Роль метаболических нарушений в развитии дистальной диабетической полинейропатии при инсулинзависимом сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Галеев, Иван Викторович

• Галеев, Иван Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галеев, Иван Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

1.1 Современные представления о эпидемиологии диабетической нейропатии.

1.2 Современные представления о метаболических нарушениях при ДНП и генетике поздних осложнений сахарного диабета.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

2.1 Клиническая характеристика пациентов.

2.2 Определение показателей углеводного обмена.

2.3 Определение показателей липидного обмена.

2.4 Определение генетических маркеров.

2.5 Методы оценки функции периферического нерва.

2.6 ЭМГ методы оценки функции нерва.

Глава 3: РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ:

3.1 Гликемический контроль.

3.2 Липидный обмен.

3.3 Неврологическое обследование:

3.3.1. клиническая характеристика нарушений.

3.3.2. исследование вибрационной чувствительности

3.3.3. исследование болевой чувствительности.

3.3.4. исследование тактильной чувствительности.

3.3.5. исследование температурной чувствительности. 3.4. ЭМГ- обследование.

3.5. Вегетативные нарушения ( кардиопатия, ортостатическая гипотония).

3.6. Сопоставление результатов клинического и ЭМГ- обследования.

3.7. Сопоставление групп больных с различным уровнем НвА1с.

Глава 4: Генетические маркеры диабетической нейропатии. Заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль метаболических нарушений в развитии дистальной диабетической полинейропатии при инсулинзависимом сахарном диабете»

Сахарный диабет- одна из ведущих медико-социальных проблем современной медицины. Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах , свидетельствуют об увеличении заболеваемости инсулинозависимым сахарным диабетом ( СД 1 типа). Каждые 15 лет число больных удваивается. Если в 1994г. в мире насчитывалось 120,4 млн. больных СД, то к 2010 году их число составит около 215 млн.[ 5, 85 ]. В России сахарным диабетом страдают около 8 млн. человек [ 5 ]. Дистальная диабетическая полинейропатия, являясь одним из поздних осложнений сахарного диабета, во многом определяет социальную значимость СД как заболевания, приводящего к преждевременной инвалидизации больных. ДНП- одного из тяжелых осложнений СД, вызывающее боли, чаще всего в ногах, слабость в мышцах, судороги икроножных мышц, снижение или полная потеря кожной чувствительности, снижение рефлексов, что способствует возникновению травм стоп, ожогов, обморожений, долго незаживающих язв, гангрены , и как следствие- ампутация нижних конечностей. Ампутация ног у больных сахарным диабетом проводится з 15 раз чаще, чем у остального населения. От 50 до 70 % от общего количества выполненных ампутаций ног приходится на долю больных СД [ 5 ].Вместе с тем, у больных с сахарным диабетом частота обструктивных поражений периферических артерий превышает таковую у лиц без диабета лишь в 4 раза.[ 18,73]. Таким образом, в развитии диабетической гангрены облитерирующее поражение артерий нельзя считать главным. Значительно большую роль играет периферическая чувствительная и вегетативная полинейропа-тия.[ 4,18].

В ходе эпидемиологических исследований установлено, что несмотря на выраженные метаболические нарушения, ДНП развивается у 5-50% пациентов с СД 1 типа [7]. В среднем, периферической нейропатией страдает 25% всех больных СД [ 5 ]. И чем больше длительность заболевания СД, тем больший процент нейропатии выявляется у больных. Вместе с тем, имеются данные о том, что у некоторых категорий пациентов несмотря на длительный стаж болезни, плохую компенсацию основного заболевания, не выявляются признаки поражения периферической нервной системы, что может указывать на генетическую предрасположенность в развитии данного осложнения [ 56 ].

Все вышесказанное доказывает актуальность дальнейшего исследования проблемы и необходимость продолжения научного поиска в этом направлении.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: оценить роль метаболических и генетических факторов в развитии полинейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. изучить клинические проявления дистальной диабетической полинейропатии у больных СД 1 типа.

2. провести инструментальное определение порогов вибрационной , болевой, тактильной, температурной чувствительности, сухожильных рефлексов.

3. изучить функциональное состояние периферических двигательных и чувствительных нервов методом электромиографии.

4. сопоставить уровень метаболических нарушений и выраженность проявлений дистальной диабетической полинейропатии.

5. провести сравнительный анализ экспрессии гена каталазы у больных СД 1 типа в группах с длительностью СД до 3-х лет и наличием ДНП, и с длительностью СД больше 5-ти лет и отсутствием ДНП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые в отечественной и мировой литературе, на основании проведенного клинического, нейрофизиологического и генетического исследований показана генетическая предрасположенность к раннему развитию ДНП у больных СД 1 типа по С 1167 Т полиморфному маркеру гена каталазы.

Впервые установлено, что при наличии генетической предрасположенности развития ДНП, отсутствует зависимость ее развития от степени компенсации СД и нивелируются влияние других факторов.

Подтверждено, что на развитие ДНП, помимо метаболических, влияют и другие факторы: возраст больных, их рост, длительность СД.

Подтверждено, что у части больных при диагностике СД 1 типа, имеются признаки поражения периферической нервной системы, определяемые клиническими или нейрофизиологическими методами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Полученные результаты генетического исследования могут позволить выявлять больных с риском раннего развития ДНП и проводить профилактическое лечение ДНП.

Данные, полученные при исследовании, значительно расширяют представления о патогенезе ДНП при СД 1 типа, показывая вклад генетической зависимости в раннее развитие ДНП.

Полученные результаты позволяют сформировать предложения по профилактическому лечению ДНП при наличии генетической предрасположенности.

Определены факторы риска развития ДНП, дана оценка степени влияния каждого фактора на развитие ДНП.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Галеев, Иван Викторович

выводы.

1. При сопоставлении характера полиморфизма гена каталазы у больных с ранним длительность СД 1 типа до 3-х лет ) развитием и отсутствием ДНП ( длительность СД 1 типа больше 5-ти лет), выявлена генетическая предрасположенность к раннему развитию ДНП у больных СД 1 типа.

2. Полиморфный маркер С 1167 Т гена каталазы ассоциирован с ранним развитием нейропатии при СД 1 типа в московской популяции. Аллель С и генотип СС являются маркерами риска раннего развития нейропатии у больных с СД 1 типа, в то время как аллель Т и генотип ТТ предохраняют от раннего развития данного осложнения сахарного диабета.

3. У больных с длительностью СД 1 типа до 3-х лет и ранним развитием ДНП, не выявлена зависимость между развитием ДНП и степенью компенсации СД.

4. Факторами риска , прямо коррелирующими с временем развития ДНП, являются-уровень HbAIc, длительность СД 1 типа, возраст больных, рост больных.

5. У больных с длительностью СД 1 типа до 10 лет обычно в первую очередь нарушаются сухожильные рефлексы; вибрационная чувствительность страдает позже болевой вне зависимости от длительности СД 1 типа.

6. При оценке ДНП необходимо учитывать возраст заболевания СД. У пациентов, заболевших СД 1 типа до 18 лет, чаще выявляется субклиническая форма ДНП, и у них меньше выражено соответствие между клиническими проявлениями ДПН и показателями ЭМГ.

7. Наиболее ранним ЭМГ показателем поражения чувствительного нерва при СД 1 типа является снижение потенциала действия ; поражения двигательного нерва -снижение амплитуды М- ответа; СРВ обоих нервов нарушаются позднее.

8. Среди больных с впервые выявленным СД 1 типа у 8,33 % выявляется субклиническая форма ДНП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с длительностью СД 1 типа до 3-х лет и наличием периферической нейропатии , для выявления генетической предрасположенности к развитию ДНП, целесообразно проводить исследование полиморфного маркерг С1167Т гена каталазы.

2. Учитывая распространенность субклинической формы ДНП, целесообразно проводить ЭМГ исследование у больных с различной длительностью СД 1 типа, без клинических проявлений ДНП и у больных с впервые выявленным СД 1 типа.

3. Больные СД 1 типа с высоким ростом, и без клинических признаков поражения нервов, вне зависимости от длительности заболевания , нуждаются в более углубленном обследовании для исключения ДНП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галеев, Иван Викторович, 2003 год

1. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., // Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокриноло! ии. Науч.- практич. журнал. 2000.- № 6 (т.46).- стр. 29- 34.

2. Гехт Б. М. Теоретическая и клиническая электромиография. 1990.- стр. 240.

3. Дедов И. И., Анциферов М. Б., Токмакова А. Ю., Галстян Г. г., Синдром диабетической стопы // Клинич. фармак. и терапия. 1993.- №3.- стр. 58-62.

4. Дедов И.И., Фадеев В. В. Введение в диабетологию. // Москва. Издательство Берег .- 1998,- стр. 5.,156- 160.

5. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков.// Под редакций академика РАМН И. И. Дедова. Москва.-1997.

6. Дунин- Барковский И. В., Смирнов Н. В. Теория вероятности и математическая статистика в технике. М.- 1985.

7. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И., // Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета. Проблемы эндокринологии.-1998.- Т.44, №1-стр. 43-50.

8. Прихожан В. М. // Поражение нервной системы при сахарном диабете. 1981.стр. 220.

9. Сивоус Г. И. // Диабетическая нефропатия у детей и подростков: распространенность, ранняя диагностика , профилактика и лечение. // Дис. К.М.Н. Москва. -1997.

10. Славина Л. С., Мазовецкий А. Г., Неговская А. В., Романовская Г. А. // О гиперли-пидемиях при сахарном диабете. // Пробл. эндокринологии. -1981- №1.- стр. 36-38.

11. Arbustini Е., Grasso М., Fasani R. et al. // Brit. Heart J.-1995.-Vol. 74.- p. 584-591.

12. Barnas U„ Schmidt A., Illievich A. et al. // Diabetologia.-1997.- Vol. 40.- p. 327-331.

13. Bauer M. L. // Characteristics of persons with diabetes. Vital and Health Statistics: Characteristics of Persons with Diabetes. U. S.// July 1964- June 1965. PHS. No. 1000-Series 10, No. 40, p. 1 , 1967.

14. Baynes J W .// Role of oxidative stress in development of complications in diabetes.// Diabetes. 1991;40:407-410.

15. Baynes J. W. // Diabetes.- 1991.- Vol. 40.- p. 405-412.

16. Bild D., Selby J., Sinnock P. Lower- extremity amputation in people with diabetes. Epidemiology and prevention // D. Care.- 1989. V. 12-24.

17. Bloem L. J., Manatunga A. L., Pratt J. H. // Racial difference in the relationship of angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism to serum angiotensin I-converting enzyme activity.// Hypertension.- 1996.- Vol. 27.- p. 62-67.

18. Bohn M., Berge К. E., Bakken A. et al. // Clin. Genet.- 1993.- Vol. 44 -p. 292-297.

19. Braddom R. L., Hollis J. В., Castell D. O. // Diabetic peripheral neuropathy: a correlation of nerve conduction studies and clinical findings. // Arch Phys Med Rehabil. 1977.- vol. 58.-p. 308-313.

20. Bravenboer B, Kappelle А С , Hamers FPT, et al.// Potential use of glutathion for the prevention and treatment of diabetic neuropathy in STZ-induced diabetic rat.// Diabetologia. 1992:35: 813-817.

21. Buckingham В , Reiser К M . J Clin Invest. 110 ; 4 : 1046-1054.

22. Cambien F., Poirier O., Lecerf L., et al. // Nature.- 1992.- Vol.359.- p. 641-644.

23. Chowdhurry T. A., Dronsfield M. J., Jones A. F., Bain S. C. // Nephropathy in type 1 diabetes: role of genetic factors.// Diabetic Med.- 1995.- Vol. 12.- p. 1059-1067.

24. Chowdhurry T. A., Kumar S., Barnett A. H., Bain S. C. // Nephropathy in type 1 diabetes: the role of genetic factors.// Diabetic Med.- 1995.- Vol. 12. p. 1059-1067.

25. Cohen M. P. // Pharmacology of Diabetes. Present Practice and Future Perspectives / Eds С. E. Mogensen, E. Standl.-Berlin, 1991.-p. 181-191.

26. Cryer P. E. // Physiology and pathophysiology of the human sympathoadrenal neuroendocrine system. // N. Engl. J. Med.- 1980.- vol. 303.- p. 436- 444.

27. Deckert Т., Feldt-Rasmussen В., Borch-Johnsen К. et al. // Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno Hypothesis.// Diabetologia.- 1989.-Vol. 32.-p. 219-226.

28. Demurov L. M., Anokhin E. E., Kondratiev Y. Y. et al. // Eur. J. hum. Genet.- 1996.-Vol.4, Suppl.l.-p. 154.

29. Deriaz O., Dionne F., Perusse L., Tremblay A. et al. // DNA variation in the genes of the Na, K- adenosinetriphosphase and its relation with resting metabolic rate, respiratory quotient, and body fat. J. Clin. Invest.- 1994.- 93.- p. 838- 843.

30. Dick P J . Neurology . 1989; 39: 111-118.

31. Doi Y„ Yoshizumi H., Yoshinari M et al. // Diabetologia.-1996.- Vol. 38.- p. 97-102.

32. Doria A., Warram J. H., Krolewski A. S. // Genetic predisposition to diabetic nephropathy. Evidence for a role of the angiotensin- I- converting enzyme gene.// Diabetes.- 1994.- Vol. 43.- p. 690-695.

33. Drau V. J., Re . R. // Circulation.- 1994.-Vol. 89.-p. 493-498.

34. Dyck P J , Zimmerman В R, Vilen T H . et al. N Engl J Med 1988 ; 319: 542-548.

35. Dyck P. J., Karner J., О Brien P.C. // Detection thresholds of cutaneous sensation . // In: Diabetic neuropathy. Dyck P.J., Thomas P.K. Eds. Philadelphia.- 1987.- p. 107- 125.

36. Ellenberg M. // The deep reflexes of old age. // JAMA.- 1960.- vol. 174 ( 5 ) p. 468.

37. Feldman Eva L. A practical two-step guantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy // b. care. -1994. V.17- N 11.- p. 1281-1289.

38. Franklin G. M. , Kahn L. В., Baxter J. et al. // Sensory neuropathy in non- insulin -dependent diabetes mellitus: The San Luis Valley Diabetes Study. // Am. J. Epidemiol. -1990.-vol 131 ( 4 ) p. 633.

39. Garcia de los Rios M , Durruty P. In : Rull JA , Zorrilla E , Jadzinsky MN , Santiago J , eds. Diabetes Mellitus. Complicaciones Cronicas . Mexico : Interamericana McGraw-Hill; 1992: pp 47-58.

40. Gibbons A. // Hyperlipidemia of diabetes. // Clinic, sci.- 1986.- voi. 71.-1 5.- p. 477- 486.

41. Greene D A , Latimer S A , Sima AAF // Sorbitol , phosphoinositol and sodium-potassium ATP ase in the pathogenesis of diabetic complications.// N. Engl J Med . 1987 ; 316: 599- 606.

42. Greene D A , Latimer S , Diabetes Care. 1985; 8 : 290-295.

43. Greene D A , Metabolism . 1986 ; 35 : 60-65.

44. Greene D. A., Lattmer S. A., Sima A. A. F. // Sorbitol, phophoinositides , and sodium-potassium- ATP ase in the pathogenesis of diabetic complications. N. Engl. J. Med. -1987.-316.- p. 599- 605.

45. Greene D. A., Sima A. A. F., Steven M. J., Feldman E. L., Lattimer S. A. // Complications: neuropathy, pathogenetic consideration .// D. care.- 1992.- vol. 15.- N 12.-p. 1902- 1925.

46. Greene D. A., Yagihashi S., Lattimer S. A., Sima A. A. F. // Nerve Na +K+ATP ase, conduction and myoinositol in the insulin- deficient BB rat. Am. J. Physiol.- 1984.- 247.-p. E 534-E 639.

47. Harris M. I. // Epidemiology of diabetes mellitus among the elderly in the United States . // Clin Geriatr Med. 1990.- vol. 6 (4 ) p. 703.

48. Harris M., Cowie C., Eastman R. // Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the US populations. // Diabetes Care.- 1993.- 16,- p. 1446- 1452.

49. Harris M., Eastman R., Cowie C. // Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the U. S. population. // Diabetes Care. 1993.- vol. 16 ( 11) p. 1446.

50. Hirati Y., Okada K. // Relation of Na+/K+ ATP ase to delayed motor nerve conduction velocity effect of aldose reductase inhibitor , ADN- 138 on Na+/ K+-ATP ase activity.// Metabolism.- 1990.- 39,- p. 563- 756.

51. Huse D. M., Oster G., Killen A. R. et al// The economic costs of non-insulin dependent diabetes mellitus . // JAMA 1989- vol. 262 ( 19 )-p. 2708.

52. Issautier Т., Kowacic H., Gallice P., Raccah D., Vague P., Crevat A. // Modulation defect of sodium pump evidenced in diabetic patients by a microcalorimetric study. Clinica Chimica Acta. 1994.- 228.- p. 161- 170.

53. Johnson P С , Doll S С , Cromey D W . Ann Neurol. 1986; 19: 450-457.

54. Judkin J. S. // The emerging role of ACE inhibitors in diabetes: from theory to therapeutic management. //J. Diabet. Compl.-1996.- Vol. 10.- p. 129-132.

55. Junien C. Turlean C., de Grouchi J. et al. // Ann. Genet. 1980.- vol. 23.- p. 165-168.

56. Kaar M. L. et al. // Peripheral neuropathy in diabetes. // Acta Paediatr Scand.- 1983- vol. 72 (3)- p. 373- 378.

57. Kamitani A., Rakugi H., Higaki J. et al. // Hypertension.- 1995.- V«l. 25.- p. 950-953.

58. Kinoshita J., Nishimura C., // Diabet. Metab. Rev.- 1987,- Vol.4-p. 323-354.

59. Knott R. ¥., Robertson M., Forsrester J. V. // Diabetologia.- 1993.- Vol. 36.- p. 808-812.

60. Knowles R. G., Moncada S. // Biochem. J.- 1994.- Vol. 298.- p. 2ч9-258.

61. Knuiman M. W., Welborn T. A., McCann V. J. et al // Prevalence of diabetic complications in relation to risk factors. // Diabetes. 1986.- vol. 35 (12). P. 1332.

62. Ко B.C.-B., Lam K.S.-L., Wat N.M.-S. et. al. // Diabetes.-1995.-Vol.44.-p. 727-732.

63. Kondratiev Y, Demurov L., Chugunova L. et al. 11 Polymorfism of angiotensin L-converting ensime gene and diabetic nephropathy resistanse versus suspectibility? // Diabetologia.- 1996.- Vol. 39, Suppl.l.- p. A296.

64. Krolewski A. S., Warram J. H., Rand L. I. et al . // Epidemiologic approach to the etiology of type 1 diabetes mellitus and its complications. //N. Engl. J. Med.- 1987.- 26.-p. 1390- 1398.

65. Laarso M., Roonemaa Т., Pyorala K., Kallio Y// Atherosclerotic vascular disease and its risk factors in non- insulin dependent diabetic and non- diabetic subject in Finland // D. Care. 1988,-v/11.-p. 449-451.

66. Lindpaintner K., Pfeffer M.A., Kreutz R. et al. // N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 332.- p. 706-711.

67. Lingrel J. В., Kuntzzweiler T. // Na/K ATP ase // J. Biol. Chem. -1966.- 269.- p. 1965921994.

68. Lingrel J. В., Orlowski J., Shull M. M., Price E. M. // Molecular genetics of Na/K ATP ase. // Prog. Nucl. Ac Res Mol. Biol.- 1990.- 38.- p. 37-89.

69. Malik R A . Newrick P G, Sharman А К et al. Diabetologia. 1989 ; 32 92-102.

70. Marre M., Bernadet P., Gallois F. et al. // Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications. //Diabetes.- 1994.- Vol. 43.- p. 384-388.

71. Martinez- Blasco A., Bosch- Morell F., Trenor C., Romero F. J. " Biofactors . 1998, vol. 8.- p. 41-43.

72. Maser R. E„ Laudadio C., DeCherney G. S. // The effects of age and diabetes mellitus on nerve function. // J Am Geriatr Soc. 1993.- vol. 41 (11) - p. 1202.

73. Maser R. E., Steenkiste A. R., Dorman J. S. et al. // Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. Report from Pittsburgh epidemiology of diabetes complications study. //Diabetes.- 1989.- 38.- p. 1456- 1459.

74. Maser R. E., Steenkiste A. R„ Dorman J. S. et al. // Epidemiological correlates of diabetic neuropathy: Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. // Diabetes. 1989.- vol. 38 ( 11 )- p. 1456.

75. Mayne N. // Neuropathy in the diabetic and non- diabetic populations. // Lancet.- 1965. Vol. 2 ( 7426 )-p. 1313.

76. Mc Carthy D„ Zimmet P. // International Diabetes Institute. A WHO Collaborating Centre for Diabetes Mellitus.- Melbourne, 1994.

77. Mc Lennan S. V., Fisher E. J., Yue D. K„ Turtle J. R. // Diabet.3, 1994, Vol. 43, p. 1041-1045.

78. Mimura M., Makino H., Kanatsuka A., Asai Т., Yoshida S. // Na/ К ATP ase activity intype 2 ( non- insulin- dependent) diabetic patients with microalbuminuria. Horm. Metab. Res. 1984, 26, p. 33-38.

79. Nakayama Т., Soma M., Takahashi Y. et al. // Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, 16-th: Abstracts, Glasgo, 1996, Abstract 16 C.2.

80. Nilsson S. E., Nillson J. E., Frostberg N. et al. // The Kristianstad survey II. // Acta Med Scand. 1967, suppl, 469:5.

81. Nishida К., Ohara Т., Johnson J. W. // Na4 K+ ATP ase activity and its a II subunit geneexpression in rat skeletal muscle: influence of diabetes , fasting and refeeding. Metabolism. 1992.-41.- p. 56- 63.

82. Nosikov V. V., Gavrilov O.K., Chumakov I. M. // European Society of Human Genetics. Annual Meeting. 27-th: Abstracts.- Berlin, 1995.-p. 245.

83. Ohtaka M., Tawata M„ Hosaka Y., Onaya T. // Diabetologia.- 1992.- Vol. 35.- p. 730734.

84. Ohtaka M., Tawata M„ Hosaka Y., Onaya Т., // Diabetologia.-1992.-Vol.35. p. 730734.

85. Page M. McB., Watkins P.J. // Provocation of postural hypotension by insulin in diabetic neuropathy. // Diabetes.- 1976,- vol. 25,- N2,- p. 90- 96.

86. Palumbo P. J., Elveback L. R„ Whisnant J. P. // Neurologic complications of diabetes mellitus: Transient ischemic attack, stroke, and peripheral neuropathy. // Adv Neurol.-1978.-vol. 19.-p. 593.

87. Panagiotopoulos S., Smith T.J., Aldred P. et al. // Angiotensin-converting enzyme (ACEgene polymorphism in type II diabetic patients with increased albumin excretion rate.// J. Diabet. Compl.- 1995.- Vol. 9,- p. 272-276.

88. Pirart J. // Diabete et complications degeneratives . Presentation d*une etude prospective portant sur 4400 cas observes entre 1947 et 1973. // Diabete Metab.- 1977.- 3.- pp. 97107,173- 182, 242- 256.

89. Raccah D., Fabreguettes C., Azulay J. P., Vague P. // Erythrocyte Na/ К ATP ase activity , metabolic control and neuropathy in insulin dependent diabetic patients. Diabetes Care. 1996.- 19.- p. 564- 568.

90. Raccah D., Gallice P., Pouget J., Vague P. // Hypothesis low Na/K ATP ase activity of the red cell membrane , a potential marker of the predisposition to diabetic neuropathy. Diabete Metab.- 1992.- 18.- p. 236- 241.

91. Rahmani- Jourdheuil C., Mourayre Y., Vague P., Boyer J., Juhan- Vague I. // In vivo insulin effect on ATP ase activities in erythrocyte membrane from insulin- dependent diabetics. Diabetes. 1987,- 36.- p. 991- 995.

92. Rapoport R. M., Murad F., // Circ. Res.-1983.-Vol.52.- p. 352-357.

93. Rasmussen L. M., Ledet T. // Diabetologia.- 1996.- Vol. 39.- p. 696-700.

94. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. // PCR detection of the insertion/ deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene ( DCP 1 ) ( dipeptidyl-carboxy peptidase 1 ).// Nucleic. Acids Res.-1992.-Vol. 20.-p. 1433.

95. Rohrbach R., Darmer D., Morawietz H. et al . // Congress of the European Society of Cardiology, 18-th: Abstracts.-Birmingham, 1996.-Abstract 2196.

96. Rolfs A., Schuller I., Finckh U., Weber-Rolfs I. PCR: Clinical Diagnosis and Research. // Springer Laboratory. Heidelberg - 1992- p. 370.

97. Ruiz J., Blanche H., Cohen N. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- Vol. 91.- p. 3662-3666.

98. Sayetta R. В., Murphy R. S. // Summary of current diabetes-related data from the National Center for Health Statistics. // Diabetes Care.- 1979.- vol. 2 (2) p. 105.

99. Schmidt S., Schone N., Ritz E. et al. // Association of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy ? // Kidney int.- 1995.- Vol. 47.- p. 1176-11?1.

100. Schmidt S., Schone N., Ritz E. et al. // Association of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy ? // Kidney intern. 1995.- Vol. 47,- p. 1176-1181.

101. Shull M. M., Pugh D. G., Lingrel J. B. // The human Na/K ATP ase al gene: characterization of the 5'- flanking region and identification of a restriction fragment length polymorphism .- Genomics.- 1990.- 6.- p. 451- 460.

102. Smith S. R., Svetkey L. P., Dennis V. W. // Racial differences in the incidence and progression of renal disease. // Kidney intern.- 1991.- Vol. 40.- p. 015-822.

103. Songer T. J. // Disability in diabetes . In Harris M. I., Cowie С. C., Stern M. P. et al. ( eds ): Diabetes in America, ed 2. Bethesda, M. D., National Institutes of Health , NIH Publications No. 95- 1468.-p. 259.

104. Stazi M. A. // An Introduction to the Genetics of Diabetes. A Practical Guide / Ed. P. Pozzilli.- London, 1995.- p. 21-27.

105. Sweadner K. J. // Isozymes of the Na/K ATP ase. // Biochim Biophys Acta.- 1989.988.- p. 185- 220.

106. Tchihara S„ Yamada Y„ Fujimura T. // Am. J. Cardiol,1998, Vol. 81,p. 83-86.

107. Tesfamariam B. //Free Radical Biol. Med.- 1994- Vol. 16,- p. 383-391.

108. The Role of Anti-oxidants in Diabetes Mellitus. Oxygen Radicals and Anti-oxidants in Diabetes / Eds F. A. Gries, K. Wessel, Frankfurt am Main, 1993.

109. Thomas P. K„ Fealey R. D„ Schirger A. // Orthostatic hypotension. // In : Diabetic neuropathy. Dyck P. .1., Thomas P. K. Eds. Philadelphia. 1987, p. 201- 204.

110. Thomas P. K. Tomlinson D. R. // Diabetic and hypoglycemic neuropathy . In Dyck P.

111. J., Thomas P. K„ Griffin J. W. et al ( eds ): Peripheral Neuropathy, ed 3. Philadelphia ,

112. W В Saunders Co, 1993- p. 1219.

113. Thomson G. // A review of theoretical aspect of HLA and disease associations. // Theor. Popul. Biol, 1981- vol. 20 p. 168- 208.

114. Tire. L Bonnardeaux A., Poirier O. et al. // Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotcnsin-II type I receptor £5„e polymotphism on risk of miocardial infarction. // Lancet, 1994, Vol. 344, p. 910-913.

115. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. // Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme ( ACE ) gene controls plasma ACE levels. // Am. J. hum. Genet.- 1992.- Vol. 51.- p. 197-205.

116. Tsai E. C. Hirsch I. В., Brunzell J. D., Chait A. // Diabetes.- 1994.- Vol. 43.- p. 10101014.

117. Uvvabo J., SomaM., Nakajama T. //Am. J. Hypertens.-1998.-Vol.ll.-p.12 >-128.

118. Vague P., Brunetti O., Valet A. M. et al. // Increased prevalence of neurologic complications among insulin- dependent diabetic patients of Algerian origin. // Diabete Metab.- 1988.- 14.-p. 706- 711.

119. Veglio M., Sivieri R. // Prevalence of neuropathy in IDDM patients in Piemonte, Italy. // Diabetes Care.- 1993- vol. 16 (2 )- p. 456.

120. Vijayalingam S., Parthiban A., Shanmugasundaram K. R., Mohan V. 11 Diabet. Med, 1996, Vol.13, p. 715-719.

121. VinikA. J., Abraharms D., Jim L., Smith С. B. // Plateles al- receptors and in vivo blood pressure (BP) regulation ( abstract) // Diabetes, 1985, vol. 34, suppl. 1 , p. 12.

122. Vlassara H , Brownlee M, Cerami A, Proc Nat/ Acad Sci USA . 1981; 78: 5190-5192.

123. Vlassara H, Brownlee M, Cerami A, Clin Chem . 1986; 32 В : 37-41.

124. Walters D. P., Gatling W., Mullee M. A. et al. // The prevalence of diabetic distal sensory neuropathy in an English community. // Diabetic Med, 1992, vol. 9 ( 4 )- p. 349.

125. Wang X. L., Sim A. S., Badenhop R F. et al. // Nat. Med, 1996,Vol.2,p.41-45.

126. WHO study Group. Diabetes mellitus reports. Geneva-727, 1985.

127. Wohaieb S. A., Godin D. V. // Diabetes, 1987, Vol. 36, p. 1014-1018.

128. Young M J , Veves A , Walker M G , Boulton A J M . Diabetologia. 1992; 35: 11461150.

129. Young M J, Boulton JM , Macleod A. F. et al. // A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. // Diabetologia . 1993 , 36 , p. 150-154.

130. Yuk- Chow N. G., Tolerico P. H., Book С . В. С. // Alterations in levels of Na+ K+ ATP ase isoforms in heart, skeletal muscle, and kidney of diabetic rats. Am. J. Physiol. -1993, 265, E 243-E 251.

131. Ziegler D. Gries F. A., Spuler M., Lessmann F. and the DiaCAN Multicenter Study Group. // The epidemiology of diabetic neuropathy. // Diabet Med, 1993, 10, p. 825855.