimmunoglobulin E // J.Allergy Clin. Innunol. - 1998. - Vol.102. - P.503-511.

112. Mokdad-Gargouri R., Belhadj K., Gargouri A. Translational control of human p53 expression in yeast mediated by 5-UTR-ORF structural interaction // Nucleic Acids Res. -2001.- Vol.29. - P. 1222-1227.

113. Morales-A G.S., Copin S.G., Miguel A.R., Soro P. G., Morales-A. P.,

Martinez-M. J.A. Differential involvement of the transcription factor Blimp-1 in T cell-independent and -dependent B cell differentiation to plasma cells // The Journal of Immunology. 1999.-Vol. 163. - P. 611-617.

114. Mueller T.D, Zhang J.L., Sebald W., Duschl A. Structure, binding, and antagonists in the IL-4/IL-13 receptor system // Biochim. Biophys. Acta. -2002. - Vol. 1592. - P. 237-250.

115. Mullings, R.E., Wilson S.J., Puddicombe S.M., Lordan J.L., Bucchieri F., Djukanovic R., Howarth P.H., Harper S., Holgate S.T., Davies D.E. Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT-6) expression and function in

asthmatic bronchial epithelium // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108, №5.-P. 832-838.

116. Murata J., Taguchi R.K., Puri. Interleukin-13 receptor alpha' but not alpha chain: a functional component of interleukin-4 receptors // Blood. - 1998. -Vol. 91.-P. 3884-3891.

117. Murray P.J. The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 2623-2629.

118. Nagarkatti R., Rao C. B., Vijayan V. et al. Signal transducer and activator of transcription 6 haplotypes and asthma in the Indian population // A. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol. 31. - P.317-321.

119. Nakamura Y., Hoshino M. TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. -2005.- V.4., No.2. - P.267-270.

120. Negoro T., Orihara K., Irahara T. et al. Influence of SNPs in cytokine-related genes on the severity of food allergy and atopic eczema in children // Pediatr. Allergy Immunol. - 2006. - Vol. 17. - P. 583-590.

121. Nelson G., Wilde G.J.C., Spiller D.G., Kennedy S.M., Ray D.W., Sullivan E., Unitt J.F., White R.H. NF-kB signalling is inhibited by glucocorticoid receptor and STAT6 via distinct mechanisms // Journal of Cell Science - 2003. -V.116.-P. 2495-2503.

122. Nera K.-P., Lassila O. Pax5 - a Critical Inhibitor of Plasma Cell Fate //

Scand. J. Immunol. 2006. - Vol. 64, N 3. - P. 190-199.

123. Nicholson S.E., De Souza D., Fabri L.J., Corbin J., Willson T.A., Zhang J.G., Silva A., Asimakis M., Farley A., Nash A.D. et al. Suppressor of cytokine signaling-3 preferentially binds to the SHP-2-binding site on the shared cytokine receptor subunit gpl30 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - V.97. - P.6493-6498.

124. Nutt S.L., Busslinger M. Monoallelic expression of Pax5: a paradigm for the haploinsufficiency of mammalian Pax genes? // Biol Chem. 1999. - Vol. 380, N 6.-P. 601-611.

125. Nutt S.L., Heavey B., Rolink A.G., Busslinger M. Commitment to the B lymphoid lineage depends on the transcription factor Pax5 // Nature. 1999. — Vol. 401.-P. 556-562.

126. Nutt S.L., Vambrie S., Steinlein P., Kozmik Z., Rolink A., Weith A., Busslinger M. Independent regulation of the two Pax5 alleles during B-cell development // Nat. Genet. 1999. - Vol. 21, N 4. - P. 390-395.

127. Ober C., Leavitt S.A., Tsalenko A. et al. Variation in the interleukin 4-receptor alpha gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse populations // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66. - P. 517-526.

128. Oh C.K., Geba G.P., Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma // Eur. Respir. Rev. -2010. - V.19. -N.115. -P.46-54.

129. Oiu G., Stavnezer J. Overexpression of BSAP/Pax-5 inhibits switching to

IgA and enhances switching to IgE in the I.29jj. B cell line // J. Immunol. 1998. - Vol. 161.-P. 2906-2918.

130. Oppezzo P, Dumas G, Lalanne Al, Payelle-Brogard B, Magnac C, Pritsch O, Dighiero G, Vuillier F. Different isoforms of BSAP regulate expression of AID in normal and chronic lymphocytic leukemia B cells // Blood. 2005. - Vol. 105, N6.-P. 2495-2503.

131. Ortmann R.A., Cheng T., Visconti R. et al. Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling,

development and immunoregulation // Arthritis Res. - 2000. - Vol. 2. - P. 1632.

132. O'Shea J. J. Targeting the Jak/STAT pathway for immunosuppression // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63 (Suppl. II) - P. ii67-ii71.

133. O'Shea J. J., Park H., Pesu M., Borie D., Changelian P. New strategies for immunosuppression: interfering with cytokines by targeting the Jak/Stat pathway//Curr. Opin. Rheumatol.-2005.-Vol. 17, №3.-P. 305-311.

134. Park L.S., Friend D., Sassenfeld H.M., D Urdal.L. Characterization of the human B cell stimulatory factor 1 receptor // J. Exp. Med. - 1987. - Vol. 166. -P. 476-488.

135. Patel B. K., C. L. Keck, R. S. O'Leary et al. Localization of the human stat6 gene to chromosome 12ql3.3-ql4.1, a region implicated in multiple solid tumors//Genomics. - 1998.-Vol.52. - P. 192-200.

136. Penninger J.M., Irie-Sasaki J., Sasaki T., Oliveira-dos-Santos A.J. CD45: new jobs for an old acquaintance // Naure. Immunol. - 2001. - V.2. - P.389-396.

137. Pernis A.B., Rothman P.B. JAK-STAT signaling in asthma // J. Clin. Invest. -2002.-Vol. 109, № 10.-P. 1279-1283.

138. Pezet A., Favre H., Kelly P.A., Edery M. Inhibition and restoration of prolactin signal transduction by suppressors of cytokine signaling // J. Biol. Chem. - 1999. - V.274. - P.24497-24502.

139. Qin H., Wilson C.A., Roberts K.L., Baker B.J., Zhao X., Benveniste E.N. IL-10 inhibits lipopolysaccharide-induced CD40 gene expression through induction of suppressor of cytokine signaling-3 // J. Immunol. - 2006. - V.177. -P.7761-7771.

140. Rawlings J.S., Rosier K.M., Harrison D.A. The JAK-STAT signaling pathway // J. Cell Science. - 2004. - Vol. 117. - P. 1281-1283.

141. Reimold A.M., Ponath P.D., Li Y.S., Hardy R.R., David C.S., Strominger J.L., Glimcher L.H. Transcription factor B cell lineage-specific activator protein

regulates the gene for human X-box binding protein 1. // J. Exp. Med. 1994. -Vol. 183.-P. 393-401.

142. Remy I., Wilson I.A., Michnick S.W. Erythropoietin receptor activation by a ligand-induced conformation change // Science. - 1999. - Vol. 283. - P. 990993.

143. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids — New Mechanisms for Old Drugs // N. Engl. J. Med. - 2005. - V.353. - P.1711-1723.

144. Rinsho B. Involvement of interleukin-4, and -13 in the pathogenesis of allergic diseases // 2001. - Vol. 49, № 4. - P. 360-364

145. Roberts E.C., Deed R.W., Inoue T., Norton J.D., Sharrocks A.D. Id helix-

loop-helix proteins antagonize Pax transcription factor activity by inhibiting DNA binding // Molecular and cellular biology. 2001. - Vol. 21, N 2. - P. 524533.

146. Robichaud G.A., Nardini M., Laflamme M., Cuperlovic-Culf M., Ouellette R.J. Human Pax-5 C-terminal isoforms possess distinct transactivation properties and are differentially modulated in normal and malignant B cells // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, N 48. - P. 49956-49963.

147. Robichaud G.A., Perreault J.-P., Ouellette R.J. Development of an isoform-specific gene suppression system: the study of the human PAX-5B transcriptional element // Nucleic Acids Research. 2008. - Vol. 36, N 14. - P. 4609-4620.

148. Roth M., Black J.L. Transcription factors in asthma: are transcription factors a new target for asthma therapy? // Curr. Drug Targets. - 2006. - V.7, No.5. -P.589-595.

149. Samara M. Contribution a l'analyse des interactions de longue distance dans le locus des chaînes lourdes d'immunoglobulines: Pour obtenir le grade de docteur de Sciences de la Vie et de la Santé / L'universite de Limoges. - 2005, Limoges. - 84 p.

150. Sanchez-Margalet, V., Martin-Romero C., Santos-Alvarez J. et al. Role of leptin as an immunomodulator of blood mononuclear cells: mechanisms of action // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol.133. - P.l 1-19.

151. Schedel M., Carr D., Klopp N. A signal transducer and activator of transcription 6 haplotype influences the regulation of serum IgE levels // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol.114. - P.l 100-1115.

152. Schindler C.W. JAK-STAT signaling in human disease // J. Clin. Invest. -2002.-Vol. 109.-P. 1133-1137.

153. Schmitz R., Stanelle J., Hansmann M.L., Küppers R. Pathogenesis of

classical and lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma // Annu. Rev. Pathol. 2009.-Vol. 4.-P. 151-174.

154. Sel S., Henke W., Dietrich A., Herz U., Renz H. Treatment of allergic asthma by targeting transcription factors using nucleic-acid based technologies. // Curr. Pharm. Des. - 2006. - V.12, No.25. - P.3293-3304.

155. Shen C.H., Stavnezer J. Interaction of stat6 and NF-kappaB: direct

association and synergistic activation of interleukin-4-induced transcription // Mol.Cell Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 3395-3404.

156. Shi H.Z., Deng J.M., Xu H., Nong Z.X., Xiao C.Q., Liu Z.M., Qin S.M., Jiang H.X., Liu G.N., Chen Y.Q. Effect of inhaled interleukin-4 on airway hyperreactivity in asthmatics // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V.157. -P.1818-1821.

157. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system //Nature. - 2003. - Vol. 3. - P. 900-911.

158. Souabni A, Jochum W, Busslinger M. Oncogenic role of Pax5 in the T-lymphoid lineage upon ectopic expression from the immunoglobulin heavy-chain locus // Blood. 2007. - Vol. 109, N 1. - P. 281 -289.

159. Starr R. et al. Liver degeneration and lymphoid deficiencies in mice lacking suppressor of cytokine signaling-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. -V.95. - P.14395-14399.

160. Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. // J. Respir. Res. - 2001. - V.2. - P.66-70.

161. Stephens J.C., Schneider J.A., Tanguay D.A. et al. Haplotype variation and linkage disequilibrium in 313 human genes // Science. - 2001. - Vol. 293. - P. 489-493.

162. Strachan D. P. Hay fever, hygiene, and household size // Br. Med. J. - 1989. V.299.-P. 1259-1260.

163. Stuart E. T., Haffner R., Oren M., Gruss P. Loss of p53 function through

PAX-mediated transcriptional repression // The EMBO Journal. 1992. - Vol. 14, N22.-P. 5638-5645.

164. Stuart E.T., Kioussi C., Aguzzi A., Gruss P. PAX5 expression correlates with increasing malignancy in human astrocytomas // Clin. Cancer Res. 1995. -Vol. 2.-P. 207-214.

165. Sttitz A.M., Woisetschlager M. Functional synergism of STAT6 with either NF- kappa B or PU. 1 to mediate IL-4-induced activation of IgE germline gene transcription//J. Immunol. - 1999. - Vol.163.-P. 4383-4391.

166. Tantisira K.G., Hwang E.S., Raby B.A., Silverman E.S., Lake S.L., Richter B.G., Peng S.L., Drazen J.M., Glimcher L.H., Weiss S.T. TBX21: A functional variant predicts improvement in asthma with the use of inhaled corticosteroids // J. PNAS 2004. - V. 101. - N.52. - P. 18099-18104.

167. Tell G, Scaloni A, Pellizzari L, Formisano S, Pucillo C, Damante G. Redox potential controls the structure and DNA binding activity of the paired domain // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, N 39. - P. 25062-25072.

168. Torday J.S., Sun H., Wang L. et al., Leptin mediates the parathyroid hormone-related protein paracrine stimulation of fetal lung maturation // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2002. - V.282. - L.405-L.410.

169. Townley R.G., Horiba M. Airway hyperresponsiveness: a story of mice and men and cytokines // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2003. — Vol. 24, № 1. — P. 85-110.

170. Turkson J., Kim J.S., Zhang S., Yuan J., Huang M., Glenn M. et al. Novel peptidomimetic inhibitors of signal transducer and activator of transcription 3 dimerization and biological activity // Mol. Cancer Ther. - 2004. - Vol. 3 — P.261-269.

171. Urbanek P., Wang Z.-Q., Fetka I., Wagner E.F., Busslinger M. Complete block of early B cell differentiation and altered patterning of the posterior midbrain in mice lacking Pax5/BSAP // Cell. 1995. - Vol. 79. - P. 901-912.

172. Vernooy J., Haegens A., Van Opbergen D. et al. Leptin activates the JAK/STAT signaling pathway in bronchial and alveolar cells // Eur. Resp. J. -2006. - Vol.28, Suppl. 50 - abstr. E2025.

173. Visan I.A. The CD23 receptor-regulation of expression and signal

transduction: Dissertation zur Erlangung des naturwissenschaftlichen Doktorgrades / Bayerische Julius-Maximilian Universität Würzburg vorgelegt von. - Würzburg, 2003. - 116 p.

174. Vokes E.E., Figlin R., Höchster H. et al. A phase II study of recombinant human interleukin-4 for advanced or recurrent non-small cell lung cancer // Cancer J. Sei. Am. - 1998. - Vol. 4. - P. 46-51.

175. Vorobyov E., Horst J. Getting the proto-Pax by the tail // J. Mol. Evol. 2006. -Vol. 63, N2.-P. 153-164.

176. Walther C., Guenet J.L., Simon D., Deutsch U., Jostes B., Goulding M.D., Plachov D., Balling R., Grass P. Pax: a murine multigene family of paired box containing genes // Genomics. 1994. - Vol.11, N 2. - P. 424-434.

177. Wanke R., Milz S., Rieger N. et al. Overgrowth of skin in growth hormone transgenic mice depends on the presence of male gonads // J. Invest. Dermatol. - 1999. -V.l 13. - P.967-971.

178. Weidinger S., Klopp N., Wagenpfeil S., et al. Association of a STAT 6 haplotype with elevated serum IgE levels in a population based cohort of white adults//J. Med. Genet. - 2004. - Vol.41. - P.658-663.

179. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue // J. Clin. Invest. - 2003. - V.l 12. - P. 1785-1788.

180. Wenzel S., Wilbraham D., Fuller R. et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies // Lancet. - 2007. - Vol. 370, Issue 9596. - P. 1422-1431.

181. Wills-Karp M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis // Curr. Allergy Asthma Rep. -2004. - Vol. 4, №2.-P. 123-131.

182. Yang M., Hogan S.P., Henry P.J. et al. Interleukin-13 mediates airways hyperreactivity through the IL-4 receptor-alpha chain and STAT-6 independently of IL-5 and eotaxin // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2001. -Vol. 25, №4.-P. 522-530.

183. Yeager M.P., Pioli P.A., Wardwell K., Beach M.L., Martel P., Lee H.K., Rassias A.J., Guyre P.M. In vivo exposure to high or low Cortisol has biphasic effects on inflammatory response pathways of human monocytes // Anesth. Analg. - 2008. - V.107. - P.1726-1734.

184. Yoon J., Cho S.J., Ko Y.S., Park J., Shin D.H., Hwang I.C., Han S.Y., Nam S.Y., Kim M.A., Chang M.S., Lee H.S., Kim W.H., Lee B.L. A synergistic interaction between transcription factors nuclear factor-KB and signal transducers and activators of transcription 3 promotes gastric cancer cell migration and invasion // BMC Gastroenterol. 2013 - №.12. - P.13-29.