«Роль аутофагии и апоптоза в клиническом течении рака яичников» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гафиуллина Алия Дамировна

• Гафиуллина Алия Дамировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Гафиуллина Алия Дамировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РАК ЯИЧНИКОВ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1 Эпидемиология рака яичников

1.2 Основные методы лечения рака яичников

1.2.1 Хирургическое лечение

1.2.2 Лекарственное лечение

1.3 Молекулярные механизмы, участвующие в развитии резистентности

к лекарственной терапии и прогнозе заболевания

1.4 Апоптоз и аутофагия как варианты программируемой клеточной гибели

1.5 Гены апоптоза и аутофагии при раке яичников и их роль в клиническом течении рака яичников и прогнозе заболевания

1.6 Белки, регуляторы апоптоза и аутофагии при раке яичников, и их роль в клиническом течении рака яичников и прогнозе заболевания

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинических наблюдений

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Гены аутофагии и апоптоза в ткани карциномы и ткани условно здорового яичника

3.2 Экспрессия генов аутофагии и апоптоза в ткани рака яичников в зависимости от стадии опухолевого процесса

3.3 Экспрессия генов аутофагии и апоптоза в ткани рака яичников в зависимости от гистологического варианта опухоли

3.4 Влияние химиотерапии на экспресссию генов аутофагии и апоптоза в ткани рака яичников

3.5 Изменения экспрессии генов аутофагии и апоптоза в клетках рака яичников в процессе лечения на примере клинических наблюдений

3.6 Белки аутофагии и апоптоза в ткани карциномы и ткани доброкачественных опухолей яичников

3.7 Белки аутофагии и апоптоза в ткани рака яичников при различных гистологических вариантах опухоли

3.8 Уровень белков аутофагии и апоптоза в ткани рака яичников в зависимости от стадии опухолевого процесса по FIGO (2014 г.)

3.9 Уровень белков аутофагии и апоптоза в ткани карциномы яичников в зависимости от чувствительности опухоли к химиотерапии

3.10 Влияние фармакологического ингибирования аутофагии на чувствительность клеток рака яичников к платиносодержащему препарату

3.11 Создание модели по прогнозированию общей выживаемости по уровню белков аутофагии и апоптоза при карциноме яичников

3.12 Анализ выживаемости с учетом уровня белков Bcl-2, Lc3b1 и LC3-I/LC3-II (k)

3.13 Влияние объема хирургического вмешательства и уровня белков аутофагии и апоптоза в ткани карциномы яичников на прогноз заболевания

3.14 Анализ уровней белков аутофагии и апоптоза у пациенток, оперированных на первом этапе в объеме полной циторедукции с предварительным делением пациенток на группу живых и умерших

3.15 Анализ выживаемости пациенток раком яичников при интервальной циторедукции в зависимости от объема хирургического вмешательства

3.16 Анализ уровней белков аутофагии и апоптоза у пациенток, получавших химиотерапию на первом этапе, в объеме полная циторедукции с предварительным делением пациенток на группу живых и умерших

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ШИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Рак яичников (РЯ) является самой агрессивной гинекологической злокачественной опухолью [67, 161, 170, 226], для которой характерны высокая смертность и высокая одногодичная летальность. Поздняя диагностика, гетероген- ность опухоли и развитие химиорезистентности способствуют этой статистике и влияют на выживаемость пациентов. Усилия по раннему выявлению и внедре- нию новых терапевтических подходов пока не достигли желаемого успеха, так как происхождение и патогенез РЯ недостаточно изучены [65, 67, 75, 131, 168, 169, 193]. Только 19 % выявленных случаев РЯ удается диагностировать на ран- ней стадии [18, 43, 97, 198, 200, 205].

Несмотря на проводимое комбинированное лечение (операция + химиотерапия либо химиотерапия + операция + химиотерапия), при РЯ в 80 % случаев развивается рецидив заболевания как следствие резистентности опухолевых клеток к химиотерапевтическому воздействию. Резистентность к терапии может быть связана со многими факторами, такими как мутации в гене р53, нарушение в синтезе белков теплового шока, синтез Р-гликопротеина, регулирование работы микроРНК, в том числе и с нарушениями процессов аутофагии и апоптоза [68, 136, 146].

Преодоление резистентности опухоли к лекарственному лечению имеет существенное значение для успешного лечения РЯ, поэтому крайне важным является изучение молекулярных механизмов, задействованных в лекарственной устойчивости опухоли. Рядом авторов [31, 79, 124, 154] рассматривались молекулярные механизмы аутофагии и апоптоза, участвующие в прогрессии РЯ и в формировании резистентности к противоопухолевой лекарственной терапии. Ранее некоторыми авторами [136, 146] было показано, что модуляция аутофагии и апоптоза может изменить эффективность проводимого лекарственного лечения РЯ.

По мнению ряда исследователей, молекулярные модуляторы аутофагии и апоптоза, нацеленные на определенные молекулярные мишени данных процессов, могут иметь большой терапевтический потенциал. Поэтому важно понять меха-

низм, ответственный за прогрессирование опухоли и определить уникальные маркеры онкогенеза для повышения шансов предотвращения РЯ [24, 68, 136, 146]. Комплексное изучение молекулярных механизмов аутофагии и апоптоза при РЯ расширит понимание роли этих процессов в развитии химиорезистентности опухоли и поможет поиску новых мишеней для лечения и прогноза заболевания. Это и сподвигло нас на проведение данного фундаментального исследования.

Степень разработанности исследования

Характеризуя актуальное положение вещей с точки зрения предшествующих исследований, признаем, что тема роли аутофагии и апоптоза является распространенным предметом изучения в молекулярной онкологии. Нарушения в процессах аутофагии и апоптоза при онкогенезе признаются многими исследователями важными, но эти два типа клеточной гибели чаще рассматривались раздельно, без взаимосвязи [31, 74, 82, 85, 86, 112, 124, 142, 144, 180, 219, 239]. В научной литературе имеется несколько работ, посвященных взаимодействию аутофагии и апоптоза при РЯ [19, 31, 44, 51, 93, 124, 223]. При аутофагии, как и при апоптозе, были выявлены как функции, стимулирующие опухоль, так и функ- ции, подавляющие опухолевый рост [19, 20, 31, 44, 51, 93, 124, 157, 179, 196, 223, 237]. На ранних стадиях опухолевой трансформации клеток аутофагия проявляет цитопротекторный эффект, способствуя утилизации поврежденных компонентов клетки для поддержания внутриклеточного гомеостаза. При этом макромолекулы расщепляются на аминокислоты, жирные кислоты и нуклеотиды. На поздних стадиях заболевания, подвергающихся действию цитотоксических противоопухолевых препаратов, аутофагия используется опухолевой клеткой как механизм выживания и может стать причиной лекарственной устойчивости и быстрой прогрессии опухоли. Аутофагия и апоптоз могут запускаться общими сигналами, что приводит к комбинированной аутофагии и апоптозу. В других случаях они могут быть взаимоисключающими [16, 31, 61, 124, 157, 222]. Поэтому молекулярные взаимодействия между этими двумя процессами очень сложны.

Нарушение процессов программируемой гибели опухолевых клеток является лишь одним из многих путей в механизме канцерогенеза. При этом основ-

ным способом борьбы с онкологическими заболеваниями является активация механизмов гибели клеток.

Несмотря на успехи последних лет в изучении гибели клеток, знания вэтой области всё ещё неполны. В частности, мало изучен механизм активации и функционирования этих процессов, что пока не дает точного представления отом, как можно влиять на механизм клеточной гибели и повышение чувстви- тельности раковых клеток к терапии [16, 42, 61, 79, 154, 222].

Цель исследования - определение роли аутофагии и апоптоза в качестве прогностического фактора течения РЯ.

Задачи исследования:

1. Исследовать уровень белков аутофагии ВесНп-1, Lc3b1, Lc3b2 и апоптоза Вс1-2, Casp-3 в зависимости от гистологического варианта опухоли и распространенности онкологического процесса.

2. Изучить экспрессию генов аутофагии ЫАР^СЗВ, BECN1 и апоптоза В^-2, CASP-3 в ткани РЯ.

3. Изучить состояние аутофагии и апоптоза в ткани РЯ под воздействием химиотерапии (ХТ).

4. Определить ключевые белки аутофагии и апоптоза, обладающие прогностической значимостью в отношении общей выживаемости при РЯ.

5. Выявить наиболее значимые белки аутофагии и апопотоза, влияющие на прогноз заболевания у пациенток РЯ с полной первичной и интервальной циторе-дукцией.

Научная новизна исследования

1. Одновременно изучено состояние аутофагии и апоптоза в раковых клетках первичной опухоли у больных РЯ до и после лекарственного лечения.

2. Определено значение аутофагии и апоптоза в клиническом течении РЯ.

3. Исследовано влияние ХТ на состояние аутофагии и апоптоза в ткани РЯ и подтверждено ее активирующее влияние на процесс аутофагии в клетках карциномы.

4. Определена прогностическая значимость в отношении общей выживаемости белка аутофагии Lc3b1 и апоптоза Вс1-2 при РЯ.

5. Выявлено наиболее значимые белки аутофагии и апоптоза, влияющие на общую выживаемость пациенток с РЯ с полной циторедукцией.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования расширили представления о роли аутофагии и апоптоза при РЯ, при доброкачественных опухолях яичников, а также об участии этих процессов в развитии лекарственной устойчивости опухолей. Изучены особенности состояния аутофагии и апоптоза в зависимости от распространенности и гистологического варианта карциномы яичников. Показано, что с распротранени-ем опухолевого процесса наблюдается активация аутофагии и подавление апопто-за. При серозной карциноме яичников в клетках опухоли индукция аутофагии более выражена, чем при несерозной. Проведен анализ влияния противоопухолевой лекарственной терапии на состояние аутофагии и апоптоза и подтверждено, что химиотерапия активирует аутофагию в клетках карциномы яичников. Выявлены ключевые белки аутофагии и апоптоза - Lc3b1 и Вс1-2, которые имеют значи- мость в отношении общей выживаемости пациенток с РЯ. Обоснована целесооб- разность определения в ткани карциномы яичника уровня апоптотического белка Вс1-2 и аутофагического белка Lс3b1 для определения агрессивности течения заболевания у больных РЯ.

Проанализированы клинические и молекулярно-генетические данные пациенток с карциномой яичников и выявлены гены апоптоза и аутофагии, по уровню которых можно судить об агрессивности опухоли.

Показано, что прогноз лечения РЯ опеределяется не только проведением операции в объеме полной циторедукции, но и состоянием аутофагии и апоптоза в клетках карциномы яичников. При полной первичной циторедукции значимыми прогностическими белками оказались Casp-3, Lc3b1, Lc3b2 и соотношение белков Lc3b1/Lc3b2 (р = 0,05). При интервальной полной циторедукции значимым белком для прогноза оказался Lc3b1 и соотношение белков Lc3b1/Lc3b2 (р = 0,05).

Результаты исследования способствуют глубокому пониманию роли аутофа-гии и апоптоза в канцерогенезе заболевания и в формировании лекарственной устойчивости РЯ. Это может открыть новые пути поиска таргетных препаратов, воздействующих на молекулярные механизмы, связанные с аутофагией и апопто-зом.

Методология и методы исследования

Данная работа представляет собой результат клинических и биомолекулярных исследований, основанных на методе научного познания с последовательным применением доказательств. В работе были использованы общенаучные методы, такие как наблюдение, измерение, анализ, синтез, сравнение, обобщение и другие. Кроме того, применены клинические, инструментальные, морфологические, лабораторные, молекулярно-генетические, биологические и статистические методы исследования. В основу исследования положено изучение экспрессии генов и определение уровня белков аутофагии и апоптоза у 79 пациенток с РЯ на разных этапах лечения, у 8 пациенток с доброкачественными опухолями яичников и у 6 условно здоровых женщин группы контроля. Исследование включало проспективный анализ результатов обследования, лечения и изучения молекулярных маркеров ауто-фагии и апоптоза у наблюдаемых пациенток, а также научный эксперимент на клеточной линии высокоагрессивного РЯ СЛОУ3. На основании результатов, полученных в ходе изучения молекулярных маркеров аутофагии и апоптоза, с помощью методов статистического анализа обосновано определение молекулярных маркеров аутофагии и апоптоза в качестве предикторов агрессивности течения заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Процессы аутофагии и апоптоза наряду с объемом циторедукции могут влиять на прогноз заболевания РЯ.

2. Состояние аутофагии и апоптоза в опухолевой ткани яичника у больных зависит от гистологического варианта опухоли, распространенности опухолевого процесса.

3. Химиотерапия РЯ ведет к активации аутофагии в клетках ткани карциномы.

4. Определение белков аутофагии и апоптоза Lc3b1 и Вс1-2 в ткани РЯ имеет прогностическую значимость в отношении общей выживаемости.

5. Уровни белков аутофагии Lc3b1, Lc3b2 и соотношение белков Lc3b1/Lc3b2, а также уровень белка апоптоза Casp-3 влияют на выживаемость больных РЯ с полной циторедукцией.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки пациенток, использованием современных методов диагностики и лечения, применением высокоинформативных молекулярных методов определения аутофагических и апоптотических генов и белков, а также использованием четких методологических подходов к решению поставленных задач и методов статистического анализа полученных результатов.

Основные положения диссертационного исследования были представлены на следующих научных форумах:

1. VII Международная научно-практическая конференция «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 6-8 июня 2019 г.);

2. Казанский онкологический дискуссионный клуб «Репродуктивное здоровье: вопросы междисциплинарного взаимодействия» (Казань, 28 февраля 2020 г.);

3. XII конференция молодых ученых «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (Москва, 12-13 апреля 2021 г.);

4. XI съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (23-25 апреля 2021 г.);

5. Российская конференция с международным участием «Онкология 21 века. Инновации медицинской науки в практическом здравоохранении», посвященная 75-летию онкологической службы Республики Татарстан (Казань, 8-9 июля 2021 г.);

6. Межрегиональная научно-практическая конференция «Опухоли малого таза. Вчера. Сегодня. Завтра» (Казань, 16 сентября 2022 г.);

7. VI Международный форум онкологии и радиотерапии «Ради жиз-ни» (Москва, 11-15 сентбря 2023г.);

8. II Поволжский онкологический форум «Интеграция лучших практик регионов» (Нижний Новгород, 5-7 октября 2023г.).

Результаты исследования используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на кафедре онкологии, радиологии и паллиативной медицины КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ России, кафедре онкологии и лучевой диагностики и терапии ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» МЗ РФ. Полученные результаты исследования внедрены также в клиническую практику ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ имени профессора М. З. Сигала».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РАК ЯИЧНИКОВ: СОСТОЯНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Роль аутофагии и апоптоза в клиническом течении рака яичников»»

ПРОБЛЕМЫ

1.1 Эпидемиология рака яичников

Рак яичников занимает восьмое место среди наиболее часто диагностируемых видов рака среди женщин в мире (4,6 %) и 18-е из наиболее распространенных видов рака в целом. По частоте встречаемости рак яичников - пятая злокачественная опухоль у женщин в Европе, восьмая в Северной Америке, в России рак яичников занимает десятое место (4,4 %) [5, 28, 40, 42, 80, 189, 216, 231]. Рак яичников остается самым смертоносным из всех гинекологических видов рака. Большинство пациенток диагностируются на поздних стадиях (III или IV), что отражается на показателе выживаемости: 5-летняя выживаемость составляет 27 % при III стадии и 13 % - при IV стадии рака яичников [18, 43, 90, 115, 164, 200, 205].

В отличие от многих других видов рака, опухоли яичников на ранних стадиях малосимптомны и не могут быть легко идентифицированы с помощью визуализации. Химиорезистентность является тяжелым бременем, которое ложится на пациенток с РЯ и приводит к неблагоприятному прогнозу. В 2021 году 314 000 женщин во всем мире заболели РЯ, показатель заболеваемости составил 6,6 случаев на 100 000 населения. В течение следующих пяти лет около половины из них умрет. Для сравнения, около 90 % пациентов с раком молочной железы выживают минимум пять лет после постановки диагноза.

Несмотря на постепенное снижение заболеваемости РЯ во многих возрастных группах женского населения, в странах с переходной экономикой показатели частоты случаев по-прежнему относительно высоки. Заболеваемость и выживаемость варьируются в зависимости от страны. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в Восточной и Центральной Европе (Сербия - 16,6, Беларусь - 15,4, Польша - 14,7 на 100 000 человек), в то же время в Японии регистрируется относительно низкий уровень заболеваемости (9,4 на 100 000 человек). Пя-

тилетняя выживаемость почти в два раза выше у женщин моложе 65 лет (61 %), чем у женщин в возрасте 65 лет и старше (32 %) [7, 18, 24, 26, 31, 43, 90, 124, 133, 137, 155, 158, 164, 166, 170, 172, 173, 200, 205, 216].

Злокачественные опухоли яичников встречаются у женщин всех возрастных групп, но более характерны для женщин после менопаузы (средний возраст -63 года) и часто возникают у нерожавших, а также у тех, кто принимает эстрогены после климакса. Если в семье были случаи РЯ, молочной железы или толстой кишки, то это тоже влияет на предрасположенность к заболеванию. За последнее десятилетие наблюдалось минимальное улучшение показателей смертности (примерно 1,5 %). Риск женщины заболеть РЯ в течение жизни составляет примерно 1 к 78. Ее шанс умереть от РЯ в течение жизни составляет примерно 1 к 108 [18, 22, 26, 28, 29, 31, 43, 57, 72, 73, 79, 80, 90, 91, 103, 114, 115, 124, 133, 147, 155, 164, 165, 166, 172, 189, 194, 200, 205, 206, 216].

Заболеваемость РЯ в России за десятилетие с 2011 г. по 2021 г. выросла с 16,86 на 100 тыс. населения до 17,05 на 100 тыс. населения, прирост составил 2,9 %. Всего в РФ в 2021 году было выявлено 13315 новых случаев РЯ, при этом средний возраст пациенток составил 59,1 лет. Смертность за этот период снизилась с 9,87 на 100 тыс. населения до 9,23 на 100 тыс. населения. Доля РЯ в структуре онкологической заболеваемости женского населения России в 2021 году составила 4,2 %, а доля смертности в структуры смертности женского населе- ния 5,5 %. Запущенность РЯ в России в 2021 году составила 19,9 %, а доля рака, выявленного на Ш-^ стадии заболевания - 56,9 % [3, 7].

Заболеваемость РЯ выросла и в ПФО, и в Республике Татарстан, и соста- вила соответственно 17,7 на 100 тыс. населения и 18,69 на 100 тыс. населения. Смертность в ПФО и в Республике Татарстан, как и в России, за период 2011- 2021 гг. снизилась: в ПФО - с 9,40 на 100 тыс. населения до 8,94 на 100 тыс. населения, в Республике Татарстан - с 8,96 на 100 тыс. населения до 8,86 на100 тыс. населения [3]. При этом в ПФО показатель запущенности составил 17,7 %: III и IV стадия встречались в 53,9 % случаев, что ниже, чем по России в

целом. В Татарстане показатель запущенности в 2021 году составил 17%, доля пациенток с РЯ, выявленных на Ш-^ стадии заболевания составила 56,1 % [7].

Таким образом, наблюдаемый рост заболеваемости РЯ в России и ее регионах, высокие показатели смертности при данной патологии, свидетельствующие как о поздней диагностике заболевания, так и о неудовлетворительных результатах лечения, делают проблему РЯ актуальной для клинической онкологии и здравоохранения в целом.

1.2 Основные методы лечения рака яичников

Основная цель лечения РЯ на данном этапе понимания проблемы - максимизировать контроль онкогенеза и как можно дольше купировать симптомы заболевания. Стандартные методы лечения впервые диагностированного РЯ включают циторедуктивную хирургию и химиотерапию схемами на основе препаратов платины с использованием в ряде случаев антиангиогенных агентов, ингибиторов поли АДФ-рибозы полимеразы - РЛКР и препаратов иммунотерапии [11, 12, 83, 119, 151, 163, 174, 175, 204].

1.2.1 Хирургическое лечение

Главной задачей хирургического лечения является достижение полной ци-торедукции. Это подтверждено многочисленными исследованиями, которые показали, что размеры остаточной опухоли после первичной циторедукции являются наиболее важным прогностическим критерием для больных РЯ. На данный момент общепринятой классификацией, характеризующей степень радикальности выполненной операции, является классификация предложенная в клинических рекомендациях АОР по лечению рака яичников (2020 г.):

- полная циторедукция - циторедуктивная операция без макроскопически определяемой остаточной опухоли;

- оптимальная циторедукция - циторедуктивная операция c остаточной опухолью до 1 см;

- неоптимальная циторедукция - циторедуктивная операция с остаточной опухолью более 1 см [5].

Первичные циторедуктивные вмешательства являются золотым стандартом первого этапа лечения больных со злокачественными опухолями яичников.

Большинство исследователей подтвердило, что продолжительность жизни оперированных больных диссеминированным РЯ обратно пропорциональна размеру остаточной опухоли [3, 5, 80, 163, 172, 173, 182].

Согласно рекомендаций АОР (2020 г.), при невозможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе целесообразно начинать лечение с ХТ. Показаниями для неоадъювантной ХТ могут быть: тяжелый соматический статус пациентки, PCI (peritoneal canceromatosis index) выше 15 (выраженная распространенность опухолевого процесса) [5].

Таким образом, хирургическое вмешательство имеет важное стратегическое значение и преследует две цели: первая - интраоперационная диагностика распространения опухоли, вторая - выполнение полной либо оптимальной циторе-дукции. Стандартным объемом операции по рекомендации АОР (2020 г.) признаны экстирпация матки с придатками с тазовой и поясничной лимфаденэктомией при I стадии рака яичников и экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника и удаление всех видимых метастазов опухоли при III-IV стадии заболевания [5, 76, 148-150, 152, 167, 173, 192]. Хирургическое лечение распространенного РЯ, когда опухоль поражает другие органы малого таза и выходит за его пределы, образуя единый конгломерат, за счет которого возникают значительные топические нарушения, является сложной задачей [4, 56, 76, 132, 159, 167, 203].

Согласно данным ряда авторов, 25 % больным не всегда удается выполнить даже стандартный объем операции, а в некоторых случаях для достижения полной либо оптимальной циторедукции возникает необходимость выполнения комбинированных вмешательств [5, 150]. За последние 10 лет хирургия распространенного РЯ претерпела новый уровень развития. Для достижения полной либо оптимальной

циторедукции, помимо основного объема операции, все чаще выполняются комбинированные операции, которые включают аппендэктомию, резекцию толстой и или тонкой кишки, печени, тазовую и поясничную лимфаденэктомию, спленэктомию, перитонеумэктомию и др. Показано, что частота выполнения оптимальных хирургических вмешательств возросла с 24,3 % (2007 год) до 58,9 % (после 2014 года). Частота наблюдений за пациентками с выполненной полной циторедукцией возросла с 32,7 % до 54,3 %, а частота операций с неоптимальным объемом снизилась с 20,3 % до 7,3 % [35, 48, 53, 69, 70, 117, 129, 137, 150, 176, 204].

Комбинированные и расширенные операции выполняются в основном в крупных лечебных учреждениях высококвалифицированными хирургами, поскольку высока частота осложнений.

1.2.2 Лекарственное лечение

Наиболее активными терапевтическими агентами против впервые диагностированного РЯ по настоящее время остаются препараты платины (цисплатин или карбоплатин) с добавлением таксанов (паклитаксел или доцетаксел). Пара- дигма первой линии лечения впервые диагностированного РЯ включает либо пер- вичную хирургическую циторедукцию с последующей комбинированной химио- терапией на основе платины, либо неоадъювантную химиотерапию (проведение химиотерапии перед операцией) с последующей интервальной циторедукцией и дополнительной химиотерапией после операции. Современные успехи в лекарственном лечении РЯ связаны с внедрением в клинику новых препаратов, таких как ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы PARP и агенты иммунотерапии [8, 9, 98,99, 114, 119, 174, 183, 202].

Рекомендации по применению адъювантной химиотерапии с использованием лекарственных препаратов на основе платины у пациенток с РЯ зависят от стадии заболевания, степени злокачественности опухоли и ее гистологического варианта. Многим пациенткам с раком I стадии по FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics - Международная федерация гинекологии и акушер-

ства) не применяется химиотерапия после операции, но больных со II стадией и выше по FIGO и или специфическими гистологическими вариантами (серозный и светлоклеточный рак) подвергают адъювантной системной химиотерапии на основе платины. У большинства женщин с запущенным заболеванием будут развиваться многочисленные эпизоды рецидива заболевания с прогрессивно более короткими безрецидивными интервалами [4, 78, 94, 137, 143, 163, 178, 198, 199]. Эти эпизоды завершаются химиорезистентностью и, в конечном счете, кишечной непроходимостью, которая является наиболее частой причиной смерти. У женщин, чье заболевание продолжает реагировать на препараты на основе платины, болезнь часто удается контролировать в течение 5 лет и более. Таргетная терапия обладает потенциалом для улучшения выживаемости. Целью поддерживающей терапии является продление жизни пациенток, а также сохранение качества жизни [48, 53, 69, 70, 117, 132, 134, 151, 152, 174, 176, 181, 183, 192, 204, 225].

1.3 Молекулярные механизмы, участвующие в развитии резистентности к лекарственной терапии и прогнозе заболевания

Рассмотрим несколько механизмов, участвующих в развитии резистености к лекарственной терапии. Основная причина устойчивости к химиотерапии - недостаточная концентрация препаратов в раковой клетке, обусловленная актив- ным выведением веществ в межклеточную среду [34]. Лечение РЯ включает втом числе преодоление множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), при которой клетки становятся невосприимчивы к различным препаратам. МЛУ - это фенотип лекарственной устойчивости, при котором раковые клетки одинако- во резистентны к применению лекарств с различными молекулярными мишеня-ми и без явных структурных сдвигов [200]. Одной из основных причин МЛУ являются дисфункции в мембранных белках, которые выводят лекарства из клеток, уменьшая их противоопухолевый эффект. Ключевым механизмом, способствующим МЛУ, является активность мембранных транспортных белков, в частно-

сти Р-гликопротеина (P-gp), также известного как белок MDR1 (Multidrug Resistance Protein 1). P-gp относится к семейству переносчиков, которые поглощают энергию АТФ и используют её для выведения многих химиотерапевтиче-ских молекул из клеток. Таким образом, эта «насосная» функция значительно снижает внутриклеточную концентрацию лекарственных средств, делая химиотерапию менее эффективной [212].

Другие белки, участвующие в МЛУ, принадлежат к семействам MRP (Multidrug Resistance-associated Protein) и BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), которые также способны выводить различные препараты из клеток, снижая их цитотоксичность. Белки семейства MRP обладают способностью активно транспортировать через мембрану широкий спектр концевых продуктов метаболизма и экзогенных токсичных веществ, включая химиотерапевтические препараты. Это обеспечивается за счет использования энергии, поступающей от расщепления АТФ. Функция белков MRP заключается в защите клеток от потенциально вредных веществ, однако в случае раковых клеток эта защитная роль превращается в препятствие для успешного лечения, поскольку препараты, предназначенные для уничтожения опухоли, активно «выкачиваются» из клеток, снижая тем самым цитотоксичность. BCRP также относится к мембранным транспортерам, играющим роль в развитии МЛУ. Этот белок может транспортировать разные классы лекарственных средств, в том числе химиотерапевтические препараты, такие как топо-текан и митоксантрон, и уменьшать их внутриклеточные концентрации. Оба семейства переносчиков - MRP и BCRP - регулируются комплексами генов и могут быть активированы в ответ на воздействие химиотерапевтических препаратов [18, 22, 57, 72, 90, 91, 103, 115, 124, 147, 156, 162, 164-166, 171, 194, 205, 206].

Таким образом, устойчивость, обусловленная транспортировкой противоопухолевых препаратов за пределы клетки, служит ключевым механизмом МЛУ. Она препятствует достижению необходимой концентрации лекарства внутри клетки, необходимой для того, чтобы эффективно уничтожить опухолевые клетки. Это становится главным препятствием для успешного лечения опухолей, устойчивых к многочисленным химиотерапевтическим агентам [124].

Решение этой проблемы осложнено также и тем, что ингибирование этих транспортеров может иметь побочные эффекты из-за их роли в нормальном выведении токсинов из организма. Таким образом, исследователи стремятся разработать новые подходы и стратегии, которые смогли бы избирательно блокиро- вать функцию MRP и BCRP в раковых клетках, не нарушая их нормальную физиологическую активность. Преодоление МЛУ является главным приоритетом в клинической и исследовательской онкологии. Клинические испытания показывают обнадеживающие результаты, однако эффективность таких подходов мо-жет быть ограничена из-за токсичности или взаимодействия с другими лекар- ствами [18, 124, 205].

Новые исследования показали, что раковые клетки могут повышать чувствительность к химиотерапевтическим агентам с помощью метода РНК-интерференции, подавляя и ограничивая резистентность к лекарственным препаратам в резистентных опухолевых клетках. Как правило, существуют две стратегии лечения с помощью терапии на основе miPHK: замена miPHK и маскирование miPHK. Эти стратегии могут регулировать раковые клетки путем подавления генов-мишеней, которые участвуют в развитии рака, особенно устойчивости к противораковым препаратам [212].

Репарация ДНК - один из хорошо изученных механизмов лекарственной устойчивости при раке. Химиотерапевтические агенты прямо и или косвенно повреждают ДНК раковых клеток, но существуют механизмы, которые могут восстанавливать повреждения ДНК. Устойчивость к этим агентам возникает благодаря системам репарации ДНК, включая систему репарации нуклеотидов (NER) и механизмы репарации гомологичной рекомбинацией (RRM) в раковых клетках. Ингибирование систем репарации ДНК повышает чувствительность раковых клеток к этим препаратам, и, таким образом, повышается эффективность химиотерапии. Дефекты в системах репарации ДНК в раковых клетках могут быть одной из терапевтических мишеней, которые возможны за счет мутаций и эпигенетического молчания в этих системах [104, 212, 237].

Регуляция клеточного цикла играет критическую роль в устойчивости РЯ к ХТ. Особенно важным фактором регуляции клеточного цикла является циклин El (CCNE1), который связан с устойчивостью к препаратам на основе платины. Ингибиторы ферментов, отвечающих за контроль цикла клеточного деления, таких как киназа контрольной точки 1 и 2 (CHK1 и CHK2), а также циклин-зависимые киназы (CDK), показывают обещающие результаты в клинических исследованиях. Потенциал обнаружения сверхэкспрессии CCNE1 улучшает от- вет на ингибирование CHK1, в то время как потеря функции белка RB1 ассоции- рована с увеличением чувствительности к терапии платиной [3, 28, 94, 178].

Есть доказательства о том, что плеяда генов, участвующих в процессе окислительного стресса: ARHGEF6, TXNRD1, GLA, GSTZ1, тиоредоксин, гомологи онкогена E26 и ферменты семейства ALDH - связана с проявлением устойчивости к химиотерапии при РЯ. Усиление уровня активных форм кислорода (АФК) при помощи фармакологических методов может способствовать возрастанию восприимчивости опухолевых клеток яичников к действию цисплатина и ускорять развитие лекарственной устойчивости. Поскольку химиотерапия часто вызывает образование агрессивных реактивных форм кислорода, что является своеобразным двусторонним мечом: с одной стороны, это помогает уничтожать раковые клетки, а с другой - клетки могут адаптироваться к высоким уровням реактивных форм кислорода, защищаясь через механизмы антиоксидантной защиты, такие как активация Nrf2 [105, 192].

В онкологии принята теория, предполагающая, что лишь ограниченное число клеток обладает способностью поддерживать прогрессирование и метастазиро-вание опухолевого процесса. Эти клетки известны как клетки-промоторы опухоли или раковые стволовые клетки (РСК). Они обладают мультипотентными способностями, аналогичные нормальным стволовым клеткам. Исследования выявили, что РСК отвечают за возникновение рецидивов и метастазов, что приводит к формированию новых опухолевых компонентов. РСК также присутствуют в опухолях яичников и проявляют устойчивость к применяемым химиотерапевтиче-ским препаратам. Проводимая фаза III клинических испытаний указывает на бла-

гоприятный потенциал метформина как дополнительного средства в лечебном процессе [56, 159, 167, 201].

Активация пути PI3K Akt mTOR может способствовать усилению эпители-ально-мезенхимального перехода и распространению РСК среди клеток, устойчивых к химиотерапии. Поэтому ингибирование этого пути с помощью PI3K ингибитора BEZ235 повышает чувствительность клеток рака яичников к цисплатину [81].

Изучение РЯ выявило, что более половины высокозлокачественных серозных карцином связаны с дефектами, часто вследствие генетических или эпигенетических нарушений, отнощихся к гомологичной рекомбинации. Такие изменения включают мутации в генах BRCA1 и BRCA2, их наличие значительно повышает риск развития РЯ. Пациенты с мутациями в этих генах проявляют высокую чувствительность к агентам, повреждающим ДНК, ингибиторам поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP) и препаратам на основе платины, что обеспечивает более благоприятный ответ на терапию и продлевает тем самым период без прогресси-рования заболевания [22, 40, 72, 80, 91, 139, 177].

Парадоксально, но ХТ, направленная на поражение опухолевых клеток, иногда может способствовать появлению секундарных, реверсивных мутаций. Эти мутации представляют собой генетические изменения, которые восстанавливают первоначально нарушенную функцию генов BRCA1/2 и за счет гомологичной рекомбинации. Таким образом, клетка обретает способность эффективно восстанавливать ДНК, что в конечном итоге повышает её чувствительность к лечению препаратами, действующими путем ее повреждения. Поэтому пациенты с мутациями BRCA1/2 с большей вероятностью будут иметь более длительную выживаемость без прогрессирования, чем пациенты без мутации [40, 72, 80, 91, 147].

Возвращение функции гомологичной рекомбинации укрепляет опухолевые клетки, делая их менее восприимчивыми к терапии, основанной на действующих веществах, которые целенаправленно использовали слабые места в механизмах репарации ДНК раковой клетки. В результате прогноз для пациентов ухудшается, так как опухоль перестает отвечать на эффективную терапию. Однако в случаях, когда реверсивные мутации не обнаруживаются в циркулирующей внеклеточной

ДНК, ингибиторы PARP, например, рукопариб, могут продолжать эффективно подавлять опухолевые клетки. Это объясняется тем, что целостность двухцепо-чечного ремонта ДНК остаётся нарушенной, что способствует накоплению повреждений и гибели клеток рака. Соответственно, это увеличивает продолжительность периода, в течение которого заболевание не демонстрирует прогресси-рования, улучшая клинический прогноз для пациентов [91].

Исход химиотерапевтического лечения неразрывно связан и с готовностью опухолевых клеток поддаваться апоптозу, стимулированному применяемыми медикаментами. Препараты платиновой серии, такие как карбоплатин и цисплатин, относятся к алкилирующим агентам, которые, связываясь с ДНК и формируя внутри- и межцепочечные связи, ведут к её повреждению и запуску цепи реакций, ведущей к апоптозу посредством митохондриального механизма. Комплекс белков Вс12, которые исполняют как проапоптические, так и антиапоптические функции, налаживает тонкую регуляцию этого процесса. Ингибирование апопти-ческих компонентов в раковых клетках яичников приводит к развитию устойчивости к цисплатину, и последующее угнетение пути Р13К mTOR усиливает эту устойчивость, блокируя индукцию белков семейства Вс12, что затрудняет лечебное воздействие [175, 230, 232, 237].

Фармакоиндуцированный апоптоз является краеугольным камнем в химиотерапии. Функциональные потери в белке p53 могут уменьшить предрасположенность клеток к инициированию апоптотических реакций, делая их менее чувствительными к химиопрепаратам на основе платины. Важно подчеркнуть, что балансирующее взаимодействие проапоптических и антиапоптических элементов в семействе Вс12 является решающим аспектом для повышения ответа на такие препараты. Вариации в гене ТР53 встречаются у 40-80 % пациентов с эпителиальным РЯ, и мутации в этом гене усиливают резистентность к агентам, вызывающим повреждение ДНК, включая цисплатин, делая клеточный ответ на апоптоз менее выраженным [119, 213].

Аутофагия, будучи защитным механизмом клетки, отводит угрозу геноток-сического стресса и ограждает от онкогенеза и малигнизации. Однако именно че-

рез аутофагические пути клетки могут развить устойчивость, устраняя стресс, спровоцированный химио- и радиотерапией, а также другими лечебными вмешательствами [26, 155]. Исследования утверждают, что стимулирование аутофагии в раковых клетках яичников может произойти под воздействием цисплатина, через белки, такие как p62 (SQSTM1) или HMGB1. Этот аутофагический поток, возникающий в условиях устойчивости к цисплатину, представляет собой потенциал для оспаривания химиотерапевтических методов и является направлением актив- ных научных исследований [23, 25, 30, 64, 95, 102, 106, 109-111, 118, 160, 185, 187, 190, 195, 228, 235, 240].

Понимание механизмов устойчивости к химиотерапии, включая многочисленные клеточные пути, является ключом для эффективного лечения. Новые лечебные подходы включают комбинации платины с мишенными препаратами, такими как бевацизумаб и олапариб, однако их эффективность ограничена определенными группами пациентов. Поэтому необходим поиск биомаркеров для точного выбора лечения и мониторинга терапевтической эффективности при раке яичников.

1.4 Апоптоз и аутофагия как варианты программируемой клеточной гибели

Поскольку борьба с онкологическими заболеваниями на клеточном уровне имеет конечной целью уничтожение опухолевых клеток, разнообразие противоопухолевых препаратов выявило большое количество как типических, так и атипических типов гибели клеток [238]. Различают три основных типа гибели клеток: апоптоз (тип I), аутофагическую гибель клеток (тип II) и некроз (тип III). Они характеризуются различными морфологическими и биохимическими особенностями.

Апоптоз - это естественный способ утилизации поврежденных и состарившихся клеток из организма. Форма клеточной гибели, характеризующаяся сморщиванием цитоплазмы, конденсацией хроматина, которая начинается у ядерной мембраны, с последующим вовлечением всего ядра, его фрагментацией, минимальными изменениями других органелл, кульминацией которой является фор-

мирование нескольких дискретных телец, изначально сохраняющих целостность плазматической мембраны (апоптотические тельца). С биохимической точки зрения, апоптоз опосредован специфической активацией протеаз (каспаз) [41, 50].

Апоптоз - это программируемая клеточная гибель. За одну секунду у каждого человека погибает около миллиона клеток. Это происходит потому, что специальная программа, направленная на защиту здоровья организма, уничтожает поврежденные клетки. Онкогенез характеризуется ингибированием (блокировкой) апоптоза. Программа клеточной гибели срабатывает только после многократного подтверждения и включения инициаторов апоптоза. В этой программе есть несколько сигнальных путей. Один из них запускается через рецепторы, находящиеся на поверхности клеток, второй - через митохондрии, это так называемый внутренний сигнальный путь. Несмотря на то, что это два разных пути реализации клеточной гибели, сходятся на одних и тех же эффекторных ферментах - каспа- зах [20, 50, 74, 85, 116, 208, 239].

Программа апоптотической гибели состоит из следующих основных эта- пов: 1) индукция, или запуск программы апоптоза; 2) активация проапоптотиче- ских белков; 3) каскад каспаз, расщепляющих белки-мишени; 4) разрушение внутриклеточных органелл или их перестройка; 5) фрагментация клетки на апоптотические тельца; 6) подготовка клетки и ее фрагментов к фагоцитозу макрофагами или соседними клетками. В запуске апоптоза участвуют различные ор-ганеллы, но прежде всего это плазматическая мембрана и митохондрии. Механизм запуска апоптоза развивается при дефиците факторов, обеспечивающих выживаемость клеток (цитокинов и контактных сигналов от соседних клеток), а также под действием цитотоксических агентов (облучение, стероидные гормоны, цитостатики). В результате изменяется баланс митохондриальных факторов семейства Вс1-2 (проапоптотические и противоапоптотические).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гафиуллина Алия Дамировна, 2024 год

СТИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анищенко, А. Е. Определение экспрессии TLE3 при серозном раке яичников А. Е. Анищенко, С. Е. Шелкович, Ю. Е. Демидчик Злокачественные опухоли.

- 2014. - № 3 (10). - С. 81-87.

2. Волкова, Т. О. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Экологические аспекты Т. О. Волкова, У. С. Багина Принципы экологии. - 2012. - № 2 (2). - С. 4-20. - DOI: 10.15393/j1.art.2012.921

3. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с. - ISBN 978-5-85502-280-3.

4. Онкоэпидемиологические особенности, анализ диагностики и выявляе-мости рака яичников в России М. Г. Леонов, Е. Н. Тихонова, Л. Г. Тесленко[и др.] Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16. - № 11. - С. 18-21. - DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-11-18-21

5. Резолюция совета экспертов «Внедрение подходов персонализированной медицины и совершенствование молекулярно-генетических исследований в Российской Федерации» Ассоциация Онкологов России. - 2024. - 02 апреля. -Текст: электронный. - URL: https://oncology-association.ru/wp content/ uploads/2020/09/rak_jaichmkov_matochnoj_traby.pdf (дата обращения: 31.03.2024).

6. Роль аутофагии в ответе клеток эпителиального рака яичника на воздействие цисплатином и развитие цисплатиновой устойчивости А. М. Мазитова,Ю. А. Топчу, Л. А. Мингазова [и др.] Гены и Клетки. - 2020. - Т. 15. - № 3. -С. 4447. - DOI: 10.23868/202011006

7. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им.П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

- ISBN 978-5-85502-275-9.

8. A comparison of primary intraperitoneal chemotherapy to consolidation intraperitoneal chemotherapy in optimally resected advanced ovarian cancer / R. S. Suidan, C. M. Clair, S. J. Lee [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2014. - Vol. 134. - № 3. - P. 468-472. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.07.090

9. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer / T. J. Perren, A. M. Swart, J. Pfisterer [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365. - № 26. -P. 2484-2496. - DOI: 10.1056/NEJMoa1103799

10. ABT-737, a Bcl-2 family inhibitor, has a synergistic effect with apoptosis by inducing urothelial carcinoma cell necroptosis / R. Cheng, X. Liu, Z. Wang, K. Tang // Molecular Medicine Reports. - 2021. - Vol. 23. - № 6. - Art. 412. - DOI: 10.3892/mmr.2021.12051

11. Adjuvant Hormone Therapy May Improve Survival in Epithelial Ovarian Cancer: Results of the AHT Randomized Trial / R. A. Eeles, J. P. Morden, M. Gore [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33. - № 35. - P. 4138-4144. -DOI: 10.1200/JCO.2015.60.9719

12. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements / J. S. Berek, K. Bertelsen, A. Du Bois [et al.] // Annals of Oncology. - 1999. - Vol. 10. - № 1. -P. 87-92. - DOI: 10.1023/a:1008323922057

13. Advanced photodynamic therapy with an engineered M13 phage targeting EGFR: Mitochondrial localization and autophagy induction in ovarian cancer cell lines / B. Bortot, M. Apollonio, G. Baj [et al.] // Free Radical Biology & Medicine. - 2022. -Vol. 179. - P. 242-251. - DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.11.019

14. Akt2 kinase suppresses glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH)-mediated apoptosis in ovarian cancer cells via phosphorylating GAPDHat threonine 237 and decreasing its nuclear translocation / Q. Huang, F. Lan, Z. Zheng [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286. - № 49. - P. 42211- 42220. -DOI: 10.1074/jbc.M111.296905

15. Ala, M. Metformin for Cardiovascular Protection, Inflammatory Bowel Disease, Osteoporosis, Periodontitis, Polycystic Ovarian Syndrome, Neurodegeneration, Cancer, Inflammation and Senescence: What Is Next? / M. Ala, M. Ala // ACS Pharma-

cology & Translational Science. - 2021. - Vol. 4. - № 6. - P. 1747-1770. - DOI: 10.1021/acsptsci. 1c00167

16. Al-Mutairi, A. A. Antitumour effects of a solid lipid nanoparticle loaded with gemcitabine and oxaliplatin on the viability, apoptosis, autophagy, and Hsp90 of ovarian cancer cells / A. A. Al-Mutairi, M. H. Alkhatib // Journal of Microencapsulation. -2022. - Vol. 39. - № 5. - P. 467-480. - DOI: 10.1080/02652048.2022.2109218

17. An autophagy-driven pathway of ATP secretion supports the aggressive phe-notype of BRAFV600E inhibitor-resistant metastatic melanoma cells / S. Martin,

A. M. Dudek-Peric, A. D. Gar [et al.] // Autophagy. - 2018. - Vol. 13. - № 9. -P. 1512-1527. - DOI: 10.1080/15548627.2017.1332550

18. An international assessment of ovarian cancer incidence and mortality / K. A. Lowe, V. M. Chia, A. Taylor [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2013. - Vol. 130. - № 1. - P. 107-114. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.03.026

19. Apoptosis and molecular targeting therapy in cancer / M. Hassan, H. Watari, A. AbuAlmaaty [et al.] // BioMed Research International. - 2014. - Vol. 2014. -Art. 150845. - DOI: 10.1155/2014/150845

20. Apoptosis as anticancer mechanism: function and dysfunction of its modulators and targeted therapeutic strategies / G. Pistritto, D. Trisciuoglio, C. Ceci [et al.] // Aging. - 2016. - Vol. 8. - № 4. - P. 603-619. - DOI: 10.18632/aging.100934

21. Archana, K. Bcl-2 expression and its correlation with histopathological features in ovarian surface epithelial tumours // K. Archana, N. M. Das // Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences. - 2022. - Vol. 11. - № 45. - P. 420-424. - DOI: 10.14260/j emds/2022/81

22. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer / T. R. Rebbeck, N. Mitra, F. Wan [et al.] // Journal ot the American Medical Association. - 2015. - Vol. 313. - № 13. - P. 1347-1361. - DOI: 10.1001/jama.2014.5985

23. Autophagic degradation of SQSTM1 inhibits ovarian cancer motility by decreasing DICER1 and AGO2 to induce MIRLET7A-3P / C. C. Liao, M. Y. Ho, S. M. Liang, C. M. Liang // Autophagy. - 2018. - Vol. 14. - № 12. - P. 2065-2082. -

DOI: 10.1080/15548627.2018.1501135

24. Autophagy as a molecular target for cancer treatment / N. M. Kocaturk, Y. Akkoc, C. Kig [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2019. -Vol. 134. - № 1. - P. 116-137. - DOI: 10.1016/j.ejps.2019.04.011

25. Autophagy as an emerging therapy target for ovarian carcinoma / L. Zhan, Y. Zhang, W. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 50. - P. 83476-83487. - DOI: 10.18632/oncotarget. 13080

26. Autophagy in cancer resistance to paclitaxel: Development of combination strategies / J. Skubnik, V. Svobodova Pavlickova, T. Ruml, S. Rimpelova // Biomedi-cine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 161. - Art. 114458. - DOI: 10.1016/j .biopha.2023.114458

27. Autophagy Is Indispensable for the Self-Renewal and Quiescence of Ovarian Cancer Spheroid Cells with Stem Cell-Like Properties / Q. Wang, S. Bu, D. Xin [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. - Vol. 2018. - Art. 7010472. -DOI: 10.1155/2018/7010472

28. Autophagy maintains tumour growth through circulating arginine / L. Poillet-Perez, X. Q. Xie, L. Zhan // Nature. - 2018. - Vol. 563. - P. 569-573. - DOI: 10.1038/s41586-018-0697-7

29. Autophagy pathway: Cellular and molecular mechanisms / L. Yu, Y. Chen, S. A. Tooze // Autophagy. - 2018. - Vol. 14. - № 2.- P. 207-215. - DOI: 10.1080/15548627.2017.1378838

30. Autophagy promotes invadopodia formation in human ovarian cancer cells via the p62-extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway / Z. Zhou, J. Zhao, Y. Liu [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2021. - Vol. 22. - № 3. - Art. 952. -DOI: 10.3892/etm.2021.10384

31. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis / K. Degenhardt, R. Mathew, B. Beaudoin [et al.] // Cancer Cell. -2006. - Vol. 10. - № 1. - P. 51-64. - DOI: 10.1016/j.ccr.2006.06.001

32. Autophagy protects ovarian cancer-associated fibroblasts against oxidative stress / Q. Wang, S. Bu, D. Lai [et al.] // Cell Cycle. - 2016. - Vol. 15. - № 10. -

P. 1376-1385. - DOI: 10.1080/15384101.2016.1170269

33. Autophagy-active beclin-1 correlates with favourable clinical outcome in non-Hodgkin lymphomas / G. Nicotra, F. Mercalli, C. Peracchio [et al.] // Modern Pathology. - 2010. - Vol. 23. - № 7. - P. 937-950. - DOI: 10.1038/modpathol.2010.80

34. Autophagy-independent enhancing effects of Beclin 1 on cytotoxicity of ovarian cancer cells mediated by proteasome inhibitors // C. Liu, X. Yan, H. Q. Wang [et al.] // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12. - Art. 622. - DOI: 10.1186/1471-2407-12-622

35. Bcl- 2 family: Novel insight into individualized therapy for ovarian cancer (Review) / J. Yuan, H. Lan, X. Jiang [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 46. - № 4. - P. 1255-1265. - DOI: 10.3892/ijmm.2020.4689

36. Bcl-2, bax, bcl-XL, and bcl-XS expression in normal and neoplastic ovarian tissues / M. Marone, G. Scambia, S. Mozzetti [et al.] // Clinical Cancer Research. - 1998. - Vol. 4. - № 2. - P. 517-524.

37. Beclin 1: A role in membrane dynamics and beyond / E. Wirawan, S. Lippens, T. V. Berghe [et al.] // Autophagy. - 2012. - Vol. 8. - № 1. - P. 6-17. - DOI: 10.4161/auto.8.1.16645

38. Beclin-1 expression is retained in high-grade serous ovarian cancer yet is not essential for autophagy induction in vitro / R. J. Correa, Y. R. Valdes, T. G. Shepherd, G. E. DiMattia // Journal of Ovarian Research. - 2015. - Vol. 8. - № 52. - DOI: 10.1186/s13048-015-0182-y

39. Braga, E. A. Molecular mechanisms of ovarian carcinoma metastasis: Key genes and regulatory microRNAs / E. A. Braga, M. V. Fridman, N. E. Kushlinskii // Biochemistry (Moscow). - 2017. - Vol. 82. - № 5. - P. 529-541. - DOI: 10.1134/S0006297917050017

40. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group / K. Alsop, S. Fereday, C. Meldrum [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30. - № 21. - P. 2654-2663. - DOI: 10.1200/Jœ.2011.39.8545

41. Broad targeting of resistance to apoptosis in cancer / R. M. Mohammad,

I. Muqbil, Q. P. Dou [et al.] // Seminars in Cancer Biology. - 2015. - Vol. 35. - P. 78-

103. - DOI: 10.1016/j.semcancer.2015.03.001

42. Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. - Text: electronic // National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). - URL: https:// seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html (accessed: 12.03.2024).

43. Cancer statistics, 2022 / R. L. Siegel, K. D. Miller, H. E. Fuchs, A. Jemal // CA: Cancer Journal for Clinicians. - 2022. - Vol. 72. - № 1. - P. 7-33. - DOI: 10.3322/caac.21708

44. Cancer stem cell metabolism: a potential target for cancer

therapy /

A. Deshmukh, K. Deshpande, F. Arfuso [et al.] // Molecular Cancer. - 2016. - Vol. 15. - № 1. - Art. 69. - DOI: 10.1186/s12943-016-0555-x 45. Cao, Z. Anoikis and EMT: Lethal «Liaisons» during Cancer Progression /

Z. Cao, T. Livas, N. Kyprianou // Critical Reviews in Oncogenesis. - 2016. - Vol. 21. -№ 3-4. - P. 155-168. - DOI: 10.1615/CritRevOncog.2016016955

46. Caspase 3-mediated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy / Q. Huang, F. Li, X. Liu [et al.] // Nature Medicine. - 2011. - Vol. 17. -№ 7. - P. 860-866. - DOI: 10.1038/nm.2385

47. CBL0137 activates ROS/BAX signaling to promote caspase-3/GSDME-dependent pyroptosis in ovarian cancer cells / C. Yang, Z. Q. Wang, Z. C. Zhang [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 161. - Art. 114529. - DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114529

48. Chang, S. J. Impact of complete cytoreduction leaving no gross residual disease associated with radical cytoreductive surgical procedures on survival in advanced ovarian cancer / S. J. Chang, R. E. Bristow, H. S. Ryu // Annals of Surgical Oncology. -2012. - Vol. 19. - № 13. - P. 4059-4067. - DOI: 10.1245/s10434-012-2446-8

49. Chen, N. Autophagy as a therapeutic target in cancer / N. Chen, V. Karantza // Cancer Biology & Therapy. - 2011. - Vol. 11. - № 2. - P. 157-168. - DOI: 10.4161/cbt. 11.2.14622

50. Choudhary, G. S. Caspase-3 activation is a critical determinant of genotoxic stress-induced apoptosis / G. S. Choudhary, S. Al-Harbi, A. Almasan // Methods in Molecular Biology. - 2015. - Vol. 1219. - P. 1-9. - DOI: 10.1007/978-1-4939-1661-0_1

51. Cisplatin resistance can be curtailed by blunting Bnip3-mediated mitochondrial autophagy / C. Vianello, V. Cocetta, D. Catanzaro [et al.] // Cell Death & Disease. - 2022. - Vol. 13. - № 4. - Art. 398. - DOI: 10.1038/s41419-022-04741-9

52. Cleaved Caspase-3 Transcriptionally Regulates Angiogenesis-Promoting Chemotherapy Resistance / A. Bernard, S. Chevrier, F. Beltjens [et al.] // Cancer Research. - 2019. - Vol. 79. - № 23. - P. 5958-5970. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN- 190840

53. Cobb, L. Novel therapeutics in low-grade serous ovarian cancer / L. Cobb,

D. Gershenson // International Journal of Gynecological Cancer. - 2023. - Vol. 33. -№ 3. - P. 377-384. - DOI: 10.1136/ijgc-2022-003677

54. Colhado, R. B. L. The Controversial Role of Autophagy in Tumor Development: A Systematic Review / R. B. L. Colhado, M. A. Lallo, E. C. Perez // Immunological Investigations. - 2020. - Vol. 49. - № 4. - P. 386-396. - DOI: 10.1080/08820139.2019.1682600

55. Comparative expression of caspases and annexin V in benign and malignant ovarian tumors / H. A. Hassan, M. L. Salem, M. S. Gouida, K. M. El-Azab // Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2018. - Vol. 14. - № 5. - P. 1042-1048. - DOI: 10.4103/0973-1482.187282

56. Costs and benefits of opportunistic salpingectomy as an ovarian cancer prevention strategy / J. S. Kwon, J. N. McAlpine, G. E. Hanley [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2015. - Vol. 125. - № 2. - P. 338-345. - DOI: 10.1097MDG.0000000000000630

57. Crispens, M. A. Endometrial and ovarian cancer in lynch syndrome / M. A. Crispens // Clinics in Colon and Rectal Surgery. - 2012. - Vol. 25. - № 2. -P. 97-102. - DOI: 10.1055/s-0032-1313780

58. D'Arcy, M. S. A review of the major forms of cell death / M. S. D'Arcy // Cell Biology International. - 2019. - Vol. 43. - № 6. - P. 582-592. - DOI: 10.1002/cbin.11137

59. Debnath, J. Autophagy and autophagy-related

pathways in cancer /

J. Debnath, N. Gammoh, K. M. Ryan // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -

2023. - Vol. 24. - № 8. - P. 560-575. - DOI: 10.1038/s41580-023-00585-z

60. Decreased expression of autophagy-related proteins in malignant epithelial ovarian cancer / Y. Shen, D. D. Li, L. L. Wang [et al.] // Autophagy. - 2008. - Vol. 4. -№ 8. - P. 1067-1068. - DOI: 10.4161/auto.6827

61. Decreased expression of Beclin 1 correlates closely with Bcl-xL expression and poor prognosis of ovarian carcinoma / H. X. Lin, H. J. Qiu, F. Zeng [et al.] // PLoS One

- 2013. - Vol. 8. - № 4. - Art. 60516. - DOI: 10.1371/journal.pone.0060516

62. Decreased expression of Beclin 1 correlates closely with Bcl-xL expression and poor prognosis of ovarian carcinoma / H. X. Lin, H. J. Qiu, F. Zeng [et al.] // PLoS One.

- 2013. - Vol. 8. - № 4. - Art. e60516. - DOI: 10.1371/journal.pone.0060516

63. Denton, D. Autophagy-dependent cell death / D. Denton, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2019. - № 26. - P. 605-616. - DOI: 10.1038/s41418-018-0252-y

64. Development of a Novel Autophagy-related Prognostic Signature for Serous Ovarian Cancer / Y. An, F. Bi, Y. You [et al.] // Journal of Cancer. - 2018. - Vol. 9. -№ 21. - P. 4058-4071. - DOI: 10.7150/jca.25587

65. Developments in Genetics: Better Management of Ovarian Cancer Patients / O. V. Maioru, V. E. Radoi, M. C. Coman [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - № 21. - Art. 15987. - DOI: 10.3390/ijms242115987

66. Devouassoux-Shisheboran, M. Pathobiology of ovarian carcinomas / M. Devouassoux-Shisheboran, C. Genestie // Chinese jornal of Cancer. - 2015.- Vol. 34.

- № 1. - P. 50-55. - DOI: 10.5732/cjc.014.10273

67. Distinct transcriptional programs stratify ovarian cancer cell lines into the five major histological subtypes / B. M. Barnes, L. Nelson, A. Tighe [et al.] // Genome Medicine. - 2021. - Vol. 13 (1). - № 140. - DOI: 10.1186/s13073-021-00952-5

68. DNA Methylation in Epithelial Ovarian Cancer: Current Data and Future Perspectives / E. Papakonstantinou, G. Androutsopoulos, S. Logotheti [et al.] // Current Molecular Pharmacology. - 2021. - Vol. 14. - № 6. - P 1013-1027. - DOI: 10.2174/1874467213666200810141858

69. Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced-stage ovarian cancer: an

analysis of GOG 182 / N. S. Horowitz, A. Miller, B. Rungruang [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33. - № 8. - P. 937-943. - DOI: 10.1200/jc0.2014.56.3106

70. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial / N. Katsumata, M. Yasuda, F. Takahashi [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - № 9698.

- P. 1331-1338. - DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61157-0

71. Downregulation of BAG3 attenuates cisplatin resistance by inhibiting autoph-agy in human epithelial ovarian cancer cells / S. Qiu, L. Sun, Y. Zhang, S. Han // Oncology Letters. - 2019. - Vol. 18. - № 2. - P. 1969-1978. - DOI: 10.3892/ol.2019.10494

72. Endometrial Cancer in Germline BRCA Mutation Carriers: A Systematic Review and Meta-analysis / E. Matanes, A. Volodarsky-Perel, N. Eisenberg [et al.] // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2021. - Vol. 28. - № 5. - P. 947-956. - DOI: 10.1016/j.jmig.2020.11.023

73. Epidemiology and treatment patterns of epithelial ovarian cancer, Expert Review of Anticancer Therapy / J. Philip, T. Boulanger, W. Z. Pallavi Patwardhan. // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2017. - Vol. 17. - № 5. - P. 427-437. - DOI: 10.1080/14737140.2017.1299575

74. Epigenetic control of autophagy by MicroRNAs in ovarian cancer / R. Titone, F. Morani, C. Follo [et al.] // BioMed Research International. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 343542. - DOI: 10.1155/2014/343542

75. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease / N. Colombo, C. Sessa, A. du Bois [et al.] // Annals of Oncology. - 2019.

- Vol. 30. - № (5). - P. 672-705. - DOI: 10.1093/annonc/mdz062

76. Evolution of Clinical Trials in Ovarian Cancer Management over the Past 20 Years: Never Settle Down, Always Go Beyond / F. De Felice, L. Vertechy, E. Giudice [et al.] // Journal of Oncology. - 2021. - Art. 1682532. - DOI: 10.1155/2021/1682532

77. Expression and clinical significance of the autophagy proteins BECLIN 1 and LC3 in Ovarian Cancer / G. Valente, G. Nicotra, N. Fusco [et al.] // BioMed Research International. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 462658. - DOI: 10.1155/2014/462658

78. Extracellular vesicles in ovarian cancer chemoresistance, metastasis, and immune evasion / W. Tian, N. Lei, J. Zhou [et al.] // Cell Death and Disease. - 2022. - Vol. 13. - № 1. - Art. 64. - DOI: 10.1038/s41419-022-04510-8

79. Feng, C. Role of autophagy and its regulation by noncoding RNAs in ovarian cancer / C. Feng, X. Yuan // Experimental Biology and Medicine. - 2023. - Vol. 248. -№ 12. - P. 1001-1012. - DOI: 10.1177/15353702231151958

80. Five-year survival decreases over time in patients with BRCA-mutated ovarian cancer: a systemic review and meta-analysis / C. Nahshon, O. Barnett-Griness, Y. Segev [et al.] // International Journal of Gynecological Cancer. - 2022. - Vol. 32. -№ 1. - P. 48-54. - DOI: 10.1136/ijgc-2020-001392

81. Gao, H. PD-L1 regulates tumorigenesis and autophagy of ovarian cancer by activating mTORC signaling / H. Gao, J. Zhang, X. Ren // Bioscience reports. - 2019. -Vol. 39. - № 12. - DOI: 10.1042/BSR20191041

82. GAPDH inhibits intracellular pathways during starvation for cellular energy homeostasis / J. S. Yang, J. W. Hsu, S. Y. Park [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 561. -№ 7722. - P. 263-267. - DOI: 10.1038/s41586-018-0475-6

83. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG / J. Pfisterer, M. Plante, I. Vergote [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24. - № 29. - P. 4699-4707. - DOI: 10.1200/Jœ.2006.06.0913

84. Gibson, S. B. Autophagy in clear cell ovarian cancer, a potential marker for hypoxia and poor prognosis? / S. B. Gibson // The Journal of Pathology. - 2012. - Vol. 228. - № 4. - P. 434-436. - DOI: 10.1002/path.4100

85. Glick, D. Autophagy: cellular and molecular mechanisms / D. Glick, S. Barth, K. F. Macleod // The Journal of Pathology. - 2010. - Vol. 221. - № 1. - P. 3-12. - DOI: 10.1002/path.2697

86. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition) / D. J. Klionsky, D. Gatica, W. D. Hawkins [et al.] // Autophagy. - 2021. -Vol. 17. - № 1. - P. 1-382. - DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280

87. He, C. The Beclin 1 interactome / C. He, B. Levine // Current Opinion in Cell Biology. - 2010. - Vol. 22. - № 2. - P. 140-149. - DOI: 10.1016/j.ceb.2010.01.001

88. Hengartner, M. O. The biochemistry of apoptosis / M. O. Hengartner // Nature. - 2000. - Vol. 407. - № 6805. - P. 770-776. - DOI: 10.1038/35037710

89. High Beclin 1 expression defines a poor prognosis in endometrial adenocarcinomas / A. Giatromanolaki, M. I. Koukourakis, A. Koutsopoulos [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2011. - Vol. 123. - № 1. - P. 147-151. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2011.06.023

90. Hodson, R. Ovarian cancer / R. Hodson // Nature. - 2021. - Vol. 600. -№ 7889. - Art. S35. - DOI: 10.1038/d41586-021-03713-x

91. Homologous recombination and human health: the roles of BRCA1, BRCA2, and associated proteins / R. Prakash, Y. Zhang, W. Feng, M. Jasin // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2015. - Vol. 7. - № 4. - Art. a016600. - DOI: 10.1101/cshperspect.a016600

92. Hwang, H. J. LC3B is an RNA-binding protein to trigger rapid mRNA degradation during autophagy / H. J. Hwang, H. Ha, B. S. Lee // Nature Communications. -2022. - Vol. 13. - № 1. - Art. 1436. - DOI: 10.1038/s41467-022-29139-1

93. Identification of an Autophagy-Related Signature for Prognosis and Immunotherapy Response Prediction in Ovarian Cancer / J. Ding, C. Wang, Y. Sun [et al.] // Bi-omolecules. - 2023. - Vol. 13. - № 2. - Art. 339. - DOI: 10.3390/biom13020339

94. Imaging before cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer patients / S. Rizzo, M. Del Grande, L. Manganaro [et al.] // International Journal of Gynecological Cancer. - 2020. - Vol. 30. - № 1. - P. 133-138. - DOI: 10.1136/ijgc-2019-000819

95. Improved survival in ovarian cancer, with widening survival gaps of races and socioeconomic status: a period analysis, 1983-2012 / J. Wu, H. Sun, L. Yang [et al.] // Journal of Cancer. - 2018. - Vol. 9. - № 19. - P. 3548-3556. - DOI: 10.7150/jca.26300

96. In vivo selection reveals autophagy promotes adaptation of metastatic ovarian cancer cells to abdominal microenvironment / C. L. Kuo, Z. Y. Jiang, Y. W. Wang [et al.] // Cancer Science. - 2019. - Vol. 110. - № 10. - P. 3204-3214. - DOI: 10.1111/cas.14162

97. Incidence and mortality of ovarian cancer at the global, regional, and national levels, 1990-2017 / L. Zheng, C. Cui, O. Shi [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2020. -Vol. 159. - № 1. - P. 239-247. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.07.008

98. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer / R. A. Burger, M. F. Brady, M. A. Bookman [et al.] // New England Journal of Medi- cine.

- 2011. - Vol. 365. - № 26. - P. 2473-2483. - DOI: 10.1056/NEJMoa1104390

99. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer / A. Du Bois, A. Floquet, J. W. Kim [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32. -№ 30. - P. 3374-3382. - DOI: 10.1200/Jœ.2014.55.7348

100. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by Beclin 1 / X. H. Liang, S. Jackson, M. Seaman [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 402. - № 6762. -P. 672-676. - DOI: 10.1038/45257

101. Induction of autophagy contributes to cisplatin resistance in human ovarian cancer cells / L. Bao, M. C. Jaramillo, Z. Zhang // Molecular Medicine Reports. - 2015. -Vol. 11. - № 1. - P. 91-98. - DOI: 10.3892/mmr.2014.2671

102. Induction of autophagy contributes to cisplatin resistance in human ovarian cancer cells / L. Bao, M. C. Jaramillo, Z. Zhang [et al.] // Molecular Medicine Reports.

- 2015. - Vol. 11. - № 1. - P. 91-98. - DOI: 10.3892/mmr.2014.2671

103. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma / B. M. Norquist, M. I. Harrell, S. S. Bernards [et al.] // Journal ot the American Medical Association Oncology. - 2016. - Vol. 2. - № 4. - P. 482-490. - DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.5495

104. Inhibition LC3B can increase chemosensitivity of ovarian cancer cells / J. Tang, Y. Liu, Y. He [et al.] // Cancer Cell International. - 2019. - Vol. 19. - Art. 199.

- DOI: 10.1186/s12935-019-0921-z

105. Inhibition of autophagy protein LC3A as a therapeutic target in ovarian clear cell carcinomas / M. Miyamoto, M. Takano, T. Aoyama [et al.] // Journal of Gy-

necologic Oncology. - 2017. - Vol. 28. - № 3. - Art. e33. - DOI: 10.3802/jgo.2017.28.e33

106. Insight into the role of p62 in the cisplatin resistant mechanisms of ovarian cancer / X.-Y. Yan, X.-Z. Qu, L. Xu [et al.] // Cancer Cell International. - 2020. - Vol. 20. - № 1. - Art. 128. - DOI: 10.1186/s12935-020-01196-w

107. Investigation of Exomic Variants Associated with Overall Survival in Ovarian Cancer / S. J. Winham, A. Pirie, Y. A. Chen [et al.] // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. - 2016. - Vol. 25. - № 3. - P. 446-454. - DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0240

108. Involvement of autophagy in cervical, endometrial and ovarian cancer / T. Orfanelli, J. M. Jeong, G. Doulaveris [et al.] // International Journal of Cancer. - 2014.

- Vol. 135. - № 3. - P. 519-528. - DOI: 10.1002/ijc.28524

109. Involvement of autophagy in ovarian cancer: A working hypothesis / C. Peracchio, C. Isidoro, O. Alabiso, G. Valente // Journal of Ovarian Research. - 2012.

- Vol. 5. - № 1. - Art. 22. - DOI: 10.1186/1757-2215-5-22

110. Isolation, Characterization, and Autophagy Function of BECN1-Splicing Isoforms in Cancer Cells / C. Maheshwari, C. Vidoni, R. Titone [et al.] // Biomolecules.

- 2022. - Vol. 12. - № 8. - Art. 1069. - DOI: 10.3390/biom12081069

111. Isoliquiritigenin Induces Autophagy and Inhibits Ovarian Cancer Cell Growth / H. Y. Chen, T. C. Huang, T. M. Shieh [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol. 18. - № 10. - Art. 2025. - DOI: 10.3390/ijms18102025

112. JNK1-Mediated Phosphorylation of Bcl-2 Regulates Starvation-Induced Autophagy / Y. Wei, B. Levine, S. Sinha [et al.] // Molecular Cell. - 2008. - Vol. 30. -№ 6. - P. 678-688. - DOI: 10.1016/j.molcel.2008.06.001

113. Kaur, S. The beclin 1 interactome: Modification and roles in the pathology of autophagy-related disorders / S. Kaur, H. Changotra // Biochimie. - 2020. - Vol. 175.

- P. 34-49. - DOI: 10.1016/j.biochi.2020.04.025

114. Keener, A. B. Innovative therapies to tackle platinum-resistant ovarian cancer / A. B. Keener // Nature. - 2021. - Vol. 600. - № 7889. - P. S45-S47. - DOI: 10.1038/d41586-021-03718-6

115. Key Statistics for Ovarian Cancer. - Text: electronic // American Cancer Society. - URL: https://www.cancer.org/cancer/ovarian-cancer/about/key-statistics.html (accessed: 25.04.2022).

116. Kumar, S. Mechanisms mediating caspase activation in cell death / S. Kumar // Cell death and differentiation. - 1999. - Vol. 6. - № 11. - P. 1060-1066. - DOI: 10.1038/sj.cdd.4400600

117. Kurman, R. J. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory / R. J. Kurman, I.-M. Shih // American Journal Of Surgical Pathology. - 2010. - Vol. 34. - № 3. - P. 433-443. - DOI: 10.1097/PAS.0b013e3181cf3d79

118. Lamark, T. Regulation of selective autophagy: The p62/SQSTM1 paradigm / T. Lamark, S. Svenning, T. Johansen // Essays in Biochemistry. - 2017. - Vol. 61. -№ 6. - P. 609-624. - DOI: 10.1042/EBC20170035

119. Lau, C. H. The Molecular Mechanisms of Actions, Effects, and Clinical Implications of PARP Inhibitors in Epithelial Ovarian Cancers: A Systematic Review / C. H. Lau, K. M. Seow, K. H. Chen // International Journal of Molecular Sciences. -2022. - Vol. 23. - № 15. - Art. 8125. - DOI: 10.3390/ijms23158125

120. LC3B is lipidated to large lipid droplets during prolonged starvation for noncanonical autophagy / M. Omrane, K. B. M'Barek, A. Santinho [et al.] // Developmental Cell. - 2023. - Vol. 58. - № 14. - P. 1266-1281. - DOI: 10.1016/j.devcel.2023.05.009

121. Lee, S. Y. Bcl2l10 induces metabolic alterations in ovarian cancer cells by regulating the TCA cycle enzymes SDHD and IDH1 / S. Y. Lee, J. Kwon, K. A. Lee // Oncology Reports. - 2021. - Vol. 45. - № 4. - Art. 47. - DOI: 10.3892/or.2021.7998

122. Levine, B. Autophagy in the pathogenesis of disease / B. Levine,G. Kroemer // Cell. - 2008. - Vol. 132. - № 1. - P. 27-42. - DOI: 10.1016/j.cell.2007.12.018

123. Levine, B. Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective / B. Levine, G. Kroemer // Cell. - 2019. - Vol. 176, - № 1-2. - P. 11-42. - DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.048

124. Levy, J. M. M. Targeting autophagy in cancer / J. M. M. Levy, C. G. Towers, A. Thorburn // Nature Reviews Cancer. - 2017. - Vol. 17. - № 9. - P. 528-542. -DOI: 10.1038/nrc.2017.53

125. Li, W. RNA-binding proteins in regulating mRNA stability and translation: roles and mechanisms in cancer / W. Li, X. Deng, J. Chen // Seminars in Cancer Biology. - 2022. - Vol. 86. - P. 664-677. - DOI: 10.1016/j.semcancer.2022.03.025

126. Li, X. Autophagy and autophagy-related proteins in cancer / X. Li, S. He, B. Ma // Molecular Cancer. - 2020. - Vol. 19. - № 1. - Art. 12. - DOI: 10.1186/s12943-020-1138-4

127. Li, X. Autophagy and autophagy-related proteins in cancer / X. Li, S. He, B. Ma. // Molecular Cancer. - 2020. - Vol. 19. - № 1. - Art. 12. - DOI: 10.1186/s12943-020-1138-4

128. Lin, Y. T. Epigenetic regulation of epithelial-mesenchymal transition: focusing on hypoxia and TGF-ß signaling // Y. T. Lin, K. J. Wu // Journal of Biomedical Science. - 2020. - Vol. 27. - № 1. - Art. 39. - DOI: 10.1186/s12929-020-00632-3

129. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial / N. Katsumata, M. Yasuda, S. Isonishi [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2013. -Vol. 14. - № 10. - P. 1020-1026. - DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70363-2

130. Loss of autophagy-related protein Beclin 1 may define poor prognosis in ovarian clear cell carcinomas / H. Katagiri, K. Nakayama, S. Razia [et al.] // International Journal of Oncology. - 2015. - Vol. 47. - № 6. - P. 2037-2044. - DOI: 10.3892/ijo.2015.3191

131. Lumish, M. A. Top advances of the year: Ovarian cancer / M. A. Lumish, E. C. Kohn, W. P. Tew // Cancer. - 2024. - Vol. 130. - № 6. - P. 837-845. - DOI: 10.1002/cncr.35135

132. Maintenance chemotherapy for ovarian cancer / L. Mei, H. Chen, D. M. Wei [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. - Vol. 2013. -№ 6. - Art. CD007414. - DOI: 10.1002/14651858.CD007414.pub3

133. Makin, S. What's next for PARP inhibitors? / S. Makin // Nature. - 2021. -Vol. 600. - № 7889. - P. S36-S38. - DOI: 10.1038/d41586-021-03714-w

134. Markman, M. Maintenance chemotherapy in the management of epithelial ovarian cancer / M. Markman // Cancer and Metastasis Reviews. - 2015. - Vol. 34. -№ 1. - P. 11-17. - DOI: 10.1007/s10555-014-9537-x

135. Mechanisms of autophagy and endoplasmic reticulum stress in the reversal of platinum resistance of epithelial ovarian cancer cells by naringin / J. Zhu, S. Lin, X. Zou [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2023. - Vol. 50. - № 8. - P. 6457-6468.

- DOI: 10.1007/s11033-023-08558-3

136. Mechanisms of chemotherapy resistance in ovarian cancer / M. Ortiz, E. Wabel, K. Mitchell, S. Horibata // Cancer Drug Resistance. - 2022. - № 5. - P. 304316. - DOI: 10.20517/cdr.2021.147

137. Menon, U. Ovarian Cancer Prevention and Screening / U. Menon, C. Karpinskyj, A. Gentry-Maharaj // Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol. 131. -№ 5. - P. 909-927. - DOI: 10.1097/AOG.0000000000002580

138. Metabolic markers GAPDH, PKM2, ATP5B and BEC-index in advanced serous ovarian cancer / E. Hjerpe, S. E. Brage, J. Carlson [et al.] // BMC Clinical Pathology. - 2013. - Vol. 13. - № 1. - Art. 30. - DOI: 10.1186/1472-6890-13-30

139. Metronomic chemotherapy prevents therapy-induced stromal activation and induction of tumor-initiating cells / T. S. Chan, C.-C. Hsu, C. V. Pai [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2016. - Vol. 213. - № 13. - P. 2967-2988. - DOI: 10.1084/jem.20151665

140. Mitochondrial integration and ovarian cancer chemotherapy resistance / L. Shen, M. Xia, Y. Zhang [et al.] // Experimental Cell Research. - 2021. - Vol. 401. -№ 2. - Art. 112549. - DOI: 10.1016/j.yexcr.2021.112549

141. Miyashita, T. Bcl-2 gene transfer increases relative resistance of S49.1 and WEHI7.2 lymphoid cells to cell death and DNA fragmentation induced by glucocorticoids and multiple chemotherapeutic drugs / T. Miyashita, J. C. Reed // Cancer Re- search.

- 1992. - Vol. 52. - № 19. - P. 5407-5411.

142. Mizushima, N. Methods in Mammalian Autophagy Research / N. Mizushima, T. Yoshimori, B. Levine // Cell. - 2010. - Vol. 140. - № 3. - P. 313- 326.

- DOI: 10.1016/j.cell.2010.01.028

143. Molecular Biomarkers for the Early Detection of Ovarian Cancer / R. Zhang, M. K. Y. Siu, H. Y. S. Ngan, K. K. L. Chan // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 19. - Art.12041. - DOI: 10.3390/ijms231912041

144. Molecular definitions of autophagy and related processes / L. Galluzzi, E. H. Baehrecke, A. Ballabi [et al.] // EMBO Journal. - 2017. - Vol. 36. - № 13.-P. 1811-1836. - DOI: 10.15252/embj.201796697

145. Molecular Imaging of Apoptosis: The Case of Caspase-3 Radiotracers / L. Beroske, T. Van den Wyngaert, S. Stroobants [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 8. - Art. 3948. - DOI: 10.3390/ijms22083948

146. Molecular mechanisms of platinum- based chemotherapy resistance in ovarian cancer (Review) / L. Yang, H. J. Xie, Y. Y. Li [et al.] // Oncology reports. - 2022.

- Vol. 47. - № 4. - Art. 82. - DOI: 10.3892/or.2022.8293

147. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing / T. Walsh, S. Casadei, M. K. Lee [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108. - № 44. - P. 18032-18037. - DOI: 10.1073/pnas.1115052108

148. Neoadjuvant and Adjuvant Systemic Therapy for Newly Diagnosed Stage II-IV Epithelial Ovary, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Carcinoma: A Practice Guideline / H. Hirte, R. Poon, X. Yao [et al.] // Current. Oncology. - 2022. - № 29. -P. 231-242. - DOI: 10.3390/curroncol29010022

149. Neoadjuvant chemotherapy does not disproportionately influence postoperative complication rates or time to chemotherapy in obese patients with advanced-stage ovarian cancer / A. N. Kanbergs, B. L. Manning-Geist, A. Pelletier [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2020. - Vol. 159. - № 3. - P. 687-691. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.09.011

150. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer / I. Vergote, C. G. Tropé, F. Amant [et al.] // New England Journal of Medicine.

- 2010. - Vol. 363. - № 10. - P. 943-953. - DOI:10.1056/NEJMoa0908806

151. New therapeutic opportunities for women with low-grade serous ovarian cancer / T. Moujaber, R. L. Balleine, B. Gao [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2021.

- Vol. 29. - № 1. - P. 1-16. - DOI: 10.1530/ERC-21-0191

152. Nishio, S. Clinical significance of primary debulking surgery and neoadju-vant chemotherapy-interval debulking surgery in advanced ovarian cancer / S. Nishio, K. Ushijima // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 50. - № 4. - P. 379386. - DOI: 10.1093/jjco/hyaa015

153. Non-apoptotic cell death in ovarian cancer: Treatment, resistance and prognosis / J. Chen, K. Fu, Y. Duan [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022.

- Vol. 150. - Art. 112929. - DOI: 10.1016/j.biopha.2022.112929

154. Non-apoptotic cell death in ovarian cancer: Treatment, resistance and prognosis / J. Chen, Z. Wei, K. Fu [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2022. - Vol. 150.

- DOI: 10.1016/j.biopha.2022.112929

155. Non-small lung cancer cells exhibit signs of EMT in response to cisplatin treatment and after development of cisplatin resistance / Y. A. Topchu, A. M. Mazitova, Z. I. Abramova, R. T. Gabbasov // Human Gene Therapy. - 2018. - Vol. 29. - № 12. -P. 53-54. - WOS: 000453707700187

156. Nowak, M. The Role of Tumor-Associated Macrophages in the Progression and Chemoresistance of Ovarian Cancer / M. Nowak, M. Klink // Cells. - 2020. - Vol. 9.

- № 5. - Art. 1299. - DOI: 10.3390/cells9051299

157. O'Donovan, T. R. Induction of autophagy by drug-resistant esophageal cancer cells promotes their survival and recovery following treatment with chemothera-peutics / T. R. O'Donovan, G. C. O'Sullivan, S. L. McKenna // Autophagy. - 2011.- Vol. 7. - № 5. - P. 509-524. - DOI: 10.4161/auto.7.6.15066

158. Oku, M. Three Distinct Types of Microautophagy Based on Membrane Dynamics and Molecular Machineries / M. Oku, Y. Sakai // BioEssays. - 2018. - Vol. 40. - № 6. - Art. e1800008. - DOI: 10.1002/bies.201800008

159. Opportunistic salpingectomy: uptake, risks, and complications of a regional initiative for ovarian cancer prevention / J. N. McAlpine, G. E. Hanley, M. M. Woo [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2014. - Vol. 210. - № 5. - Art. 471. - DOI: 10.1016/j.ajog.2014.01.003

160. Otr^ba, M. The role of phenothiazine derivatives in autophagy regulation: A systematic review / M. Otr^ba, J. Stojko, A. Rzepecka-Stojko // Journal of Applied Toxicology. - 2023. - Vol. 43. - № 4. - P. 474-489. - DOI: 10.1002/jat.4397

161. Ovarian cancer / U. A. Matulonis, A. K. Sood, L. Fallowfield [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - Vol. 2. - P. 1-22. - DOI: 10.1038/nrdp.2016.61

162. Ovarian Cancer Immunotherapy and Personalized Medicine / S. Morand, M. Devanaboyina, H. Staats [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021.

- Vol. 22. - № 12. - Art. 6532. - DOI: 10.3390/ijms22126532

163. Ovarian Cancer Immunotherapy and Personalized Medicine / S. Morand, M. Devanaboyina, H. Staats [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021.

- Vol. 22. - № 12. - Art. 6532. - DOI: 10.3390/ijms22126532

164. Ovarian cancer incidence statistics. - Text: electronic // Cancer Research UK. - URL: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/ovarian-cancer/incidence (accessed: 25.03.2024).

165. Ovarian cancer linked to Lynch syndrome typically presents as early-onset, non-serous epithelial tumors / Z. Ketabi, K. Bartuma, I. Bernstein [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2011. - Vol. 121. - № 3. - P. 462-465. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2011.02.010

166. Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial / U. Menon, A. Gentry-Maharaj, M. Burnell [et al.] // Lancet. - 2021.

- Vol. 397. - № 10290. - P. 2182-2193. - DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00731-5

167. Ovarian cancer risk after salpingectomy: a nationwide population-based study / H. Falconer, L. Yin, H. Gronberg, D. Altman // Journal of the National Cancer Institute. - 2015. - Vol. 107. - № 2. - DOI: 10.1093/jnci/dju410

168. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial / I. J. Jacobs, U. Menon, A. Ryan [et al.] // The Lancet. - 2016. - Vol. 387. - № 10022. - P. 945-956.

- DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01224-6

169. Ovarian cancer screening in the general population / J. Mathis, M. A. Jellouli, L. Sabiani [et al.] // Hormone molecular biology and clinical investigation. - 2019. - Vol. 41. - № 3. - DOI: 10.1515/hmbci-2019-0038

170. Ovarian cancer today and tomorrow: A global assessment by world region and Human Development Index using GLOBOCAN 2020 / C. J. Cabasag, P. J. Fagan, J. Ferlay [et al.] // International Journal of Cancer. - 2022. - Vol. 151. - № 9. -P. 1535-1541. - DOI: 10.1002/ijc.34002

171. Ovarian cancer, version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology / D. K. Armstrong, R. D. Alvarez, J. N. Bakkum-Gamez [et al.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2021. - Vol. 19. - № 2. - P. 191-226. -DOI: 10.6004/jnccn.2021.0007

172. Ovarian Cancers: Genetic Abnormalities, Tumor Heterogeneity and Progression, Clonal Evolution and Cancer Stem Cells / U. Testa, E. Petrucci, L. Pasquini [et al.] // Medicines (Basel). - 2018. - Vol. 5. - № 1. - Art.16. - DOI: 10.3390/medicines5010016

173. Ovarian preservation in gynecologic oncology: current indications and techniques / N. Bizzarri, M. Pavone, M. Loverro [et al.] // Current Opinion in Oncology.

- 2023. - Vol. 35. - № 5. - P. 401-411. - DOI: 10.1097/CCO.0000000000000969

174. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer: A Review / D. M. O'Malley, T. C. Krivak, N. Kabil [et al.] // Targeted Oncology. - 2023. - Vol. 18. - № 4. - P. 471503. - DOI: 10.1007/s11523-023-00970-w

175. PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline / W. P. Tew, C. Lacchetti, A. Ellis [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38. - № 30. - P. 3468-3493. - DOI: 10.1200/Jœ.20.01924

176. Pathological chemotherapy response score is prognostic in tubo-ovarian high-grade serous carcinoma: A systematic review and meta-analysis of individual pa-

tient data / P. A. Cohen, A. Powell, S. Böhm [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2019. -Vol. 154. - № 2. - P. 441-448. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.04.679

177. Poly (adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitors induce autopha-gy-mediated drug resistance in ovarian cancer cells, xenografts, and patient-derived xenograft models / J. M. Santiago-O'Farrill, S. J. Weroha, X. Hou [et al.] // Cancer. -2020. - Vol. 126. - № 4. - P. 894-907. - DOI: 10.1002/cncr.32600

178. Pooled Genomic Screens Identify Anti-apoptotic Genes as Targetable Mediators of Chemotherapy Resistance in Ovarian Cancer / E. H. Stover, M. B. Baco, O. Cohen [et al.] // Molecular Cancer Research. - 2019. - Vol. 17. - № 11. - P. 22812293. - DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1243

179. Potential of apoptotic pathway-targeted cancer therapeutic research: Where do we stand? / S. Baig, I. Seevasant, J. Mohamad [et al.] // Cell Death & Disease. - 2016.

- Vol. 7. - № 1. - Art. e2058. - DOI: 10.1038/cddis.2015.275

180. Potential Therapeutic Targets in Ovarian Cancer: Autophagy and Metabolism / M. Park, S. Choe, M. Shin [et al.] // Frontiers in Bioscience. - Landmark. - 2023.

- Vol. 28. - № 3. - Art. 47. - DOI: 10.31083/j.fbl2803047

181. Prat, J. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum / J. Prat // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2014. - Vol. 124. - № 1. - P. 1-5. - DOI: 10.1016/j.ijgo.2013.10.001

182. Predictors of optimal cytoreduction in patients with newly diagnosed advanced-stage epithelial ovarian cancer: Time to incorporate laparoscopic assessment into the standard of care / N. R. Gómez-Hidalgo, B. A. Martinez-Cannon, A. M. Nick [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2015. - Vol. 137. - № 3. - P. 553-558. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.03.049

183. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial / S. Kehoe, J. Hook, M. Nankivell [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 386.

- № 9990. - P. 249-257. - DOI: 10.1016/S0140-6736(14)62223-6

184. Prognostic relevance of autophagy-related markers p62, LC3, and Beclin1 in ovarian cancer / L. Jovanovic, A. Nikolic, S. Dragicevic [et al.] // Croatian medical

journal. - 2022. - Vol. 63. - № 5. - P. 453-460. - DOI: 10.3325/cmj.2022.63.453

185. Prognostic role of autophagy-related proteins in epithelial ovarian cancer: a meta-analysis of observational studies / Z. Zhao, J. Xue, X. Zhao [et al.] // Minerva Medica. - 2017. - Vol. 108. - № 3. - P. 277-286. - DOI: 10.23736/S0026-4806.16.04767-4

186. Prognostic significance of autophagy-related genes Beclin1 and LC3 in ovarian cancer: a meta-analysis / X. Chen, Y. Sun, B. Wang, H. Wang // The Journal of International Medical Research. - 2020. - Vol. 48. - № 11. - Art. 300060520968299. -DOI: 10.1177/0300060520968299

187. Quinacrine upregulates p21/p27 independent of p53 through autophagy-mediated downregulation of p62-Skp2 axis in ovarian cancer / D. Jung, A. Khurana, D. Roy [et al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - № 1. - Art. 2487. - DOI: 10.1038/s41598-018-20531-w

188. Regulation of self-renewal in ovarian cancer stem cells by fructose via chaperone-mediated autophagy / E. J. Sohn, J. H. Kim, S. O. Oh, J. Y. Kim // Bio- chimica et biophysica acta. Molecular basis of disease. - 2023. - Vol. 1869. - № 6. - Art. 166723.

- DOI: 10.1016/j .bbadis.2023.166723

189. Reid, B. M. Epidemiology of ovarian cancer: a review / B. M. Reid, J. B. Permuth, T. A. Sellers // Cancer Biology and Medicine. - 2017. - Vol. 14. - № 1.

- P. 9-32. - DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0084

190. Resveratrol Contrasts LPA-Induced Ovarian Cancer Cell Migration and Platinum Resistance by Rescuing Hedgehog-Mediated Autophagy / A. Ferraresi, A. Es-posito, C. Girone [et al.] // Cells. - 2021. - Vol. 10. - № 11. - Art. 3213. - DOI: 10.3390/cells10113213

191. Revisiting chemoresistance in ovarian cancer: Mechanism, biomarkers, and precision medicine / C. Guo, C. Song, J. Zhang [et al.] // Genes & Diseases. -2020. - Vol. 9. - № 3. - P. 668-681. - DOI: 10.1016/j.gendis.2020.11.017

192. Rice, M. S. Tubal ligation, hysterectomy, unilateral oophorectomy, and risk of ovarian cancer in the Nurses' Health Studies / M. S. Rice, S. E. Hankinson,

S. S. Tworoger // Fertility and Sterility. - 2014. - Vol. 102. - № 1. - P. 192-198. -

DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.03.041

193. Risk algorithm using serial biomarker measurements doubles the number of screen-detected cancers compared with a single-threshold rule in the United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening / U. Menon, A. Ryan, J. Kalsi [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33. - № 18. - P. 2062-2071. - DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4945

194. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome / C. Engel, M. Loeffler, V. Steinke [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012.

- Vol. 30. - № 35. - P. 4409-4415. - DOI: 10.1200/jœ.2012.43.2278

195. Role and mechanism of autophagy-regulating factors in tumorigenesis and drug resistance / R. M. Usman, F. Razzaq, A. Akbar [et al.] // Asia-Pacific Journal Of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 17. - № 3. - P. 193-208. - DOI: 10.1111/ajco.13449

196. Role of Autophagy in Cancer Cell Metabolism. Cancer Cell Metabolism: A Potential Target for Cancer Therapy / D. A. Pedroza, V. Chandel, D. Kumar [et al.]. -Springer, Singapore, 2020. - P. 65-87. - DOI:10.1007/978-981-15-1991-8_6

197. Rosenfeldt, M. T. The multiple roles of autophagy in cancer / M. T. Rosenfeldt, K. M. Ryan // Carcinogenesis. - 2011. - Vol. 32. - № 7. - P. 955- 963.

- DOI: 10.1093/carcin/bgr031

198. Rousset-Jablonski, C. Fertility preservation, contraception and menopause hormone therapy in women treated for rare ovarian tumours: guidelines from the French national network dedicated to rare gynaecological cancers / C. Rousset-Jablonski,

F. Selle, E. Adda-Herzog [et al.] // European Journal of Cancer. - 2019. - № 116. -P. 35-44. - DOI: 10.1016/j.ejca.2019.04.018

199. Sambasivan, S. Epithelial ovarian cancer: Review article / S. Sambasivan // Cancer Treatment and Research Communications. - 2022. - Vol. 33. - Art. 100629. -DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100629

200. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2016 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal // CA: Cancer Journal for Clinicians. - 2016. - Vol. 66. - № 1. - P. 7-30. - DOI: 10.3322/caac.21332

201. Society of Gynecologic Oncology recommendations for the prevention of ovarian cancer / J. L. Walker, C. B. Powell, L. M. Chen [et al.] // Cancer. - 2015. - Vol. 121. - № 13. - P. 2108-2120. - DOI: 10.1002/cncr.29321

202. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial / A. M. Oza, A. D. Cook, J. Pfisterer [et al.] // The Lancet. Oncology. - 2015. - Vol. 16. - № 8. - P. 928-936. - DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00086-8

203. Steeves, M. A. Targeting the autophagy pathway for cancer chemopreven-tion / M. A. Steeves, F. C. Dorsey, J. L. Cleveland // Current Opinion in Cell Biology. -2010. - Vol. 22. - № 2. - P. 218-225. - DOI: 10.1016/j.ceb.2009.12.013

204. Survival impact of complete cytoreduction to no gross residual disease for advanced-stage ovarian cancer: a meta-analysis / S. J. Chang, M. Hodeib, J. Chang, R. E. Bristow // Gynecologic Oncology. - 2013. - Vol. 130. - № 3. - P. 493-498. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.05.040

205. Survival of women with cancers of breast and genital organs in Europe 19992007: Results of the EUROCARE-5 study / M. Sant, P. Minicozzi,

M. D. Chirlaque Lopez [et al.] // European Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 51. -№ 15. - P. 2191-2205. - DOI: 10.1016/j.ejca.2015.07.022

206. Suwaki, N. RAD51 paralogs: Roles in DNA damage signalling, recombina-tional repair and tumorigenesis / N. Suwaki, K. Klare, M. Tarsounas // Seminars in Cell and Developmental Biology. - 2011. - Vol. 22. - № 8. - P. 898-905. - DOI: 10.1016/j.semcdb.2011.07.019

207. Swampillai, A. L. The role of autophagy in clinical practice / A. L. Swampillai, P. Salomoni, S. C. Short // Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 24. -№ 6. - P. 387-395. - DOI: 10.1016/j.clon.2011.09.010

208. Systems analysis of apoptotic priming in ovarian cancer identifies vulnerabilities and predictors of drug response / I. K. Zervantonakis, C. Iavarone, H. Y. Chen [et al.] // Nature Communications. - 2017. - Vol. 8. - № 1. - Art. 365. - DOI: 10.1038/s41467-017-00263-7

209. Tendulkar, S. Chemoresistance in Ovarian Cancer: Prospects for New Drugs / S. Tendulkar, S. Dodamani // Anti-cancer agents in medicinal chemistry. - 2021. - Vol. 21. - № 6. - P. 668-678. - DOI: 10.2174/1871520620666200908104835

210. The autophagy-independent role of BECN1 in colorectal cancer metastasis through regulating STAT3 signaling pathway activation / F. Hu, G. Li, C. Huang [et al.] // Cell Death and Disease. - 2020. - Vol. 11. - № 5. - Art. 304. - DOI: 10.1038/s41419-020-2467-3

211. The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer: influence of p53 and Bcl-2 / A. G. Eliopoulos, D. J. Kerr, J. Herod [et al.] // Oncogene. - 1995. - Vol. 11. - № 7. - P. 1217-1228.

212. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review / B. Mansoori, A. Mohammadi, S. Davudian [et al.] // Advanced pharmaceutical bulletin.

- 2017. - Vol. 7. - № 3. - P. 339-348. - DOI: 10.15171/apb.2017.041

213. The emerging, multifaceted role of mitophagy in cancer and cancer therapeutics / D. P. Panigrahi, P. P. Praharaj, C. S. Bhol [et al.] // Seminars in cancer biology.

- 2020. - Vol. 66. - P. 45-58. - DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.07.015

214. The identification of six risk genes for ovarian cancer platinum response based on global network algorithm and verification analysis / L. Xing, W. Mi, Y. Zhang [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 24. - № 17. -P. 9839-9852. - DOI: 10.1111/jcmm.15567

215. The machinery of macroautophagy / Y. Feng, D. He, Z. Yao, D. J. Klionsky // Cell Research. - 2014. - Vol. 24. - № 1. - P. 24-41. - DOI: 10.1038/cr.2013.168

216. The new WHO classification of ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer and its clinical implications / I. Meinhold-Heerlein, C. Fotopoulou,

P. Harter [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2016. - Vol. 293. - № 4. -P. 695-700. - DOI: 10.1007/s00404-016-4035-8

217. The pathological features of regulated necrosis / W. Tonnus, C. Meyer, A. Paliege [et al.] // Journal of Patology. - 2019. - Vol. 247. - № 5. - P. 697-707. -DOI: 10.1002/path.5248

218. The role and function of autophagy through signaling and pathogenetic pathways and lncRNAs in ovarian cancer / S. Mirabdali, K. Ghafouri, Y. Farahmand [et al.] // Pathology, Research and Practice. - 2024. - № 253. - Art. 154899. - DOI: 10.1016/j.prp.2023.154899

219. The role of autophagy induced by tumor microenvironment in different cells and stages of cancer / X. Yang, D. D. Yu, F. Yan [et al.] // Cell and Bioscience. - 2015. - Vol. 5. - № 1. - Art. 14. - DOI: 10.1186/s13578-015-0005-2

220. The roles of autophagy, ferroptosis and pyroptosis in the anti-ovarian cancer mechanism of harmine and their crosstalk / J. Zhu, H. Zhu, Q. Zhu [et al.] // Scientific Reports. - 2024. - Vol. 14. - № 1. - Art. 6504. - DOI: 10.1038/s41598-024- 571967

221. The Stress-Inducible BCL2A1 Is Required for Ovarian Cancer Metastatic Progression in the Peritoneal Microenvironment / R. Liang, M. M. H. Yung, F. He [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - № 18. - Art. 4577. - DOI: 10.3390/cancers13184577

222. The tumor suppressor gene ARHI regulates autophagy and tumor dormancy in human ovarian cancer cells / Z. Lu, R. Z. Luo, Y. Lu [et al.] // Clinical Investigation. - 2008. - Vol. 118. - № 12. - P. 3917-3929. - DOI: 10.1172/JCI35512

223. Therapeutic targeting of autophagy in cancer. Part I: molecular pathways controlling autophagy / A. Nagelkerke, F. C. Sweep, A. Geurts-Moespot [et al.] // Seminars in Cancer Biology. - 2015. - Vol. 31. - P. 89-98. - DOI: 10.1016/j.semcancer.2014.05.004

224. Therapeutic targeting of autophagy in cancer. Part II: pharmacological modulation of treatment-induced autophagy / A. Nagelkerke, J. Bussink, A. Geurts-Moespot [et al.] // Seminars in Cancer Biology. - 2015. - Vol. 31. - P. 99-105. - DOI: 10.1016/j.semcancer.2014.06.001

225. Tumor Treating Fields in combination with paclitaxel in recurrent ovarian carcinoma: Results of the INNOVATE pilot study / I. Vergote, R. von Moos, L. Manso [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2018. - Vol. 150. - № 3. - P. 471-477. -DOI:10.1016/j.ygyno.2018.07.018

226. Ultra-radical (extensive) surgery versus standard surgery for the primary cytoreduction of advanced epithelial ovarian cancer / S. Hiu, A. Bryant, K. Gajjar [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2022. - Vol. 8. - № 8. - DOI: 10.1002/14651858.CD007697.pub3

227. Understanding and Targeting Apoptotic Pathways in Ovarian Cancer / L. F. Al-Alem, A. T. Baker, U. M. Pandya [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - № 11.

- Art. 1631. - DOI: 10.3390/cancers11111631

228. Upregulation of the lncRNA Meg3 induces autophagy to inhibit tumor-igenesis and progression of epithelial ovarian carcinoma by regulating activity of ATG3 / Y. L. Xiu, K. X. Sun, X. Chen [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 19. - P. 31714-31725. - DOI: 10.18632/oncotarget.15955

229. Wang, J. Role of autophagy in cisplatin resistance in ovarian cancer cells / J. Wang, G. S. Wu // Journal of Biological Chemistry. - 2014. - Vol. 289. - № 24. -P. 17163-17173. - DOI: 10.1074/jbc.M114.558288

230. Wang, K. Knockdown of Bag3 Synergizes with Olaparib to Kill Ovarian Cancer Cells via Repressing Autophagy / K. Wang, J. Zheng // Journal of Investigative Medicine. - 2020. - Vol. 69. - № 4. - P. 878-883. - DOI: 10.1136/jim-2020-001602

231. Worldwide incidence and mortality of ovarian cancer and Human Development Index (HDI): GLOBOCAN sources and methods 2018 / Z. Khazaei,

S. M. Namayandeh, R. Beiranvand [et al.] // Journal of Preventive Medicine and Hygiene. - 2021. - Vol. 62. - № 1. - P. 174-184. - DOI: 10.15167/2421-4248/jpmh2021.62.1.1606

232. Wortmannin, PI3K/Akt signaling pathway inhibitor, attenuates thyroid injury associated with severe acute pancreatitis in rats / A. Abliz, W. Deng, R. Sun [et al.] // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2015. - Vol. 8. -№ 11. - P. 13821-13833.

233. Xia, B. Effects Of Adenosine On Apoptosis Of Ovarian Cancer A2780 Cells Via ROS And Caspase Pathways / B. Xia, J. Wang // OncoTargets and Therapy. - 2019.

- Vol. 12. - P. 9473-9480. - DOI: 10.2147/OTT.S216620

234. Xu, H. D. Beclin 1, Bcl-2 and Autophagy / H. D. Xu, Z. H. Qin // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2019. - Vol. 1206. - P. 109-126. - DOI: 10.1007/978-981-15-0602-4_5

235. Xu, Y. Acetylation in the regulation of autophagy // Y. Xu, W. Wan // Autophagy. - 2023. - Vol. 19. - № 2. - P. 379-387. - DOI: 10.1080/15548627.2022.2062112

236. Xu, X. Apoptosis and apoptotic body: disease message and therapeutic target potentials / X. Xu, Y. Lai, Z.-Ch. Hua // Bioscience Reports. - 2019. - Vol. 39. -№ 1. - Art. BSR20180992. - DOI: 10.1042/BSR20180992

237. Yap, T. A. Development of therapeutic combinations targeting major cancer signaling pathways / T. A. Yap, A. Omlin, J. S. De Bono // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31. - № 12. - P. 1592-1605. - DOI: 10.1200ЛШ.2011.37.6418

238. Yin, X. Regulation of LC3-dependent protective autophagy in ovarian cancer cells by protein phosphatase 2A / X. Yin, N. Zhang, W. Di // International Journal of Gynecological Cancer. - 2013. - Vol. 23. - № 4. - P. 630-641. - DOI: 10.1097/IGC.0b013e3182892cee

239. Yoshii, S. R. Monitoring and measuring autophagy / S. R. Yoshii, N. Mizushima // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - Vol. 18. - № 9. - Art. 1865. - DOI: 10.3390/ijms18091865

240. Zhang, J. Effects of Autophagy-Related Genes on the Prognosis and Immune Microenvironment of Ovarian Cancer / J. Zhang, H. Yan, Y. Fu // BioMed Research International. - 2022. - Vol. 2022. - Art. 6609195. - DOI: 10.1155/2022/6609195