Режимы химиотерапии на основе аранозы у пациентов с нейроэндокринными новообразованиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Полозкова, Светлана Александровна

• Полозкова, Светлана Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Полозкова, Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................15

1.1 Эпидемиология, патогенез, классификация, клинико-морфологические особенности нейроэндокринных новообразований...................................................15

1.2 Лечение метастатических нейроэндокринных новообразований......................20

1.2.1 Химиотерапия при метастатических высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.............................................20

1.2.2 Химиотерапия при метастатических высокодифференцированных непанкреатических нейроэндокринных опухолях.....................................................31

1.2.3 Применение Аранозы при высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях.........................................................................................................................38

1.2.4 Химиотерапия при нейроэндокринных карциномах........................................40

1.3 Влияние статуса экспрессии О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы на результаты лечения алкилирующими препаратами..................................................45

1.4 Заключение..............................................................................................................50

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................53

2.1 Клиническая часть...................................................................................................53

2.1.1 Критерии включения и исключения больных...................................................53

2.1.2 План обследования пациентов............................................................................54

2.1.3 Режимы лечения...................................................................................................55

2.1.4 Оценка эффективности лечения.........................................................................57

2.1.5 Оценка токсичности.............................................................................................59

2.1.6 Модификация доз препаратов.............................................................................59

2.1.7 Сопутствующая терапия......................................................................................60

2.2 Методы морфологического исследования............................................................61

2.2.1 Гистологическое исследование...........................................................................61

2.2.2 Иммуногистохимическое исследование............................................................61

2.2.3 Определение экспрессии О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы в опухолевой ткани..........................................................................................................62

2.3 Определение уровня хромогранина А биохимическим методом......................64

2.4 Статистическая обработка данных........................................................................64

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................................................66

3.1 Общая характеристика больных............................................................................66

3.2 Результаты исследования Аранозы в монорежиме.............................................69

3.2.1 Характеристика пациентов в группе Аранозы..................................................69

3.2.2 Характеристика лечения в группе Аранозы в монорежиме и модификация доз...................................................................................................................................71

3.2.3 Эффективность Аранозы в монорежиме...........................................................71

3.2.4 Побочные эффекты Аранозы в монорежиме....................................................72

3.2.5 Заключение...........................................................................................................75

3.3 Результаты исследования режима Араноза+капецитабин..................................75

3.3.1 Характеристика пациентов в группе Араноза+капецитабин...........................75

3.3.2 Характеристика лечения в группе Араноза+капецитабин и модификация доз ......................................................................................................................................... 77

3.3.3 Эффективность режима Араноза+капецитабин................................................77

3.3.4 Побочные эффекты режима Араноза+капецитабин.........................................78

3.3.5 Заключение...........................................................................................................81

3.4 Результаты исследования режима Араноза+темозоломид.................................81

3.4.1 Характеристика пациентов в группе Араноза+темозоломид..........................81

3.4.2 Характеристика лечения в группе Араноза+темозоломид и модификация доз ......................................................................................................................................... 82

3.4.3 Эффективность режима Араноза+темозоломид...............................................83

3.4.4 Побочные эффекты режима Араноза+темозоломид........................................84

3.4.5 Заключение...........................................................................................................86

3.5 Результаты исследования режима Араноза+доксорубицин...............................86

3.5.1 Характеристика пациентов в группе Араноза+доксорубицин........................86

3.5.2 Характеристика лечения в группе Араноза+доксорубицин и модификация доз...................................................................................................................................88

3.5.3 Эффективность режима Араноза+доксорубицин.............................................88

3.5.4 Побочные эффекты режима Араноза+доксорубицин......................................90

3.5.5 Заключение...........................................................................................................92

3.6 Сравнение клинических результатов исследованных режимов химиотерапии на основе Аранозы при нейроэндокринных новообразованиях..............................92

3.6.1 Сравнение эффективности изученных режимов химиотерапии.....................93

3.6.2 Сравнение токсичности изученных режимов химиотерапии..........................98

3.7 Анализ взаимосвязи экспрессии О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы и результатов лечения....................................................................................................106

3.8 Влияние ряда клинико-морфологических факторов на эффективность

химиотерапии на основе Аранозы.............................................................................112

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................................128

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................135

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................137

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................138

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................141

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Режимы химиотерапии на основе аранозы у пациентов с нейроэндокринными новообразованиями»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) — редкая гетерогенная группа злокачественных опухолей, происходящих из клеток диффузной эндокринной системы и способных секретировать различные биологически-активные вещества (БАВ). Они составляют 0,5-1% от общего числа всех злокачественных опухолей человека и могут возникать в различных внутренних органах, главным образом в пищеварительном тракте (58%) и бронхолегочной системе (27%) [105-106]. Термин «нейроэндокринные новообразования» объединяет опухоли низкой (01), промежуточной (02) и высокой (03) степеней злокачественности [8].

В настоящее время во всем мире отмечается рост заболеваемости НЭН, которая в зависимости от популяционного исследования, составляет от 1 до 9 случаев на 100 000 населения в год. Этот феномен может быть связан с усовершенствованием методов диагностики, увеличением осведомленности врачей об этих опухолях, улучшением классификации, увеличением общей продолжительности жизни населения и изменением условий окружающей среды [33, 79, 102-103, 105, 106, 108, 113, 121].

Основным способом лечения данного типа новообразований является хирургический метод. Однако его результаты часто оказываются неудовлетворительными в связи с тем, что на момент первичной диагностики у 50% пациентов уже имеются регионарные и/или отдаленные метастазы [1, 69, 113]. Так, при высокодифференцированных НЭО (ВД НЭО) хирургическое лечение рекомендовано, если возможно удалить не менее 90% опухолевой массы, а при нейроэндокринных карциномах (НЭК) — при резектабельной первичной опухоли и отсутствии отдаленных метастазов [61].

При невозможности проведения хирургического лечения используются процедуры, уменьшающие объем опухоли (радиочастотную абляцию, эмболизацию/химиоэмболизацию/радиоэмболизацию печеночной артерии), пептид-рецепторная радионуклидная терапия (в РФ метод не зарегистрирован) и лекарственное лечение (иммунотерапия, биотерапия, химиотерапия, таргетная и

симптоматическая терапия). При этом выбор метода лечения зависит от степени злокачественности опухоли (01/2 против 03), локализации первичного очага (непанкреатические НЭН против НЭН поджелудочной железы), общего состояния больного, распространенности заболевания (внутри- и внепеченочные очаги), наличия и тяжести гормон-ассоциированных синдромов [4, 133, 135].

Терапия пролонгированными формами аналогов соматостатина может быть рекомендована при функциональноактивных/функциональнонеактивных ВД НЭО производных средней кишки и поджелудочной железы (ПЖ), а иммунотерапия — у пациентов с плохой переносимостью аналогов соматостатина или при развитии резистентности к ним, а также при прогрессирующих соматостатин-рецепторнегативных НЭО низкой степени злокачественности (01) [11, 37, 140, 142].

Арсенал противоопухолевых препаратов, эффективных при ВД НЭО, невелик и включает в основном алкилирующие препараты — стрептозотоцин (в РФ не зарегистрирован), дакарбазин, темозоломид и комплексные соединения платины. При этом объективный эффект (по шкале ЕЕОБТ) при ВД НЭО ПЖ обычно не превышает 40%, а при непанкреатических ВД НЭО — 20% [57, 59, 65, 86, 95, 143, 155]. Это связано с низкой митотической активностью и высокой экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости (МОЯ-1) и антиапоптотического гена (БСЬ-2). На основании результатов недавних исследований с таргетными препаратами сунитиниб был зарегистрирован для лечения ВД НЭО ПЖ, а эверолимус — для лечения ВД НЭО любой локализации. В данных исследованиях отмечен высокий показатель стабилизаций болезни и удлинение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо или наилучшим симптоматическим лечением (11,4 против 5,5 мес. для сунитиниба против плацебо и 11,0 против 4,6 мес. для эверолимуса против плацебо). Однако, частота объективного эффекта (ОЭ) не превысила 20% [98, 138, 162, 163, 166]. Доступность данной категории лекарственных препаратов в РФ остается низкой, а чрезвычайно высокие затраты данного варианта лечения должны быть рассмотрены в балансе с их терапевтической пользой и улучшением качества

жизни. Стандартом при метастатических НЭК является комбинация этопозида с препаратами платины. Частота ОЭ при ее использовании в среднем составила 65%, а медиана ВБП — 4 мес. Вариантов второй линии терапии НЭК не разработано [32, 77, 89, 122].

Таким образом, в связи с ростом заболеваемости НЭН, риском рецидива заболевания после проведенного лечения, ограниченным спектром эффективных и доступных противоопухолевых препаратов для лечения генерализованных форм, их невысокой эффективностью, проблемой переносимости и отсутствием в РФ определенных стандартов лечения, представляется целесообразным изучение новых эффективных противоопухолевых препаратов для лечения НЭН, способствующих улучшению качества и продолжительности жизни больных НЭН. Одним из таких препаратов является Араноза. Араноза [3-(а-Ь-арабинопиранозил-1) -1-метил-1-нитрозомочевины] — метильное производное нитрозомочевины, в котором носителем цитотоксической группы является моносахарид Ь-арабиноза. Данный препарат обладает близкой к стрептозотоцину [2-дезокси-2(3-метил-3-нитрозомочевина) -глюкозамин] структурной формулой (рисунок 1).

Стрептозотоцин Араноза

Рисунок 1 — Структурные формулы стрептозотоцина и Аранозы

Также важна оценка прогностических и предиктивных факторов, которые позволили бы выделить группу пациентов, у которых можно получить максимальный эффект от химиотерапии.

Степень разработанности темы исследования

Проблеме повышения эффективности химиотерапии НЭН посвящены работы таких зарубежных авторов как E. Bajetta, L. Broder, J. Chan, S. Ekeblad, B. Eriksson, R. Fine, M. Kouvaraki, M.Kulke, I. Modlin, C. Moertel, K. Oberg, J. Strosberg, T.Walter, J.Yao и др. В этих работах изучены эффективность противоопухолевых препаратов при НЭН и факторы на нее влияющие. Однако, из-за малочисленности групп пациентов, связанной с редкой встречаемостью НЭН, результаты этих исследований часто не достигали статистической значимости.

В работах S.Ekeblad, O. Hentic, M. Kulke, D.Muller, A. Schmitt, J. Strosberg, T. Walter изучено влияние статуса экспрессии MGMT на эффективность лечения НЭН алкилирующими препаратами [65, 83, 84, 99, 118, 145, 151, 158]. Однако, из-за отсутствия стандартной методики оценки экспрессии MGMT и ее интерпретации, небольшого числа включенных пациентов, результаты этих исследований противоречивы.

В отечественной литературе работ, посвященных изучению химиотерапии при НЭН, практически нет, кроме работ А.А. Маркович [18] и В.А. Горбуновой [3]. В последней работе была показана эффективность Аранозы при НЭН на небольшой выборке пациентов. С учетом ограниченного спектра эффективных препаратов для лечения пациентов с НЭН, представляется актуальным продолжить изучение Аранозы и режимов на ее основе при НЭН.

Цель исследования

Улучшение результатов противоопухолевой терапии больных с метастатическими нейроэндокринными новообразованиями путем применения режимов химиотерапии на основе Аранозы в первой и последующих линиях лечения и определение группы пациентов с наилучшим эффектом на терапию.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственные (частоту объективного эффекта и контроля роста опухоли) и отдаленные результаты химиотерапии (медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости) больных с метастатическими нейроэндокринными новообразованиями режимами на основе Аранозы и

проанализировать взаимосвязь клинических и морфологических факторов с результатами лечения.

2. Изучить переносимость режимов химиотерапии на основе Аранозы при метастатических нейроэндокринных новообразованиях.

3. Изучить влияние экспрессии О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы (МОМТ) на эффективность химиотерапии на основе Аранозы при метастатических нейроэндокринных новообразованиях.

4. По результатам многофакторного анализа выделить независимые клинико-морфологические факторы эффективности химиотерапии на основе Аранозы у больных с метастатическими нейроэндокринными новообразованиями.

5. Разработать рекомендации по клиническому использованию Аранозы при нейроэндокринных новообразованиях.

Научная новизна

В настоящей работе впервые оценена эффективность и токсичность режимов химиотерапии на основе отечественного противоопухолевого препарата из класса нитрозопроизводных Аранозы (Араноза в монорежиме, Араноза+капецитабин, Араноза+ темозоломид, Араноза+доксорубицин) в первой и последующих линиях химиотерапии у 122 больных с метастатическими НЭН. На основании полученных данных установлено, что эффективность комбинаций с Аранозой не превышает ее эффективности в монорежиме, а достижение ОЭ возможно, как у пациентов, ранее получавших химиотерапии, так и у нелеченых пациентов.

Впервые изучена экспрессия М0МТ в опухолевой ткани иммуногистохимическим (ИГХ) методом на большой выборке пациентов с НЭН и ее влияние на эффективность лечения режимами на основе Аранозы. Выявлено, что экспрессия М0МТ более часто встречается при непанкреатических НЭН и коррелирует с уменьшением медианы ВБП и частоты объективного радиологического и биохимического ответов.

Впервые определена зависимость между эффективностью режимов на основе Аранозы при НЭН и такими факторами, как локализация первичной опухоли, локализация метастазов, количество метастатических зон, количество

проведенных курсов химиотерапии, наличие объективного биохимического ответа на лечение, экспрессия МОМТ в опухолевой ткани, дифференцировка и пролиферативная активность опухоли.

На основании однофакторного анализа определены факторы, благоприятно влияющие на ВБП: менее трех метастатических зон, индекс пролиферации К1-67 равный или менее 20%, высокая степень дифференцировки опухоли, проведение более шести курсов химиотерапии на основе Аранозы, отсутствие химиотерапии в анамнезе, наличие радиологического и биохимического ответов на лечение.

Независимыми факторами прогноза в многофакторном анализе были количество метастатических зон и экспрессия МОМТ в ткани опухоли. Выделены две группы прогноза.

На основании многофакторного анализа по методу Байеса с применением различных наборов факторов были выделены факторы благоприятного прогноза ВБП: менее трех метастатических зон, проведение более шести курсов химиотерапии на основе Аранозы, индекс пролиферации Ш-67 равный или менее 10%, локализация метастазов в печени при отсутствии экстрапеченочных метастазов, отсутствие химиотерапии в анамнезе, возраст старше 55 лет и внепанкреатическая локализация первичной опухоли [2]. Разработана модель, позволяющая рассчитать индивидуальный прогноз

(благоприятный/неблагоприятный) ВБП больного по сумме коэффициентов веса факторов, показавших влияние на ВБП.

Разработаны рекомендации по клиническому использованию Аранозы и режимов на ее основе при метастатических НЭН и оптимальные дозовые режимы.

Теоретическая и практическая значимость

На основании результатов проведенного исследования разработаны и клинически апробированы новые режимы химиотерапии НЭН на основе Аранозы в первой и последующих линиях лечения, позволяющие увеличить ВБП. Определены оптимальная доза Аранозы для системного применения в монорежиме и в составе комбинаций, показания к ее применению при НЭН и целевая группа больных с НЭН, наиболее чувствительная к режимам на основе Аранозы. Данные

режимы химиотерапии внедрены в клиническую практику отделения химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Выполнение данной работы позволит расширить спектр противоопухолевых препаратов, используемых для лечения НЭН в РФ. Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения.

Методология и методы исследования

С 2006 по 2016 г в исследование было включено 122 больных с метастатическими НЭН. В отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России проведено лечение с использованием четырех режимов: Араноза (n=36), Араноза+капецитабин (n=30), Араноза+темозоломид (n=25) и Араноза+доксорубицин (n=31). Проспективную группу составили 106 больных, а ретроспективную группу — 16 больных. Радиологический эффект на лечение оценивался по шкале RECIST версия 1.0 [153], биохимический ответ по уровню динамики хромогранина А, а симптоматический ответ по динамике симптомов заболевания. Токсичность лечения определялась согласно шкале NCI CTC AE, версия 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0). Иммуногистохимическое исследование экспрессии О6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы (MGMT) в опухолевой ткани проведено в лаборатории гистохимии и электронной микроскопии НИИ КО и в лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ ЭД и ТО ФГБУ "РОНЦ им.Н.Н.Блохина" МЗ РФ на срезах образцов тканей первичных опухолей и метастазов (n=75). В работе проведено изучение влияния клинико-морфологических факторов на эффективность лечения.

Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Microsoft Office Excel 2007, Medcalc и Statistica 10.0 (StatSoft, Inc., США).

Положения, выносимы на защиту

1. Эффективность комбинаций с Аранозой («Араноза+капецитабин», «Араноза+темозоломид» и «Араноза+доксорубицин») не отличается от ее

эффективности в монорежиме. Значимых отличий по частоте объективного эффекта, контроля роста опухоли, симптоматического и биохимического эффектов не было выявлено. Лечение обладало умеренной токсичностью и удовлетворительной переносимостью. Нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени чаще встречались в группе Аранозы, чем в группах «Араноза+капецитабин» (47,2% против 13,3%, р=0,004) и «Араноза+темозоломид» (47,2% против 12%, р=0,005), что связано с ее более высокой курсовой дозой в монорежиме.

2. Установлено, что с повышением частоты контроля роста опухоли ассоциированы: наличие метастазов в печени без экстрапеченочных метастазов (р=0,01), менее трех метастатических зон (р=0,005), высокая степень дифференцировки опухоли (р=0,03), проведение более шести курсов химиотерапии (р<0,05), отсутствие химиотерапии на основе темозоломида в анамнезе (р=0,02) и отсутствие редукции дозы Аранозы (р=0,005).

3. Экспрессия MGMT в опухолевой ткани чаще наблюдалась при непанкреатических нейроэндокринных новообразованиях, чем при нейроэндокринных новообразованиях поджелудочной железы (76,9% против 23,1%, р = 0,0002) и коррелировала с уменьшением медианы выживаемости без прогрессирования — 10,4 мес. против 19,8 мес. (р = 0,01) и частоты объективного эффекта — 3,7% против 45,8% (р=0,0001).

4. Согласно результатам однофакторного анализа установлено, что выживаемость без прогрессирования была выше у больных с количеством метастатических зон менее трех (р=0,01), индексом пролиферации Кь67 <20% (р=0,03), высокой степенью дифференцировки опухоли (р=0,01), проведением более шести курсов химиотерапии на основе Аранозы (р=0,00002), отсутствием химиотерапии в анамнезе (р=0,03), достижением контроля роста опухоли (р<0,05) и объективного биохимического эффектов на лечение (р=0,0003). На основании многофакторного анализа, выявлено, что независимое прогностическое влияние на выживаемость без прогрессирования оказали статус МОМТ и количество зон метастазирования.

5. Значимыми факторами выживаемости без прогрессирования более 12 месяцев по данным многофакторного анализа, заключавшегося в построении решающих правил по методу Байеса, были: наличие менее трех зон метастазирования, индекс пролиферации Кь67 <10%, локализация метастазов в печени и отсутствие экстрапеченочных метастазов, высокая дифференцировка опухоли, отсутствие химиотерапии в анамнезе, возраст пациента более 56 лет, проведение более шести курсов химиотерапии, достижение объективного биохимического эффекта и внепанкреатическая локализация первичной опухоли. Предложена модель, позволяющая рассчитать индивидуальный прогноз (благоприятный/неблагоприятный) выживаемости без прогрессирования больного по сумме коэффициентов веса факторов, показавших на нее влияние.

Степень достоверности и апробация диссертации

Настоящее исследование выполнено на базе отделения химиотерапии (руководитель проф. Горбунова В.А.) НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. При изучении режимов химиотерапии на основе Аранозы показана их эффективность и приемлемая токсичность в первой и последующих линиях лечения НЭН. Выделены предиктивные и прогностические факторы эффективности данных режимов. Режимы на основе Аранозы активно применяются в клинической работе отделения химиотерапии.

Длительный период наблюдения за больными, применение современных методов исследования и статистической обработки позволяют судить о достоверности полученных результатов.

По материалам диссертации опубликовано семь статей, из них четыре в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и шесть тезисов. Основные положения работы доложены на Белорусско-Российской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Минск, 23-25 мая 2013 г.).

Также опубликована глава в книге Нейроэндокринные опухоли под редакцией проф. В.А. Горбуновой, 2015.

Апробация диссертации состоялась 28 октября 2016 г. на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения амбулаторной химиотерапии, хирургического отделения №13 (новых клинических биотехнологий) торако-абдоминального отдела, отделения научно-консультативного амбулаторных методов диагностики и лечения, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО и лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 160 страниц текста, введение, четыре главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты, заключение), выводы, практические рекомендации, список сокращений и список литературы, включающий 31 отечественных и 135 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 29 таблицами и 19 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, патогенез, классификация, клинико-морфологические особенности нейроэндокринных новообразований

НЭН — злокачественные эпителиальные опухоли, состоящие из клеток с нейроэндокринной дифференцировкой. Во всем мире отмечена тенденция роста заболеваемости НЭН. Так, в соответствии с базой данных SEER (база эпидемиологического надзора и отдаленных результатов Национального института рака США), за последние 35 лет она возросла в 5 раз и составила в 2004 году — 5,25 случаев на 100 000 населения в год [161].

В РФ ежегодно регистрируется 3,5-7 тыс. новых случаев заболевания НЭН, среди них около 2,5 тыс. случаев приходится на опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны [30]. Однако, данных по истинной заболеваемости НЭН в РФ нет. Отечественный регистр в нашей стране находится на стадии создания [4, 10].

НЭН могут возникать во всех возрастных группах с самым высоким уровнем в пятой и шестой декадах жизни, за исключением локализаций в червеобразном отростке и бронхопульмональной системе, где пик заболеваемости приходится на четвертую и пятую декады жизни [91].

Патогенез НЭН связан с накоплением соматических мутаций в онкогенах и антионкогенах [12]. Наиболее часто возникновение НЭН носит спорадический характер, реже (в 10% случаев) опухоль может быть ассоциирована с наличием генетических синдромов, таких как множественная эндокринная неоплазия 1 и 2 типов (MEN1, MEN2), синдромом Гиппеля-Линдау, нейрофиброматозом первого типа (болезнью Реклингхаузена) и туберозным склерозом [27].

В настоящее время существует несколько классификаций, в которых предприняты попытки систематизировать НЭН по различным критериям. При этом отсутствие единой классификации значительно затрудняет сравнение результатов разных клинических исследований и разработку рекомендаций по лечению.

Так в 1963 г. E.Williams и M.Sandler классифицировали НЭН по эмбриологическому происхождению на производные передней/foregut (НЭН гортани, бронхопульмональной системы, тимуса, пищевода, желудка, проксимальной половины двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря и поджелудочной железы), средней/midgut (НЭН дистальной половины двенадцатиперстной кишки, тощей, подвздошной кишки, червеобразного отростка, восходящей ободочной кишки, печени, яичников, яичек, шейки матки) и задней/hindgut эмбриональной кишки (НЭН оставшейся части ободочной кишки и прямой кишки). На долю НЭН из передней эмбриональной кишки приходится — 25%, средней — 40-60% и задней — 15-35% случаев НЭН [11].

В соответствии с клиническими симптомами все НЭН условно подразделяются на функциональноактивные НЭН (гормональноактивные), которые синтезируют пептиды, вызывающие определенную клиническую картину (гормональный клинический синдром), и функциональнонеактивные НЭН (гормональнонеактивные, «бессиндромные» или НЭН без синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов), которые продуцируют и секретируют в кровь пептиды, которые не вызывают никаких отдаленных клинических симптомов [27, 68].

Американской объединенной комиссией по злокачественным новообразованиям (AJCC) опубликована классификация TNM для всех анатомических локализаций, а Европейским обществом по изучению НЭН (ENETS) — TNM классификация для НЭН гастроэнтеропанкреатической (ГЭП) системы. Между этими системами существует ряд различий для НЭН локализованных в ПЖ и червеобразном отростке [64, 129, 139].

НЭН желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ПЖ классифицируются Европейским обществом по изучению НЭО (ENETS) и Международным противораковым союзом (UICC) по степени злокачественности (Grade) на три основные группы — НЭО низкой (G1), промежуточной (G2) и высокой (G3) степени злокачественности (таблица 1). Данная градация основана на определении митотического индекса — количества митозов в десяти репрезентативных полях

зрения (РПЗ) при большом увеличении микроскопа (х400) и индекса пролиферации К1-67 — доли клеток, ядра которых экспрессируют антиген К1-67, определяемый при ИГХ исследовании с помощью моноклонального антитела М1В-1. Опухоли низкой 01 и промежуточной 02 степени злокачественности являются ВД НЭО, а высокой 03 степени злокачественности — НЭК [5-8, 27].

Таблица 1 — Градация НЭН ЖКТ и ПЖ в соответствие с классификацией

ВОЗ/ЕМЕТБ и ШСС

Степень злокачественности Дифференцировка Количество митозов на 10 РПЗ (2 мм2) Индекс К1-67, %

01 НЭО высокодифференцированные < 2 < 2

02 НЭО высокодифференцированные 2-20 3-20

03 НЭК низкодифференцированные > 20 > 20

Примечание — Р ПЗ-репрезентативное поле зрения, поле зрения при большом

увеличении микроскопа (х400)

В 2010 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила классификацию НЭН ЖКТ и ПЖ. Для обозначения всей группы опухолей данного типа предложен термин «нейроэндокринные новообразования», объединяющий опухоли низкой (НЭО 01), промежуточной (НЭО 02) и высокой (НЭК 03) степеней злокачественности [9]. Отдельно выделены смешанные аденонейроэндокринные карциномы, которые содержат ненейроэндокринный компонент и не менее 30% нейроэндокринных клеток. Термин «карциноид» в данной классификации принят для обозначения НЭО низкой степени злокачественности [93]. Группа НЭО промежуточной (НЭО 02) степени злокачественности объемна и гетерогенна, между ВД НЭО и НЭК существует «серая зона», когда морфология опухоли соответствует высокой степени дифференцировки, а значения индексов К1-67 и митотической активности превышают пороговый уровень 02, при этом они часто не совпадают, что приводит

к ошибочному определению степени злокачественности и неверной лечебной тактике. В дальнейшем планируется ее усовершенствование [7, 92, 93].

В 2004 г. ВОЗ предложила классификацию НЭН органов внутригрудной локализации:

1) типичный карциноид, характеризующийся низкой степенью злокачественности О1, низким митотическим индексом (менее 2 митозов на 10 РПЗ) и отсутствием некрозов;

2) атипичный карциноид, характеризующийся промежуточной степенью злокачественности О2, митотическим индексом от 2 до 10 митозов на 10 РПЗ или наличием отдельных участков очагового некроза;

3) крупноклеточный нейроэндокринный рак, характеризующийся высокой степенью злокачественности О3, большим митотическим индексом (более 10 митозов на 10 РПЗ) и более распространенными некрозами;

4) мелкоклеточный рак, характеризующийся высокой степенью злокачественности О3, высоким митотическим индексом (более 80 митозов на 10 РПЗ) и обширными зонами некроза.

В 2015 г. данная классификация была пересмотрена, и в нее было включено определение индекса пролиферативной активности К1-67 (таблица 2) [124, 154].

Таблица 2 — Индекс пролиферации К1-67 при НЭН грудной клетки

Индекс Номенклатура

Типичный карциноид Атипичный карциноид Крупноклеточный нейроэндокринный рак Мелкоклеточный рак

К1-67 менее 5% 5-20% 40-80% 50-100%

Диагноз НЭН ставится на основании наличия клинических симптомов, гистологического и ИГХ исследований, определения уровня БАВ в крови и использования визуализационных методик. Преимущество при оценке злокачественности отдается первичной опухоли, но индекс пролиферации К1-67 может отличаться в разных ее участках. Если первичная опухоль недоступна для

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полозкова, Светлана Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бохян, В.Ю. Проект Клинические рекомендации по лечению нейроэндокринных опухолей / В.Ю. Бохян, Д.Г. Бельцевич, Л.А. Вашакмадзе и др. // Общероссийский союз общественных объединений. Ассоциация онкологов России. - М., 2014. - 27 с.

2. Вапник, В.Н. Теория распознавания образов / В.Н. Вапник, А.Я. Червоненкис. - М.: Наука, 1974. - 416 с.

3. Горбунова, В.А. Применение аранозы при нейроэндокринных опухолях / В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, А.Е. Кузьминов // Современная онкология. - 2009. - Т. 11, № 3. - С. 58-62.

4. Горбунова, В.А. Нейроэндокринные опухоли: мультидисциплинарный подход к диагностике и лечению / В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел // Эффективная фармакотерапия. - 2010. - № 2. - С. 30-33.

5. Грабовой, А.Н. Основы морфологической диагностики нейроэндокринных опухолей / А.Н. Грабовой // Клиническая онкология. - 2011. -Т. 1, № 1. - С. 102-104.

6. Гуревич, Л.Е. Морфологические факторы прогноза нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы / Л.Е.Гуревич, Н.А. Корсакова // Фармакотерапия. - 2010. - № 2. - С. 20-25.

7. Гуревич, Л.Е. Перспективы пересмотра гистологических классификаций нейроэндокринных опухолей / Л.Е. Гуревич, В.В. Делекторская // Современная онкология. - 2014. - Т. 16, № 3. - С. 86-90.

8. Гуревич, Л.Е. Морфологическая диагностика нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы / Л.Е.Гуревич, И.А. Казанцева, Н.А. Корсакова. - М.: Цветной атлас, 2015. - 72 с.

9. Делекторская, В.В. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологический спектр и клеточная пролиферация (индекс К1-67) / В.В. Делекторская, Н.Е. Кушлинский // Вестник РАМН. - 2013. - № 5. - С. 28-37.

10. Егоров, А.В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: проблемы диагностики и лечения / А.В. Егоров // Онкология сегодня. - № 4 -2013/№ 1 - 2014. - С. 3-4.

11. Емельянова Г.С. Рациональная биотерапия больных распространенными нейроэндокринными секретирующими опухолями: дис. канд. мед. наук: 14.01.12 / Емельянова Галина Сергеевна. - М., 2014. - 118 с.

12. Имянитов, Е.Н. Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей / Е.Н.Имянитов // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, № 4. - С. 202205.

13. Когония Л.М. Хлорэтильные и сахаросодержащие производные нитрозомочевины в химиотерапии диссеминированных форм злокачественных новообразований: дис. ... д-ра мед. наук: / Когония Лали Михайловна. - М., 1990.

- 383 с.

14. Козлов, Н.А. Иммунофенотип и клинико-морфологические особенности нейроэндокринных новообразований пищеварительной системы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12, 14.03.02 / Козлов Николай Александрович. - М., 2014.

- 175 с.

15. Кузьминов, А.Е. Разработка новых режимов химиотерапии диссеминированного мелкоклеточного рака легкого: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Кузьминов Александр Евгеньевич. - М., 2007. - 28 с.

16. Кушлинский, Н.Е. Биохимические маркеры в диагностике нейроэндокринных опухолей / Н.Е. Кушлинский, Н.В. Любимова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т. 56, № 7. - С. 4-11.

17. Лесная, Н.А. Эффективность и переносимость комбинаций с включением этопозида, цисплатина и аранозы при лечении эпидермоидной карциномы легкого Льюис у мышей / Н.А. Лесная, В.С. Покровский, В.И. Романенко и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 2. -С. 69-74.

18. Маркович, А.А. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Принципы системной терапии (Опыт лечения) /

A.А.Маркович, Н.Ф.Орел и др. // Современная онкология. - 2011. - Т. 13, №2 3. - С. 37-44.

19. Мацко, М.В. Роль морфо-молекулярной диагностики для выбора лекарственной терапии опухолей головного мозга / М.В. Мацко, Д.Е. Мацко, Е.Н. Имянитов и др. // Злокачественные опухоли. - 2012. - Т. 2, № 2. - С. 99-102.

20. Муханов, В.И. Новый противоопухолевый препарат Араноза / В.И. Муханов, Г.Н. Платонова, Н.М. Перетолчина и др. // Химиотерапия опухолей в СССР. - 1980. - Вып. 32. - С.133-139.

21. Новые лекарственные средства / О.Е. Пасхина, А.П. Дрожжин, С.В. Буданов и др. - М.: 1997. - 139 с.

22. Орел, Н.Ф. Новые производные нитрозомочевины / Н.Ф. Орел; под ред.

B.А.Горбуновой // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1998. - С. 25-37.

23. Переводчикова, Н.И. I фаза клинического изучения противоопухолевого препарата Араноза / Н.И. Переводчикова, М.Л. Гершанович, Н.Ф. Орел и др. // Химиотерапия опухолей в СССР. - М., 1985. - С. 186-191.

24. Покровский, В.С. Доклиническое изучение комбинаций аранозы с цисплатином и иринотеканом на модели рака легкого / В.С. Покровский, Н.А. Лесная, В.И. Романенко и др. // Вопр. онкологии. - 2009. - Т. 55, № 3. - С. 341-344.

25. Покровский, В.С. Араноза в комбинированной химиотерапии рака легкого (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Покровский Вадим Сергеевич. - М., 2010. - 23 с.

26. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: -МедиаСфера, 2002. - 312 с.

27. Симоненко, В.Б. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли / В.Б. Симоненко, П.А. Дулин, М.А. Маканин. - М.: Медицина, 2008. - 176 с.

28. Степанова, Е. В. Клинические и экспериментальные аспекты изучения молекулярно-биологических маркеров при злокачественных новообразованиях:

автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Степанова Евгения Владиславовна. - М., 2009. - 45 с.

29. Чу, Э. Химиотерапия злокачественных новообразований. Пер. с англ. / Э. Чу, Э.В. Де Вита-младший. - М.: Практика, 2008. - 448 с.

30. Шухова, А.В. Мастер-класс по нейроэндокринным опухолям: обзор мероприятия / А.В. Шухова // Современная онкология. - 2011. - Т. 13, №2 4. - С. 3335.

31. Элксне, С.Я. Биохимические механизмы действия Аранозы / С.Я. Элксне, К.В. Гудцова, А.В. Калистратов и др. // Химиотерапия опухолей. - Вып. № 58,59. - М., 1992. - С. 166-175.

32. Ahlman, H. Poorly-differentiated endocrine carcinomas of midgut and hindgut origin / Н. Ahlman, О. Nilsson, A. McNicol et al. // Neuroendocrinology. - 2008.

- Vol. 87, N 1. - Р. 40-46.

33. Alsina, М. Neuroendocrine tumors: A population-based study of incidence and survival in Girona province 1994-2004 / M. Alsina, R. Marcos-Gragera, J. Capdevila, et al. // Cancer Epidemiol. - 2011. - Vol. 35, N 6. - P. 49-54.

34. Altimari, A.F. DTIC therapy in patients with malignant intra-abdominal neuroendocrine tumors / A.F. Altimari, K. Badrinath, H.J. Reisel et al. // Surgery. - 1987.

- Vol. 102, N 6. - P. 1009-1017.

35. Ansell, S.M. Phase II study of high-dose paclitaxel in patients with advanced neuroendocrine tumors / S.M. Ansell, H.C. Pitot, P.A. Burch et al. // Cancer Epidemiol. - 2011. - Vol. 35, N 6. - P. 49-54.

36. Ansell, S.M. Topotecan in patients with advanced neuroendocrine tumors: a phase II study with significant hematologic toxicity / S.M. Ansell, M.R. Mahoney, E.M. Green, J. Rubin // Am. J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 27, N 3. - P. 232-235.

37. Apostolidis, L. Topotecan in pretreated metastatic neuroendocrine carcinoma / L. Apostolidis, D. Jager, E. Winkler // 12th annual conference for the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumor disease. - 2015. - Abstr. J1.

38. Baker, J. Phase II trial of irinotecan in patients with advanced carcinoid tumors / J. Baker, I. Schnirer, J. Yao et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 21. - P. 662.

39. Bajetta, E. 5-Fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors / E. Bajetta, L. Rimassa, C. Carnaghi et al. // Cancer.

- 1998. - Vol. 83, N 2. - P. 372-378.

40. Bajetta, E. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors / E. Bajetta, L. Ferrari, A. Martinetti et al. // Cancer. - 1999. - Vol. 86, N 5. - P. 858-865.

41. Bajetta, E. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? / E. Bajetta, L. Catena, G. Procopio et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2007. - Vol. 59, N 5. - P. 637-642.

42. Bello, R. Antitumor efficacy of temozolomide in patients with metastatic pulmonary carcinoids / R. Bello, D. Planchard, T. Walter et al. // 13th annual ENETS conference for the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumor disease 9-11 march.

- 2016. - Abstr. J11.

43. Brixi-Benmansoura, H. Phase II study of first-line FOLFIRI for progressive metastatic well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma / H. Brixi-Benmansoura, J. Jouveb, E. Mitryc et al. // Dig. Liver Dis. - 2011. - Vol. 43, N 11. - P. 912-916. doi: 10.1016/j.dld.2011.07.001. Epub 2011 Aug 9.

44. Brizzi, M.P. Continuous 5-fluorouracil infusion plus long acting octreotide in advanced well-differentiated neuroendocrine carcinomas. A phase II trial of the Piemonte Oncology Network / M.P. Brizzi, A. Berruti, A. Ferrero et al. // BMC Cancer.

- 2009. - Vol. 9. - P. 388. doi: 10.1186/1471-2407-9-388

45. Broder, L. Pancreatic islet cell carcinoma. Results of therapy with streptozotocin in 52 patients / L.E. Broder, S.K. Carter // Ann. Intern. Med. - 1973. - Vol. 79, N 1. - P. 108-118.

46. Bukowski, R.M. A phase II trial of combination chemotherapy in patients with metastatic carcinoid tumors. A Southwest Oncology Group Study / R.M. Bukowski, K.G. Johnson, R.F. Peterson et al. // Cancer. - 1987. - Vol. 60, N 12. - P. 2891-2895.

47. Bukowski, R.M. Phase II trial of dimethyltriazenoimidazole carboxamide in patients with metastatic carcinoid: A Southwest Oncology Group study / R.M. Bukowski, C.M. Tangen, R.F. Peterson et al. // Cancer. - 1994. - Vol. 73, N 5. - P. 1505-1508.

48. Cassier, P.A. Gemcitabine and oxaliplatin combination chemotherapy for metastatic well-differentiated neuroendocrine carcinomas: a single-center experience / P.A. Cassier, T. Walter, B. Eymard et al. // Cancer. - 2009. - Vol. 115, N 15. - P. 33923399. doi: 10.1002/cncr.24384.

49. Chan, J.A. Phase II study of pemetrexed in patients with advanced neuroendocrine tumors / J.A. Chan, A.X. Zhu, K. Stuart et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2010. - Vol. 66, N 5. - P. 961-968. doi: 10.1007/s00280-010-1248-6. Epub 2010 Feb 4.

50. Chan, J.A. Prospective study of bevacizumab plus temozolomide in patients with advanced neuroendocrine tumors / J.A. Chan, K. Stuart, C.C. Earle et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N 24. - P. 2963-2968. doi: 10.1200/JC0.2011.40.3147. Epub 2012 Jul 9.

51. Chan, J.A. A prospective, phase 1/2 study of everolimus and temozolomide in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor / J.A. Chan, L. Blaszkowsky, Stuart K. et al. // Cancer. - 2013. - Vol. 119, N 17. - P. 3212-3218. doi: 10.1002/cncr.28142. Epub 2013 Jun 3.

52. Cheng, P.N. Failure to confirm major objective antitumor activity for streptozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma / P.N. Cheng, L.B. Saltz // Cancer. - 1999. - Vol. 86, N 6. - P. 944-948.

53. Chong, C. Chemotherapy for locally advanced and metastatic pulmonary carcinoid tumors / C. Chong, L. Wirth, M. Nishino et al. // Lung cancer. - 2014. - Vol. 86, N 2. - P. 241-246. doi: 10.1016/j.lungcan.2014.08.012. Epub 2014 Aug 27.

54. Correale, P. Chemo-hormone therapy of non welldifferentiated endocrine tumors from different anatomic si tes with cisplatinum, etoposide and slow release

lanreotide formulation / P. Correale, A. Sciandivasci, C. Intrivici et al. // Br. J. Cancer. -2007. - Vol. 96, N 9. - P. 1343-1347.

55. Corrie, P. Treatment of advanced neuroendocrine tumors: Results of the UKINETS and NCRI randomized phase II NET01 trial / P. Corrie, M. Caplin, N. Reed, W. Qian et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - Abstr. 4121.

56. Costello, J.F. Graded methylation in the promoter and body of the O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) gene correlates with MGMT expression in human glioma cells / J.F. Costello, B.W. Futscher, K. Tano et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269, N 25. - P. 17228-17237.

57. Crespo, G. Capecitabine and temozolomide in NETs G1-2: the experience of various hospitals in Spain / G. Crespo, P. Jimenez-Fonseca, A.Custodio et al. // 13th annual ENETS conference for the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumor disease 9-11 march. - 2016. - Abstr. J3.

58. Crespo, G. Capecitabine-temozolomide in G3 neuroendocrine neoplasms / G. Crespo, C. Lopez, P. Jimenez-Fonseca et al. // 13th annual ENETS conference for the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumor disease 9-11 march. - 2016. - Abstr. J4.

59. Crona, J. Effect of temozolomide in patients with metastatic bronchial carcinoids / J. Crona, I. Fanola, D. Lindholm et al. // Neuroendocrinology. - 2013. - Vol. 98, N 2. - P. 151-155. doi: 10.1159/000354760. Epub 2013 Aug 31.

60. Dahan, L. Phase III trial of chemotherapy using 5-fluorouracil and streptozotocin compared with interferon alpha for advanced carcinoid tumors / L. Dahan, F. Bonnetain, P. Rougier et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2009. - Vol. 16, N 4. - P. 13511361. doi: 10.1677/ERC-09-0104. Epub 2009 Sep 2.

61. Deutschbein, T. Chemotherapy in patients with progressive, undifferentiated neuroendocrine tumors: a single-center experience / T. Deutschbein, N. Unger, A. Yuece et al. // Horm. Metab. Res. - 2011. - Vol. 43, N 12. - P. 838-843. doi: 10.1055/s-0031-1284354. Epub 2011 Oct 11.

62. Ducreux, M. A phase II study of irinotecan with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with pretreated gastroenteropancreatic well-differentiated

endocrine carcinomas / M. Ducreux, V. Boige, S. Leboulleux et al. // Oncology. - 2006.

- Vol. 70, N 2. - P. 134-140.

63. Ducreux, M. Bevacizumab combined with 5-FU/streptozocin in patients with progressive metastatic well-differentiated pancreatic endocrine tumours (BETTER trial) - A phase II non-randomised trial / M. Ducreux, L. Dahan, D. Smith et al. // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50, N 18. - P. 3098-3106. doi: 10.1016/j.ejca.2014.10.002. Epub 2014 Oct 27.

64. Edge, S. AJCC Cancer Staging Manual-7th ed. / S. Edge, D. Byrd, M. Carducci. - New York: Springer, 2009. - 648 p.

65. Ekeblad, S. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors / S. Ekeblad, A. Sundin, E. Janson et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, N 10. - P. 2986-2991.

66. Engstrom, P.F. Streptozocin plus fluorouracil versus doxorubicin therapy for metastatic carcinoid tumor / P.F. Engstrom, P.T. Lavin, C.G. Moertel et al. // J. Clin. Oncol. - 1984. - Vol. 2, N 11. - P. 1255-1259.

67. Eriksson, B. Medical treatment and long-term survival in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors / B. Eriksson, B. Skogseid, G. Lundqvist et al. // Cancer. - 1990. - Vol. 65, N 9. - P. 1883-1890.

68. Falconi, M. ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors / M. Falconi, D. Bartsch, B. Eriksson et al. // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95, N 2. - P. 120-134. doi: 10.1159/000335587. Epub 2012 Feb 15.

69. Fendrich, V. Liver-specific therapies for metastases of neuroendocrine pancreatic tumors / V. Fendrich, P. Michl, N. Habbe, D. Bartsch // World J. Hepatology.

- 2010. - Vol. 2, N 10. - P. 367-373. doi: 10.4254/wjh.v2.i10.367.

70. Fine, R. Capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for metastatic, well-differerntiated neuroendocrine cancers: The Pancreas Center at Columbia University experience / R. Fine, A. Gulati, B.A. Krantz et al. // Cancer Chemoter. Pharmacol. -2013. - Vol. 71, N 3. - P. 663-670. doi: 10.1007/s00280-012-2055-z. Epub 2013 Jan 31.

71. Fine, R.L. Prospective phase II study of capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately, and well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors / R.L. Fine, A.P. Gulati, D. Tsushima et al. // J. Clin. Oncol. -2014. - Vol. 32, Suppl. 3. - Abstr. 179.

72. Fjallskog, M.L. Treatment with Cisplatin and Etoposide in Patients with Neuroendocrine Tumors / M.L. Fjallskog, D. Granberg, S.L. Welin et al. // Cancer. -2001. - Vol. 92, N 5. - P. 1101-1107.

73. Fjallskog, M.L. Treatment with combined streptozotocin and liposomal doxorubicin in metastatic endocrine pancreatic tumors / M.L. Fjallskog, E.T. Janson, U.G. Falkmer et al. // Neuroendocrinology. - 2008. - Vol. 88, N 1. - P. 53-58.

74. Garcia-Carbonero, R. ENETS Consensus Guidelines for high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and carcinomas / R. Garcia-Carbonero, H. Sorbey, E. Baudin et al. // Neuroendocrinology. - 2016. - Vol. 103, N 2. - P. 186194. doi: 10.1159/000443172. Epub 2016 Jan 5.

75. Gerson, S.L. Clinical relevance of MGMT in the treatment of cancer / S.L. Gerson // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 9. - P. 2388-2399.

76. Gonzalez, M.A. Treatment of neuroendocrine tumours with infusional 5-fluorouracil, folinic acid and streptozocin / M.A. Gonzalez, S. Biswas, L. Clifton, P.G. Corrie // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 89, N 3. - P. 455-456.

77. Gounaris, I. Marked response to a cisplatin/docetaxel/temozolomide combination in a heavily pretreated patient with metastatic large cell neuroendocrine lung carcinoma / I. Gounaris, J. Rahamim, S. Shivasankar et al. // Anticancer Drugs. - 2007. - Vol. 18, N 10. - P. 1227-1230.

78. Hainsworth, J.D. Phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and etoposide in advanced poorly differentiated neuroendocrine carcinoma: a Minnie Pearl Cancer Research Network Study / J.D. Hainsworth, D.R. Spigel, S. Litchy, F.A. Greco // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 22. - P. 3548-3554.

79. Hauso, O. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America / O.Hauso, B. Gustafsson, M. Kidd et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 113, N 10. - P. 2655-2664. doi: 10.1002/cncr.23883.

80. Hegi, M.E. Clinical trial substantiates the predictive value of O6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation in glioblastoma patients treated with temozolomide / M.E. Hegi, A.C. Diserens, S. Godard et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 1871-1874.

81. Hegi, M.E. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma / M.E. Hegi, A.C. Diserens, T. Gorlia et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 352, N 10. - P. 997-1003.

82. Hentic, O. FOLFIRI regimen: an effective second-line chemotherapy after failure of etoposide-platinum combination in patients with neuroendocrine carcinomas grade 3 / O. Hentic, P. Hammel, A. Couvelard et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2012. -Vol. 19, N 6. - P. 751-757. doi: 10.1530/ERC-12-0002. Print 2012 Dec.

83. Hentic, O. Methylguanine DNA methyl transferase (MGMT) expression predicts response to temozolomide in patients with digestive neuroendocrine tumors (NETs) / O. Hentic, J. Cros, A. Couvelard et al. // Pancreatology. - 2012. - Vol. 12. -Abstr. P172.

84. Hentic, O. O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) expression by immunochemistry may help predict response to streptozotocin-based chemotherapy in pancreatic neuroendocrine tumors / O. Hentic, J. Cros, M. Zappa et al. // 13th annual ENETS conference for the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumor disease 911 march. - 2016. - Abstr. J10.

85. Hirsch, L. Efficacy and tolerance of a simplified combination of streptozotocin and epiadriamycine in metastatic foregut neuroendocrine tumor (NET). A pilot study / L. Hirsch, C. Lepere, A. Zaanan et al. // 13th annual ENETS conference for the diagnosis and treatment of neuroendocrine tumor disease 9-11 march. - 2016. - Abstr. J11.

86. Isacoff, W. Temozolomode/capecitabine therapy for metastatic neuroendocrine tumors of the pancreas A retrospective review / W. Isacoff, R. Moss, A. Pecora et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol.24. - Abstr. 14023.

87. Iwasa, S. Cisplatin and Etoposide as First-line Chemotherapy for Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinoma of the Hepatobiliary Tract and Pancreas / S.

Iwasa, M.Chigusa, T.Okusaka et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 40, N 4. - P. 313-318. doi: 10.1093/jjco/hyp173. Epub 2010 Jan 4.

88. Janson, E. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center / E. Janson, L. Holmberg, M. Stritsberg et al. // Ann. Oncol. - 1997. - Vol. 8, N 7. - P. 685-690.

89. Jiang, S.X. Gastric large cell neuroendocrine carcinomas: a distinct clinicopathologic entity / S.X. Jiang, T. Mikami, A. Umezawa et al. // Am. J. Surg. Pathol.

- 2006. - Vol. 30. - P. 945-995.

90. Joseph, S. Neuroendocrine Tumors: Current Recommendations for Diagnosis and Surgical Management / S. Joseph, Y. Wang, J. Boudreaux et al. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. - 2011. - Vol. 40. - P. 205-231.

91. Kanti, A.R. Management of Gastro-intestinal Neuroendocrine Tumors with Liver Metastases: A Comprehensive Review / A.R. Kanti, R. Amitabh, D. Chaitiparna et al. // The Open Colorectal Cancer Journal. - 2012. - Vol. 5. - P. 28-37.

92. Klimstra, D. Neuroendocrine neoplasms of pancreas / D. Klimstra, R. Arnold, C. Capella et al. // WHO Classification of tumors of the digestive system, Lyon: IARC. - 2010. - P. 322-326.

93. Kloppel, G. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification / G. Kloppel, A. Perren, P. Heitz // Ann. NY Acad. Sci.

- 2004. - Vol. 1014. - P. 13-27.

94. Koumarianou, A Temozolomide in advanced neuroendocrine neoplasms: pharmacological and clinical aspects / A. Koumarianou, G. Kaltsas, M. Kulke et al. // Neuroendocrinology. - 2015. - Vol. 101, N 4. - P. 274-288. doi: 10.1159/000430816. Epub 2015 Apr 29.

95. Kouvaraki, M.A. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced metastatic pancreatic endocrine carcinomas/ M.A. Kouvaraki, J.A. Ajani, P. Hoff et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, N 23. - P. 4762-4771.

96. Kulke, M.H. A phase II trial of gemcitabine for metastatic neuroendocrine tumors / M.H. Kulke, H. Kim, J.W. Clark et al. // Cancer. - 2004. - Vol. 101, N 5. - P. 934-939.

97. Kulke, M. A phase II study of temozolomide and bevacizumab in patients with advanced neuroendocrine tumors / M. Kulke, K. Stuart, C. Earle et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - Abstr. 4044.

98. Kulke, M.H. Activity of sunitnib in patients with advanced neuroendocrine tumors / M.H. Kulke, H.J. Lenz, N.J. Meropol et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 20. - P. 3403-3410. doi: 10.1200/JC0.2007.15.9020.

99. Kulke, M. 06-methylguanine DNA methyltransferase deficiency and response to temozolomide-based therapy in patients with neuroendocrine tumors / M.H. Kulke, J. Hornick, C. Frauenhoffer et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, N 1. - P. 338-345. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1476.

100. Kulke, M.H. Phase I/II Study of Everolimus (RAD001 ) in Combination with Temozolomide (TMZ) in Patients with Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors / M.H. Kulke, L. Blaszkowsky, A. Zhu // Neuroendocrine Tumor Symposium. - 2010. -Abstr. c9.

101. Kulke, M.H. Future Directions in the Treatment of Neuroendocrine Tumors: Consensus Report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor Clinical Trials Planning Meeting / M.H. Kulke, L.L. Siu, J.E. Tepper et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. -Vol. 29, N 7. - P. 934-943.

102. Lawrence, B. The Epidemiology of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors / B. Lawrence, B.I. Gustafsson, A. Chan et al. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. - 2011. - Vol. 40. - P. 1-18.

103. Levi, F. Epidemiology of carcinoid neoplasms in Vaud, Switzerland, 19741997 / F. Levi, V.C. Te, L. Randimbison et al. // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 83, N 7. -P. 952-955.

104. Loeffler, L.M. Paclitaxel, carboplatin, and etoposide (TCE) in advanced poorly differentiated neuroendocrine carcinoma / L.M. Loeffler, E. Mauersberger, A. Weimann et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - Abstr.15096.

105. Luke, C. Epidemiology of neuroendocrine cancers in an Australian population / C. Luke, T.Price, A. Townsend et al. // Cancer Causes Control. - 2010. -Vol. 21, N 6. - P. 931-938. doi: 10.1007/s10552-010-9519-4. Epub 2010 Apr 24.

106. Maggard, M.A. Updated population-based review of carcinoid tumors / M.A. Maggard, J.B. O'Connell, C.Y. Ko // Ann. Surg. - 2004 - Vol. 240, N 1. - P. 117122.

107. Mani, M. A. A phase II study of irinotecan and cisplatin for metastatic or unresectable high grade neuroendocrine carcinoma / M.A. Mani, R.T. Shroff, C. Jacobs et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 15S. - Abstr. 15550.

108. Marginson, G.P. Variability and regulation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase / G.P. Marginson, A.C. Povey, B. Kaina, M.F. Santibanez Koref // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24, N 4. - P. 625-635.

109. McCollum, A.D. Lack of efficacy of streptozocin and doxorubicin in patients with advanced pancreatic endocrine tumors / A.D. McCollum, M.H. Kulke, D.P. Ryan et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 27, N 5. - P. 485-488.

110. Medley, L. Phase II study of single agent capecitabine in the treatment of metastatic non-pancreatic neuroendocrine tumours / L. Medley, A.N. Morel, D. Farrugia et al. // Br. J. Cancer. - 2011. - Vol. 104, N 7. - P. 1067- 1070. doi: 10.1038/bjc.2011.76. Epub 2011 Mar 8.

111. Mitry, E. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin / E. Mitry, E. Baudin, M. Ducreux et al. // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 81, N 8. - P. 1351-1355.

112. Mitry, E. Efficacy and safety of bevacizumab combined with capecitabine in progressive, metastatic well-differentiated digestive endocrine tumors (BETTER study) / E. Mitry, T. Walter // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - Abstr. 4071.

113. Modlin, I.M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors / I.M. Modlin, K.D. Lye, M. Kidd // Cancer. - 2003. - Vol. 97, N 4. - P. 934-959.

114. Modlin, I.M. Chromogranin A — biological function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease / I.M. Modlin, B.I. Gustafsson, S.F. Moss et al. // Ann.

Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 17, N 9. - P. 2427-2443. doi: 10.1245/s10434-010-1006-3. Epub 2010 Mar 9.

115. Moertel, C.G. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma / C.G. Moertel, J.A. Hanley, L.A. Johnson // N. Engl. J. Med. - 1980. - Vol. 303. - P. 1189-1194.

116. Moertel, C.G. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms / C.G. Moertel, L.K. Kvols, M.J. O'Connell et al. // Cancer. - 1991. - Vol. 68, N 2. - P. 227-232.

117. Moertel, C.G. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma / C.G. Moertel, M. Lefkopoulo, S. Lipsitz et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326, N 8. - P. 519-523.

118. Muller, D. Dacarbazine chemotherapy in pancreatic NET / D.Muller, A.Rinke, S.Krug et al. // Pancreatology. - 2013. - Vol. 13. - Abstr. O-29.

119. Nakano, K. Feasibility and efficacy of combined cisplatin and irinotecan chemotherapy for poorly differentiated neuroendocrine carcinomas / K. Nakano, S. Takahashi, T. Yuasa et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 42, N 8. - P. 697-703. doi: 10.1093/jjco/hys085. Epub 2012 Jun 13.

120. Neijt, J.P. Mitoxantrone in metastatic apudomas: A phase II study of the EORTC gastro-Intestinal Cancer Cooperative Group / J.P. Neijt, A.J. Lacave, T.A. Splinter et al. // Br. J. Cancer. - 1995. - Vol. 71, N 1. - P. 106-108.

121. Niederle, M.B. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters / M.B. Niederle, M. Hackl, K. Kaserer, B. Niederle // Endoc. Relat. Cancer. - 2010. - Vol. 17, N 4. - P. 909-918. doi: 10.1677/ERC-10-0152. Print 2010 Dec.

122. Nilsson, O. Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal and pancreatic) / O. Nilsson, E. Van Cutsem, G. Delle Fave et al. // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 84, N 3. - P. 212-215.

123. Oberg, K. Cytotoxic treatment in patients with malignant carcinoid tumors. Response to streptozocin-alone or in combination with 5-FU / K. Oberg, I. Norheim, G. Lundqvist et al. // Acta Oncol. - 1987. - Vol. 26, N 6. - P. 429-432.

124. Oberg, K. Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / K. Oberg, P. Hellman, D. Kwekkeboom et al. // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21, Suppl. 5. - P. 220-222. doi: 10.1093/annonc/mdq 191.

125. Okita, N.T. Neuroendocrine tumors of the stomach: Chemotherapy with cisplatin plus irinotecan is effective for gastric poorly-differentiated neuroendocrine carcinoma Gastric / N.T. Okita, K. Kato, D. Takahari et al. // Gastric Cancer. - 2011. -Vol. 14, N 2. - P. 161-165. doi: 10.1007/s10120-011-0025-5. Epub 2011 Feb 16.

126. Olsen, I.H. First-line treatment of patients with disseminated poorly differentiated neuroendocrine carcinomas with carboplatin, etoposide, and vincristine: A single institution experience / I.H. Olsen, S.W. Langer, I. Jepsen et al. // Acta Oncol. -2012. - Vol. 51, N 1. - P. 97-100. doi: 10.3109/0284186X.2011.582881. Epub 2011 May 26.

127. Olsen, I.H. Temozolomide as Second or Third Line Treatment of Patients with Neuroendocrine Carcinomas / I.H. Olsen, J.B. Sorensen, B. Federspiel et al. // Scientific World Journal. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-4. doi: 10.1100/2012/170496. Epub 2012 Aug 22.

128. Olsen, I. Topotecan Monotherapy in heavily pretreated patients with progressive advanced stage neuroendocrine carcinomas / I. Olsen, U. Knigge et al. // J. Cancer. - 2014. - Vol. 5, N 8. - P. 628-632. doi: 10.7150/jca.9409. eCollection 2014.

129. Pape, U.F. Prognostic relevance of a novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / U.F. Pape, H. Jann, J. MullerNordhorn et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 113, N 2. - P. 256-265. doi: 10.1002/cncr.23549.

130. Patta, A. Cisplatin plus etoposide in the management of metastatic neuroendocrine tumors of the colon and rectum / A. Patta, M. Fakin // Pancreas. - 2011. - Vol. 40, N 2. - Abstr. p. 330.

131. Pavel, M. ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site / M. Pavel, D. O'Toole, F. Costa et al. // Neuroendocrinology. - 2016. - Vol. 103, N 2. - P. 172-185. doi: 10.1159/000443167. Epub 2016 Jan 5.

132. Peixoto, R. Outcomes of patients treated with capecitabine and temozolomide for advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) and non-PNETs / R. Peixoto, K. Noonan, P. Pavlovich et al. // J. Gastointest. Oncol. - 2014. - Vol. 5, N 4. - P. 247-252. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2014.019.

133. Phan, A.T. NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the thorax (includes lung and thymus) / A.T. Phan, K.Oberg, J. Choi et al. // Pancreas. - 2010. -Vol. 39, N 6. - P. 784-798. doi: 10.1097/MPA.0b013e3181ec1380.

134. Preusser, M. Anti-O6-methylguanine-methyl-transferase (MGMT) immunohistochemistry in glioblastoma multiforme: observer variability and lack of association with patient survival impede its use as clinical biomarker / M. Preusser, R. Charles Janzer, J. Felsberg et al. // Brain Pathol. - 2008. - Vol. 18, N 4. - P. 520-532. doi: 10.1111/j.1750-3639.2008.00153.x. Epub 2008 Apr 8.

135. Ramage, J. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs) / J.K. Ramage, A. Ahmed, J. Ardill et al. // Gut. - 2012. - Vol. 61, N 1. - P. 6-32. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300831. Epub 2011 Nov 3.

136. Ramanathan, R.K. Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282 / R.K. Ramanathan, A. Cnaan, R.G. Hahn et al. // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12, N 8. -P. 1139-1143.

137. Ramella Munhoz, R. Combination of irinotecan and a platinum agent for poorly differentiated neuroendocrine carcinomas / R. Ramella Munhoz, J.F. de Mendonça Rego, A.R. de Celis Ferrari et al. // Rare Tumors. - 2013. - Vol. 5, N 3. - P. 135-139. doi: 10.4081/rt.2013.e39. eCollection 2013.

138. Raymond, E. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors / E. Raymond, L. Dahan, J.L. Raoul et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 6. - P. 501-513. doi: 10.1056/NEJMoa1003825.

139. Rindi, G. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system / G. Rindi, G. Kloppel, A. Couvelard et al. // Virchows Arch. - 2007. - Vol. 451, N 4. - P. 757-762.

140. Rinke, A. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group/ A. Rinke, H.H. Muller, C. Schade-Brittinger et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 28. - P. 46564563.

141. Rivera, E. Doxorubicin, streptozocin, and 5-fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic islet-cell carcinoma / E. Rivera, J. Ajani // Am. J. Clin. Oncol. -1998. - Vol. 21, N 1. - P. 36-38.

142. Ruszniewski, P. Lanreotide (Somatulin Autogel) for gastroenteropancreatic Neuroendocrine tumors: CLARINET, late-breaking results / P. Ruszniewski, K. Oberg // Eur. Cancer Congress. - 2013. - Vol. 38, N 11. - P. 711.

143. Saif, M.W. A retrospective study of capecitabine/temozolomide (CAPTEM) regimen in the treatment of metastatic pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs) after failing previous therapy / M.W. Saif, K. Kaley, M. Brennan et al. // JOP. - 2013. - Vol. 14, N 5. - P. 498-501. doi: 10.6092/1590-8577/1589.

144. Sarker, D. 5-Fluorouracil, cisplatin and streptozocin (FCiSt): an effective new regimen for advanced pancreatic neuroendocrine tumours / D. Sarker, M. Williams, D. Hochhauser et al. // ASCO Gastrointestinal. Cancers Symposium. - 2004. - Abstr. 100.

145. Schmitt, A. Prognostic and predictive roles of MGMT protein expression and promoter metylation in sporadic pancreatic neuroendocrine neoplasms / A. Schmitt, M. Pavel, T. Rudolph et al. // Neuroendocrinology. - 2014. - Vol. 100, N 1. - P. 35-44. doi: 10.1159/000365514. Epub 2014 Jul 5.

146. Schraml, P. Predictive value of the MGMT promoter methylation status in metastatic melanoma patients receiving first-line temozolomide plus bevacizumab in the trial SAKK 50/07 / P. Schraml, A. von Teichman, D. Mihic-Probst et al. // Oncol. Rep. -2012. - Vol. 28, N 2. - P. 654-658. doi: 10.3892/or.2012.1826. Epub 2012 May 18.

147. Sonoda, Y. O 6-methylguanine-DNA methyltransferase determined by promoter hypermethylation and immunohistochemical expression is correlated with progression-free survival in patients with glioblastoma / Y. Sonoda, M. Yokosawa, R. Saito et al. // Int. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 15, N 4. - P. 352-358. doi: 10.1007/s10147-010-0065-6. Epub 2010 Mar 16.

148. Sorbye, H. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study / H. Sorbye, S. Welin, S. Langer et al. // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, N 1. - P. 152-160. doi: 10.1093/annonc/mds276. Epub 2012 Sep 11.

149. Spada, F. Capecitabine plus temozolomide (CAPTEM) in patients with advanced neuroendocrine neoplasms (NEN): An Italian multicenter retrospective analysis / F. Spada, C. Fumagalli, L. Antonuzzo et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32. - Abstr. 281.

150. Strosberg, J.R. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas / J.R. Strosberg, R.L. Fine, J. Choi et al. // Cancer. - 2011. - Vol. 117, N 2. - P. 268-275. doi: 10.1002/cncr.25425. Epub 2010 Sep 7.

151. Strosberg, J. Identification of response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic pancreatic neuroendocrine tumors / J. Strosberg, M. Cives, M. Brelsford et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33. - Abstr. 4099.

152. Sun, W. Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumours: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281 / W. Sun, S. Lipsitz, P. Catalano et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 22. - P. 4897-4904.

153. Therasse, P. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors / P. Therasse, S. Arbuck, E. Eisenhauer et al. // J. Nat. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92, N 3. - P. 205-216.

154. Travis, W. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart / W. Travis, E. Brambilla, A.P. Burke, A. Marx. - Lyon: IARC, 2015. - 77 p.

155. Turner, N.C. Chemotherapy with 5-fluorouracil, cisplatin and streptozocin for neuroendocrine tumours / N.C. Turner, S.J. Strauss, D. Sarker et al. // Br. J. Cancer. -2010. - Vol. 102, N 7. - P. 1106-1112. doi: 10.1038/sj.bjc.6605618. Epub 2010 Mar 16.

156. Venook, A.P. Phase II trial of FOLFOX plus bevacizumab in advanced, progressive neuroendocrine tumors / A.P. Venook, A.H. Ko, M.A. Tempero et al. // ASCO. - 2008. - Vol. 26 . - Abstr.15545.

157. Walter, T. Evaluation of the Combination 5-Fluorouracil, Dacarbazine, and Epirubicin in Patients With Advanced Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors / T. Walter, D. Bruneton, P. Cassier et al. // Clin. Colorectal. Cancer. - 2010. - Vol. 9, N 4. -P. 248-254. doi: 10.3816/CCC.2010.n.037.

158. Walter, T. O6-methylguanine-DNA methyltransferase status in neuroendocrine tumours: prognostic relevance and assotiation with response to alkylating agents / T. Walter, B. Brakel, C. Vercherat et al. // BJC. - 2015. - Vol. 112, N 3. - P. 523-531. doi: 10.1038/bjc.2014.660. Epub 2015 Jan 13.

159. Welin, S. Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy / S.Welin, H. Sorbye, S. Sebjornsen et al. // Cancer. - 2011. - Vol. 117, N 20. - P. 46174622. doi: 10.1002/cncr.26124. Epub 2011 Mar 31.

160. Yamaguchi, T. Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy in poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of the digestive system / T.Yamaguchi, N. Machida, A. Kasuga et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, Suppl. 4. - Abstr. 274.

161. Yao, J.C. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States / J.C.

Yao, M. Hassan, A. Phan et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 18. - P. 3063-3072. doi: 10.1200/JCO.2007.15.4377.

162. Yao, J.C. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial / J.C. Yao, C. Lombard-Bohas, E. Baudin et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 1. - P. 69-76. doi: 10.1200/JCO.2009.24.2669. Epub 2009 Nov 23.

163. Yao, J.C. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors / J.C Yao, M.H. Shah, T. Ito et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 6. - P. 514-523. doi: 10.1056/NEJMoa1009290.

164. Yao, J.C. Everolimus plus octreotide LAR versus placebo plus octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET): updated results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial (RADIANT-2) / J.C. Yao, J.D. Hainsworth, E. Baulin et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 4. -Abstr. 159.

165. Yao, J. RAD 001 in advanced neuroendocrine tumors, third trial (RADIANT -3) study group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors / J. Yao, M. Shah, T. Ito, C. Bohas // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 6. - P. 514-523. doi: 10.1056/NEJMoa1009290.

166. Yao, J.C. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study / J.C. Yao, N. Fazio, S. Singh et al. // Lancet. - 2016. - Vol. 387, N 10022. - P. 968-977. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00817-X. Epub 2015 Dec 17.