Ранняя и поздняя преэклампсия: прогностические биомаркеры, акушерская тактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ибрагимова Сапият Магомедалиевна

• Ибрагимова Сапият Магомедалиевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ибрагимова Сапият Магомедалиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРЕЭКЛАМПСИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Преэклампсия в структуре материнской смертности

1.2. Отдаленные последствия преэклампсии для матери и ребенка

1.3. Современная классификация преэклампсии

1.4. Патогенез преэклампсии и роль матриксных металлопротеиназ

1.5. Матриксные металлопротеиназы - потенциальные предикторы развития преэклампсии

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем и общая структура исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных пациенток

2.3. Получение и приготовление образцов плазмы

2.4. Специальные методы исследования

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика пациенток с ранней и поздней преэклампсией

3.3. Определение концентраций матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 типов при ранней и поздней преэклампсии

3.4. Клиническое значение матриксной металлопротеиназы 2 типа в прогнозировании течения ранней преэклампсии

3.5. Исследование концентраций матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 типов у беременных в сроке 11-13 недель

3.6. Определение пороговых величин матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 для

прогнозирования преэклампсии

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

BBEДEНИE

Актуальность тeмы исследования

Преэклампсия (ПЭ) тяжелое осложнение беременности, характеризующееся нарушением процессов плацентации и развитием эндотелиальной дисфункции и приводящее к высокой материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. [Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. и соавт., 2019; ВОЗ, 2019; Шалина Р.И., Коноплянников А.Г. и соавт., 2020; Huppertz В., 2018; Armaly Z. et al., 2018; Clara A. et al., 2019; Poon L. C. et al., 2019; Brown M.A. et al., 2020]

Патогенез ПЭ остается неясным, но общепринято, что ПЭ развивается в два этапа: на первом этапе - нарушение инвазии трофобласта приводит к недостаточной гестационной перестройке спиральных артерий, вследствие развивается ишемия плаценты с последующим выбросом вазоактивных ферментов в системный кровоток. На втором этапе - развивается эндотелиальная дисфункция и клинически проявляется артериальной гипертензией, протеинурией и/или полиорганной недостаточностью. [Макацария А.Д. и соавт., 2017; Стрижаков А.Н. и соавт., 2020; Huppertz В. et al., 2018; Than NG, Romero R. et al., 2018; Takuji T. et al., 2019; Staff A.C., 2019; Liu N. et al., 2020]

Современная классификация выделяет ПЭ по сроку возникновения клинических проявлений: раннюю ПЭ - до 34 недель беременности и позднюю ПЭ - после 34 недель беременности. [Макацария А.Д. и соавт., 2017; Ходжаева З.С. и соавт., 2019; Erez O., Romero R. et al., 2017; Staff A.C., Redman C.W.G., 2018; Huppertz B. et al., 2018; Burton G.J. et al., 2019]

На сегодняшний день не существует специфического лечения ПЭ, кроме родоразрешения. По этой причине большинство исследований в мире направлены на разработку высокочувствительных прогностических маркеров для предотвращения развития ПЭ и ее осложнений. [Erez O., Romero R., 2017; Tarca AL, Romero R. et al., 2019]

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой цинк-зависимые ферменты, деградирующие компоненты внеклеточного матрикса. ММП влияют на инвазивную способность трофобластов, участвую т в ремоделировании спиральных артерий, а также они принимают участие в реализации эндотелиальной дисфункции. [Palei A.C. et al., 2013; Christiane Y. et al., 2014; Espino S.Y. et al., 2017; Chen J.R.A. et al., 2017; Gutiérrez J.A. et al., 2019]

Дисбаланс ММП-2, ММП-7 и ММП-9 препятствует инвазии трофобласта и нормальному ремоделированию спиральных артерий на ранних стадиях беременности, что приводит к начальным патофизиологическим изменениям, наблюдаемым при ПЭ. На более поздних сроках беременности ММП-2, ММП-7 и ММП-9 участвуют в реализации эндотелиальной дисфункции. [Feng H. et al., 2017; Laskowska М. et al., 2017; Erez O., Romero R., 2017; Martinez-Fierro МХ. et al., 2018; Timokhina E., Strizhakov A. et al., 2020]

Учитывая участие ММП-2, -7 и -9 типов на двух этапах развития ПЭ, они были предложены в качестве биомаркеров для прогнозирования развития и течения ПЭ.

Степень разработанности темы

Целью проведения исследования является разработка инновационных маркеров для прогнозирования развития ПЭ. ПЭ является тяжелым осложнением беременности, приводящим к высокой смертности и инвалидизации матерей и детей. [ВОЗ, 2019; Шалина Р.И., Коноплянников А.Г. и соавт., 2020; Brown М.А. et al., 2020]

На сегодняшний день лечения ПЭ не существует и все исследования направлены на изучение ранних предикторов. Традиционные анализируемые факторы риска недостаточно точны, что не позволяет их эффективно использовать для прогнозирования ПЭ. [Espino S.Y. et al., 2017; Chen J.R.A. et al., 2017; Erez O., Romero R., 2017; Martinez-Fierro МХ. et al., 2018; Gutiérrez J.A. et al., 2019]

Выявление женщин группы высокого риска по развитию ПЭ необходимо для своевременного начала профилактических мероприятий с целью предотвращения развития ПЭ и ее осложнений.

Цель исследования

Разработка инновационного метода прогнозирования развития и течения ПЭ с использованием биохимических маркеров - матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 типов с целью снижения материнской заболеваемости и смертности

Задачи исследования

1. Провести сравнительную клинико-анамнестическую характеристику пациенток с ранней и поздней преэклампсией

2. Определить концентрации матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 типов при преэклампсии и физиологической беременности

3. Исследовать концентрации матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 типов при ранней и поздней ПЭ

4. Установить пороговое значение ММП-2 для прогнозирования нарастания тяжести ранней преэклампсии

5. Изучить концентрации матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 типов у беременных в I триместре при неосложненной беременности, а также с последующим развитием ПЭ

6. Установить пороговые значения матриксных металлопротеиназ -2, -7, -9 типов в I триместре беременности как ранних прогностических маркеров преэклампсии

Научная новизна

На основании результатов, полученных в исследовании, разработана Т-система для раннего прогнозирования развития преэклампсии, что позволит снизить акушерские осложнения и улучшить перинатальные исходы. Обосновано проведение комплексного скрининга беременных на преэклампсию в 11-13 недель с использованием биохимических маркеров - матриксных металлопротеиназ -2,

и -9 типов. Внедрение разработанного алгоритма прогнозирования развития преэклампсии в клиническую практику позволит снизить частоту данной патологии, а также уровень материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Теоретическая значимость и практическая значимость

Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретические представления о патогенезе преэклампсии, а также клиническое значение матриксных металлопротеиназ в развитии и течении преэклампсии. Предложен новый алгоритм прогноза преэклампсии, основанный на определении в 11-13 недель беременности концентраций ММП -2, -7 и -9 типов, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью.

Установлены пороговые значения ММП -2, -7 и -9 типов в сроке 11-13 недель для прогнозирования развития преэклампсии. Разработанные прогностические биомаркеры применимы в клинической практике с целью выявления группы высокого риска по развитию преэклампсии на ранних сроках беременности.

Выявление беременных, у которых высокий риск развития преэклампсии, позволит начать своевременно профилактические мероприятия для предупреждения и предотвращения развития преэклампсии и ее осложнений.

Методология и методы исследования

Методология и методы исследования основаны на комплексной оценке клинических, анамнестических, лабораторно-инструментальных характеристик пациенток с ранней и поздней преэклампсией. Для определения концентрации матриксных металлопротеиназ -2, -7 и -9 типов использован иммуноферментный анализ. Биологический образец - плазма, полученная из периферической венозной крови у пациенток с преэклампсией, физиологической беременностью и у беременных в сроке 11-13 недель беременности. Забор, доставка и хранение образцов производилось согласно инструкции к наборам реагентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Ранняя ПЭ имеет тяжелое течение и неблагоприятные материнские и перинатальные исходы. Поздняя ПЭ развивается на фоне хронических заболеваний матери и характеризуется более благоприятным течением.

2. Концентрации ММП-2, ММП-7 и ММП-9 типа при ПЭ статистически значимо различаются по сравнению с физиологической беременностью. При ранней ПЭ достоверно повышена концентрация ММП-2, а при поздней ПЭ - ММП-7, что подтверждает различный механизм развития двух этих состояний.

3. ММП-2 может быть использована в качестве прогностического маркера течения ранней ПЭ. При концентрации ММП-2 более 379 нг/мл прогнозируется нарастание тяжести ранней ПЭ с чувствительностью и специфичностью метода 70% и 85% соответственно.

4. ММП-2, -7 и -9 типов являются ранними биомаркерами развития ПЭ в 11-13 недель беременности. Высокий риск развития ПЭ прогнозируется при значениях ММП-2 >102 нг/мл, ММП-7 >1,5 нг/мл и ММП-9 <977 нг/мл.

Степень достоверности и апробация результатов

Статистический анализ данных проводился по общепринятым методам вариационной статистики с использованием пакета лицензионных компьютерных программ IBM SPSS Statistics 20, JAMOVI 1.1.9.0 и Microsoft Office Excel 2016. Результаты исследования были статистически обработаны с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Количественные показатели оценивались на нормальное и отличное от нормального распределение. Если количественные показатели имели нормальное распределение, то проводился расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). Если количественные показатели имели отличное от нормального распределение описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. При сравнении нормально распределенных средних величин рассчитывался t-критерий

Стьюдента. При отсутствии признаков нормального распределения данных использовался и-критерий Манна-Уитни. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости р <0,05. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. С его помощью определялось оптимальное разделяющее значение количественного признака, позволяющее классифицировать пациентов по степени риска исхода, обладающее наилучшим сочетанием чувствительности и специфичности. Качество прогностической модели, полученной данным методом, оценивалось исходя из значений площади под ROC-кривой со стандартной ошибкой и 95% доверительным интервалом и уровня статистической значимости.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя и поздняя преэклампсия: прогностические биомаркеры, акушерская тактика»

Апробация работы

Основные результаты доложены и обсуждены на XIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2019), XXI Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2020), XIV Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, 2020).

Апробация диссертации состоялась на учебно-методическом заседании кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет) №11 от 25 марта 2021 г.

Личный вклад

Диссертантом изучены современные и зарубежные источники литературы. Автором лично проделана работа по сбору фактического материала, анализ клинико-лабораторных и инструментальных исследований, статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - Акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования

соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Реализация и внедрение результатов работы в практику

Полученные научные и практические данные внедрены в работу родильного дома ГБУЗ ГКБ имени С.С. Юдина (главный врач - Папышева О.В.). Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (заведующий кафедрой, академик РАН, профессор Стрижаков А.Н.)

Публикации по теме работы

По теме опубликовано 9 научных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ.

Исследование проведено при финансовой поддержке Фонда содействия инновациям (№14780ГУ/2019) и Российского фонда фундаментальных исследований (№19-315-90088\19).

Зарегистрированы заявки на получение патентов «Способ прогнозирования преэклампсии в первом триместре беременности» (№2020135117) и «Способ прогнозирования тяжести течения ранней преэклампсии» (№2021105055).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав, состоящих из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендации, списка литературы. Библиографический указатель включает 134 источника: 19 -отечественных и 115 зарубежных авторов. Иллюстративный материал представлен 26 таблицами и 31 рисунками.

ГЛАВА 1. ПРЕЭКЛАМПСИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Преэклампсия в структуре материнской смертности

Материнская смертность и заболеваемость - ключевые показатели здоровья женщин. По данным ВОЗ (2019), в 2017 году материнская смертность во всем мире составила 216 на 100 тыс. живорождений. Около 295 000 женщин умерли в 2017 году от причин, связанных с беременностью и родами. По оценкам Минздрава России (2019), в 2018 году материнская смертность в России составила 10,0 на 100 тыс. живорождений.

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой опасное для жизни состояние для матери, плода и новорожденного. Ежегодно во всем мире он диагностируется у 10 миллионов женщин, что составляет от 3% до 8% всех беременностей. По самым скромным оценкам, эти расстройства являются причиной 76 000 материнских и 500 000 младенческих смертей ежегодно. [Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. и соавт., 2019; Шалина Р.И., Коноплянников А.Г. и соавт., 2020; ВОЗ, 2019; Huppertz В., 2018; Armaly Z. et al., 2018; Clara A. et al., 2019; Poon L. C. et al., 2019]

Наиболее частой причиной смерти женщин с ПЭ является кровоизлияние в мозг. [Poon L. C. et al., 2019] Другие серьезные осложнения ПЭ: отек, кровоизлияние и отслойка сетчатки, отек легких, острое нарушение мозгового кровообращения, отек мозга с развитием синдрома вклинения продолговатого мозга, преждевременная отслойка плаценты, развитие полиорганной недостаточности, HELLP-синдром, а также эклампсия. [Адамян Л.В. и соавт., 2016; Бицадзе В.О., Макацария А.Д. и соавт, 2019; Сидорова И.С. и соавт., 2020; Poon L. C. et al., 2019]

Каждый четвертый случай материнской смертности и «near miss» реализуется на фоне тяжелой ПЭ. [Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В. и соавт., 2018].

По данным ВОЗ (2011), «near miss» определяется как «женщина, которая чуть не умерла, но пережила осложнение, которое произошло во время беременности, родов или в течение 42 дней после прерывания беременности».

При ПЭ и эклампсии полиорганная недостаточность развивается более 50%, а каждый третий случай требует досрочного родоразрешения из-за прогрессирования клинических проявлений ПЭ. [Игнатко И.В., Стрижаков Л.А. и соавт., 2017; Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. и соавт., 2019; Бицадзе В.О., Макацария А.Д. и соавт., 2019]

На долю умеренной ПЭ приходится 85% всех случаев ПЭ, а тяжелая ПЭ встречается в 15% случаев. Тяжелая ПЭ характеризуется развитием полиорганной недостаточности у матери и/или ЗРП. [Steegers E.A. et al., 2010; Ananth C.V. et al., 2013; Benschopa L. et al., 2020]

Каждый пятый случай ПЭ также связан с ЗРП. [Steegers E.A. et al., 2010; Figueras F. et al., 2018; Youssef L. et al., 2020] Более половины случаев ЗРП связаны с ранним началом ПЭ. [Steegers E.A. et al., 2010; Figueras F. et al., 2018; Youssef L. et al., 2020]

Несмотря на многочисленные исследования, патогенетической терапии ПЭ не существует. Единственным эффективным лечением является - родоразрешение [Lorena M.A. et al., 2015; Bokslag A. et al., 2016; Paauw N.D. et al., 2018].

Следующий аспект влияния ПЭ на популяционное здоровье - это отдаленные риски для матери и ребенка.

1.2. Отдаленные последствия преэклампсии для матери и ребенка

За последние два десятилетия неопровержимые доказательства показали, что риск сердечно-сосудистых заболеваний повышается после беременности, осложненной ПЭ. [Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. и соавт., 2019; Bokslag A. et al., 2016; Paauw N.D. et al., 2018; Sandsœter H.L. et al., 2019; Muijsers E.C. et al, 2019]

В 2011 году Американская кардиологическая ассоциация добавила ПЭ в анамнезе к существующим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и включила рекомендации по образу жизни для этих женщин. [Mosca L. et al., 2011]

У женщин после перенесенной ПЭ риск развития ССЗ увеличивается в 8 раз, а смертность от ССЗ возрастает в 2 раза. [Wu P. et al., 2017; Brouwers L. et al., 2018;]

При перенесенной ПЭ с ранним началом (до 34 недель беременности) в 9 раз увеличивается риск ССЗ. [Ahmed R. et al., 2014; Lorena M.A. et al., 2015]

Женщины с перенесенной ПЭ имеют в будущем повышенный риск развития ишемической болезни сердца, инсульта, обструкции сонных артерий и артерий нижних конечностей, сердечной недостаточности и тромбоэмболии. [Valdes G., 2017]

До 30% случаев хронической артериальной гипертензии, после перенесённой ПЭ, регистрируется через год после родов. [Benschopa L. et al., 2018; Benschopa L. et al., 2020].

В исследовании, проведенном I. Behrens et al. (2017), выявлено двадцатикратное увеличение приема антигипертензивных препаратов в течение первого года после перенесенной ПЭ. Также у женщин, перенесших ПЭ, высокий риск развития субклинического атеросклероза. [Benschopa L. et al., 2020]

Оценка сердечно-сосудистого риска для женщин должна включать анализ течения беременности, а ПЭ должна рассматриваться как фактор риска. [Mosca L. et al., 2011]

У женщин с перенесенной ПЭ отмечается увеличение когнитивных нарушений и изменения белого вещества мозга после перенесенной ПЭ. [Baecke M. et al., 2009; Postma I.R. et al., 2016] Также они имеют повышенный риск заболевания почек, метаболических нарушений и смерти. [Al-Nasiry S. et al., 2015; Piera M. et al., 2015]

Многочисленные клинические исследования женщин с перенесенной преэклампсией показывают повышенный риск развития ССЗ и в более позднем возрасте [Lin Y.S. et al., 2011; Ahmed R. et al., 2014; Piera M. et al., 2015]

ПЭ с ранним началом имела более высокий риск сердечно-сосудистой, дыхательной, центральной нервной, почечной и печеночной систем по сравнению с поздним началом. [Lisonkova S. et al., 2014]

Развитие ПЭ является индикатором предрасположенности матери к развитию ССЗ в будущем, хотя повышенный риск также может быть результатом повреждения органов, вызванного ПЭ. Учитывая связь между ПЭ и долгосрочными осложнениями, ПЭ считается специфическим для женщин фактором риска ССЗ. [Mosca L. et al., 2011; Piepoli M.F. et al., 2016; Mol B.W.J. et al., 2016; Whelton P.K. et al., 2017; Paauw N.D. et al., 2018].

ПЭ оказывает долгосрочное влияние на сердечно-сосудистую систему не только матерей, но также их детей. Ребенок женщины, перенесшей ПЭ, также подвержен повышенному риску ССЗ. [Huppertz B. et al., 2018] ПЭ является одним из основных факторов, способствующих рождению недоношенных детей и детей с низким весом. [Yeung E.H. et al., 2014; Lorena M.A. et al., 2015] Дети от матерей, перенесших ПЭ, имеют более высокое артериальное давление в молодом возрасте и повышенный риск развития инсульта в более позднем возрасте. [Burton G.J. et al., 2019; Davis E.F. et al., 2012] Треть детей от беременности, осложненной ПЭ, имеют повышенный риск ожирения, диабета и артериальной гипертензии. [Burton G.J. et al., 2016]

I.V. Alsnes et al. (2017) в своем исследовании показали, что взрослые, подвергшиеся ПЭ в утробе матери, имели такой же риск ССЗ, что и их братья, и сестры, родившиеся от беременности, неосложненной ПЭ. Снижение поступления кислорода и нутриентов, вследствие гипертензии и/или плацентарной ишемии во время беременности, увеличивает риск развития гипертонии, инсульта, диабета и

ССЗ у младенцев в дальнейшей жизни. [Yeung E.H. et al., 2014; Lorena M.A. et al., 2015]

У детей, рожденных от женщин, перенесших ПЭ, наблюдается повышенное АД, увеличение ИМТ, повышенное содержание триглицеридов и холестерина как в подростковом, так и в зрелом возрасте. [Davis E.F. et al., 2012; Fraser A. et al., 2013; Yeung E.H. et al., 2014] Также у детей и подростков наблюдались структурные и функциональные изменения сердца и повышение АД. [Lazdam M. et al., 2012; Timpka S. et al., 2016; Youssef L. et al., 2020]

Таким образом, риск ССЗ наблюдаемый у детей в подростковом возрасте, в т.ч. у детей, рожденных от матерей с ПЭ, может привести к ССЗ в более позднем возрасте. [Davis E.F. et al., 2012; Fraser A. et al., 2013; Timpka S. et al., 2016].

Однако большинство этих исследований не включали чистые фенотипы ПЭ и ЗРП, то есть исследования ЗРП включали беременность, осложненную ПЭ, и наоборот, что не позволяет дифференцировать независимое влияние каждого состояния на сердце плода. [Youssef L. et al., 2020] ПЭ у матери повышает риск развития инсульта у детей во взрослой жизни. [Timpka S. et al., 2016]

У детей, подвергшихся пренатальной ПЭ, значительно выше риск развития нервно-психических заболеваний в детстве, включая настроение и тревогу. [Tuovinen S. et al., 2012; Nahum S.K., 2019] Кроме того, ранняя ПЭ приводит к повышенному риску детской астмы, что не проявляется у детей, рожденных от беременностей, осложненных поздней ПЭ. [Liu X. et al., 2015].

Таким образом, результаты современных исследований показывают, что дети, рожденные от беременностей с ПЭ, нуждаются в пристальном внимании педиатров, детских кардиологов, эндокринологов, психологов для раннего выявления и коррекции нарушений. [Hammad I. A. et al., 2020]

1.3. Современная классификация преэклампсии

Умеренная и тяжелая преэклампсия. Согласно Клиническим рекомендациям МЗ РФ (2016) выделяют два варианта ПЭ в зависимости от степени тяжести: умеренную и тяжелую.

Критерии умеренной ПЭ: АГ (САД 140 - 159 мм.рт.ст. или ДАД 90 - 109 мм.рт.ст. при беременности более 20 недель у женщин с исходными нормальными цифрам АД; более 0,3 г/л белка; отсутствие признаков тяжелой ПЭ.

Проявления тяжелой ПЭ: АГ с цифрами ДАД >110 мм рт. ст., САД >160 мм.рт.ст.; суточная протеинурия >5,0 г/л и/или наличие одного или более симптомов полиорганной недостаточности

ПЭ считается гетерогенным синдромом с различной патофизиологией и делится на два подтипа в зависимости от срока появления клинических проявлений. [Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и соавт., 2017; ]

Ранняя ПЭ, развивается до 34 недель беременности, составляет около 20% от всех ПЭ и связана с нарушением процессов плацентации и задержкой роста плода, а поздняя ПЭ развивается после 34 недель беременности, составляет около 80% всех ПЭ и связана с материнскими факторами без плацентарных расстройств. [Erez O., Romero R. et al., 2017; Staff A.C., Redman C.W.G., 2018; Huppertz B. et al., 2018; Figueras F. et al., 2018] .

Раннее начало ПЭ характеризуется более неблагоприятными исходам для матери и плода [Lisonkova S. et al., 2013].

Клинически, ПЭ с ранним началом более сложна, чем ПЭ с поздним началом, по следующим причинам: ее симптомы требуют немедленного родоразрешения, это легко сделать при ПЭ с поздним началом, но может быть затруднено при ПЭ с ранним началом при гестационном сроке менее 34 недель; поскольку задержка роста плода чаще всего наблюдается в ранних случаях, необходимо учитывать двух пациентов: мать и плод. [Huppertz В., 2018; Burton G.J. et al., 2019]

Учитывая более тяжелое течение ранней ПЭ больше исследований сосредоточено на этом типе ПЭ.

Общепринято, что плацента играет решающую роль в патогенезе ПЭ и что удаление плаценты остается единственным радикальным лечением ПЭ. [Kalafat E. et al., 2017] Тем не менее, родоразрешение не может быть методом выбора, когда гестационный срок составляет менее 34 недель из-за незрелости легких плода. [Armaly Z. et al., 2018]

Выжидательная тактика была предложена для улучшения результатов у новорожденных; однако течение ПЭ, особенно тяжелой ПЭ с ранним началом, связано с прогрессирующим ухудшением состояния матери. [Shahul S. et al., 2017] Следовательно, переломный момент с точки зрения риска и пользы тактики должен быть определен. Большинство исследований ПЭ, проводимых сегодня, направлены на те случаи, когда ПЭ сочетается с задержкой роста плода. Но сочетание ПЭ с ЗРП встречается в менее чем 20% всех случаев ПЭ. Большинство случаев относится к подтипу с поздним началом ПЭ, составляя более 80% всех случаев ПЭ. [Huppertz В., 2018]

Ранняя ПЭ связана с нарушением процессов плацентации, а поздняя ПЭ связана с материнскими факторами. [Brosens I. et al., 2011; Yorifuji T. et al., 2014] Клинические проявления поздней ПЭ могут быть менее тяжелыми, чем при ранней ПЭ [Kenneth L. et al., 2010] Уже существующая хроническая артериальная гипертензия является значительным фактором риска для развития ранней ПЭ [Lisonkova S. et al., 2013]

1.4. Патогенез преэклампсии и роль матриксных металлопротеиназ

За последние несколько десятилетий было проведено множество исследований для изучения этиологии ПЭ. Однако, и сегодня о ПЭ можно сказать, как и пятьдесят лет назад - это «болезнь гипотез».

С новым определением ПЭ, где диагностическим критерием остается только артериальная гипертензия, становится все труднее сравнивать исследования между

собой, поскольку каждый исследователь может выбрать разные способы определения синдрома.

За последние два десятилетия были разработаны ряд многообещающих гипотез и теорий, начиная от чисто плацентарного происхождения до адаптационных возможностей матери.

С учетом этих разнообразных тем становится очевидно, почему так трудно определить истинное происхождение болезни - мы просто не знаем, где искать. Кроме того, у нас нет возможности посмотреть на интересующие ткани во время начала беременности, которое предполагается очень ранним сроком беременности. Также не существует хорошей модели на животных, которая имитировала бы все аспекты ПЭ у человека. [Huppertz В., 2020]

Профилактика и специфическое лечение ПЭ затрудняются тем, что этиология остается неясной. Единственным окончательным лечением ПЭ являются роды ребенка и плаценты. Многочисленные исследования демонстрируют, что именно удаление плаценты и хориальной ткани приводит к исчезновению проявлений ПЭ. При отсутствии лечения ПЭ может привести к эклампсии с опасными для жизни нервно-сосудистыми осложнениями. [Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., 2018; Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В. и соавт, 2018; Hecht J.L. et al., 2016; Weiss G. et al., 2016; Huppertz B. et al., 2018; Than NG, Romero R. et al., 2018; Takuji T. et al., 2019; Liu N. et al., 2020]

Классическая двухэтапная модель ПЭ была представлена Редманом в 1991 г. [Redman, 1991]

Обширные исследования с тех пор расширили наше понимание двух этапов развития ПЭ (Рисунок 1). [Макацария А.Д. и соавт., 2017; Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., и соавт., 2018; Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. и соавт., 2019; Staff A.C., 2019].

На первом этапе происходит недостаточная инвазия трофобласта в спиральные артерии (аномальная плацентация) [Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В. и соавт., 2018; Takuji T. et al., 2019].

Нарушение физиологического ремоделирования децидуальных сосудов приводит к снижению перфузии плаценты, которая высвобождает плацентарные факторы, вазоактивные молекулы, провоспалительные цитокины, микрочастицы и синцитиальные фрагменты в материнское кровообращение, что в конечном итоге вызывает системную эндотелиальную дисфункцию [Hecht J.L. et al., 2016; Possomato-Vieira J.S., Khalil R.A., 2016].

Рисунок 1 - Двухэтапная модель развития преэклампсии [Matt Hall, 2011]

Инвазия трофобласта строго регулируется множеством факторов, включая цитокины, гормоны и факторы роста. Однако, кислород является одним из наиболее мощных регуляторов. [Huppertz B. et al., 2009]

В течение первого триместра беременности определенная подгруппа трофобластов плаценты дифференцируется на инвазивные вневорсинчатые цитотрофобласты и проникают в децидуальную оболочку матери. По пути инвазии вневорсинчатые цитотрофобласты образуют компактные клеточные столбцы, которые прикрепляют плаценту к стенке матки. Ряд вневорсинчатых цитотрофобластов проникает дальше в просветные структуры в пределах плацентарного ложа, такие как маточные спиральные артерии, которые ремоделируются в сосуды с низким сопротивлением. [Moser G., Huppertz B., 2017]

В то время как цитотрофобласты модифицируют и расширяют маточные спиральные артерии в течение первых недель беременности, некоторые трофобласты образуют пробки для предотвращения немедленного притока материнской крови к плаценте, создавая тем самым среду с низким содержанием кислорода внутри плаценты. Только в конце первого триместра пробки начинают отслаиваться и уровень кислорода в плаценте повышается. Повышение кислорода является важным сигналом для фетоплацентарного развития и ограничивает инвазию трофобластов. [Huppertz B. et al., 2009; Weiss G. et al., 2016] Помимо вторжения в спиральные артерии, трофобласты также вторгаются в маточные железы (эндогландулярный трофобласт). Они прикрепляются, разрушают и заменяют железистый эпителий, открывая маточные железы в направлении межворсинчатого пространства и тем самым обеспечивая гистиотрофное питание эмбриона до начала кровотока у матери [Weiss G. et al., 2016; Huppertz B. et al., 2018].

Инвазия трофобласта и гестационная перестройка спиральных артерий зависят от функции протеаз, секретируемых вторгающимися трофобластами, которые разрушают внеклеточный матрикс. [Anacker J. et al. 2011; Ghaffari- Tabrizi-Wizsy N. et al. 2014; Majali-Martinez A. et al., 2020]

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство цинк-зависимых эндопептидаз, которые участвуют в деградации различных белков внеклеточного матрикса. Когда экспрессия ММП изменяется, это может вызвать

аномальную деградацию внеклеточного матрикса, что приводит к патологическим процессам. [Cui N. et al., 2017; Cabral-Pacheco G.A. et al., 2020]

ММП впервые были обнаружены в 1962 году [Gross J., Lapiere C.M., 1962] С тех пор семейство ММП выросло и насчитывает 28 членов. Классификация ММП основана на основании их способности разрушать различные белки внеклеточного матрикса, первичной структуре и субклеточной локализации: коллагеназы (ММП-1, -8, -13 и -18); желатиназы - желатиназа-A (ММП-2) и желатиназа-B (ММП-9) -расщепляют денатурированные коллагены; стромелизины - стромелизин-1 (ММП-3) и стромелизин-2 (ММП-10); матрилизины - матрилизин-1 (ММП-7) и матрилизин-2 (ММП-26); ММП мембранного типа (ММП-14, -15, -16, -17, -24, -25) и другие ММП (ММП-11, -12, -19, -20, -22, -23 и -28). Активность ММП строго регулируется эндогенными тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП). [Cui N. et al., 2017; Cabral-Pacheco G.A. et al., 2020]

Для успешной имплантации трофобласты размножаются, мигрируют и вторгаются в миометрий и ремоделируют спиральные артерии. [Rahat, B. et al., 2016; Moser G., Huppertz B., 2017] Инвазивное поведение трофобластов обусловлено их способностью секретировать ММП. [Pollheimer et al., 2014] ММП участвуют в инвазии трофобластов и являются основными медиаторами плацентации и родов человека. [Huppertz B. et al. 2014; Hutabarat М. et al., 2016]

Цитотрофобласты ведут себя как метастатические клетки, in vivo они только временно инвазивны (первый триместр), и их инвазия обычно ограничивается только эндометрием и проксимальной третью миометрия. [Расстригина И.М., Милованов А.П., 2014; Дубовой А.А., 2016]

Инвазивный потенциал трофобластов регулируется строгим балансом между ММП и их ингибиторами. Напротив, дисбаланс приводит к развитию патологических состояний, и во время беременности этот дисбаланс нарушает трофобластический инвазивный каскад, что приводит к развитию плацентарных расстройств. Эти плацентарные расстройства связаны с аномальным инвазивным

потенциалом трофобластов: ПЭ связана с неглубокой и слабой инвазией трофобластов, тогда как неконтролируемая и чрезмерная инвазия трофобластов, которая может быть даже метастатической, приводит к развитию гестационных трофобластических заболеваний, таких как пузырный занос и хориокарцинома. [Rahat, В. et al., 2016; Weiss G. et al. 2016; Moser G., Huppertz В., 2017]

Повышенная экспрессия ММП трофобластами наблюдается в течение первых недель беременности, а затем снижается уже вовремя или после первого триместра [Huppertz В. et al., 2009].

Кислород является ключевым регулятором инвазии трофобластов: до открытия маточных спиральных артерий фетоплацентарное развитие происходит в среде с низким содержанием кислорода, которая, как считается, защищает плод от окислительного стресса. Однако, когда приток материнской крови к плаценте начинается в начале второго триместра, фетоплацентарный уровень кислорода также повышается. Фактически, низкий уровень кислорода рассматривается как главный стимулятор инвазивности трофобластов, и экспрессия различных протеаз снижается после увеличения оксигенации плаценты. [Burton G.J. et al., 2019; Huppertz В., 2020]

ММП-2 и ММП-9 считаются ключевыми ферментами при имплантации, так как участвуют в деградации коллагена IV типа, который является основным компонентом базальной мембраны матери. [Rahat, В. et al., 2016; Дубовой А.А., 2016]

Снижение ММП-2 и ММП-9 (Рисунок 2) приводит к нарушению инвазии трофобласта и достаточной гестационной перестройке спиральных артерий на ранних стадиях беременности, что приводит к начальным патофизиологическим изменениям, наблюдаемым при ПЭ. На более поздних сроках беременности повышение ММП-2 и ММП-9 вызывает аномальное высвобождение вазоактивных факторов, приводящих к эндотелиальной дисфункции. [Espino S. Y. et. al., 2017]

а) Инвазия трофобласта

Ь) Эндотелиальная дисфункция

Рисунок 2 - Роль матриксных металлопротеиназ на двух этапах развития преэклампсии. [Espino S. Y. et. al., 2017]

1.5. Матриксные металлопротеиназы - потенциальные предикторы развития преэклампсии

Прогнозирование и профилактика ПЭ - важная цель снижения предотвратимой смертности и заболеваемости в глобальном масштабе, но обеспечение этого в различных системах здравоохранения остается проблемой.

В настоящее время большой интерес вызывает разработка биомаркеров для прогнозирования на ранних сроках беременности тех женщин, у которых разовьется ПЭ, особенно ПЭ с ранним началом или тяжелая форма.

Учитывая гетерогенность ПЭ ее сложно предсказать. Точные модели прогнозирования, идентифицирующие женщин с высоким риском разития ПЭ, позволили бы проводить целевую профилактику аспирином, а также проводить тщательное наблюдение за женщинами с высоким риском для предупреждения неблагоприятных исходов. Таким образом, прогнозирование риска является важным направлением исследований ПЭ.

В последнее время произошли изменения в прогнозировании, профилактике, диагностике и лечении ПЭ.

Текущий подход к профилактике ПЭ состоит в том, чтобы начинать принимать аспирин в дозе 150 мг в день женщинам из группы высокого риска, начиная с 12-16 недель до 36 недель. [Bujold E., 2014; Moore G.S., 2015; Rolnik D.L., 2017; Navaratnam K., 2018; Poon L.C., 2019] Профилактические дозы аспирина во время беременности предотвращает развитие ПЭ путем ингибирования биосинтеза плацентарного тромбоксана А2 с минимальным влиянием на уровень простациклина в сосудах. [Poon L.C. et al., 2019] Тем не менее, нет высококачественных доказательств того, что профилактика аспирином работает. [Poon L.C. et al., 2019]

Многочисленные исследования привели к идентификации четырех потенциально полезных биомаркеров на сроке 11-13 недель гестации: среднее артериальное давление, индекс пульсации маточной артерии, сывороточный протеин-А плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A) и сывороточный фактор роста плаценты (PLGF). Частота выявления для всех ПЭ составила 43%; ранней ПЭ и поздней ПЭ составила 75% и 43% при частоте ложноположительных результатов 10% [O'Gorman N., 2017; Poon L.C. et al., 2019; Шалина Р.И. и соавт., 2020]

Существует высокий риск развития ПЭ при дисбалансе ангиогенных факторов (VEGF и sFlt-1), но не разработаны наиболее подходящие пороговые значения этих маркеров для прогнозирования развития ПЭ с высокой чувствительностью и специфичностью. B. Huppertz (2020) опубликовал данные, что sFlt-1 и PGF не являются специфичными для ПЭ и плаценто-ассоциированных осложнений. Ряд исследований посвящены изучению роли ММП в прогнозировании развития ПЭ. [Palei A.C. et al., 2010; Nugent W.H. et al., 2016; Feng H. et al., 2017; Chen J.R.A. et al., 2017; Martinez-Fierro M.L. et al., 2018] По данным M.L. Martinez-Fierro et al. (2018), концентрация ММП-2 повышается в моче уже на 12-16 неделе у беременных с последующим развитием ПЭ. W.H. Nugent et al., (2016) считают, что определение концентраций ММП-2 и -9 типов могут быть использованы как доклинические маркеры в прогнозировании развития ПЭ. J.R.A. Chen et al. (2017), обнаружили корреляцию снижения концентраций ММП-2 и ММП-9 с нарушением инвазии трофобласта, недостаточной гестационной перестройкой спиральных артерий, накоплением коллагена IV типа, что в последующем приводит к ишемии плаценты и развитию ПЭ. H. Feng et al. (2017) показали высокую прогностическую значимость в прогнозировании ПЭ соотношение ММП2/ММП-9 у беременных во втором триместре с 20 недель беременности. На сегодняшний день не разработаны биомаркеры для прогнозирования развития ПЭ с поздним началом. [Weiss G. et al., 2016; Tarca AL, Romero R. et al., 2019]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ибрагимова Сапият Магомедалиевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Башмакова Н.В., Белокринницкая Т.Е., Беломестнов С.Р., Братищев И.В. и др. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации. Москва, 2016. 72 с.

2. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Стрижаков А.Н., Червенак Ф.А. Жизнеугрожающие состояния в акушерстве и перинатологии. M.: МИА, 2019. 672 с.

3. Воднева Д.Н., Клинико-патогенетические особенности, акушерская тактика и перинатальные исходы при гипертензивных расстройствах, ассоциированных с беременностью. Автореф дис. канд. мед. наук. Москва. 2018: 26 с.

4. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) Тенденции материнской смертности с 2000 по 2017 год: оценки ВОЗ, ЮНИСЕФ, ЮНФПА, Группы Всемирного банка и Отдела народонаселения Организации Объединенных Наций: резюме. Всемирная организация здоровья, 2019. CC BY-NC-SA 3.0 IGO

5. Дубовой А.А. Тяжелая преэклампсия: особенности ангиогенного статуса: Автореф дис. канд. мед. наук. Волгоград. 2016: 22 с.

6. Игнатко И.В., Стрижаков Л.А., Тимохина Е.В., Афанасьева Н.В., Рябова С.Г. Перипартальная кардиомиопатия и «клинические маски» тяжелой преэклампсии: вопросы дифференциальной диагностики и тактики ведения. Акушерство и гинекология. 2017;(11):114-22

7. Клинические рекомендации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия», Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/23483 от 7 июня 2016 года

8. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тяжелые формы преэклампсии как проявление тромботической микроангиопатии. Акушерство и гинекология, 2017; 4: 21-6.

9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Тромботические микроангиопатии в акушерской практике. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 304 с.

10. Методическое письмо Министерства здравоохранения Российской федерации №15-4/л/2-8714 от 18.09.2019 г. «Материнская смертность в Российской Федерации в 2018 году», 100 с.

11. Расстригина И.М., Милованов А.П., Фокина Т.В., Кадыров М. Интенсивность экспрессии металлопротеиназ 2-го и 9-го типов клетками инвазивного трофобласта при неосложненной беременности и преэклампсии. Архив патологии. 2014; 3: 24-9

12. Сидорова И.С., Никитина Н.А., Гусева Е.В. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности от преэклампсии и эклампсии в России в 2017-2018 гг. //Акушерство и гинекология. 2020. № 1. С. 119-127

13. Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Пицхелаури Е.Г. и другие. Преэклампсия сегодня: патогенез, возможности прогнозирования и лечения. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016; 15 (3): 24-31

14. Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Ибрагимова С.М., Белоусова В.С., Мартиросян Я.О. Новый подход к дифференциальному прогнозу ранней и поздней преэклампсии. Акушерство, гинекология и репродукция (Акушерство, гинекология и репродукция). 2018; 12 (2) 55-61

15. Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Печкуров Д.В. Связь плацентарной недостаточности с проявлениями преэклампсии. Акушерство, гинекология и репродукция, 2018; 12 (3): 17-28

16. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В. Имитаторы тяжелой преэклампсии: к дифференциальной диагностике и мультидисциплинарному ведению. Акушерство, гинекология и репродукция. 2019; 13 (1): 70-78

17. Стрижаков, А.Н., Акушерство: учебник / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко, А. И. Давыдов - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020 - 1072 с.

18. Коган Е.А., Клименченко Н.И., Акатьева А.С., Сафонова А.Д., Холин А.М., Вавина О.В., Сухих Г.Т., Клинико-патогенетические особенности ранней и поздней преэклампсии, Акушерство и гинекология. 2019; 1: 14-19.

19. Шалина Р.И., Касум-заде Н.К., Коноплянников А.Г., Латышкевич О.А., Шеховцов Д.Б. Прогнозирование и профилактика преэклампсии в условиях городского центра планирования семьи и репродукции. Акушерство и гинекология. 2020; 7: 61-70

20. Ab Hamid J, Mohtarrudin N, Osman M, Andi Asri AA, Wan Hassan WH, Aziz R. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 as potential biomarkers for gestational hypertension. Singapore Med J. 2012 0ct;53(10):681-3

21. Ahmed R, Dunford J, Mehran R, Robson S, Kunadian V. Pre-eclampsia and future cardiovascular risk among women: a review. J Am Coll Cardiol. 2014; 63(18):1815-1822

22. Alsnes IV, Vatten LJ, Fraser A, et al. Hypertension in pregnancy and offspring cardiovascular risk in young adulthood: prospective and sibling studies in the HUNT study (Nord-Trondelag Health Study) in Norway. Hypertension 2017; 69:591-8

23. Al-Nasiry S, Ghossein-Doha C, Polman SE, Lemmens S, Scholten RR, Heidema WM, Spaan JJ, Spaanderman ME.: Metabolic syndrome after pregnancies complicated by pre-eclampsia or small-for-gestational-age: A retrospective cohort. BJOG 122: 1818-1823, 2015

24. Anacker J., Segerer S.E., Hagemann C. et al. Human decidua and invasive trophoblasts are rich sources of nearly all human matrix metalloproteinases. Mol Hum Reprod. 2011; 17 (10): 637-52

25. Ananth, C.V., Keyes, K.M., and Wapner, R.J. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980-2010: age-period-cohort analysis. Bmj. 2013 Nov 7; 347: f6564

26. Aneman I, Pienaar D, Suvakov S, Simic TP, Garovic VD, McClements L. Mechanisms of Key Innate Immune Cells in Early- and Late-Onset Preeclampsia. Front Immunol. 2020 Aug 18;11:1864. doi: 10.3389/fimmu.2020.01864. PMID: 33013837; PMCID: PMC7462000.

27. Armaly Z, Jadaon JE, Jabbour A, et al. Preeclampsia: Novel Mechanisms and Potential Therapeutic Approaches. Front Physiol 2018; 9:973

28. Baecke M, Spaanderman ME, van der Werf SP. Cognitive function after preeclampsia: an explorative study. J Psychosom Obstet Gynaecol 2009; 30:58-64

29. Barton JR, Sibai BM. Prediction and prevention of recurrent preeclampsia. Obstet Gynecol. 2008; 112 (2 Pt 1):359-72

30. Behrens I., Basit S., Melbye M., Lykke J.A., Wohlfahrt J., Bundgaard H., Thilaganathan B., Boyd H.A. Risk of post-pregnancy hypertension in women with a history of hypertensive disorders of pregnancy: Nationwide cohort study. BMJ. 2017; 358:j3078

31. Benschopa L., Duvekota JJ, Versmissen J., van Broekhoven V., Steegers EAP, Roeters van Lennepb JE. Blood Pressure Profile 1 Year After Severe Preeclampsia. Hypertension. 2018 Mar; 2018; 71: 491-498

32. Benschopa Laura, Sara JC. Schellinga, Johannes J. Duvekota, Jeanine E. Roeters van Lennepb. Cardiovascular health and vascular age after severe preeclampsia: A cohort study. Journal Atherosclerosis. 2020; Volume 292, Pages 136-142

33. Berger H, Melamed N, Davis BM, Hasan H, Mawjee K, Barrett J, McDonald SD, Geary M, Ray JG. Impact of diabetes, obesity and hypertension on preterm birth: Population-based study. PLoS One. 2020 Mar 25;15 (3):e0228743

34. Bokslag A, van Weissenbruch M, Mol BW, de Groot CJ. Preeclampsia; short and long-term consequences for mother and neonate. Early Hum Dev. 2016 Nov;102:47-50. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2016.09.007. Epub 2016 Sep 20. PMID: 27659865.

35. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi SA, McCarthy FP, Saito S, et al. . Hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis, and

management recommendations for international practice. Hypertension. (2018) 72:24-43. 10.1161/HYPERTENSIONAHA. 117.10803

36. Brouwers L, van der Meiden-van Roest AJ, Savelkoul C, Vogelvang TE, Lely AT, Franx A, van Rijn BB. Recurrence of pre-eclampsia and the risk of future hypertension and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2018 Dec;125(13): 1642-1654. doi: 10.1111/1471-0528.15394

37. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011 Mar; 204(3):193-201

38. Burton GJ, Fowden AL, Thornburg KL. Placental origins of chronic disease. Physiol Rev 2016; 96:1509-65

39. Burton GJ, Christopher W Redman, James M Roberts, Ashley Moffett. Preeclampsia: pathophysiology and clinical implications. BMJ 2019; 366

40. Bujold E., Roberge S., Nicolaides K.H. Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to abnormal placentation. Prenat. Diagn. 2014; 34(7): 642-8.

41. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9739. Published 2020 Dec 20. doi:10.3390/ijms21249739

42. Chen J. R. A. Khalil, Matrix Metalloproteinases in Normal Pregnancy and Preeclampsia, Prog Mol Biol Transl Sci. 2017; 148: 87-165

43. Clara Apicella, Camino S. M. Ruano, Céline Méhats, Francisco Miralles, Daniel Vaiman. The Role of Epigenetics in Placental Development and the Etiology of Preeclampsia. Int J Mol Sci. 2019 Jun; 20(11): 2837

44. Cormick G, Betran AP, Ciapponi A, Hall DR, Hofmeyr GJ; calcium and Preeclampsia Study Group. Inter-pregnancy interval and risk of recurrent preeclampsia: systematic review and meta-analysis. Reprod Health. 2016;13(1):83 1.

45. Christiane Y, Emonard V, Emonard H. Implication des métalloprotéases matricielles en obstétrique: de la nidation à l'accouchement [Involvement of matrix metalloproteinases in obstetrics: from implantation to delivery]. Rev Med Liege. 2014 Jan;69(1):46-50. French. PMID: 24640308.

46. Cui N, Hu M, Khalil RA. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:1-73. doi: 10.1016/bs.pmbts.2017.02.005. Epub 2017 Mar 22. PMID: 28413025; PMCID: PMC5430303.

47. Davis EF, Lazdam M, Lewandowski AJ, Worton SA, Kelly B, Kenworthy Y, Adwani S, Wilkinson AR, McCormick K, Sargent I, Redman C, Leeson P. Cardiovascular risk factors in children and young adults born to preeclamptic pregnancies: a systematic review. Pediatrics. 2012; 129: e1552-e1561

48. Erez O, Romero R, Maymon E, Chaemsaithong P, Done B, Pacora P, Panaitescu B, Chaiworapongsa T, Hassan SS, Tarca AL. The prediction of late-onset preeclampsia: Results from a longitudinal proteomics study. PLoS One. 2017 Jul 24;12(7):e0181468

49. Erzincan SG, Varol FG, Inan C, Sayin NC. Relationship between second-trimester amniotic fluid levels of Prokineticin-1 and Matrix Metalloproteinase-2 with adverse pregnancy outcome. Placenta. 2018 Feb;62:25-27

50. Espino S.Y., Sosa S., Flores-Pliego A. et al. New Insights into the Role of Matrix Metalloproteinases in Preeclampsia. Int J Mol Sci. 2017; 18 (7): pii: E1448. DOI: 10.3390/ijms18071448

51. Feng H., Wang, L., Zhang M. et al. Ratio of matrix metalloproteinase-2 to -9 is a more accurate redictive biomarker in women with suspected preeclampsia. Biosci Rep. 2017; 37 (2): pii: BSR20160508

52. Figueras F., Caradeux J., Crispi F., Eixarch E., Peguero A., Gratacos E. Diagnosis and surveillance of late-onset fetal growth restriction. (e1)Am J Obstet Gynecol. 2018;218: S790-S802

53. Fraser A, Nelson SM, Macdonald-Wallis C, Sattar N, Lawlor DA. Hypertensive disorders of pregnancy and cardiometabolic health in adolescent offspring. Hypertension. 2013;62:614-620.

54. Galewska Z, Romanowicz L, Jaworski S, Bankowski E. Gelatinase matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 of the umbilical cord blood in preeclampsia. Clin Chem Lab Med. 2008;46(4):517-22

55. Ghaffari-Tabrizi-Wizsy N, Cvitic S, Tam-Amersdorfer C, Bilban M, Majali-Martinez A, Schramke K, Desoye G, Hiden U. Different Preference of Degradóme in Invasion versus Angiogenesis. Cells Tissues Organs. 2014;200(3-4):181-94. doi: 10.1159/000381766.

56. Gross J, Lapiere CM. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay. Proc Natl Acad Sci USA. 1962;48:1014-1022

57. Gutiérrez JA, Gómez I, Chiarello DI, Salsoso R, Klein AD, Guzmán-Gutiérrez E, Toledo F, Sobrevia L. Role of proteases in dysfunctional placental vascular remodelling in preeclampsia. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Feb 1;1866(2):165448. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.04.004. Epub 2019 Apr 5. PMID: 30954558.

58. Hecht J.L., Zsengeller Z.K., Spiel M., Karumanchi S.A., Rosen S. Revisiting decidual vasculopathy. Placenta. 2016; 42:37-43

59. Huppertz Berthold. The Critical Role of Abnormal Trophoblast Development in the Etiology of Preeclampsia. Curr Pharm Biotechnol. 2018 Aug; 19(10): 771-780

60. Huppertz B., Biology of preeclampsia: Combined actions of angiogenic factors, their receptors and placental proteins, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Basis of Disease Volume 1866, Issue 2, 1 February 2020, 165349

61. Huppertz B. IJMS Special Issue "Molecular and Cellular Mechanisms of Preeclampsia"-Editorial. Int J Mol Sci. 2020 Jul 7;21(13):4801. doi: 10.3390/ijms21134801

62. Hutabarat M, Wibowo N, Huppertz B., The trophoblast survival capacity in preeclampsia. (2017) PLOS ONE 12(11): e0186909

63. Huppertz B, Gauster M, Orendi K, König J, Moser G. Кислород как модулятор вторжения трофобластов. J Anat. 2009; 215 (1): 14-20. DOI: 10.1111 / j.1469-7580.2008.01036.x

64. Huppertz B, Weiss G, Moser G. Trophoblast invasion and oxygenation of the placenta: measurements versus presumptions. J Reprod Immunol. 2014 Mar;101-102:74-79. doi: 10.1016/j.jri.2013.04.003

65. Hammad Ibrahim A., Huong Meeks, Alison Fraser, Lauren H. Theilen, M. Sean Esplin, Ken R. Michael W. Varner. Risks of cause-specific mortality in offspring of pregnancies complicated by hypertensive disease of pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2020; Volume 222, Issue 1, Pages 75.e1-75.e9

66. Karampas G, Eleftheriades M, Panoulis K, Rizou M, Haliassos A, Hassiakos D, Vitoratos N, Rizos D. Maternal serum levels of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and their complex MMP-9/NGAL in pregnancies with preeclampsia and those with a small for gestational age neonate: a longitudinal study. Prenat Diagn. 2014 Aug;34(8):726-33

67. Kalafat E, Thilaganathan B. Cardiovascular origins of preeclampsia. Curr Opin Obstet Gynecol 2017; 29:383-9

68. Kenneth L, Hall DR, Gebhardt S, Grové D. Преэклампсия с поздним началом не является безобидным состоянием. Гипертоническая болезнь при беременности. 2010; 29 (3): 262-70

69. Laskowska M. Altered Maternal Serum Matrix Metalloproteinases MMP-2, MMP-3, MMP-9, and MMP-13 in Severe Early- and Late-Onset Preeclampsia. Biomed Res Int. 2017; 2017:6432426

70. Lavee M, Goldman S, Daniel-Spiegel E, Shalev E. Matrix metalloproteinase-2 is elevated in midtrimester amniotic fluid prior to the development of preeclampsia. Reprod Biol Endocrinol. 2009 Aug 23;7:85

71. Lazdam M, de la Horra A, Diesch J, Kenworthy Y, Davis E, Lewandowski AJ, Szmigielski C, Shore A, Mackillop L, Kharbanda R, Alp N, Redman C, Kelly B, Leeson P. Unique blood pressure characteristics in mother and offspring after early onset preeclampsia. Hypertension. 2012; 60: 1338-1345

72. Li W, Mata KM, Mazzuca MQ, Khalil RA. Altered matrix metalloproteinase-2 and -9 expression/activity links placental ischemia and anti-angiogenic sFlt-1 to uteroplacental and vascular remodeling and collagen deposition in hypertensive pregnancy. Biochem Pharmacol. 2014 Jun 1;89(3):370-85

73. Lin YS, Tang CH, Yang CY, Wu LS, Hung ST, Hwa HL, Chu PH.: Effect of pre-eclampsia-eclampsia on major cardiovascular events among peripartum women in Taiwan. Am J Cardiol 107: 325-330, 2011

74. Lisonkova S, Joseph KS. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol. 2013 Dec; 209(6):544.e1-544.e12

75. Lisonkova S, Sabr Y, Mayer C, Young C, Skoll A, Joseph KS.: Maternal morbidity associated with early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol 124: 771781, 2014

76. Liu X, Olsen J, Agerbo E, Yuan W, Wu CS, Li J. Maternal preeclampsia and childhood asthma in the offspring. Pediatr Allergy Immunol. 2015 Mar;26(2):181-5

77. Liu N, Guo YN, Gong LK, Wang BS. Advances in biomarker development and potential application for preeclampsia based on pathogenesis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2020;9:100119. Published 2020 Oct 9. doi:10.1016/j.eurox.2020.100119

78. Lockwood CJ, Oner C, Uz YH, Kayisli UA, Huang SJ, Buchwalder LF, Murk W, Funai EF, Schatz F. Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) expression in preeclamptic decidua and MMP9 induction by tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta in human first trimester decidual cells. Biol Reprod. 2008 Jun;78(6):1064-72

79. Lorena M Amaral, Mark W Cunningham, Jr, Denise C Cornelius, Babbette LaMarca. Preeclampsia: long-term consequences for vascular health. Vasc Health Risk Manag. 2015; 11: 403-415

80. Maged A.M., Aid G., Bassiouny N. et al. Association of biochemical markers with the severity of pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 2017; 136 (2): 138-44

81. Martinez-Fierro M.L., Perez-Favila A., Garza-Veloz I. et al. Matrix metalloproteinase multiplex screening identifies increased MMP-2 urine concentrations in women predicted to develop preeclampsia. Biomarkers. 2018; 23 (1): 18-24.

82. Majali-Martinez A, Hoch D, Tam-Amersdorfer C, Pollheimer J, Glasner A, Ghaffari-Tabrizi-Wizsy N, Beristain AG, Hiden U, Dieber-Rotheneder M, Desoye

G. Matrix metalloproteinase 15 plays a pivotal role in human first trimester cytotrophoblast invasion and is not altered by maternal obesity. FASEB J. 2020 Aug;34(8):10720-10730. doi: 10.1096/fj.202000773R

83. Matt Hall, Courtesy of Matt Hall, A common human-specific disease of pregnancy characterized by novel and progressive hypertension and proteinuria after 20 weeks gestation. Nottingham Unit, England, February, 2011

84. Mol BWJ, Roberts CT, Thangaratinam S, Magee LA, de Groot CJM, Hofmeyr GJ. Pre-eclampsia. Lancet. 2016; 387(10022):999-1011

85. Montagnana M, Lippi G, Albiero A, Scevarolli S, Salvagno GL, Franchi M, Guidi GC. Evaluation of metalloproteinases 2 and 9 and their inhibitors in physiologic and pre-eclamptic pregnancy. J Clin Lab Anal. 2009;23(2):88-92

86. Moore GS, Allshouse AA, Post AL, Galan HL, Heyborne KD. Early initiation of low-dose aspirin for reduction in preeclampsia risk in high-risk women: a secondary analysis of the MFMU High-Risk Aspirin Study. J Perinatol. 2015 May;35(5):328-31

87. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ, Lloyd-Jones DM, et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women--2011 update: a guideline from the American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(12):1404-23

88. Moser G, Huppertz B. Implantation and extravillous trophoblast invasion: From rare archival specimens to modern biobanking. Placenta. 2017 Aug;56:19-26. doi: 10.1016/j.placenta.2017.02.007.

89. Muijsers E. C. Hella, Nel Roeleveld, Olivier W. H. van der Heijden, Angela H. E. M. Maas. Consider Preeclampsia as a First Cardiovascular Event. Curr Cardiovasc Risk Rep 13, 21 (2019)

90. Narumiya H, Zhang Y, Fernandez-Patron C, Guilbert LJ, Davidge ST. Matrix metalloproteinase-2 is elevated in the plasma of women with preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2001;20(2):185-94

91. Nahum Sacks K, Friger M, Shoham-Vardi I, Sergienko R, Spiegel E, Landau D, Sheiner E. Long-term neuropsychiatry morbidity in children exposed prenatally to preeclampsia. Early Hum Dev. 2019 Mar;130:96-100

92. Navaratnam K., Alfirevic A., Jorgensen A, Alfirevic Z. Aspirin non-responsiveness in pregnant women at high-risk of pre-eclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018; 221: 144-50

93. Ning Cui, Min Hu, and Raouf A. Khalil, Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases, Prog Mol Biol Transl Sci. 2017; 147: 1-73

94. Nugent W.H., Mishra N., Strauss J.F., Walsh S.W. Matrix Metalloproteinase 1 Causes asoconstriction and Enhances Vessel Reactivity to Angiotensin II via Protease-Activated Receptor 1. Reprod Sci. 2016; 23 (4): 542-8.

95. O'Gorman N., Wright D., Poon L.C., Rolnik D.L., Syngelaki A., de Al-varado M. et al. Multicenter screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2017; 49(6): 756-60

96. Palei AC, Sandrim VC, Cavalli RC, Tanus-Santos JE. Comparative assessment of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9, and their inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)-1 and TIMP-2 in preeclampsia and gestational hypertension. Clin Biochem. 2008 Jul;41(10-11):875-80

97. Palei A.C., Sandrim V.C., Duarte G. et al. Matrix metalloproteinase (MMP)-9 genotypes and haplotypes in preeclampsia and gestational hypertension. Clin Chim Acta. 2010; 411 11-12): 874-7

98. Palei A.C., Granger J.P., Tanus-Santos J.E. Matrix metalloproteinases as drug targets in preeclampsia. Curr Drug Targets. 2013; 14 (3): 325-34

99. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL et al. 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special

contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016; 37(29):2315-81

100. Plaks V, Rinkenberger J, Dai J, Flannery M, Sund M, Kanasaki K, Ni W, Kalluri R, Werb Z. Matrix metalloproteinase-9 deficiency phenocopies features of preeclampsia and intrauterine growth restriction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 2;110(27):11109-14

101. Piera M. Cirillo and Barbara A. Cohn. Pregnancy Complications and Cardiovascular Disease Death: 50-Year Follow-Up of the Child Health and Development Studies Pregnancy Cohort. Circulation. 2015; 132:1234-1242

102. Poon L C, Nekrasova E, Anastassopoulos P, Livanos P, Nicolaides KH, Firsttrimester maternal serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and adverse pregnancy outcome, Prenat Diagn. 2009 Jun; 29(6):553-9

103. Poon L.C., Stratieva V., Piras S., Piri S., Nicolaides K.H. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11-13 weeks. Prenat. Diagn. 2010; 30(3): 216-23

104. Poon L.C., Syngelaki A., Akolekar R., Lai J., Nicolaides K.H. Combined screening for preeclampsia and small for gestational age at 11-13 weeks // Fetal Diagn. Ther. 2013. V. 33. No. 1. P. 16-27. Doi: 10.1159/000341712.

105. Poon L. C., Andrew Shennan, Jonathan A. Hyett, Anil Kapur, Eran Hadar, Hema Divakar, Fionnuala McAuliffe, Fabricio da Silva Costa, et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. 2019; Volume 146 Issue 3 International Journal of Gynecology & Obstetrics pages: 390-391

106. Postma IR, Bouma A, de Groot JC, Aukes AM, Aarnoudse JG, Zeeman GG. Cerebral white matter lesions, subjective cognitive failures, and objective neurocognitive functioning: A follow-up study in women after hypertensive disorders of pregnancy. J Clin Exp Neuropsychol 2016; 38:585-98

107. Paauw ND, Lely AT. Cardiovascular Sequels During and After Preeclampsia. Adv Exp Med Biol. 2018;1065:455-470. doi: 10.1007/978-3-319-77932-4_28. PMID: 30051401.

108. Possomato-Vieira J.S., Khalil R.A. Mechanisms of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Pregnancy and Preeclampsia. Adv. Pharmacol. 2016; 77:361-431.

109. Prochazka M, Prochazkova J, Lubusky M, Pilka R, Ulehlova J, Michalec I, Polak P, Kacerovsky M, Slavik L, Markers of endothelial activation in preeclampsia, Clin Lab. 2015; 61(1-2):39-46

110. Rahat, B., Sharma, R., Bagga, R., Hamid, A., & Kaur, J., Imbalance between matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in preeclampsia and gestational trophoblastic diseases, Reproduction, (2016) 152(1), 11-22.

111. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C., O'Gorman N., Syngelaki A., de Paco Matallana C. et al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2017; 377(7): 613-22

112. Redman C.W., Current topic: pre-eclampsia and the placenta, Placenta, 12 (1991), pp. 301-308

113. Sands^ter HL, Horn J, Rich-Edwards JW, Haugdahl HS. Preeclampsia, gestational diabetes and later risk of cardiovascular disease: Women's experiences and motivation for lifestyle changes explored in focus group interviews. BMC Pregnancy Childbirth. 2019 Nov 27;19(1):448. DOI: 10.1186/s12884-019-2591-1.

114. Shahul S, Ramadan H, Mueller A, et al. Abnormal mid-trimester cardiac strain in women with chronic hypertension predates superimposed preeclampsia. Pregnancy Hypertens 2017; 10:251-5

115. Shachar BZ, Lyell DJ. Interpregnancy interval and obstetrical complications. Obstet Gynecol Surv. 2012; 67(9):584-96

116. Staff A. C., The two-stage placental model of preeclampsia: An update, Journal of Reproductive Immunology, Volumes 134-135, 2019, Pages 1-10, ISSN 0165-0378, DOI.ORG/10.1016/J.JRI.2019.07.004.

117. Staff A.C., Redman C.W.G. (2018) The Differences Between Early- and Late-Onset Pre-eclampsia. In: Saito S. (eds) Preeclampsia. Comprehensive Gynecology and Obstetrics. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-10-5891-2_10

118. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010; 376:631-644

119. Tarca AL, Romero R, Benshalom-Tirosh N, NG, Gudicha DW, Done B, Pacora P, Chaiworapongsa T, Panaitescu B, Tirosh D, Gomez-Lopez N, Draghici S, Hassan SS, Erez O. The prediction of early preeclampsia: Results from a longitudinal proteomics study. PLoS One. 2019 Jun 4;14(6):e0217273

120. Takuji Tomimatsu, Kazuya Mimura, Shinya Matsuzaki, Masayuki Endo, Keiichi Kumasawa, Tadashi Kimura. Preeclampsia: Maternal Systemic Vascular Disorder Caused by Generalized Endothelial Dysfunction Due to Placental Antiangiogenic Factors. Int J Mol Sci. 2019 Sep; 20(17): 4246

121. Than NG, Romero R, Tarca AL, et al. Integrated Systems Biology Approach Identifies Novel Maternal and Placental Pathways of Preeclampsia. Front Immunol. 2018;9:1661

122. Timokhina E, Strizhakov A, Ibragimova S, Gitel E, Ignatko I, Belousova V, Zafiridi N. Matrix Metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 Occupy a New Role in Severe Preeclampsia. J Pregnancy. 2020 Dec 16;2020:8369645. doi: 10.1155/2020/8369645.

123. Timpka S, Macdonald-Wallis C, Hughes AD, Chaturvedi N, Franks PW, Lawlor DA, Fraser A. Hypertensive disorders of pregnancy and offspring cardiac structure and function in adolescence. J Am Heart Assoc. 2016; 5 doi: 10.1161 / JAHA.116.003906

124. Tuovinen S, Räikkönen K, Pesonen AK, et al. Hypertensive disorders in pregnancy and risk of severe mental disorders in the offspring in adulthood: the Helsinki Birth Cohort Study. J Psychiatr Res2012; 46:303-10

125. Valdes Gloria. Preeclampsia and cardiovascular disease: interconnected paths that enable detection of the subclinical stages of obstetric and cardiovascular diseases. Integr Blood Press Control. 2017; 10: 17-23

126. Wainstock T, Sergienko R, Sheiner E. Who Is at Risk for Preeclampsia? Risk Factors for Developing Initial Preeclampsia in a Subsequent Pregnancy. J Clin Med. 2020 Apr 13;9(4):1103

127. Wang X, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.). 2018;81:241-330. DOI: 10.1016/bs.apha.2017.08.002

128. Weiss G, Sundl M, Glasner A, Huppertz B, Moser G. The trophoblast plug during early pregnancy: a deeper insight. Histochem Cell Biol. 2016;146(6):749-756. doi:10.1007/s00418-016-1474-z

129. Whelton Paul K., Robert M. Carey, Wilbert S. Aronow, Donald E. et al., ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 2017

130. World Health Organization. Evaluating the quality of care for severe pregnancy complications: the WHO near-miss approach for maternal health. 2011.

131. Wu P, Haththotuwa R, Kwok CS, Babu A, Kotronias RA, Rushton C, Zaman A, Fryer AA, Kadam U, Chew-Graham CA, Mamas MA. Preeclampsia and Future Cardiovascular Health: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017 Feb;10(2):e003497. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES. 116.003497.

132. Yeung EH, Robledo C, Boghossian N, Zhang C, Mendola P. Developmental Origins of Cardiovascular Disease. Curr Epidemiol Rep. 2014; 1(1):9-16.

133. Yorifuji T, Naruse H, Kashima S, Murakoshi T, Doi H. Residential proximity to major roads and obstetrical complications. Sci Total Environ. 2015 Mar 1;508:188-92

134. Youssef Lina, Jezid Miranda, Cristina Paules, Laura Garcia-Otero, Kilian Vellve, Grigorios Kalapotharakos, Alvaro Sepulveda-Martinez, Francesca Crovetto, Olga Gomez, Eduard Gratacos. Fetal cardiac remodeling and dysfunction is associated with both preeclampsia and fetal growth restriction. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2020; Volume 222, Issue 1, Pages 79.e1-79.e9