Роль факторов ангиогенеза и протеолитического фермента в прогнозировании развития преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Яковлева Наталья Юрьевна

• Яковлева Наталья Юрьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Яковлева Наталья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Маркеры ранней диагностики развития преэклампсии

1.2. Семейство матриксных меаллопротеиназ

1.2.1. Роль матриксных металлопротеиназ в физиологических и патологических биологических процессах

1.2.2. Роль матриксных металлопротеиназ при беременности

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объём и общая структура исследования

2.2. Специальные методы исследования

2.2.1. Иммуноферментный анализ

2.2.2. Иммуногистохимический метод и морфометрический анализ

2.3. Статистические методы исследования

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП

3.1. Клиническая характеристика обследованных групп

3.2. Характеристика гинекологической и соматической патологии у беременных обследованных групп

3.3. Характеристика течения и исходов беременности у женщин обследованных групп

3.4. Характеристика состояния новорождённых у женщин обследованных групп

3.5. Характеристика течения послеродового периода в группах наблюдения

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Содержание проангиогенных и антиангиогенного факторов в сыворотке крови беременных обследованных групп

4.1.1. Содержание васкуло-эндотелиального фактора роста у беременных обследованных групп

4.1.2. Содержание плацентарного фактора роста у беременных обследованных групп

4.1.3. Содержание растворимого рецептора-1 васкуло-эндотелиального фактора роста у беременных обследованных групп

4.1.4. Ангиогенный коэффициент у беременных обследованных групп

4.2. Содержание протеолитического фермента - матриксной металлопротеиназы-12 в сыворотке крови беременных обследованных групп

4.3. Диагностическая значимость тестов ранней диагностики преэклампсии,

основанных на значениях биохимических факторов в 11-13 недель беременности

4.3.1. Диагностическая значимость теста, основанного на значениях ангиогенного коэффициента

4.3.2. Диагностическая значимость теста, основанного на значениях васкуло-эндотелиального фактора роста

4.3.3. Диагностическая значимость теста, основанного на значениях матриксной металлопротеиназы-12

4.4. Комбинация биохимических факторов как прогностическая модель развития преэклампсии

4.5. Экспрессия биохимических факторов в плацентарной ткани исследуемых групп

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль факторов ангиогенеза и протеолитического фермента в прогнозировании развития преэклампсии»

Актуальность.

Преэклампсия (ПЭ) является наиболее сложной и важной проблемой современного акушерства, так как по-прежнему продолжает занимать ведущее место в структуре материнской, перинатальной заболеваемости и смертности. По данным Всемирной Организации Здравоохранения преэклампсия, эклампсия занимают 3 место среди причин материнской смертности после кровотечения и инфекционных осложнений [104]. Частота развития гипертензивных расстройств во время беременности согласно данным Международной Ассоциации акушерства и гинекологии регистрируется у 5-10% беременных во всем мире, при этом в развивающихся странах достигает 18% и не имеет тенденции к снижению [74]. По данным исследования, проведенного на базе Тульского областного перинатального центра — регистр беременных "БЕРЕГ", гипертензивные нарушения регистрировались у 14% женщин [24]. Женщины, перенёсшие преэклампсию, эклампсию, входят в группу высокого риска по развитию заболеваний сердечно-сосудистой (гипертонической болезни, инсультов, инфарктов), эндокринной (диабет 2 типа, ожирение) систем, заболеваний почек [16,78,81,86,99].

Преэклампсия — мультифакториальное заболевание, пусковым механизмом, в развитии которого является эндотелиальная дисфункция. Системное нарушение эндотелия связано с действием биологически-активных веществ, синтезируемых в плаценте. Нарушение синтеза данных веществ начинается в I триместре беременности на этапе инвазии трофобласта, васкулогенеза и ангиогенеза [ 2].

На сегодняшний день точно известно, что при преэклампсии развивается дисбаланс про- и антиангиогенных факторов, поэтому отношение sFlt-1/PlGF признано наиболее надежным маркером для определения риска развития данного заболевания и диагностики на доклинической стадии [40,43,70,89,91,98,101]. Продемонстрировано, что оценка комбинаций факторов (PlGF/sEng; 1+sEng)/PlGF) в 13 и 20 недель беременности, являются более информативными, чем измерения отдельных биомаркеров или однократное их измерение.

Предполагается, что строгий контроль последовательных изменений в профиле данных трех биомаркеров между первым и вторым триместрами беременности позволит достоверно выделять группу беременных с повышенным риском преэклампсии [49].

Учитывая тот факт, что формирование плаценты - инвазивный процесс, изучение роли матриксных металлопротеаз (ММР) в патогенезе преэклампсии имеет большое значение для развития представлений о механизмах данного заболевания. В плаценте представлено большое количество изоформ ММР. Внимание исследователей уделяется ММР 2-го и 9-го типов. Показана их роль при беременности: определяют ход имплантации, плацентации, влияют на инвазивную способность трофобласта в эндометрии [58,82,108]. Предполагается, что сниженная экспрессия ММР-2 и ММР-9 в трофобласте на ранних сроках беременности может привести к преэклампсии [71]. Плазменные уровни ММР-2 и ММР-9 выше у беременных с преэклампсией, могут использоваться как маркеры тяжести данного заболевания и состояния новорождённых [ 7].

В литературе представлены единичные исследования, посвященные изучению матриксной металлопротеиназы-12 (ММР-12) при беременности. В экспериментах in vitro показано, что ММР-12 секретируется клетками трофобласта, принимает активное участие в процессе деградации эластина стенок спиралевидных маточных артерий [59]. Как известно, «недостаточная» перестройка стенок спиралевидных маточных артерий приводит к изменению строения и функционирования плаценты на протяжении всей беременности [19].

За последние годы сделано большое количество открытий, которые дали возможность более широко взглянуть на проблему преэклампсии, однако остается немало вопросов, на которые ещё только предстоит найти ответы учёным. Несмотря на все достижения в области патогенеза преэклампсии, до сих пор не существует оптимальных критериев доклинической диагностики, позволяющих с достаточной степенью достоверности определять риск развития, степень тяжести ПЭ. На основании значений концентраций биохимических факторов в сыворотке крови проводится поиски оптимальной комбинации маркеров раннего

прогнозирования развития преэклампсии, чему посвящено настоящее исследование.

Несомненно, актуальным остается поиск новых предикторов преэклампсии для ранней диагностики преэклампсии, что позволит предупредить тяжелые формы заболевания, осложнения беременности, родов, послеродового периода, снизить перинатальную заболеваемость.

Цель исследования: выявить предикторы преэклампсии на основе факторов ангиогенеза и протеолитического фермента.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику концентрации васкуло-эндотелиального, плацентарного факторов роста, растворимого рецептора-1 васкуло-эндотелиального фактора роста на протяжении гестационного периода при беременности осложнённой и неосложнённой преэклампсией.

2. Изучить динамику концентрации матриксной металлопротеиназы-12 на протяжении гестационного периода и роль в патогенезе преэклампсии.

3. Определить диагностическую значимость тестов, основанных на значениях концентрации sFlt-1/PlGF, VEGF, ММР-12 в 11-13 недель беременности.

4. Установить комбинацию биохимических факторов в 11-13 недель беременности как прогностическую модель развития преэклампсии.

5. Изучить уровни экспрессии VEGF, PIGF, FLT-1, ММР-12 в плацентарной ткани беременных с преэклампсией.

Научная новизна и теоретическая значимость настоящей работы.

1. Проведено комплексное исследование концентраций васкуло-эндотелиального, плацентарного факторов роста, растворимого рецептора-1 васкуло-эндотелиального фактора роста на протяжении гестационного периода.

2. Впервые установлены особенности изменения концентрации матриксной металлопротеиназы-12 на протяжении гестационного периода при беременности осложненной и неосложнённой преэклампсией. Продемонстрирована её роль на этапе плацентации.

3. Доказана диагностическая значимость тестов ранней диагностики развития преэклампсии, основанных на значениях sFlt-1/PlGF, VEGF, ММР-12 в 11-13 недель беременности.

4. Разработана прогностическая модель развития преэклампсии на основании оценки комбинации значений sFlt-1/PlGF, VEGF, ММР-12 в 11-13 недель беременности. Впервые установлена роль биохимического маркера - ММР-12 в прогнозировании развития преэклампсии в первом триместре беременности.

Практическая значимость настоящей работы.

На основании результатов настоящего исследования беременным из группы риска по развитию преэклампсии рекомендуется оценивать концентрацию sFlt-1/?ЮЕ, VEGF, ММР-12 на сроке 11-13 недель беременности.

Расчёт диагностического теста проводится на основании значении средней гармонической комбинации sFlt-1/PlGF, VEGF, ММР-12. Вероятность развития преэклампсии близкой к 1 следует ожидать при значении < 1,1.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В результате настоящего исследования подтверждено положение о дисбалансе факторов ангиогенеза при преэклампсии, который начинает формироваться с ранних сроков беременности и поддерживается на протяжении всего периода гестации. Для беременности, неосложнённой преклампсией, характерно преобладание ангиогенных факторов над антиангиогенным. При беременности, осложненной преэклампсией, установлено повышение антиангиогенного фактора и снижение ангиогенных факторов.

2. Установлены различия концентрации матриксной металлопротеиназы -12 между группами. При беременности, осложнённой преэклампсией, в 11-13 недель гестации концентрация протеолитического фермента меньше в 2,7 раз чем при беременности без преэклампсии (р<0,0001).

3. Установлено, что риск развития преэклампсии достоверно увеличивается, если диагностическая значимость тестов в 11 -13 недель беременности, основанных на значениях биохимических факторов, соответствует: sFlt-1/PlGF > 50 (0,94; 0,01), VEGF < 3,5 пг/мл (0,83; 0,12), ММР-12 < 0,5 нг/мл (1,0; 0,01). Вероятность развития преэклампсии близкой к 1 следует ожидать при значении средней гармонической < 1,1 комбинации sFlt-1/PlGF, VEGF, ММР-12 на сроке 11-13 недель.

4. Установлены особенности экспрессии факторов ангиогенеза в плацентарной ткани. При физиологической беременности экспрессия ангиогенных факторов роста выше, чем при беременности, осложнённой преэклампсией, при этом экспрессия антиангиогенного фактора ниже. Экспрессия ММР-12 в группах не различается.

Апробация и внедрение результатов работы в практику.

По теме диссертации опубликованы 10 научных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, в которых отражены результаты исследований, 1 статья - в издании, индексируемой в международной цитатно-аналитической базе данных: Scopus.

Результаты исследования докладывались и обсуждались на Общероссийских конференциях с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (г. Санкт-Петербург, 2014, 2015, 2016 гг.); III Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (г. Санкт-Петербург, 2015 г.); XVI, XVIII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (г. Москва, 2015, 2017 гг.); XIV Международном конгрессе "Доказательная медицина - основа современного

здравоохранения" (г. Хабаровск, 2015 г.); 1-ом международном научном конгрессе "Инновации в акушерстве, гинекологии и репродукции» (г. Санкт-Петербург, 2017 г.); IX Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина — здоровый новорождённый» (г. Санкт-Петербург, 2016 г.); XVIII Всемирном конгрессе гинекологической эндокринологии (Италия, 2018 г.).

Результаты исследования внедрены в работу отделений Клиники Перинатального центра ФГБУ "НМИЦ В.А. Алмазова" Минздрава России (консультативно-диагностического отделения, отделения патологии беременности), в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Личное участие автора.

Автором лично проведена работа по подбору, клиническому обследованию пациенток, анализу результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований, анализу результатов специальных методов исследования, публикации основных результатов исследования, оформление диссертации и автореферата.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов; выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 124 источников, из них: 31 отечественных и 93 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 44 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Маркеры ранней диагностики преэклампсии

Несмотря на достижения современного акушерства, количество гипертензивных осложнений беременности не имеет тенденции к снижению. Преэклампсия и эклампсия продолжают лидировать в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности многих стран [7 4].

Учитывая, что эффективного патогенетического лечения преэклампсии и эклампсии в настоящее время не существует и ведущим методом лечения является родоразрешение, то основное внимание следует уделять профилактике данных грозных осложнений беременности. Лишь точное прогнозирование и своевременное начало профилактических мероприятий могут снизить частоту неблагоприятных исходов со стороны матери и плода.

Несмотря на множество исследований в области этиологии и патогенеза преэклампсии ожидаемых успехов в прогнозировании, поиске ранних достоверных диагностических маркеров, профилактике и лечении не достигнуто. В дополнение к анамнестическим показателям, клиническим и биофизическим параметрам активно идёт поиск биохимических маркеров, отражающих нарушение развития плаценты, как предвестников болезни в I триместре беременности. Оптимальный скрининговый диагностический тест - это комбинация параметров.

Согласно клиническому протоколу МЗ РФ "Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия" 2016 года «на сегодняшний день не существует ни одного теста с достаточными чувствительностью и специфичностью, обеспечивающего раннюю диагностику и выявление риска развития ПЭ. Всем женщинам при планировании и в течение беременности должна проводиться оценка факторов риска ПЭ» [8].

Поиск параметров диагностического теста продолжается.

К настоящему времени изучено более 50 генов, предположительно связанных с развитием преэклампсии, однако, полностью определить спектр генов, ответственных за развитие ПЭ, не удалось [28]. По данным Н.В. Низяевой и соавт. профиль микро-РНК может использоваться в качестве прогностических показателей ведущих осложнений беременности и родов уже на ранних сроках, до их клинической манифестации [14].

В исследованиях А. Э. Каспаровой и соавт. подтверждено формирование неполного ремоделирования спиральных артерий, прогрессирующих плацентарных нарушений и ранней преэклампсии на фоне инфекции половых путей и внутриутробного инфицирования. Установлено повышение в 2,3 раза уровня интерлейкина-6 у женщин в I триместре беременности с ранней преэклампсией и понижение в 1,9 раз уровня противоспалительного интерлейкина-10 [6,12].

На сегодняшний день точно известно, что при преэклампсии развивается дисбаланс про- и антиангиогенных факторов, поэтому отношение sFlt-1/PlGF признано наиболее надежным маркером для определения риска развития данного заболевания или диагностики на доклинической стадии [53,111].

Уровни ангиогенных белков: sFlt-1, PlGF и sEng возможно использовать для ранней неинвазивной диагностики ПЭ [60,116]. Повышение уровня sFlt-1 фиксируется за 5 недель до клинических проявлений преэклампсии, в свою очередь, данным изменениям предшествует низкая плазменная концентрация свободного PlGF, отмечающаяся в 13-16 недель беременности [70].

В результате измерения отношения sFlt -1/PlGF превышающего референсные показатели в 4-20 раз, чувствительность теста достигает 89 %, а специфичность -97 % [11]. Повышение отношения уровня sFlt-1 к уровню PlGF в сыворотке крови является ранним маркером и свидетельствует о возможном развитии преэклампсии. Величина данного показателя ассоциирована со степенью тяжести преэклампсии. Согласно полученным данным, повышение соотношения sFlt-1/PlGF выше 34 пг/мл в I триместре беременности является показателем высокого риска развития преэклампсии [15].

Увеличение концентрации цистатина С и снижение уровня ММБ-2 и -9 в ранние сроки беременности у женщин с артериальной гипертензией могут быть рассмотрены как ранние предикторы риска развития преэклампсии [4].

При определении роли фактора роста нервов (NGF) в скрининге ПЭ первого триместра пришли к выводу, что в первом триместре NGF ниже у пациентов, которые впоследствии развивается преэклампсия [107].

В исследовании Е. Scazzoccio и соавт. показали, что наилучшую предикторную способность проявляют измеренные в 11-14 недель гестации в сыворотке крови беременной концентрация ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (РАРР-А), величина систолического артериального давления в комбинации с материнскими анамнестическими и демографическими характеристиками. Результаты исследования показали, что низкие уровни РАРР -А на 11-14 неделях беременности ассоциируются с существенным повышением риска развития поздней преэклампсии (риск возрастает почти в 2,5 раза) [79,105].

Исследование, проведенное во II триместре беременности для определения значения ингибина А в сочетании с допплерометрией маточных артерий, показало, что в сроке 15-19 недель уровень ингибина А в комбинации с допплерометрией маточных артерий сроке 20-21 неделя при показателях двусторонней дикротической выемке/среднем индексе сопротивления > 0,55 и односторонней выемке/среднем индексе сопротивления > 0,65 с сочетанием уровней ингибина > 1,0, чувствительность теста улучшается до 71% [66].

Согласно результатам 11 исследований (43 122 женщин) изолированные показатели гемодинамики в маточных артериях в качестве предиктора раннего начала преэклампсии в I триместре имеет высокую специфичность и низкую чувствительность [27].

Комбинация допплерометрии маточных артерий и PlGF в I триместре беременности позволяет прогнозировать развитие ранней преэклампсии до 90 % случаев. Частота ложноположительного результата при изолированном скрининге концентрации PlGF составляет 12%, при измерении пульсационного индекса маточной артерии - 67%, при комбинации двух методов - в 9% [30].

Масштабные исследования эффективности пренатального скрининга ранней ПЭ проведены под руководством Kypros Nicolaides, в ходе которых подробно изучена прогностическая ценность биохимических факторов и критериев. Согласно результатам исследований PlGF является эффективным маркером ПЭ с ранним началом и рекомендован для комбинированного скрининга в I триместре. Риск развития прэклампсии может быть рассчитан на основании комбинации следующих факторов: материнские анамнестические факторы, показателей АД матери, PI в маточных артериях, уровни PAPP-A и PlGF в сыворотке. Скрининг при такой комбинации может выявить около 90% пациенток, у которых разовьётся ПЭ с ранним началом и 45% — с поздней ПЭ при 5%-ной частоте ложноположительных результатов [87].

Прогнозирование развития ранней преэклампсии напрямую связано с патологией фетоплацентарного комплекса [5]. Испанскими учёными проведён анализ 1004 беременных. Оценили полезность объема плаценты и трёхмерных (3D) показателей сосудистого потока для прогнозирования ранней и поздней преэклампсии. Объем плаценты был независимым предиктором общей, ранней и поздней преэклампсии, и его включение в комбинированные модели значительно улучшило показатели прогнозирования. Предполагается, что сниженный объем плаценты, наблюдаемый в первом триместре, у женщин с ранней и поздней преэклампсией, являются клиническим выражением патофизиологического процесса [55].

При выделении беременных в группу риска по развитию преэклампсии, определение уровня биохимических показателей повысит возможность более точного прогнозирования развития преэклампсии, что, в свою очередь, позволит своевременно начать профилактику осложнений как со стороны матери, так и со стороны ребенка.

1.2. Семейство матриксных металлопротеиназ

1.2.1 Роль матриксных металлопротеиназ в физиологических и патологических биологических процессах

Формирование плаценты - инвазивный процесс, который связан с разрушением базальной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса. В данном процессе принимают участие ряд ферментов, в том числе, матриксные металлопротеиназы (ММР). В настоящее время в литературе описано около 30 типов матриксных металлопротеиназ [61].

Матриксные металлопротеиназы — семейство внеклеточных протеиназ. Относятся к семейству цинковых металлопротеиназ, т.к. содержат в активном центре 7п2+. Свое название ММР получили за способность специфически гидролизовать основные белки внеклеточного матрикса [13,33]. Семейство белков обладает некоторыми общими характерными чертами. Они имеют сходную доменную структуру, ингибируются специфическими тканевыми ингибиторами, пропептидный домен содержит консервативную последовательность, которая отвечает за активацию про-ММPs [22]. Все ММР синтезируются в неактивной форме в виде проферментов. Существует три пути активации ММР: внутриклеточный (про-MMP-23, про-MMP-11, про-MMP-28), внеклеточный (про-MMP-1, про-MMP-3, про-MMP-7-10, про-MMP-12, про-MMP-13), околоклеточный (про-MMP-2) [83,117]. Активность MMP контролируется ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMPs), которые могут блокировать разрушение экстрацеллюлярного матрикса. На сегодняшний день известно четыре типа TIMPs (TIMPs 1-4) [19,63].

На основании биохимических свойств и субстратной специфичности в семействе ММР выделены следующие подсемейства: коллагеназы (ММР -1, -8, -13 типов); желатиназы (ММР -2, -9 типов); стромелиезины (ММР -3, -7, -10, -11); мембрано-связанные матриксные металлопротеиназы (ММР -14, -15, -16, -17, -24, -25 типов), другие секреторные типы (ММР -12, -19, -20 -21, -27) [50,61,121].

MMP играют важную роль в физиологических и патологических процессах, включая эмбриогенез, тканевое ремоделирование, воспаление, клеточную миграцию. Роль ферментов состоит в активации и регуляции тканевой перестройки [31,33,75].

Доказана роль ММР в разрушении ткани при инвазии и метастазировании рака. В исследовании китайских учёных показано, что типы вируса папилломы человека-16 - Е6 или Е7 способствуют активности ММР-2, ММР-9 и миграции онкологических клеток при раке шейки матки [123]. Японские учёные предлагают использовать сывороточный уровень ММР-3 как биомаркер заболеваемости и эффективности терапии ревматоидного артрита [113]. Выявлены ассоциации полиморфных вариантов ге1799750 и Ы94379 гена ММР-1, ге3025058 гена ММР-3, ге3918242 и ге17576 гена ММР-9 и ге9619311 гена ТЖР-3 с риском язвенной болезни у россиян и татар [110]. Доказана роль ММР-3 в дегенерации/ремоделировании пародонтальной ткани [103]. Обнаружено увеличение экспрессии ММР-14 в микроглиях/макрофагах, связанных с нейродегенеративными и нейровоспалительными патологиями в мышиной модели, а также при биопсии ткани человека [69]. Показана роль ММР в процессах фиброза. Зарегистрировано значительное снижение концентрации MMP-2 в сыворотке крови при В и С стадиях цирроза печени [73]. Показана связь между полиморфизмов генов ММР-2, MMP-7 и ММР-9 с риском развития рассеянного склероза [97]. ММР участвуют в ослабление тканевого матрикса. При аневризме аорты показано увеличение ММР-9 и уменьшение ТМР-1 и -2 [95]. При дилатационной кардиомиопатии MMP-2, MMP-9 и их ингибитор ТГМР-1 считаются перспективными предикторами и могут использоваться для оценки эффективности лечения [34].

Матриксная металлопротеиназа-12 впервые описана в 1981 году в качестве мышиной металлоэластазы, а затем идентифицирована как член семейства матриксных металлопротеиназ, в настоящее время известна как макрофагальная металлоэластаза [41,68,109]. MMP-12 состоит из трех различных доменов: пропептидный домен, который участвует в обслуживании латентности фермента;

каталитический домен, который связывает цинк и ион кальция; и гемопексиноподобный домен, который определяет субстратную специфичность. Субстратами ММР-12 являются коллаген IV; эластин и ^эластин; казеин, ламинин, протеогликан мономер фибронектин, фибриноген; фибрин; плазминоген [61]. MMP-12 находится на хромосоме человека 11 при 1Ц22.3. ММР-12 секретируется как неактивный профермент с массой 54 Юа, который самоактивируется через аутолитическую обработку до активных форм с массой 45 Юа и 22 Юа. В дополнение к аутопротеолитическим свойствам ММР-12 обладает способностью активировать другие ММР, такие как про-MMP-2 и про-MMP-3, которые, в свою очередь, могут активировать про-MMP-1 и про-MMP-9. Возможно, поэтому ММР-12 может запускать каскад протеолиза, который приводит к деградации широкого спектра белков экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген типов I, III, IV и V и желатин [41,68,76,109].

Клинические и экспериментальные исследования показывают, что ММР-12 участвует в патогенезе воспалительных заболеваний [85], таких как хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) [80], эмфизема [94], кожные заболевания [112,114,124], опухоли [65], сосудистые заболевания, такие как атеросклероз [122], аневризма аорты [48,119] и внутримозгового кровоизлияния [46]. На этапе экспериментальных исследований проходят разработки селективных ингибиторов ММР-12 для предотвращения прогрессирования заболеваний. В эксперименте ингибитор RXP470.1 замедляет процессы развития атеросклероза [64]. Для пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких рассматривается двойной ингибитор MMP-9/MMP-12. Для лечения астмы и ХОБЛ проходит клиническое испытание селективного ингибитора MMP-12 [34,42].

1.2.2 Роль матриксных металлопротеиназ при беременности

Учитывая тот факт, что формирование плаценты - инвазивный процесс, изучение роли матриксных металлопротеаз в патогенезе преэклампсии имеет

большое значение для развития представлений о механизмах данного заболевания.

В плаценте представлено множество изоформ ММР. Большое внимание исследователей уделяется ММР 2-го и 9-го типов, показана их роль при беременности: определяют ход имплантации, плацентации, влияют на инвазивную способность трофобласта в эндометрии [58,82,108]. По данным Qiao C. экспрессия ММР-2 и ММР-9 повышается в течение первого триместра при нормальной беременности и затем постепенно снижается [93]. Показано повышенные концентрации MMP-2 и MMP-9 при самопроизвольных выкидышах [88]. MMP-9 рассматривается как один из критериев оценки качества эмбрионов, т.к. частота наступления беременности составляла 77,3% при высокой секреции, против 16,7% при низкой секреции [56]. Предполагается, что сниженная экспрессия ММР-2 и ММР-9 в трофобласте на ранних сроках беременности может привести к преэклампсии [71]. Плазменные уровни ММР-2 и ММР-9 выше у беременных с преэклампсией, могут использоваться как маркеры тяжести данного заболевания и состояния новорождённых [7].

В литературе представлены единичные исследования, посвященные изучению матриксной металлопротеиназы-12 при беременности. В экспериментах in vitro показано, что ММР-12 секретируется клетками трофобласта, принимает активное участие в процессе деградации эластина стенок спиралевидных маточных артерий [59]. Как известно, недостаточная перестройка стенок спиралевидных маточных артерий приводит к изменению строения и функционирования плаценты на протяжении всей беременности [19]. Founds SA. и соавт. выявили снижение экспрессии мРНК ММР-12 в клетках плацентарной ткани I триместра у женщин с преэклампсией [52]. В исследовании Anacker J. проводился анализ экспрессии металлопротеиназ плацентарной тканью. Исследователи пришли к выводу, что экспрессия ММР-12 - наибольшая во II триместре беременности и снижается к III триместру, достигая уровня I триместра [35]. Показано высокое содержание в сыворотке крови ММР-12 у беременных, инфицированных Toxoplasma gondii [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковлева Наталья Юрьевна, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Миома матки: диагностика, лечение, реабилитация. Клинические рекомендации (протокол лечения) Министерство здравоохранения Российской Федерации / Адамян Л.В, Андреева Е.Н., Артымук Н.В. - М., 2015. -69 с.

2. Айламазян, Э.К. Функциональная морфология плаценты человека в норме и при патологии (нейроиммуноэндокринологические аспекты) / Айламазян Э.К., Полякова В.О., Кветной И.М. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2012. - 176 с.

3. Айламазян, Э.К., Комментарии к клиническому протоколу «Гипертензия во время беременности, преэклампсия, эклампсия» / Айламазян Э.К., Репина М.А. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. XLI, N 5. - С. 3-9.

4. Аксенова, А.С. Предикторы развития преэклампсии у беременных с гипертензивным синдромом / Аксенова А.С., Кзиолова Н.А., Падруль М.М. // Артериальная гипертензия. - 2016. - N 4, Т. 22. - С. 349-363.

5. Белоцерковцева Л.Д. Молекулярно-генетические предикторы ранней преэклампсии / Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Телицын Д.П. // Вестник СурГУ Медицина. - 2017. - N 3(33). - С. 6-12.

6. Белоцерковцева, Л.Д. Прогрессирующая плацентарная недостаточность и внутриутробная патология плода. Механизмы формирования кардиоплацентарной недостаточности при беременности высокого риска / Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Каспарова А.Э. - М.: ЛитТерра, 2016. - 208 с.

7. Воднева, Д.Н. Клинико-патогенетические особенности, акушерская тактика и перинатальные исходы при гипертензивных расстройствах, ассоциированных с беременностью: дис. ...канд. мед. Наук: 14.01.01 / Воднева Дарья Николаевна. -М., 2018. - 155 с.

8. "Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия". Клинические рекомендации (протокол лечения) [Министерство здравоохранения Российской Федерации ПИСЬМО от 7 июня 2016 г. - N 15-4/10/2-3483].

9. Зазерская, И.Е. Клинические протоколы ведения пациентов. По специальности акушерство и гинекология. Часть 2 / И.Е. Зазерская. - 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Эко-Вектор, 2016. - 342 с.

10. Зиганшина, М.М. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть 1. Особенности содержания про - и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности / Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Ходжаева З.С., Мусиенко Е.В., Сухих Г.Т. // Акушерство и гинекология. - 2012. - N 3. - С. 14-19.

11. Иванец, Т.Ю. Плацентарный фактор роста и FMS -подобная тирозинкиназа-1 как маркеры преэклампсии в динамике беременности / Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Логинова Н.С., Колодько В.Г., Насонова Д.М., Хасьянова З.Ш. // Клинич. лаборатор. диагностика. - 2013. - N 8. - С. 14-17.

12. Каспарова, А.Э. Патогенетические механизмы развития кардиоплацентарной недостаточности у плода на фоне внутриутробного инфицирования и пре- эклампсии. Прогностические критерии / Каспарова А.Э., Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Сус Л.А. // Вестн. СурГУ. Медицина. - 2012. - N 2, Т. 12. - С. 74-91.

13. Клишо, Е.В. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе / Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - N 2. - С. 63-70.

14. Низяева, Н.В. МикроРНК как важные диагностические предвестники развития акушерской патологии / Низяева Н.В., Кан Н., Тютюнник В.Л., Ломова Н.А., Наговицына М.Н. и др. // Вестн. Рос. Акад. мед. наук. - 2015. - Т. 70, N 4. - С. 484-492.

15. Николаева, А.Е. Клиническое значение предикторов прэклампсии, возможности прогнозирования / Николаева А.Е., Кайка И.А., Юабова Е.Ю., Кутуева Ф.Р., Кутушева Г.Ф. // Акушерство и гинекология. - 2017. - N 11. - С. 3036.

16. Рябоконь, Н.Р. Особенности жёсткости сосудов при преэклампси и после родов / Рябоконь Н.Р., Зазерская И.Е., Большакова О.О. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, N 5. - С. 49-55.

17. Савельева, Г.М. Какой классификации гестозов (преэклампсии) должен придерживаться врач в повседневной работе? / Савельева Г.М., Краснопольский В.И., Стрижаков А.Н. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. -Т. LXII, вып. 1. - С. 5-9.

18. Сидорова, И.С. Особенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии / Сидорова И.С., Никитина Н.А. // Акушерство и гинекология. - 2015. - N 1. - С. 7278.

19. Соколов, Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Соколов, Д.И. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 56, N 3. - С. 129-133.

20. Соколов, Д.И. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Соколов Д.И., Сельков С.А.; ред. Э.К. Айламазян. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2012. - 208 с.

21. Соколян, А.В. Динамика ангиогенных факторов роста во время беременности и в послеродовом периоде у беременных с хронической венозной недостаточностью / Соколян А.В., Мурашко А.В., Кречетова Л.В., Зиганшина М.М., Сухих Г.Т. // Акушерство и гинекология. - 2009. - N 2. - С. 20-22.

22. Соловьева, Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Соловьева Н.И. // Журнал биоорганической химии. — 1998. — N 24. — С. 217-226.

23. Станоевич, И.В. Ожирение и обменные нарушения как фактор риска гиперплазии эндометрия, миомы матки и аденомиоза / Станоевич И.В., Кудрина Е.А., Жолобова М.Н., Масякина А.В., Ковалева А.М. // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2016. - Т. 3, N 3. С. 149—155.

24. Стрюк, Р. И. Сердечно-сосудистые заболевания и ассоциированные с ними коморбидные состояния как факторы, определяющие неблагоприятные перинатальные исходы при беременности — анализ данных регистра беременных

"БЕРЕГ" / Стрюк Р.И., Берне С.А., Филиппова М.П. [и др.] // Тер. Архив. - 2018. -N 1 (90). - С. 9-16.

25. Стрюк, Р.И. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации / Стрюк Р.И., Бакалов С.А., Бунин Ю.А. [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - N 4 (102). - 40 с.

26. Стрюк, Р.И. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности 2018. Национальные рекомендации / Стрюк Р.И., Бунин Ю.А., Гурьева В.М., Иртюга О.Б. и др. // Российский кардиологический журнал. 2018 -N 3 (155). - С. 91-134.

27. Сюндюкова, Е.Г. Допплерометрические показатели маточно-плацентарно-плодового кровотока при беременности, осложненной преэклампсией / Сюндюкова Е.Г., Медведев Б.И., Сашенков С.Л., Узлова Т.В., Тарасова Л.Б., и др. // Человек. Спорт. Медицина. - 2013. - Т. 13, N 4. - С. 64-68.

28. Халфорд-Князева, И.П. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Халфорд-Князева Инесса Павловна. - М., 2013. - 147 с.

29. Ходжаева, З. С. Особенности секреции про- и антиангиогенных факторов в I триместре беременности у женщин с привычным выкидышем в анамнезе / Ходжаева З. С., Мусиенко Е. В., Сухих Г. Т. // Проблемы репродукции. - 2011. - N 2. С. 30-34.

30. Холин, А.М. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий / Холин А.М., Ходжаева З.С., Иванец Т.Ю., Гус А.И. // Акушерство и гинекология. - 2015. - N 5. - С. 42-48.

31. Ярмолинская, М.И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы : классификация, механизм действия / Ярмолинская М.И., Молотков А. С., Денисова В. М. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, N 1. -С. 113-125.

32. Akolekar, R. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks / Akolekar R.,

Syngelaki A., Sarquis R., Zvanca M., Nicolaides K. H. // Prenat. Diagn. - 2011. - Vol. 31. - P. 66-74.

33. Amalinei, C. Matrix metalloproteinases involvement in pathologic conditions / Amalinei C. [et al.] // Romanian J. Morphology Embriology. - 2010. - Vol. 51, N 2. - P. 215-28.

34. Amar, S. Potential clinical implications of recent matrix metalloproteinase inhibitor design strategies / Amar S., Fields G.B. // Expert Rev. Proteomics. - 2015. -Vol. 12. - P. 445-47.

35. Anacker, J. Expression pattern of matrix metalloproteinases (MMPs) in human decidua during pregnancy / Anacker J., Feix S., Kapp M., Bausch R., Kammerer U. // Journal of Reproductive Immunology. - 2010. - Vol. 86. - P. 79-111.

36. Ananth, C.V., Impact of pregnancy-induced hypertension on stillbirth and neonatal mortality in first and higher order births: A population-based study / Ananth C.V., Basso O. // Epidemiology (Cambridge, Mass.). - 2010. - Vol. 21, N 1. - P. 118.

37. Andersgaard, A.B. Recurrence and long-term maternal health risks of hypertensive dis-orders of pregnancy: a population-based study / A. B. Andersgaard [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. - P. 143-148.

38. Andraweera, P.H. The vascular endothelial growth factor family in adverse pregnancy outcomes / Andraweera P.H., Dekker G.A., Roberts C.T. // Human Reproduction Update. - 2012. - Vol. 18, N 4. - P. 436-457.

39. Antonov, I.B. Matrix Metalloproteinases MMP-1 and MMP-9 and their inhibitor TIMP-1 as markers of dilated cardiomyopathy in patients of different age / Antonov I.B., Kozlov K.L., Pal'tseva E.M., Polyakova O.V., Lin'kova N.S. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2018. - Vol. 164, N 4. P. 550-553.

40. Arif, M. Yusuf. First and Second Trimester Serum sFlt-1/PlGF Ratio and Subsequent Preeclampsia: A Systematic Review / Arif M. Yusuf, Alyssa Kahane, Joel G. Ray // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2018. - Vol. 40, N5. - P. 618-626.

41. Banda, M.J. Mouse macrophage elastase. Purification and characterization as a metalloproteinase / Banda MJ., Werb Z. // Biochem J. - 1981. - Vol. 193. - P. 589-605.

42. Bharath, Chelluboina. MMP-12, a promising therapeutic target for neurological diseases / Bharath Chelluboina, Koteswara Rao Nalamolu, Jeffrey D. Klopfenstein, David M. Pinson, David Z. Wang, [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2018 - Vol. 55. - P. 1405-09.

43. Buhimschi, C.S. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia / Buhimschi C.S., Norwitz E.R., Funai E., Richman S., Guller S. [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192. - P. 734-41.

44. Chaiworapongsa, T. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology / Chaiworapongsa T., Chaemsaithong P., Yeo L., Romero R. // Nat. Rev. Nephrol. - 2014. - Vol. 10, N 8. - P. 466-80.

45. Charnock-Jones, D.S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis / Charnock-Jones D.S., Kaufmann P., Mayhew T.M. // Molecular regulation. Placenta. - 2004. - Vol. 5, N 2-3. - P. 103-13.

46. Chelluboina, B. Matrix metalloproteinase-12 induces blood-brain barrier damage after focal cerebral ischemia / Chelluboina B., Klopfenstein J.D., Pinson D.M., Wang D.Z., Vemuganti R., Veeravalli K.K. // Stroke. - 2015. - Vol. 46. - P. 3523-31.

47. Chou, P.H. Elevated concentrations of matrix metalloproteinase-12 and elastin degradation products in the sera of pregnant women infected with Toxoplasma gondii/ Chou P.H., Lai S.C. // Annals of Tropical Medicine & Parasitology. - 2011. - Vol. 105, N 3. - 225-231.

48. Curci, J.A. Expression and localization of macrophage elastase (matrix metalloproteinase-12) in abdominal aortic aneurysms / Curci J.A., Liao S., Huffman M.D., Shapiro S.D., Thompson R.W. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 1900-10.

49. Erez, O. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age / Erez O., Romero R., Espinoza J., Fu W., Todem D., Kusanovic J.P. [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2008. - Vol. 21. - P. 279-287.

50. Firestein, G.S. Kelley and Firestein's textbook of rheumatology. 10 edition / Firestein G.S., Gabriel S.E., McInnes I.B., O'Dell J.R. - 2013. - 2443 p.

51. Fong G.H. Increased hemangioblast commitment, not vascular disorganization, is the primary defect in flt-1 knockout mice / Fong G.H., Zhang L., Bryce D.M., Peng J. // Development. - 1999. - Vol. 126, N 13. - P. 3015-25.

52. Founds, S.A. Altered global gene expression in first-trimester placentas of women destined to develop preeclampsia / Founds S.A., Conley Y.P., Lyons-Weiler J.F., Jeyabalan A., Hogge W.A., Conrad K.P. // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - P. 15-24.

53. Giguere, Y. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia: a systematic review / Giguere Y. [et al.] // Clinical chemistry. - 2010. -Vol. 56, N 3. - P. 361-375.

54. Goldenberg, R.L. The Alabama Preterm Birth Study: umbilical cord blood Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis cultures in very preterm newborn infants / Andrews W.W., Goepfert A.R., Faye-Petersen O., Cliver S.P., Carlo W.A., Hauth J.C. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198, N 1. - 431-5.

55. González-González, N.L. Value of placental volume and vascular flow indices as predictors of early and late preeclampsia at first trimester / González-González N.L., González Dávila E., Padrón E., Armas Gonzalez M., Plasencia W. // Abstracts of 15th World Congress in Fetal Medicine - 2016.

56. Gu, J. The correlation analysis of human embryonic MMP-9 secretion and embryo quality / Gu J., Han C.H., Hu F.F., Wang Y.B., Cao Y.J. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 19, N 13. - P 2354-8.

57. Gurnadi, J.I. Difference of concentration of placental soluble fms-like tyrosine kinase-1(sFlt-1), placental growth factor (PlGF), and sFlt-1/PlGF ratio in severe preeclampsia and normal pregnancy / Gurnadi J.I., Mose J., Handono B., Satari M.H., Anwar A.D [et al.] // BMC Res. Notes. - 2015. - Vol. 4, N 8. - P. 534.

58. Hamid, J. Ab. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 as potential biomarkers for gestational hypertension / Hamid J. Ab. // Singapore Med. J. - 2012. - Vol. 53, N 10. - P. 681.

59. Harris, L.K. Trophoblast- and vascular smooth muscle cell-derived MMP-12 mediates elastolysis during uterine spiral artery remodeling / Harris L.K., Smith S.D.,

Keogh R.J., Jones R.L., Baker Ph.N. [et al.] // The American Journal of Pathology. -2010. - Vol. 177, N 4. - P. 2103-15.

60. Hermes, W. Preeclampsia and cardiovascular risk / Hermes W., Van Kesteren F., De Groot C.J.M // Minerva Ginecol. - 2012. - Vol. 64, N 4. - P. 281-292.

61. Hulboy, D.L. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function / Hulboy D.L., Rudolph L.A., Matrisian L.M. // Mol. Hum. Reprod. - 1997. - N 3. - P. 27-45.

62. Huppertz, B. Vascular biology in implantation and placentation / Huppertz B., Peeters L.L. // Angiogenesis. - 2005. - Vol. 8, N 2. - P. 157-67.

63. Jia Yu Zhu. Dysregulated expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors may participate in the pathogenesis of pre-eclampsia and fetal growth restriction / Jia Yu Zhu, Mei Zhong, Zhan Jun Pang, Yan Hong Yu // Early Human Development. - 2014. - Vol. 90. - P. 657-64.

64. Johnson, J.L. A selective matrixmetalloproteinase-12 inhibitor retards atherosclerotic plaque development in apolipoprotein E-knockout mice / Johnson J.L., Devel L., Czarny B., George S.J., Jackson C.L. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31. - P. 528-35.

65. Kader, A.K. Matrix metalloproteinase polymorphisms and bladder cancer risk / Kader A.K., Shao L., Dinney C.P., Schabath M.B., Wang Y. [et al.] // Cancer Res. -2006. - Vol. 66. - P. 11644-48.

66. Kasam, S. Umbilical vein and maternal serum inhibin A, activin A, and follistatin concentrations in IUGR due to placental dysfunction pregnancies / Kasam S., Shen Z., Cao H., Sudeep M. V. // J. Obstet. Gynaecol. India. - 2013. - Vol. 63, N 1. - P. 26-31.

67. Kaufmanna, P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. II. Molecular regulation / Kaufmanna P., Mayhewb T.M., Charnock-Jones D.S. // Placenta. - 2004. - Vol. 25. - P. 114-126.

68. Klein, T. Physiology and pathophysiology of matrix metalloproteases / Klein T., Bischoff R. // Amino Acids. - 2011. - Vol. 41. P. 271-290.

69. Langenfurth, A. Membrane-type 1 metalloproteinase is upregulated in microglia/brain macrophages in neurodegenerative and neuroinflammatory diseases /

Langenfurth A., Rinnenthal J.L., Vinnakota K., Prinz V., Carlo A.S. [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2014. - Vol. 92, N 3. - P. 275-86.

70. Lea-ños-Miranda, A. Changes in circulating concentrations of soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor measured by automated electrochemilu-minescence immunoassays methods are predictors of preeclampsia / A. Lea-ños-Miranda [ et al.] // J. Hyperten. - 2012. - Vol. 30, N 11. - P. 2173-2181.

71. Li, W. Altered matrix metalloproteinase-2 and -9 expression/activity links placental ischemia and antiangiogenic sFlt-1 to uteroplacental and vascular remodeling and collagen deposition in hypertensive pregnancy / Li W., Mata K.M., Mazzuca M.Q., Khalil R.A. // Biochem. Pharmacol. - 2014. - Vol. 1:89, N 3. - P. 370-385.

72. Liberis, A. Pre-eclampsia and the vascular endothelial growth factor: a new aspect. Review / Liberis A., Stanulov G., Ali E.C., Hassan A., Pagalos A., Kontomanolis E.N. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 43, N 1. - P. 9-13.

73. Madro, A. The decrease of serum MMP-2 activity corresponds to alcoholic cirrhosis stage / Madro A., Czechowska G., Slomka M., Celinski K., Szymonik-Lesiuk S. [et al.] // Alcohol. - 2012. - Vol. 46, N 2. - P. 155-7.

74. Magee, L.A. The FIGO Textbook of Pregnancy Hypertension: An Evidence-based Guide to Monitoring, Prevention and Management. Front Cover. Global Library of Women's Medicine / Magee L.A., Von Dadelszen P., Stones W., Mathai M. // London, 2016. - 456 P.

75. Marino, G. Family-wide characterization of matrix metalloproteinases from Arabidopsis thaliana reveals their distinct proteolytic activity and cleavage site specificity / Marino G., Huesgen P.F., Eckhard U., Overall C.M., Schröder W.P., Funk C. // Biochem J. - 2014. - Vol. 457, N 2. P. 335-46.

76. Matsumoto, S. Expression and localization of matrix metalloproteinase-12 in the aorta of cholesterol-fed rabbits: relationship to lesion development / Matsumoto S., Kobayashi T., Katoh M., Saito S., Ikeda Y. [et al.] / Am. J. Pathol. // 1998. - Vol. 153. -P. 109-119.

77. Maynard, S.E. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia /

Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., Lim K.H., Li J., Mondal S. [et al.] // J. Clin. Invest.

- 2003. - Vol. 111. - P. 649-658.

78. McDonald, S.D. Cardiovascular sequelae of preeclampsia / eclampsia: a systematic review and meta-analysis / McDonald S.D., Malinowski A., Zhou Q., Yusuf S., Devereaux P.J. // Am. Heart. J. - 2008. - Vol. 156. - Р. 918-30.

79. Meler, E. The prognostic role of uterine artery Doppler investigation in patients with severe early-onset preeclampsia / Meler E. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2010. -Vol. 202, N 6. - P. 551-554.

80. Molet, S. Increase in macrophage elastase (MMP-12) in lungs from patients with chronic obstructive pulmonary disease / Molet S., Belleguic C., Lena H., Germain N., Bertrand C.P. [et al.] // Inflamm. Res. - 2005. - Vol. 54. Р. 31-36.

81. Mongraw-Chaffin, M.L. Preeclampsia and cardiovascular disease death: prospective evidence from the child health and development studies cohort / Mongraw-Chaffin M.L., Cirillo P.M., Cohn B.A. // Hypertension. - 2010. - Vol. 56. - Р. 166-71.

82. Montagnana, M. Evaluation of metalloproteinases 2 and 9 and their inhibitors in physiologic and pre-eclamptic pregnancy / Montagnana M. // J. Clin. Lab. Anal. - 2009.

- Vol. 23, N 2. - Р. 88-92.

83. Nagase, H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases / Nagase H. // Biol. Chem. - 1997. - Vol. 378. - Р. 151-160.

84. Nejabati, H.R. Placental growth factor (PlGF) as an angiogenic/inflammatory switcher: lesson from early pregnancy losses. Review / Nejabati H.R., Latifi Z., Ghasemnejad T., Fattahi A., Nouri M // Gynecol. Endocrinol. - 2017. - Vol. 33, N 9. -Р. 668-674.

85. Nenan, S. Macrophage elastase (MMP-12): a pro-inflammatory mediator? / Nenan S., Boichot E., Lagente V., Bertrand C.P. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz 100. -2005. - Suppl. 1. - Р. 167-172.

86. Nerenberg, K. Gestational diabetes and hypertensive disorders of pregnancy as vascular risk signals: an overview and grading of the evidence / Nerenberg K., Daskalopoulou S.S., Dasgupta K. // Can. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 30. - P. 765-73.

87. Nicolaides, K.H. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia / Nicolaides K.H. // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 377, N 24. - 2400.

88. Nissi, R. Circulating matrix metalloproteinase MMP-9 and MMP-2/TIMP-2 complex are associated with spontaneous early pregnancy failure / Nissi R., Talvensaari-Mattila A., Kotila V., Niinimäki M., Järvelä I., Turpeenniemi-Hujanen T. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 15. - P. 11-2.

89. O'Gorman, N. Study protocol for the randomised controlled trial: combined multimarker screening and randomized patient treatment with Aspirin for evidence-based PREeclampsia prevention (ASPRE) / O'Gorman N.,Wright D., Rolnik D.L. [et al.] // BMJOpen. - 2016; Vol. 6: e011801.

90. Palm, M. A longitudinal study of plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), placental growth factor (PlGF), sFlt1: PlGF ratio and vascular endothelial growth factor (VEGF-A) in normal pregnancy / Palm M., Basu S., Larsson A., Wernroth L., A'Kerud H., Akelsson O. // Nordic Federation of Societies of Obstetrics and Gynecology. - 2011 - Vol. 90. - P. 1244-51.

91. Perales, A. sFlt-1/PlGF for prediction of early-onset pre-eclampsia: STEPS (Study of Early Pre-eclampsia in Spain) on behalf of the STEPS investigators // Perales A., Delgado J.L., De La Calle M., Garc J.A., Escudero A. I. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 50. - P. 373-382.

92. Public Health Agency of Canada. Canadian Chronic Disease Indicators. Her Majesty the Queen in Right of Canada as represented by the Minister of Health. - 2016. - 68 p.

93. Qiao, C. Clinical significance of KiSS-1 and matrix metalloproteinase-9 expression in trophoblasts of women with preeclampsia and their relation to perinatal outcome of neonates / Qiao C., Wang C.H., Shang T., Lin Q.D. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2005. - Vol. 40. - P. 585-590.

94. Qu, P. Matrix metalloproteinase 12 overexpression in lung epithelial cells plays a key role in emphysema to lung bronchioalveolar adenocarcinoma transition / Qu P., Du H., Wang X., Yan C. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 7252-61.

95. Rabkin, S.W. Differential expression of MMP-2, MMP-9 and TIMP proteins in thoracic aortic aneurysm - comparison with and without bicuspid aortic valve: a metaanalysis / Rabkin S.W. // Vasa. - 2014. - Vol. 43, N 6. - P. 433-42.

96. Radmila, S. Epidemiology of Uterine Myomas: A Review / S. Radmila, M. Ljiljana,M. Antonio, T. Andrea // Int. J. Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 9, N 4. - P. 424435.

97. Rahimi, Z. Functional promoter polymorphisms of MMP-2 C-735T and MMP-9 C-1562T and their synergism with MMP-7 A-181G in multiple sclerosis / Rahimi Z., Abdan Z., Razazian N., Shiri H. [et al.] / Immunol Invest. // 2016. - Vol. 45, N 6. - P. 543-52.

98. Rana, S. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia / Rana S., Karumanchi S.A., Levine R.J., Venkatesha S., Rauh-Hain J.A. [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 137-142.

99. Ray, J.G. Cardiovascular health after maternal placental syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study / Ray J.G., Vermeulen M.J., Schull M.J., Redelmeier D.A. // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1797-803.

100. Rolnik, D.L. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia / Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C., Syngelaki A., O'Gorman N. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 50, N 4. - P. 492-495.

101. Romero, R. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and antiangiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate / Romero R., Nien J.K., Espinoza J., Todem D., Fu W. [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2008. - Vol. 21. - P. 9-23.

102. Romero, R. Preeclampsia: A link between trophoblast dysregulation and an antiangiogenic state / Romero R., Chaiworapongsa T. // The Journal of clinical investigation. - 2013. - Vol. 123. - P 2775-77.

103. Sanchavanakit, N. TNF-a stimulates MMP-3 production via PGE2 signalling through the NF-kB and p38 MAPK pathway in a murine cementoblast cell line /

Sanchavanakit N., Saengtong W., Manokawinchoke J., Pavasant P. // Arch. Oral. Biol. -2015. - Vol. 60, N 7. - P. 1066-74.

104. Say, L. Global Causes of Maternal Death: A WHO Systematic Analysis / Say L., Chou D., Gemmill A., Tun?alp O., Moller A.B., Daniels J.D. [et al.] // Lancet. Global Health. - 2014. - Vol. 2, N 6. - P. 323-333.

105. Scazzoccio, E. Performanse of a first trimester screening of preeclampsia in a routine care low-risk setting / Scazzoccio E., Figueras F., Crispi F. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208, N 3. - P. 203e1-203e10.

106. Schiettecatte, J. Multicenter evaluation of the first automated Elecsys sFlt-1 and PlGF assays in normal pregnancies and preeclampsia / Schiettecatte J., Russcher H., Anckaert E., Mees M., Leeser B. [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43, N 9. - P. 768-70.

107. Sepulveda-Martinez, A. Maternal Plasma Nerve Growth Factor at the 11+0-13+6 Weeks' scan as a potential angiogenic marker of preeclampsia: a pilot study / Sepulveda-Martinez A, Garrido M., Caamano E., Vega M., Romero C., Parra-Cordero M. // Fetal Diagn. Ther. - 2017. - Vol. 41, N 3. - P. 202-208.

108. Seval, Y. Distribution patterns of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and -9 and their inhibitors (TIMP-1 and TIMP-2) in the human decidua during early pregnancy / Seval Y. // Acta Histochem. - 2004. Vol. 106, P. 5. - P. 353-62.

109. Shapiro, S.D. Cloning and characterization of a unique elastolytic metalloproteinase produced by human alveolar macrophages / J. Biol. Chem. // Shapiro S.D., Kobayashi D.K., Ley T.J. - 1993. - Vol. 268. - P. 23824-29.

110. Shaymardanova, E.Kh. Role of allelic genes of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in the peptic ulcer disease development / Shaymardanova E.Kh., Nurgalieva A.Kh., Khidiyatova I.M., Gabbasova L.V., Kuramshina O.A. [et al.] // Genetika. - 2016. - Vol. 52, N 3. - P. 364-75.

111. Small, H. Prostasin, proteases and preeclampsia / Small H., Currie G., Delles C. // Journal of Hypertension. - 2016. - Vol. 34. - P. 193-219.

112. Suomela, S. Metalloelastase (MMP-12) and 92-kDa gelatinase (MMP-9) as well as their inhibitors, TIMP-1 and -3, are expressed in psoriatic lesions / Suomela S.,

Kariniemi A.L., Snellman E., Saarialho-Kere U. // Exp. Dermatol. - 2001. - Vol. 10. -P. 175-183.

113. Uemura, Y, MMP-3 as a biomarker of disease activity of rheumatoid arthritis / Uemura Y., Hayashi H., Takahashi T., Saitho T., Umeda R. [et al.] // Rinsho Byori. -2015. - Vol. 63, N 12. - P. 1357-64.

114. Vaalamo, M. Enhanced expression of human metalloelastase (MMP-12) in cutaneous granulomas and macrophage migration / Vaalamo M., Kariniemi A.L., Shapiro S.D., Saarialho-Kere U. // J. Investig. Dermatol. - 1999. - Vol. 112. - P. 499505.

115. Verlohren, S. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1/Placental Growth Factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia / Verlohren S., Herraiz I., Lapair O., Schlembach D., Zeisler H. [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63, N 2. - P. 346-52.

116. Verlohren, S. The sFlt-1/PlGF radio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in peeclamptic patients / Verlohren S., Herraiz Y., Lapaire O., Schlembach D. [et al.] // Am. J. Obst. Gynecol. - 2012. - N 1. - P. 58e1-48e8.

117. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / Visse R., Nagase H. // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92. - P. 827-839.

118. Vouga, M. Treatment of genital mycoplasma in colonized pregnant women in late pregnancy is associated with a lower rate of premature labour and neonatal complications / Vouga M., Greub G., Prod'hom G., Durussel C., Roth-Kleiner M., Vasilevsky S., Baud D. // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol. 20, N 10. - P. 1074-9.

119. Wei, Hu. Correlations of MMP-1, MMP-3, and MMP-12 with the degree of atherosclerosis, plaque stability and cardiovascular and cerebrovascular events / Wei Hu, Rui Wei, Liyue Wang, Jingqian Lu, Hongming Liu [et al.] / Experimental and therapeutic medicine. - 2018. - Vol. 15. - P. 1994-98.

120. Wikstrom, A.K. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia / Wikstrom A.K., Larsson A., Eriksson U.J.,

Nash P., Norden-Lindeberg S. [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109. - P. 136874.

121. Woessner, J.F. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling / Woessner J.F. // The FASEB Journal. - 1991. - Vol. 5, N 8. - P. 2145-54.

122. Yamada, S. Matrix metalloproteinase 12 accelerates the initiation of atherosclerosis and stimulates the progression of fatty streaks to fibrous plaques in transgenic rabbits / Yamada S., Wang K.Y., Tanimoto A., Fan J., Shimajiri S. [et al.] // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172. - P. 1419-29.

123. Zhu, D. E6/E7 oncoproteins of high risk HPV-16 upregulate MT1-MMP, MMP-2 and MMP-9 and promote the migration of cervical cancer cells / Zhu D., Ye M., Zhang W. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, N 5. - P. 4981-9.

124. Zixi, Zhang. Matrix metalloproteinase-12 expression is increased in cutaneous melanoma and associated with tumor aggressiveness / Zixi Zhang, Shaojun Zhu, Yang Yang, Xianjie Ma, Shuzhong Guo // Tumor Biol. - 2015. - Vol. 36. - P. 8593-8600.