Результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с акромегалией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.18, кандидат наук Ибрагим Самех Рагаб Авад

• Ибрагим Самех Рагаб Авад
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Ибрагим Самех Рагаб Авад

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Эпидемиология акромегалии

1.2 Стратегии лечения акромегалии

1.3 Хирургическое лечение акромегалии

1.3.1 Лечение пациентов со стойкой и рецидивирующей

послеоперационной акромегалией

1.4 Медикаментозное лечение акромегалии

1.5 Лучевая терапия акромегалии

1.6 Комбинированное лечение акромегалии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика собственного материала и дизайн исследования

2.2 Распределение пациентов по полу и возрасту

2.3 Оценка размеров и направления роста аденом гипофиза

2.4 Гормональные методы исследования

2.5 Характеристика группы пациентов после аденомэктомии гипофиза

2.6 Характеристика группы пациентов, получавших комбинированное лечение

2.7 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АКРОМЕГАЛИЕЙ

3. 1 Методы хирургического лечения

3.2 Методы лучевого лечения

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Результаты нейрохирургического лечения

4.1.1 Динамика уровня СТГ и ИФР-1 индекса

4.1.2 Динамика зрительных функций

4.1.3 Динамика МРТ

4.1.4 Анализ ключевых факторов эффективности хирургического лечения

4.1.5 Сравнительные результаты хирургического лечения акромегалии у мужчин и женщин

4.2 Результаты комбинированного лечения

4.2.1 Динамика уровня СТГ и ИФР-1 индекса

4.2.2 Анализ ключевых факторов эффективности хирургического лечения

4.3 Осложнения хирургического и лучевого методов лечения

4.3.1 Осложнения хирургического метода лечения

4.3.2 Осложнения лучевого метода лечения

4.4 Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты хирургического и комбинированного лечения пациентов с акромегалией»

Актуальность исследования

Акромегалия - это хроническое нейроэндокринное заболевание, вызываемое избыточной секрецией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1). Общая распространенность составляет от 2,8 до 13,7 случаев на 100 000 человек. Уровень заболеваемости колеблется от 0,2 до 1,1 случая на 100 000 человек [91]. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет от 40,5 до 47 лет (мужчины: 36,5-48,5 и женщины 38-56) [17, 13, 91]. Задержка диагностики все еще значительна (4,5-5 лет), и болезнь обычно диагностируется на пятом десятилетии жизни у людей экономически активного возраста; это приводит к потере трудоспособности, социальным и финансовым последствиям и долгосрочному бремени для системы здравоохранения, что требует повышения осведомленности об этом состоянии в медицинском сообществе.

Отметим, что самое раннее описание данной патологии датируется еще 1516 году [153]. Однако, несмотря на длительную историю изучения акромегалии и широкий арсенал современных методов лечения полная клинико-лабораторная ремиссия наблюдается относительно редко. Так, Белая Ж. Е. и соавт. указывают на то, что по состоянию на февраль 2019 года в России полную клинико-лабораторную ремиссию заболевания (нормализация ИФР-1) имели лишь 32% пациентов [1]. В связи с этим актуальным становится поиск эффективной стратегии ведения пациентов с данным заболеванием.

Степень разработанности исследования

Несмотря на изученность проблемы лечения акромегалии, большинство опубликованных серий посвящено анализу одного из методов лечения (хирургического, медикаментозного или лучевого). Опубликованные

исследования базируются на использовании различных критериев ремиссии акромегалии. Также в литературе не представлен сравнительный анализ эффективности различных методов лучевого лечения акромегалии.

Цель исследования

Оптимизировать тактику хирургического и комбинированного (хирургического, лучевого и медикаментозного методов) лечения пациентов с акромегалией.

Задачи исследования

1. Провести анализ эффективности и безопасности хирургического лечения акромегалии.

2. Провести анализ эффективности и безопасности комбинированного метода лечения акромегалии после нерадикальной аденомэктомии.

3. Определить факторы ремиссии хирургического лечения акромегалии.

4. Определить факторы ремиссии комбинированного лечения акромегалии после нерадикальной аденомэктомии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее эффективным и безопасным методом лечения акромегалии является трансназальное транссфеноидальное эндоскопическое удаление опухоли гипофиза.

2. Значимыми предикторами исхода хирургического лечения акромегалии являются: возраст пациентов, уровень СТГ до операции, размер и локализация опухоли, уровень СТГ и ИФР-1 индекса в раннем послеоперационном периоде, остаточная ткань опухоли по данным МРТ через 3-6 мес после операции.

3. Терапия аналогами соматостатина необходима всем пациентам после нерадикальной аденомэктомии и лучевого лечения.

4. Фактором положительного исхода лучевого лечения акромегалии является применение радиохирургического и гипофракционного лучевого лечения.

Задачи исследования

1. Провести анализ эффективности и безопасности хирургического метода лечения акромегалии

2. Провести анализ эффективности и безопасности комбинированного метода лечения акромегалии после нерадикальной аденомэктомии.

3. Определить факторы ремиссии хирургического лечения акромегалии.

4. Определить факторы ремиссии комбинированного лечения акромегалии после нерадикальной аденомэктомии.

Научная новизна

Впервые в России на крупнейшей репрезентативной серии наблюдений определены статистически значимые факторы положительного исхода, а также определены характер и частота осложнений первичного хирургического и комбинированного лечения акромегалии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определена эффективность трансназальной транссфеноидальной эндоскопической аденомэктомии и комбинированного (лучевого и медикаментозного) лечения в достижении ремиссии акромегалии.

Выявленные факторы положительного исхода хирургического лечения акромегалии могут использоваться нейрохирургами для дифференцированного подхода при планировании лечения акромегалии.

Выявленные факторы положительного исхода лучевого лечения могут использоваться радиологами при планировании лечения акромегалии.

Методы исследования

1. Ретроспективный анализ историй болезни, протоколов нейрохирургического и лучевого лечения.

2. Осмотры специалистов: нейрохирурга, эндокринолога, радиолога, офтальмолога, отоларинголога.

3. Протоколы МРТ исследований головного мозга.

4. Гормональные методы исследования крови (определение уровня СТГ, ИФР-1, пролактина, ТТГ, свободного тироксина (св.Т4), кортизола, ЛГ, ФСГ, эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин).

5. Лабораторные методы исследования крови (натрий, калий, глюкоза, гликированный гемоглобин).

6. Лабораторные методы исследования ликвора.

7. Статистическая обработка результатов исследования.

Степень достоверности результатов исследования

Обоснованность и достоверность научных положений определяется достаточным объемом проведенных исследований, применяемыми современными информативными методами исследования, статистической значимостью полученных данных, использованием критериев доказательной медицины.

Полнота и глубина собственного материала в достаточной мере обосновывают выводы и рекомендации, вытекающие из полученных результатов.

Сформулированные задачи соответствуют цели исследования. Результаты исследования, положения, выводы и практические рекомендации аргументированы фактическим материалом и анализом полученных данных.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены: на международной научно-практической конференции студентов и молодых учёных до 35 лет Science4Health: «The result of surgical and combined treatment of patients with acromegaly» (2021, Москва, Россия), Московском обществе нейрохирургов «Результаты хирургического лечения акромегалии» (2021, Москва, Россия).

Личный вклад автора

Автором осуществлен анализ литературы по профилю диссертации, анализ полученных данных, обоснование выводов и практических рекомендаций, направленных на совершенствование оказания медицинской помощи. Доля личного участия автора в получении и анализе материалов исследования составляет не менее 80%.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ:

1. Астафьева Л.И., Асанте Эммануель, Ибрагим Самех Рагаб Авад, Абдали Ашраф, Манджиева И.Н., Шкарубо А.Н., Кутин М.А. Водно-электролитные нарушения после транссфеноидального удаления опухолей гипофиза//Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2020. -№ 5. С. 17-24 - ISSN:2074-6822 (ВАК)

2. Ибрагим Самех Рагаб Авад., Шкарубо А.Н., Астафьева Л.И., Чмутин Г.Е., Чмутин Е.Г. Ведение пациентов со стойкой и рецидивирующей акромегалией//Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии - 2021.- № 4. С. 265-270. (ВАК)

3. Ибрагим Самех Рагаб Авад., Шкарубо А.Н., Астафьева Л.И., Широкова Д. Прогнозирование результатов хирургического лечения

пациентов с акромегалией//Вестник последипломного медицинского образования -2021.- № 2 с.44-46 (ВАК)

4. Шкарубо А.Н., Ибрагим Самех Рагаб Авад., Асанте Эммануель, М. А. Кутин. Методы лечения акромегалии (хирургический лучевой и медикаментозный)//Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2019. -№ 7. С. 51-57 - ISSN: 2074-6822 (ВАК)

5. Sameh R. A. Ibrahim., Shkarubo A.N., Astafevа L. I., Kashtanov A. The patients with acromegaly surgical and combined treatment // Latin American Journal of Pharmacy. - 2021 ISSN: 0326-2383E-ISSN: 2362-3853(Scopus)

6. Sameh R.A. Ibrahim, Gennady Chmutin, Koval K.V., Mekhaeel M.Sh., Al Awaida Wajdy, Al-bawareed O.A. The Result of Surgical and Combined Treatment of Patients with Acromegaly//Pharmocophore Journal. - 2020.- № 5. P. 72-76 (WoS)

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, научного литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Диссертация изложена на 126 страницах текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, методов лечения пациентов с акромегалией, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 2 таблицы, 37 рисунков. Библиографический указатель содержит 162 источников, из них 6 отечественных и 152 зарубежных.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Эпидемиология акромегалии

Акромегалия - это хроническое системное заболевание, вызываемое чрезмерной секрецией гормона роста (ГР) и последовательным повышением уровня инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1). Избыток ГР почти всегда вызван доброкачественной аденомой гипофиза, секретирующей ГР [107].

Самые ранние медицинские отчеты касательно акромегалии относятся к 1516 году [153], хотя в египетских фресках можно найти изображение гигантов с характерными акромегалоидными чертами [2]. В 1864 году Верга первым описал акромегалию в медицинской литературе и назвал ее «просопектазией» [57]. Однако его работа не совсем характеризовала болезнь. Пьер Мари был первым, кто описал болезнь и дал ей окончательное название «акромегалия» в 1886 году [106]. Хотя Пьер Мари знал об увеличении гипофиза, он не называл это причиной болезни. В 1887 году Минковский первым предположил гипофизарное происхождение акромегалии [33]. Позже Массалонго также описал гипофизарное происхождение акромегалии и дополнительную связь между акромегалией и гигантизмом [111]. Так, в конце 19 века болезнь и ее происхождение были раскрыты. Десятилетием позже Харви Кушинг первым наблюдал частичное исчезновение клинических симптомов после частичной гипофизэктомии, и таким образом родилась первая форма эффективного лечения [145].

На сегодняшний день распространенность акромегалии оценивается в 28-137 случаев на миллион человек, а заболеваемость колеблется от 2 до 11 случаев на миллион в год [52, 20]. Клинические проявления акромегалии подразделяются на симптомы, вызванные локальным распространением

опухоли (головная боль, дефекты поля зрения, паралич черепных нервов и гипопитуитаризм) и системные проявления, связанные с длительным воздействием избытка ГР / ИФР-1. Последние данные крупнейшей международной базы данных по акромегалии, Liège Acromegaly Survey (> 3000 пациентов), указывают на высокую распространенность коморбидных состояний на момент постановки диагноза: сахарный диабет у 28%, артериальная гипертензия у 29%, синдром апноэ во сне у 26% и гипертрофия сердца у 16% пациентов. Серьезная сопутствующая сердечно-сосудистая патология на момент постановки диагноза была редкостью, тогда как остеопороз присутствовал в 12% случаев [121].

Одно из последних исследований акромегалии, проведенное Шведским гипофизарным регистром, показало, что стандартизированный коэффициент смертности (СКР) составляет 1,33 (95% ДИ: 1,17-1,52). При этом смертность была высокой только в период 1987-1995 гг. [52]. Во Французском регистре акромегалии ожидаемая продолжительность жизни была близка к общей у населения, СКР - 1,05 (95% ДИ: 0,70-1,42) [100].

Наконец, недавний систематический обзор и метаанализ показали, что смертность увеличилась в исследованиях, опубликованных до 2008 г., но не отличалась от общей популяции (СКР: 1,35 (95% ДИ: 0,99-1,85)) в исследованиях, опубликованных после 2008 г. [20].

В работе Белая Ж. Е. и др. [1] представлен анализ базы данных единого Российского регистра пациентов с опухолями гипоталамо-гипофизарной области (ОГГО). Всего исследовано 4114 пациентов с акромегалией, включенных в регистр ОГГО по состоянию на февраль 2019 г. Полную клинико-лабораторную ремиссию заболевания (нормализация ИФР-1) имели 32% пациентов, число пациентов без биохимического контроля заболевания - 68%, из них у 22,5% отмечено значительное клиническое улучшение, снижение концентрации ИФР-1 и СТГ, но без нормализации содержания

ИФР-1. Средний возраст пациентов в дебюте заболевания составил 42,7 года, при постановке диагноза - 45,8 года. Соотношение мужчин и женщин - 1:2,6.

Как отмечают Белая Ж. Е. и др. [1], доля получивших хирургическое лечение за период 2012-2019 гг. увеличилась с 35,7% до 49,6%, а перенесших лучевую терапию - сократилась с 17,7% в 2012 г. до 0,8% в 2019 г. Хирургическое лечение в качестве первой линии было эффективно в 40,47% для достижения ремиссии, а медикаментозная терапия в 28,95% (р<0,01). Количество пациентов, получавших медикаментозное лечение (непрерывно более 3 месяцев) на момент исследования, составило 1209 человек.

Нормализация концентрации ИФР-1 при применении пролонгированных аналогов соматостатина достигалась при лечении пролонгированным ланреотидом в 51%, пролонгированным октреотидом - в 24% случаев (р <0,0001) [1].

Таким образом, данные реестра смертности различаются в зависимости от времени, географии и, возможно, качества и полноты реестра. До наступления нового тысячелетия смертность у пациентов с акромегалией была в два-три раза выше по сравнению с населением в целом. Однако в течение последних десятилетий общие показатели смертности заметно снизились по отношению к населению в целом, что приписывают развитию современной комбинированной терапии [44].

1.2 Стратегии лечения акромегалии

В настоящее время лечение акромегалии включает в себя, в принципе, три различных метода: хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение и лучевую терапию, и хорошо известно, что хирургическое вмешательство является единственным потенциально радикальным вариантом [58, 110, 69, 108, 71, 72]. При рассмотрении многочисленных

международных рекомендаций и руководств по лечению акромегалии за последние два десятилетия представляет интерес, насколько мало изменились общие рекомендации в отношении центральной роли транссфеноидальной хирургии с учетом основных достижений других методов [58, 88, 110, 108, 71, 35], и скромного показателя излечения для первичной операции [155, 16, 75, 117, 142, 132].

Первое исследование, посвященное изменению стратегий лечения на основе национальных регистров, было опубликовано в 2007 году [16]. В исследовании было описано 418 пациентов с акромегалией, включенных в реестр АсгоВе1, и основное внимание уделялось «реальным результатам», а не сообщениям из высокоспециализированных центров с потенциальными предвзятостями и отсутствием прозрачных критериев включения и исключения. Распределение по полу было почти одинаковым, при этом средний возраст постановки диагноза для всего населения составлял около 44 лет. Всего 79% опухолей составили макроаденомы. На момент исследования 68% пациентов перенесли операцию либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими методами. Лучевая терапия использовалась у 34% пациентов, в основном после неудачной первичной операции. Первичная медикаментозная терапия была назначена 23% пациентов, и большинство включенных пациентов (78%) получали медикаментозную терапию либо в первую очередь, либо в качестве адъюванта [16]. В статье описывается изменение стратегии лечения за четыре периода начиная с периода до 1980-х годов.

Неудивительно, что доля пациентов, получающих лучевую терапию, заметно снизилась за этот период: с почти 70% до восьмидесятых годов до всего 8% после 2000 года. С восьмидесятых годов общий процент пациентов, перенесших операцию, снизился с 84 до 61%. Интересно, что первичная медикаментозная терапия постепенно увеличивалась почти до 40% всех

пациентов, диагностированных после 2000 года [16]. Большинство пациентов (81%) получали аналоги соматостатина (АСС) самостоятельно или в комбинации с агонистами дофамина (АД).

Аналогичные тенденции обнаружены в Испанском реестре акромегалии (REA) [135]. REA охватывает тот же период времени, что и исследование AcroBel, и включает 1658 пациентов. Макроаденомы наблюдались у 75% пациентов. Хирургия занимала первое место в качестве терапии первой линии в 80-х годах, когда около 68% пациентов подвергались хирургической операции в качестве первичной терапии, а после 2000 года эта цифра сократилась примерно до одной трети. В тот же период (2000-2009 годы) использование медикаментозной терапии в качестве первой линии увеличилось, и его получили две трети пациентов. По прошествии 2000 года более 80% пациентов получили медикаментозную терапию и хирургические вмешательства, и лишь около 12% лечились лучевой терапией [135].

Французский реестр также недавно (2017 год) был опубликован [100], в принципе описывая те же изменения в схеме лечения с течением времени. Всего было включено 1034 пациента, женщины были значительно старше мужчин (средний возраст 49 против 43 лет). Хирургическое вмешательство было выполнено у 80% пациентов, но доля его не изменилась с течением времени (1977-2012 гг.), тогда как доля пациентов, подвергшихся лучевой терапии, со временем постепенно снижалась. Первичная медикаментозная терапия была проведена почти у половины пациентов, увеличившись с 30% в 2001 г. до 54% в период 2007-2012 гг. Авторы подчеркивают, что 63% пациентов, получавших первичную медикаментозную терапию, подверглись последующей нейрохирургической операции. Интересно, что использование первой линии лечения было связано не с размером, а с латеральным распространением опухоли [100].

Мексиканский регистр акромегалии был создан в 2009 году, это

единственный неевропейский национальный регистр и на данный момент самый крупный регистр, включающий более 2000 пациентов, диагностированных после 1990 года [124]. В этой серии преобладали женщины (59%), средний возраст на момент постановки диагноза был ниже, чем в вышеупомянутых регистрах (41 год), а макроаденомы составляли 74% всех опухолей, как и в большинстве других серий. Хирургическое лечение было основным лечением у 72% пациентов, в то время как 26% получали медикаментозное лечение в качестве первой линии (81% АСС). Поскольку этот регистр охватывает менее десяти лет, никаких изменений в основной стратегии с течением времени представлено не было [124].

Самый последний регистр из Швеции описал 1089 пациентов, диагностированных в период с 1987 по 2013 год [52]. Распределение между микро- и макроаденомами не было дано, и схема лечения была доступна только для подгруппы из 338 пациентов, которым был поставлен диагноз после 2005 года. В исследовании описан более активный хирургический подход в течение периода времени, увеличившись с 58% у пациентов, диагностированных в период до 1995 г. до 72% после 2005 г. (р <0,001) без изменения доли пациентов, проходящих лучевую терапию (с 10 до 15%, р = 0,12). Что наиболее важно, доля пациентов, у которых развивается гипопитуитаризм, значительно снизилась за этот период (с 41 до 23%, р <0,001), что считается наиболее важным фактором для улучшения прогноза пациентов [52].

Обратим внимание на то, что вышеупомянутые реестры представляют повседневную клиническую практику лечения акромегалии на протяжении нескольких десятилетий [135, 124, 16] и показывают стратегию лечения, отклоняющуюся от международных рекомендаций и руководств, основанных на фактических данных, на момент включения пациентов в исследование [107, 35, 94].

1.3 Хирургическое лечение акромегалии

Как было отмечено выше, по возможности рекомендуется хирургическое удаление аденомы гипофиза [99]. Однако все рекомендации поддерживают использование АСС в качестве терапии первой линии у отдельных пациентов, если большая часть опухоли неоперабельна, и у пациентов без компрессии хиазмы или у тех, кто не подходит для хирургического вмешательства [88, 109, 73].

Общепринято, что результат операции зависит, прежде всего, от опыта хирурга, а также от распространения опухоли в кавернозный синус [155]). Другими факторами, которые могут увеличить частоту ремиссии, являются пожилой возраст на момент постановки диагноза и более низкий уровень гормона роста до операции. По данным Buchfelder M. и Schlaffer S.M. микроскопические, и эндоскопические методы дают схожую частоту ремиссии и осложнений, и выбор остается за хирургом [24]. Вариабельность опубликованных показателей ремиссии зависит также от того, проводится ли оценка в раннем или позднем послеоперационном периоде, и от используемых биохимических критериев (ГР, ИФР-1 или оба) [112]. Согласно критериям консенсуса 2010 г (нормализация уровня ИФР-1, базальный уровень СТГ менее 1 нг/мл и/или минимальный (надир) уровень СТГ при проведении глюкозотолерантного теста менее 0,4 нг/мл через 3-6 мес после операции) предполагают излечение[69,70,142].

Кроме того, успех хирургического вмешательства во многом зависит от размера опухоли [25, 156, 42]. Пациенты с микроаденомой (<1 см) могут достичь 90% хирургического излечения; и наоборот, у пациентов с макроаденомой (> 1 см) и особенно у пациентов с экстраселлярным распространением вероятность хирургической ремиссии составляет менее 50%. Размер опухоли также является определяющим фактором ответа на

медикаментозное лечение с помощью аналогов соматостатина [40].

Стоит отметить, что удаление опухоли (то есть удаление не менее 75% опухоли) связано с повышенной скоростью нормализации биохимических маркеров при введении АСС после операции [81, 85]. В настоящее время нет объяснения этому явлению, хотя это может быть связано с уменьшением абсолютного числа рецепторов соматостатина, с которыми может взаимодействовать АСС.

Общая частота ремиссии колеблется от 34 до 85%, с лучшими показателями при микроаденомах от 75 до 90% и более скромными результатами при макроаденомах 45-70%. Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку высока вероятность систематической ошибки. Соответственно, центры, которые представляют результаты по менее чем 30 пациентам, описывают частоту ремиссии, которая варьируется от 34 до 73%, тогда как центры, представляющие данные о более чем 100 пациентах, имеют общую частоту ремиссии несколько выше, в диапазоне от 52 до 72% [24].

Отметим, что уровень ремиссии увеличивается после создания специализированной хирургической службы с 27 до 67%, что подчеркивает важность данного аспекта [155]. Более того, исследования, представляющие опыт одного хирурга, в которых все операции выполняются одним и тем же хирургом, показывают более высокую ремиссию по сравнению с исследованиями, проведенными более чем одним хирургом (71 против 47%) [6]. Но даже если операции выполняются опытными хирургами, которые ежегодно оперируют более 200 аденом гипофиза, уровень ремиссии для макроаденом остается низким (56%) [137].

В дополнение к уменьшению опухолевой нагрузки, целью хирургии больших опухолей является декомпрессия зрительных нервов и гипофиза, тем самым оптимизируя потенциальную цель радиохирургии [7]. Кроме того,

хирургическое удаление аденом гипофиза, секретирующих ГР, улучшает послеоперационный контроль с помощью АСС [36, 54, 84, 120]. Первое исследование, в котором оценивалось, улучшила ли операция по удалению опухоли послеоперационный результат после применения АСС в послеоперационном периоде, показало, что нормализация уровня гормона роста была достигнута у 29% пациентов до операции и возросла до 54% после уменьшения объема опухоли, тогда как эффект на ИФР-1 был более впечатляющим, начиная от 46 до 78% при послеоперационной медикаментозной терапии [120]. Аналогичным образом, в другой когорте пациентов с активной формой акромегалии, получавших ланреотид перед операцией, биохимический контроль заболевания по оценке ГР <2 мМЕ / л (<0,6 мкг / л) составил 31% и увеличился до 69% после операции, в то время как нормальный ИФР-1 был достигнут у 42% до и у 89% после операции. Один из двух пациентов, которых не контролировали до операции, стал контролируемым после повторного введения ланреотида после операции [84]. Аналогичные результаты были получены в недавнем исследовании Fahlbusch R, Kleinberg D et al. [54].

Результаты повторных операций, как правило, менее благоприятны, чем при первичных операциях, но тем не менее в небольших ретроспективных сериях описана частота ремиссии 50-60% [157, 159, 68]. Это сопровождалось увеличением количества осложнений, таких как транзиторный несахарный диабет и менингит, но без увеличения смертности.

Jane JA, Jr, Starke RM et al. [82] отмечают, что почти треть пациентов с акромегалией не излечиваются первичным хирургическим вмешательством. Эта статистика, вероятно, связана с тем фактом, что секретирующие гормон роста опухоли часто бывают большими к тому времени, когда они обнаруживаются из-за позднего распознавания акромегалии [53, 129].

В последнее время критерии ремиссии акромегалии стали более

строгими, а это означает, что еще большее количество людей могут считаться неизлеченными после операции. Для предотвращения заболеваемости и ранней смертности, связанных с неконтролируемой акромегалией, после неудачной операции необходимы варианты лечения, обеспечивающие быстрый биохимический контроль при минимизации побочных эффектов [45].

1.3.1 Лечение пациентов со стойкой и рецидивирующей послеоперационной акромегалией

Определим стойкое заболевание как неудачное изначальное лечение, тогда как рецидивирующее заболевание - это возвращение к состоянию избытка ГР после начальной ремиссии. Несмотря на достижения в хирургических методах, показатель излечения акромегалии после первой операции существенно не улучшился за последние 30 лет. Недавний метаанализ 32 хирургических серий выявил стойкое заболевание у 39% пациентов, в то время как частота рецидивов после первоначального излечения составляла всего около 3% [130]. Таким образом, рецидивы гораздо менее вероятны, чем стойкое заболевание. С точки зрения лечения подходы к стойким или рецидивирующим заболеваниям в целом аналогичны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ибрагим Самех Рагаб Авад, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белая Ж.Е. и др. Эпидемиология, клинические проявления и эффективность различных методов лечения акромегалии по данным единого российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной системы //Проблемы эндокринологии. - 2020. - Т. 66. - №. 1. - С. 93-103.

2. Бова Е. В Ткаченко Е. Н Житин П. В. Акромегалия: диагностика и лечение в Ростове-на-Дону и Ростовской области //Главный врач Юга России. - 2019. - №. 1 (65).

3. Григорьев А.Ю. Нейрохирургическое лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией: диссертация ... доктора медицинских наук.- Москва, 2011.- 225 с.

4. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения акромегалии. Проблемы Эндокринологии. 2013;59(6):4-18.

5. Черебилло В.Ю. Транссфеноидальная эндоскопическая хирургия в комплексном лечении аденом гипофиза: диссертация ... доктора медицинских наук. - Санкт-Петербург, 2008.- 462 с.

6. Шкарубо А.Н. Атлас эндоскопической эндоназальной хирургии основания черепа и краниовертебрального сочленения. -"Издательский дом "АБВ-пресс" Москва, 2020.- 275 с.

7. Agrawal N., Ioachimescu A. G. Prognostic factors of biochemical remission after transsphenoidal surgery for acromegaly: a structured review //Pituitary. - 2020. - Т. 23. - №. 5. - P. 582-594.

8. Alahmadi H, Dehdashti AR, Gentili F. Endoscopic endonasal surgery in recurrent and residual pituitary adenomas after microscopic resection. World Neurosurg. 2012;77(3-4):540-7.

9. Albarel F, Castinetti F et al. Pre-surgical medical treatment, a major prognostic factor for long-term remission in acromegaly. Pituitary 2018 21 615-623.

10. Annamalai AK, Webb A et al. A comprehensive study of clinical, biochemical, radiological, vascular, cardiac, and sleep parameters in an unselected cohort of patients with acromegaly undergoing presurgical somatostatin receptor ligand therapy. Journal of , Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 1040-1050.

11. Armagan D. M. et al. SNPs of miR-23b, miR-107 and HMGA2 and their Relations with the Response to Medical Treatment in Acromegaly Patients //Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. -2020.

12

Asha, M.J., Takami, H., Velasquez, C., Oswari, S., Almeida, J.P., Zadeh, G., Gentili, F.: Long-term outcomes of transsphenoidal surgery for management of growth hormone-secreting adenomas: single-center results. Journal of neurosurgery, 1-11 (2019).

13. Badia X. et al. Disease-specific quality of life evaluation and its determinants in Cushing's syndrome: what have we learnt? //Pituitary. - 2014. - T. 17. - №. 2. - P. 187-195.

14. Berker M, Hazer DB, Yucel T, et al. Complications of endoscopic surgery of the pituitary adenomas: analysis of 570 patients and review of the literature. Pituitary. 2012 Sep;15(3):288-300

15. Besser GM, Burman P, Daly AF. Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly. Eur J Endocrinol.

2005;153:187-93.

16. Bex M, Abs R et al. AcroBel - the Belgian registry on acromegaly: a survey of the 'real-life' outcome in 418 acromegalic subjects. European Journal of Endocrinology 2007 157 399-409.

17. Bex M. et al. AcroBel-the Belgian registry on acromegaly: a survey of the 'real-life'outcome in 418 acromegalic subjects //European Journal of Endocrinology. - 2007. - T. 157. - №. 4. - P. 399-409.

18. Bhayana S, Booth GL, Asa SL, et al. The implication of somatotroph adenoma phenotype to somatostatin analog responsiveness in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6290-5.

19. Bolanowski M. et al. Health-Related Complications of Acromegaly //Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Jul 29;11:496

20. Bolfi F, Neves AF et al. Mortality in acromegaly decreased in the last decade: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2018 179 59-71.

21. Bollerslev J, Fougner SL et al. New directions in pharmacological treatment of acromegaly. Expert Opinion on Investigational Drugs 2009 18 13-22.

22. Bollerslev J Heck A Olarescu N. C. Management of Endocrine disease: Individualised management of acromegaly //European journal of endocrinology. - 2019. - T. 181. - №. 2. - p. R57-R71.

23. Brzana J, Yedinak CG et al. Growth hormone granulation pattern and somatostatin receptor subtype 2A correlate with postoperative somatostatin receptor ligand response in acromegaly: a large single center experience. Pituitary 2013 16 490-498.

24. Buchfelder M & Schlaffer SM. The surgical treatment of acromegaly.Pituitary 2017 20 76-83.

25. Burton, T Le Nestour, E Bancroft, T. et al. (2013) Real-world comorbidities and treatment patterns of patients with acromegaly in two large US health plan databases. Pituitary, 16, 354-362.

26. Campana C. et al. Emerging drugs for the treatment of Acromegaly //Expert Opinion on Emerging Drugs. - 2020. - P. 1-9.

27. Carlsen SM, Lund-Johansen M et al. Preoperative octreotide treatment in newly diagnosed acromegalic patients with macroadenomas increases cure short-term postoperative rates: a prospective, randomized trial, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008 93 2984-2990.

28. Carlsen SM, Svartberg J et al. Six-month preoperative octreotide treatment in unselected, de novo patients with acromegaly: effect on biochemistry, tumour volume, and postoperative cure. Clinical Endocrinology 2011 74 736-743.

29. Carmichael JD, Bonert VS et al. Acromegaly clinical trial methodology impact on reported biochemical efficacy rates of somatostatin receptor ligand treatments: a meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 1825-1833.

30. Caron P, Bex M, Cullen DR, et al. One-year follow-up of patients with acromegaly treated with fixed or titrated doses of lanreotide Autogel. Clin Endocrinol. 2004;60:734-40.

31. Caron PJ, Bevan JS et al. Tumor shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 1282-1290.

32. Casar-Borota O, Heck A et al. Expression of SSTR2a, but not of SSTRs 1, 3, or 5 in somatotroph adenomas assessed by monoclonal

antibodies was reduced by octreotide and correlated with the acute and long-term effects of octreotide Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 E1730-E1739.

33. Castinetti F, Nagai M, Morange I, Dufour H, Caron P, Chanson P, Cortet-Rudelli C, Kuhn JM, Conte-Devolx B, Regis J, Brue T (2009) Long-term results of stereotactic radiosurgery in secretory pituitary adenomas. The Journal of clinical endocrinology and , metabolism 94 (9):3400-3407.

34. Chiloiro S. et al. Pegvisomant and Pasireotide LAR as second line therapy in acromegaly: Clinical effectiveness and predictors of response //European Journal of Endocrinology. - 2020. - T. 1. - №. aop.

35. Clemmons DR, Chihara K et al. Optimizing control of acromegaly: integrating a growth hormone receptor antagonist into the treatment algorithm. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003 88 4759-4767.

36. Colao A, Attanasio R et al. Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006 91 85-92.

37. Colao A, Attanasio R, Pivonello R, et al. Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:85-92.

38. Colao A, Bronstein MD et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 791-799.

39. Colao A, Pivonello R, Di Somma C, et al. Medical therapy of pituitary adenomas: effects on tumor shrinkage. Rev Endocr Metab Disord. 2009;10:111-23.

40. Colao, A Attanasio, R Pivonello, R. et al. (2006) Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 85- 92.

41. Coopmans EC, Muhammad A et al. How to position pasireotide LAR treatment in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2019 104 1978-1988.

42. Cozzolino A. et al. Metabolic complications in acromegaly after neurosurgery: a meta-analysis //European Journal of Endocrinology. -2020. - T. 183. - №. 6. - P. 597-606.

43. De P, Rees DA, Davies N, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly in Wales: results based on stringent criteria of remission. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3567-72.

44. Dekkers OM, Biermasz NR et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008 93 61-67.

45. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:61-7.

46. Ding D, Mehta GU et al. Stereotactic radiosurgery for acromegaly: an international multicenter retrospective cohort study. Neurosurgery 2018 84 717-725.

47. Dogansen SC, Yalin GY et al. Clinicopathological significance of baseline T2-weighted signal intensity in functional pituitary adenomas. Pituitary 2018 21 347-354.

48. Duan L, Zhu H et al. Prolonged preoperative treatment of acromegaly with somatostatin analogs may improve surgical outcome in patients with invasive pituitary macroadenoma (Knosp grades 1-3): a retrospective cohort study conducted at a single center., BMC Endocrine Disorders 2017, 17 - 55.

49. Dusek T, Kastelan D, Melada A, et al. Clinical features and therapeutic outcomes of patients with acromegaly: single centre experience. J Endocrinol Invest. 2011;34(11):e382-5.

50. Erturk E, Tuncel E, Kiyici S, et al. Outcome of surgery for acromegaly performed by different surgeons: importance of surgical experience. Pituitary. 2005;8:93-7.

51. Espinosa de los Monteros AL, Gonzalez B, Vargas G, et al. Surgical reintervention in acromegaly: is it still worth trying? Endocr Pract. 2009;15:431-7.

52. Esposito D, Ragnarsson O et al. Decreasing mortality and changes in treatment patterns in patients with acromegaly from a nationwide study. European Journal of Endocrinology 2018 178 459-469.

53. Esposito V, Santoro A, Minniti G, et al. Transsphenoidal adenomectomy for GH-, PRL- and ACTH-secreting pituitary tumours: outcome analysis in a series of 125 patients. Neurol Sci. 2004;25:251-6.

54. Fahlbusch R, Kleinberg D et al. Surgical debulking of pituitary adenomas improves responsiveness to octreotide lar in the treatment of acromegaly. Pituitary 2017 20 668-675.

55. Feelders RA, Hofland LJ et al. Medical therapy of acromegaly: efficacy and safety of somatostatin analogues. Drugs 2009 69 22072226.

56. Feenstra J, de Herder WW, ten Have SM, et al. Combined therapy with somatostatin analogues and weekly pegvisomant in active acromegaly. Lancet. 2005;365:1644-6.

57. Feenstra J, de Herder WW, ten Have SM, van den Beld AW, Feelders RA, Janssen JA, van der Lely AJ (2005) Combined therapy with somatostatin analogues and weekly pegvisomant in active acromegaly. Lancet 365 (9471):1644-1646.

58. Fleseriu M, Hoffman AR et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology disease state clinical review: management of acromegaly patients: what is the role of pre-operative medical therapy? Endocrine Practice 2, 015 21 668-673.

59. Fougner SL, Bollerslev J et al. Preoperative octreotide treatment of acromegaly: long- term results of a randomised controlled trial. European Journal of Endocrinology 2014 171 229-235.

60. Fougner SL, Casar-Borota O et al. Adenoma granulation pattern correlates with clinical variables and effect of somatostatin analogue treatment in a large series of patients with acromegaly. Clinical Endocrinology 2012 76 96-102.

61. Franck S, Korevaar T et al. A multivariable prediction model for pegvisomant dosing:monotherapy and in combination with long-acting somatostatin analogues. European Journal of Endocrinology 2017 176 421-431.

62. Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4465-73.

63. Freda PU, Wardlaw SL, Post KD. Long-term endocrinological follow-up evaluation in 115 patients who underwent transsphenoidal surgery

for acromegaly. J Neurosurg. 1998;89:353-8.

64. Fusco A, Zatelli MC et al. Prognostic significance of the Ki-67 labeling index in growth hormone-secreting pituitary adenomas. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008, 93, 2746-2750.

65. Gadelha MR, Bronstein MD et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial. Lancet: Diabetes and Endocrinology 2014 2 875-884.

66. Garred P. et al. Mannan-binding protein—levels in plasma and upper-airways secretions and frequency of genotypes in children with recurrence of otitis media //Clinical & Experimental Immunology. -1993. - Т. 94. - №. 1. - P. 99-104.

67. Gatto F, Feelders RA et al. Immunoreactivity score using an anti-sst2A receptor monoclonal antibody strongly predicts the biochemical response to adjuvant treatment with somatostatin analogs in acromegaly. , Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 E66-E71.

68. Ghajar A. et al. Biochemical control in acromegaly with multimodality therapies: outcomes from a pituitary center and changes over time //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - Т. 105. - №. 3. - P. e532-e543.

69. Giustina A, Bronstein MD et al. Current management practices for acromegaly: an international survey. Pituitary 2011 14 125-133.

70. Giustina A, Bronstein MD, Casanueva FF, et al. Current management practices for acromegaly: an international survey. Pituitary. 2011;14:125-33.

71. Giustina A, Chanson P et al. Expert consensus document: a consensus

on the medical treatment of acromegaly. Nature Reviews: Endocrinology 2014 10 243-248.

72. Giustina A. et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly comorbidities: an update //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - T. 105. - №. 4. - P. e937-e946.

73. Giustina A. et al. Multidisciplinary management of acromegaly: A consensus //Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. - 2020. -T. 21. - №. 4. - P. 667-678.

74. Hannon MJ, Barkan AL et al. The role of radiotherapy in acromegaly. Neuroendocrinology 2016 103 42-49.

75. Hazer DB, Isik S et al. Treatment of acromegaly by endoscopic transsphenoidal surgery: surgical experience in 214 cases and cure rates according to current consensus criteria. Journal of Neurosurgery 2013 119 1467-1477.

76. Heck A, Emblem KE et al. Quantitative analyses of T2-weighted MRI as a potential marker for response to somatostatin analogs in newly diagnosed acromegaly. Endocrine 2016 52 333-343.

77. Heck A, Ringstad G et al. Intensity of pituitary adenoma on T2-weighted magnetic resonance imaging predicts the response to octreotide treatment in newly diagnosed acromegaly. Clinical Endocrinology 2012 77 72-78.

78. Higham CE, Atkinson AB, Aylwin S, et al. Effective combination treatment with cabergoline and low-dose pegvisomant in active acromegaly: a prospective clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4): 1187-93.

79. Howlett TA, Willis D et al. Control of growth hormone and IGF1 in

patients with acromegaly in the UK: responses to medical treatment with somatostatin analogues and dopamine agonists. Clinical Endocrinology 2013 79 689-699.

80. Iacovazzo D, Carlsen E et al. Factors predicting pasireotide responsiveness in somatotroph pituitary adenomas resistant to firstgeneration somatostatin analogues: an immunohistochemical study. European Journal of Endocrinology 2016 174 241-250.

81. Jallad, R.S Musolino, N.R Kodaira, S. et al. (2007) Does partial surgical tumour removal influence the response to octreotide-LAR in acromegalic patients previously resistant to the somatostatin analogue? Clinical Endocrinology, 67, 310-315.

82. Jane JA, Jr, Starke RM, Elzoghby MA, et al. Endoscopic transsphenoidal surgery for acromegaly: remission using modern criteria, complications, and predictors of outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2732-40.

83. Karaca Z, Tanriverdi F, Elbuken G, et al. Comparison of primary octreotidelar and surgical treatment in newly diagnosed patients with acromegaly. Clin Endocrinol. 2011;75:678-84.

84. Karavitaki N, Turner HE et al. Surgical debulking of pituitary macroadenomas causing acromegaly improves control by lanreotide. Clinical Endocrinology 2008 68 970-975.

85. Karavitaki, N Turner, H.E Adams, C.B. et al. (2008) Surgical debulking of pituitary macroadenomas causing acromegaly improves control by lanreotide. Clinical Endocrinology, 68, 970- 975.

86. Kasuki L, Wildemberg LE et al. Ki-67 is a predictor of acromegaly control with octreotide LAR independent of SSTR2 status and relates to cytokeratin pattern. European Journal of Endocrinology 2013 169

217-223.

87. Katznelson L, Atkinson JL, Cook DM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly—2011 update. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 4):1-44.

88. Katznelson L, Laws ER Jr et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 3933-3951.

89. Kurosaki M, Luedecke DK, Abe T. Effectiveness of secondary transnasal surgery in GH-secreting pituitary macroadenomas. Endocr J. 2003;50:635-42.

90. Larkin S, Reddy R et al. Granulation pattern, but not GSP or GHR mutation, is associated with clinical characteristics in somatostatin-naive patients with somatotroph adenomas. European Journal of Endocrinology 2013 168 491-499.

91. Lavrentaki A. et al. Epidemiology of acromegaly: review of population studies //Pituitary. - 2017. - Т. 20. - №. 1. - P. 4-9.

92. Li ZQ, Quan Z et al. Preoperative lanreotide treatment improves outcome in patients with acromegaly resulting from invasive pituitary macroadenoma. Journal of International Medical Research 2012 40 517-524.

93. Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathologica 2017 134 521-535.

94. Losa M & Bollerslev J. Pros and cons in endocrine practice: pre-surgical treatment with somatostatin analogues in acromegaly. Endocrine 2016 52 451-457.

95. Losa M, Mortini P et al. Presurgical treatment with somatostatin analogs in patients with acromegaly: effects on the remission and complication rates.Journal of Neurosurgery 2006 104 899-906.

96. Lovato CM & Kapsner PL. Analgesic effect of long-acting somatostatin receptor agonist pasireotide in a patient with acromegaly and intractable headaches. BMJ Case Reports 2018 2018 bcr-2017-bcr-219686.

97. Lutsenko A. et al. Plasma microRNA levels in patients with active acromegaly //22nd European Congress of Endocrinology. -BioScientifica, 2020. - T. 70.

98. Lv L, Hu Y et al. Presurgical treatment with somatostatin analogues in growth hormone- secreting pituitary adenomas: a long-term singlecenter experience. Clinical Neurology and Neurosurgery 2018 167 2430.

99. Maia B Kasuki L Gadelha M. R. Novel therapies for acromegaly //Endocrine Connections. - 2020. - T. 1. - №. aop.

100. Maione L, Brue T et al. Changes in the management and comorbidities of acromegaly over three decades: the French Acromegaly Registry. European Journal of Endocrinology 2017 176 645-655.

101. Mao ZG, Zhu YH et al. Preoperative lanreotide treatment in acromegalic patients with macroadenomas increases short-term postoperative cure rates: a prospective, randomised trial. European Journal of Endocrinology 2010 162 661-666.

102. Marazuela M, Ramos-Levi AM et al. Is receptor profiling useful for predicting pituitary therapy? European Journal of Endocrinology 2018 179 D15-D25.

103. Marques-Pamies M. et al. Data mining analyses for precision medicine

in acromegaly //22nd European Congress of Endocrinology. -BioScientifica, 2020. - T. 70.

104. Mathioudakis N Salvatori R. Management options for persistent postoperative acromegaly //Neurosurgery Clinics. - 2012. - T. 23. -№. 4. - P. 621-638.

105. Mazziotti G, Giustina A. Effects of lanreotide SR and Autogel on tumor mass in patients with acromegaly: a systematic review. Pituitary. 2010;13:60-7.

106. Melmed S (2006) Medical progress: Acromegaly. The New England journal of medicine 355 (24): 2558-2573.

107. Melmed S, Bronstein MD et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nature Reviews: Endocrinology 2018 14 552561.

108. Melmed S, Casanueva FF et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary 2013 16 294-302.

109. Melmed S, Casanueva FF et al. Guidelines for acromegaly management. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 87 4054-4058.

110. Melmed S, Colao A et al. Guidelines for acromegaly management: an update. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009 94 1509-1517.

111. Melmed S, Colao A, Barkan A, Molitch M, Grossman AB, Kleinberg D, Clemmons D, Chanson P, Laws E, Schlechte J, Vance ML, Ho K, Giustina A (2009) Guidelines for acromegaly management: an update. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 94 (5): 15, 091517.

112. Mercado M. et al. Surgical and pharmacological outcomes in

acromegaly: Real-life data from the Mexican Acromegaly Registry //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - T. 105. - №. 12. - P. dgaa664.

113. Milanese L, Martini C et al. Radiotherapy in acromegaly: long-term brain parenchymal and vascular magnetic resonance changes. Journal of Neuroradiology: Journal de Neuroradiologie 2018 45 323-328.

114. Minniti G Scaringi C Enrici R. M. Radiation techniques for acromegaly //Radiation Oncology. - 2011. - T. 6. - №. 1. - P. 1-8.

115. Muhammad A, Coopmans EC et al. Efficacy and safety of switching to pasireotide in acromegaly patients controlled with pegvisomant and somatostatin analogues: PAPE extension study. European Journal of Endocrinology 2018 179 269-277.

116. Muhammad A, Coopmans EC et al. Pasireotide responsiveness in acromegaly is mainly driven by somatostatin receptor Subtype 2 expression. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2019 104 915-924.

117. Nomikos P, Buchfelder M et al. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical 'cure'. European Journal of Endocrinology 2005 152 379-387.

118. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical 'cure' Eur J Endocrinol. 2005;152:379-87.

119. Petersenn S, Buchfelder M et al. Results of surgical and somatostatin analog therapies and their combination in acromegaly: a retrospective analysis of the German Acromegaly Register. European Journal of Endocrinology 2008 159 525-532.

120. Petrossians P, Borges-Martins L et al. Gross total resection or

debulking of pituitary adenomas improves hormonal control of acromegaly by somatostatin analogs. European Journal of Endocrinology 2005 152 61-66.

121. Petrossians P, Daly AF et al. Acromegaly at diagnosis in 3173 patients from the Liege Acromegaly Survey (LAS) Database. Endocrine-Related Cancer 2017 24 505-518.

122. Plockinger U & Quabbe HJ. Presurgical octreotide treatment in acromegaly: no improvement of final growth hormone (GH) concentration and pituitary function. A long-term case-control study. Acta Neurochirurgica 2005 147 485-493 .

123. Pollock B. E. et al. Radiosurgery of growth hormone-producing pituitary adenomas: factors associated with biochemical remission //Journal of neurosurgery. - 2007. - T. 106. - №. 5. - P. 833-838.

124. Portocarrero-Ortiz LA, Vergara-Lopez A et al. The Mexican Acromegaly Registry: clinical and biochemical characteristics at diagnosis and therapeutic outcomes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016 101 3997-4004.

125. Powell J. S. et al. Outcome of radiotherapy for acromegaly using normalization of insulin-like growth factor I to define cure //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - T. 85. -№. 5. - P. 2068-2071.

126. Puig-Domingo M, Resmini E et al. Magnetic resonance imaging as a predictor of response to somatostatin analogs in acromegaly after surgical failure. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 4973-4978.

127. Puig-Domingo M, Resmini E, Gomez-Anson B, et al. Magnetic resonance imaging as a predictor of response to somatostatin analogs in

acromegaly after surgical failure. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4973-8.

128. Puig-Domingo M. et al. Molecular profiling for acromegaly treatment: a validation study //Endocrine-Related Cancer. - 2020. - T. 27. - №. 6. - P. 375-389.

129. Reid TJ, Post KD, Bruce JN, et al. Features at diagnosis of 324 patients with acromegaly did not change from 1981 to 2006: acromegaly remains under-recognized and under-diagnosed. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:203-8.

130. Roelfsema F, Biermasz NR, Pereira AM. Clinical factors involved in the recurrence of pituitary adenomas after surgical remission: a structured review and meta-analysis. Pituitary. 2012;15(1):71-83.

131. Ronchi C. L. et al. Efficacy and tolerability of gamma knife radiosurgery in acromegaly: a 10-year follow-up study //Clinical endocrinology. - 2009. - T. 71. - №. 6. - P. 846-852.

132. Sala E, Ferrante E et al. Diagnostic features and outcome of surgical therapy of acromegalic patients: experience of the last three decades. Hormones 2014 13 95-103.

133. Sandret L, Maison P & Chanson P. Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 1327-1335.

134. Sandret L, Maison P, Chanson P. Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1327-35.

135. Sesmilo G, Gaztambide S et al. Changes in acromegaly treatment over four decades in Spain: analysis of the Spanish Acromegaly Registry (REA). Pituitary 2013 16 115-121.

136. Shen M, Shou X et al. Effect of presurgical long-acting octreotide

treatment in acromegaly patients with invasive pituitary macroadenomas: a prospective randomized study. Endocrine Journal 2010 57 1035-1044.

137. Shen M, Tang Y et al. Surgical results and predictors of initial and delayed remission for growth hormone-secreting pituitary adenomas using the 2010 consensus criteria in 162 patients from a single center. World Neurosurgery 2018 24 e39-e50.

138. Sherlock M, Fernandez-Rodriguez E, Alonso AA, et al. Medical therapy in patients with acromegaly: predictors of response and comparison of efficacy of dopamine agonists and somatostatin analogues. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1255-63.

139. Shimon I, Adnan Z et al. Efficacy and safety of long-acting pasireotide in patients with somatostatin- resistant acromegaly: a multicenter study. Endocrine 2018 62 448-455.

140. Sievers C, Baur DM et al. Prediction of therapy response in acromegalic patients under pegvisomant therapy within the German ACROSTUDY cohort. Pituitary 2015 18 916-923.

141. Silverstein JM. Hyperglycemia induced by pasireotide in patients with Cushing's disease or acromegaly. Pituitary 2016 19 536-543.

142. Starnoni D, Daniel RT et al. Surgical treatment of acromegaly according to the 2010 remission criteria: systematic review and metaanalysis. Acta Neurochirurgica 2016 158 2109-2121.

143. Strasburger CJ, Mattsson A et al. Increasing frequency of combination medical therapy in the treatment of acromegaly with the GH receptor antagonist pegvisomant. European Journal of Endocrinology 2018 178 321-329.

144. Swanson A. A. et al. Clinical, biological, radiological, and pathological

comparison of sparsely and densely granulated somatotroph adenomas: a single center experience from a cohort of 131 patients with acromegaly //Pituitary. - 2020. - P. 1-15.

145. Trainer PJ, Drake WM et al.Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. The New England journal of medicine 342 (16):1171-1177.

146. Trainer PJ, Ezzat S, D'Souza GA, et al. Arandomized, controlled, multicentre trial comparing pegvisomant alone with combination therapy of pegvisomant and long-acting octreotide in patients with acromegaly. Clin Endocrinol. 2009;71:549-57.

147. Trainer PJ. ACROSTUDY: the first 5 years. Eur J Endocrinol. 2009;161(Suppl 1):S19-24.

148. Trifiletti DM, Xu Z et al. Endocrine remission after pituitary stereotactic radiosurgery: differences in rates of response for matched cohorts of Cushing disease and acromegaly patients. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2018 , 101 610-617.

149. Tritos N. A. et al. All-cause mortality in patients with acromegaly treated with pegvisomant: an ACROSTUDY analysis //European journal of endocrinology. - 2020. - T. 182. - №. 3. - P. 285-292.

150. Tutuncu Y, Berker D, Isik S, et al. Comparison of octreotide LAR and lanreotide autogel as postoperative medical treatment in acromegaly. Pituitary. 2011

151. van der Hoek J, de Herder WW, Feelders RA, et al. A single-dose comparison of the acute effects between the new somatostatin analog S0M230 and octreotide in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:638-45.

152. van der Lely A. J. et al. Pegvisomant and not somatostatin receptor

ligands (SRLs) is first-line medical therapy for acromegaly //European Journal of Endocrinology. - 2020. - T. 182. - №. 6. - P. D17-D29.

153. van der Lely AJ, Muller A, Janssen JA, Davis RJ, Zib KA, Scarlett JA, Lamberts SW (2001) Control of tumor size and disease activity during cotreatment with octreotide and the growth hormone receptor antagonist pegvisomant in an acromegalic patient. , The Journal of clinical endocrinology and metabolism 86 (2):478-481.

154. Vik-Mo E. O. et al. Gamma knife stereotactic radiosurgery for acromegaly //European Journal of Endocrinology. - 2007. - T. 157. -№. 3. - P. 255-263.

155. Wang YY, Higham C et al. Acromegaly surgery in Manchester revisited - the impact of reducing surgeon numbers and the 2010 consensus guidelines for disease remission. Clinical Endocrinology 2012 76 399-406.

156. Wang, Y.Y Higham, C Kearney, T. et al. (2012) Acromegaly surgery in Manchester revisited - the impact of reducing surgeon numbers and the 2010 consensus guidelines for disease remission. Clinical Endocrinology (Oxford), 76, 399-406.

157. Wilson TJ, McKean EL et al. Repeat endoscopic transsphenoidal surgery for acromegaly: remission and complications. Pituitary 2013 16 459-464.

158. Yamada S, Aiba T et al. Growth hormone-producing pituitary adenomas: correlations between clinical characteristics and morphology. Neurosurgery 1993 33 20-27.

159. Yamada S, Fukuhara N et al. Repeat transsphenoidal surgery for the treatment of remaining or recurring pituitary tumors in acromegaly. Neurosurgery 2010 67 949-956.

160. Yamamoto R, Robert Shima K et al. Impact of preoperative pasireotide therapy on invasive octreotide- resistant acromegaly. Endocrine Journal 2018 65 1061-1067.

161. Yetkin DO, Boysan SN, Tiryakioglu O, et al. Forty month follow-up of persistent and difficultly controlled acromegalic patients treated with depot long acting somatostatin analog octreotide. Endocr J. 2007;54:459-64.

162. Zahr R & Fleseriu M. Updates in diagnosis and treatment of acromegaly. European Endocrinology 2018 14 57-61.