Хирургическое лечение и клинико-морфологические факторы прогноза нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Соловьева, Олеся Николаевна

• Соловьева, Олеся Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева, Олеся Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ НЕОПЛАЗИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА И СОВРЕМЕННАЯ

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

1.1. Классификация нейроэндокринных неоплазий желудочно- кишечного тракта и поджелудочной железы

1.2 Современная классификация нейроэндокринных неоплазий пищеварительного тракта и поджелудочной железы

1.3 Стадирование нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы

1.4 Клинические особенности, инструментальная и лабораторная диагностика нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

1.4.1 Клинические особенности нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

1.4.2 Инструментальная диагностика нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

1.4.3 Биохимические маркеры в диагностике нейоэндокринных неопазий поджелудочной железы

1.5 Морфологическая диагностика нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

1.5.1 Гистологические особенности нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

1.5.2 Иммуногистохимическое исследование и сигнальный путь mTOR в диагностике НЭН ПЖ

1.5.3 Индекс пролиферации опухоли как основной предиктор отдаленного прогноза больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

1.6 Хирургическое лечение больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

1.7 Хирургическое лечение пациентов с метастазами нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы в печени

1.8 Возможности интервенционных технологий в лечении пациентов с

метастазами нейроэндокриных неоплазий поджелудочной железы в печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического материала (п=130)

2.2 Методы морфологической диагностики нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

2.3 Морфологические и иммуногистохимические особенности нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

2.4 Хирургическое лечение пациентов нейроэндокринными неоплазиями

поджелудочной железы

2.4.1 Характер хирургических вмешательств у пациентов НЭН ПЖ

2.5 Хирургическое лечение пациентов нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы высокой степени злокачественности

2.6 Хирургическое лечение пациентов НЭН ПЖ с метастазами в печени

2.6.1 Хирургическое лечение пациентов НЭН ПЖ с синхронными метастазами в печени

2.6.2 Хирургическое лечение пациентов нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы с метахронными метастазами в печени

2.7 Рентгеноваскулярное лечение больных с метастазами нейроэндокаринных неоплазий поджелудочной железы в печени

2.8 Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО И РЕНТГЕНВАСКУЛЯРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ

НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ НЕОПЛАЗИЯМИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Непосредственные результаты хирургического лечения пациентов нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы с синхронными и метахронными метастазами в печени

3.2 Непосредственные результаты рентгенваскулярного лечения пациентов НЭН

ПЖ с нерезектабельными метастазами в печени

ГЛАВА 4. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ НЕОПЛАЗИЯМИ

ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ СВЯЗЬ С КЛИНИКО-

МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ

4.1 Отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от клинико-морфологических факторов

4.1.1 Общая выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от пола

4.1.2 Общая и безрецидивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от размера первичной опухоли

4.1.3 Общая и безрецидивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, ангио и - периневральной инвазии

4.1.3.1 Общая и безрецидивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах

4.1.3.2 Общая и безрецидивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от ангио - периневальной инвазии

4.1.4 Общая и безрецидивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от стадии заболевания

4.1.5 Общая и безрецидивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от радикализма операции

4.1.6 Общая и безрецидивная выживаемость больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в зависимости от распространенности опухолевого процесса

4.2 Характер и сроки прогрессирования заболевания

4.3 Результаты лечения пациентов с синхронными метастазами нейроэндокринных неоплазий в печени

4.4 Результаты лечения пациентов НЭН ПЖ с метахронными метастазами в

печени

4.4.1 Отдаленные результаты эндоваскулярного лечения пациентов НЭН

поджелудочной железы с нерезектабельными метастазами в печени

ГЛАВА 5. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ СТРАТИФИКАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ НЕПЛАЗИЯМИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНДЕКСА ПРОЛИФЕРАЦИИ ОПУХОЛИ KI-67

ГЛАВА 6. ЭКСПРЕССИЯ Р-АКТ1 В ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ НЕОПЛАЗИЯХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

НЭН ПЖ- нейроэндокринная неоплазия поджелудочной железы

НЭО ПЖ - нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

НЭР - нейроэндокринный рак

МКР- мелкоклеточный рак

ККР - крупноклеточный рак

Ki 67 - индекс пролиферативной активности

ХрА- хромогранин А

ХгВ - хромогранин В

5-ГОИУК - 5-оксииндолуксусная кислота

ИФА - иммунофлюоресцентный метод

NSE - нейронспецифическая энолаза

ХГ - хорионический гонадотропин человека

ВИП - вазоинтестинальный полипептид

TNM - Tumor Nodes Metastasis

ENETS-Европейское общество по изучению нейроэндокринных опухолей

AJCC- Международный противораковый союз

G - гистологическая степень злокачественности

НФ НЭО ПЖ - нефункционирующие опухоли поджелудочной железы

ФН НЭО ПЖ- функционирующие опухоли поджелудочной железы

ЖКТ -желудочно- кишечный тракт

ВОЗ- Всемирная организация здравоохранения

МЭН 1 - множественная эндокринная неоплазия типа

ФГЛ - болезнь фон Гиппеля-Линдау

НФ-1 -нейрофиброматоз 1-го типа

ТС- туберозный склероз

УЗС -ультразвуковая ультраоснография

МРТ - магнитнорезонансная томография

АГ- ангиография

МСКТ - компьютерная томография мультиспиральная

КТ - компъютерная томография

ПАК - протоковая аденокарцинома

СППО - солидно-псевдопапиллярная опухоль

АСЗК - ангиография и артериально-стимулированный забор крови

ХЭПА - химиоэмболизации печеночной артерии

ОВ -общая выживаемость

ВБВ- безрецидивная выживаемость

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение и клинико-морфологические факторы прогноза нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы (НЭН ПЖ) образуют уникальную группу эпителиальных новообразований с нейроэндокринными характеристиками, обладающие специфичной терминологией, классификацией, семиотикой, диагностикой и тактикой лечения. Большинство нейроэндокринных опухолей (НЭО) локализуются в желудочно-кишечном тракте - 60, 5%. [1]. В структуре заболеваемости НЭО пищеварительной системы на долю НЭН ПЖ приходится 12%. Панкреатические нейроэндокринные новообразования составляют 10% всех опухолей поджелудочной железы [2].

Актуальность проблемы диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (НЭО ПЖ) на сегодняшний день приобретает колосальное значение, в связи с тем, что по данным мировой литературы, распространенность нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы за последние 20 лет увеличилась более чем в семь раз [3-4]. Результаты патологоанатомических исследований показали, что НЭО ПЖ встречается в 10% аутопсий среди умерших от злокачественных новообразований поджелудочной железы [5]. НЭО ПЖ могут манифестировать в любом возрасте, с повышенной частотой встречаемости у пациентов в возрасте 60-70 лет с преобладанием в популяции мужчин [6]. Многократный рост выявляемости НЭН ПЖ объясняется широким внедрением в практическое использование более совершенных методов диагностики и расширением дифференциально-диагностических возможностей морфологического исследования.

Значимой особенностью НЭН ПЖ является выраженная клинико-морфологическая гетерогенность, вариабельность биологических характеристик и высокий метастатический патенциал напрямую связанный с течением и прогнозом заболевания [7-9].

Современные классификации НЭН ПЖ, на которых основывается тактика лечения пациенов НЭН ПЖ имеют ряд недостатков в частности, нет консенсуса в

методических подходах при проведении ИГХ и определения индекса пролиферативной активности Ki-67, при этом накоплен достаточный кинический материал, который обусловливает дополнительный дифференцированный подход к критерию G (Grade), напрямую связаннный со степенью злокачественности опухоли и прогнозом заболевания [10].

Важным предиктором выживаемости больных НЭН ПЖ является стадия заболевания (класификация ENETS и AJCC). По данным M. Yang, 5-летняя выживаемость пациетов НЭН ПЖ после хирургического лечения для I, II, III стадий составляет 75, 5%, 72,7%, 29,0%, соответственно, пациенты с IV стадией не переживают пятилетний рубеж [11].

У пациентов НЭН ПЖ хирургическое лечение является основным радикальным методом, который обеспечивает удовлетворительные отдаленные результаты. По данным M. Yang 1-и 5-летняя выживаемость после хирургического лечения при локализованных НЭН ПЖ составляет 95% и 68 %, соответственно [11]. Показания к хирургическому лечению и объем операции определяются следующими критериями: локализацией, местной распространенностью опухолевого процесса, включая сосудистую и периневральную инвазию, осложнениями, обусловленными первичной опухолью и её метастазами, наличием клинически значимых гормональных симптомов опухоли, общесоматическим функциональным состоянием больного.

Спорным является вопрос хирургического лечения локализованнных, местнораспространенных и диссеминированнных НЭН ПЖ категории G3, так как существует мнение, что данные опухоли имеют высокий потенциал злокачественности и часто метастазируют в печень и в другие органы. Между тем, накоплен достаточный клинический опыт, что группа НЭН ПЖ G3 обладает различным биологическим поведением. Часть НЭН ПЖ G3 имеет менее агрессивное развитие заболевания. У данных больных допускается радикальное хирургическое лечение, и даже циторедуктивная хирургия при условии удаления не менее 90% опухоли. Обычно в эту подгруппу входят пациенты с индексом

пролиферации Ю-67 в опухоли не превыщающим 55%. Панкреатические неоплазии с Кь67 более 55%, которые являются низкодифференцированными нейроэндокринными карциномами, обладают крайне агрессивным биологическим потенциалом, хирургическому лечению не подлежат, для них возможна только лекарственная терапия. [12]. Тем не менее, в последнее появляются публикации, в которых представлен успешный опыт хирургического лечения НЭН ПЖ G3, где сообщается о 3-летней и даже 5-летней выживаемости больных [13-15].

Хирургическое лечение пациентов НЭН ПЖ с метастазами в печени представляет большой клинический интерес. Несомненно, относительно благоприятный прогноз имеют больные с изолированными метастазами в печени. На сегодняшний день, накоплен большой опыт хирургического лечения больных НЭН ПЖ с синхронными или метахроннными метастазами в печени. Резекция печени в составе комбинированной операции по поводу НЭН ПЖ с метастазами в печени или резекция печени по поводу метастазов при условии ранее удаленной первичной опухоли может обеспечить 5-летнюю выживаемость от 27% до 82%, соответственно [16,17]. Отмечается зависимость показателей выживаемости от патоморфологических и клинических характеристик: индекс пролиферации Ю-67, объем пораженной паренхимы печени, наличие внепеченочных метастазов, временной интервал между удалением первичной опухоли и выявлением метахронных метастазов, радикализма операции, проведенного комбинированного лечения. В частности, есть данные об улучшении показателей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной или регионарной химиотерапией [18].

При изолированных метастазах НЭН ПЖ в печени изучается следующая тактика лечения: монолобарное поражение - резекции печени различого объема; при билобарных метастазах - резекция печени, комбинации резекций печени с локальной деструкцией или регионарной химиотерапией. При множественных билобарных метастазах - лекарственная терапия, включая, регионарную, или комбинация любого вида химиотерапии с паллиативной резекцией печени или

локальной деструкцией. На выбор стратегии комбинированного лечения влияют патоморфологические характеристики метастатической опухоли, общий соматический статус больного, выраженность эндокринного синдрома. Сообщается о достижении 5- летней выживаемости у 40-55% при комбинированном лечении [16,17].

Тем не менее, широкий спектр хирургических операций по поводу НЭН ПЖ, включая органосохранные вмешательства в виде энуклеации опухоли, варианты левосторонней резекции ПЖ с сохранением селезенки, срединная резекция ПЖ, свидетельствуют об отсутствии четких показаний к выполнению указанных оперативных вмешательств. Достаточно противоречива концепция хирургического лечения по поводу метастазов НЭН ПЖ в печени. Очевидна необходимость сравнительной оценки непосредственных результатов операций на ПЖ и печени по поводу НЭН ПЖ с метастазами в печени. Клиническая роль патоморфологической гетерогенности НЭН ПЖ малоизучена. Также не уточнено место различных видов альтернативного комбинированного лечения в улучшении результатов выживаемости больных НЭН ПЖ. В этой связи предпринято настоящее исследование собственного клинического опыта и соотношение его с литературными данными.

Цель исследования:

Улучшение результатов хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

Задачи исследования:

1. Показать морфологическую гетерогенность нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

2. Изучить непосредственные результаты хирургического и рентгенваскулярного лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

3. Изучить отдаленные результаты хирургического и рентгенваскулярного лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

4. Оценить роль циторедуктивного хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

5. Установить клинико-морфологические факторы прогноза больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы

6. Оценить пороговые значения индекса Кь67 и различных клинико-морфологических факторов у пациентов НЭН ПЖ с учётом их влияния на прогноз заболевания

7. Изучить корреляцию уровня экспрессии молекулярно-биологического маркера рАКТ1 с клинико-морфологическими параметрами и прогнозом заболевания

Научная новизна

Научная новизна исследования в первую очередь, обусловлена определением более точного соответствия методов лечения патоморфологическим и клиническим характеристикам нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

Впервые на большом клиническом материале проведен детальный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения пациентов нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы. Показана целесообразность выполнения оперативных вмешастельств при всех стадиях и клинико-морфологических категориях заболевания, включая

высокозлокачественные НЭН ПЖ G3, где удалось достичь 5-ти летней выживаемости больных. В работе показана роль и целесообразность комбинированных и симультанных операций при местнораспространенных и диссеминированных опухолевых процессах: хирургических вмешастельств с резекцией смежных органов и магистральных сосудов, операций на печени при синхронных и метахронных метастазах НЭН ПЖ различного объема, повторных резекций печени при прогрессировании заболевания. Доказана эффективность циторедуктивного оперативного лечения у пациентов НЭН ПЖ, при условии удаления не менее 90% опухолевой ткани, а также оценена роль

рентгенваскулярного воздействия у пациентов НЭН ПЖ с нерезектабельными метастазами в печени.

Впервые на большом клиническом материале доказана клинико-морфологическая гетерогенность, исследуемых нейроэндокринных панкреатических неоплазий, определены наиболее значимые факторы прогноза пациентов НЭН ПЖ. Совместно с отделением патологической анатомии опухолей человека осуществлен поиск новых молекулярных маркеров в иммуногистохимической диагностике НЭН ПЖ: определение экспрессии сигнального mTOR и его компонентов, которые могут иметь предиктивное значение в определении прогноза заболевания у пациентов НЭН ПЖ, а также являтся мишенью при выборе тактики лекарственной терапии в частности ингибитором mTOR (эверолимус).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Предпологается внедрение итогов научного исследования в клиническую практику, что позволит проводить лечение, сопровожающееся наилучшими непосредственными результатами, обеспечивая высокие показатели выживаемости пациентов нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

Положения, выносимые на защиту

1.Нейроэндокринные панкреатические неоплазии поджелудочной железы отличались морфологической гетерогенностью. НЭН ПЖ G1 характеризовались наиболее благоприятным течением заболевания, тем не менее, в отдельных случаях отмечено метастатическое поражение регионарных лимфатических коллекторов (16%), ангио-периневральная инвазия(12%), наличие синхронных метастазов в печени (12%). В группе G2 поражение регионарных лимфоузлов отмечено в (72%), ангио - периневральная (60%) наблюдений, синхронные метастазы в печени (30%). В группе НЭН ПЖ G3 метастатическое поражение регионарных лимфатических коллекторов диагностировано в 90% наблюдений,

ангио-периневральная инвазия в 95%, синхронные метастазы в печени у 50% больных.

2. Непосредственные результаты хирургического лечения пациентов НЭН ПЖ зависели от объема операции. Достоверно чаще послеоперационные осложнения развивались у пациентов в группе комбинированных и симультанных операций п=54(72%), против п=20(28%) после стандартных хирургических вмешательств (р=0,005). Основным осложнением трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) у пациентов с метастазами НЭН ПЖ в печени, являлась постэмболизационнная холангиопатия, развившаяся у 3(11%) пациентов.

3. Общая 5-летняя выживаемость пациентов НЭН ПЖ после хирургического лечения составила 79%, в группе НЭО G1- 90%, НЭО G2 - 83 %, НЭН G3 - 50%. В группе пациентов НЭР ПЖ G3 5-ти летняя выживаемость не достигнута: средняя продолжительность жизни составила 11,6 месяцев.

3. Циторедуктивное хирургическое лечение пациентов НЭН ПЖ продемонстрировало удовлетворительные показатели 5-ти летней выживаемости: общая 5-ти летняя выживаемость при R0 резекциях составила 83%, при Я2 -63% (р=0,05), безрецидивная выживаемость при R0 резекциях- 64%, Я2-32% (р=0,05). Хирургический метод лечения пациентов с синхронными и метахронными метастазами НЭН ПЖ в печени обеспечил показатели общей 5- ти летней выживаемости в 72% и 93%, соответственно.

4. Показатели 5-ти летней выживаемости после хирургического лечения в объединенной группе пациентов НЭН ПЖ категории G3 составили 50%, безрецидивной - 14 %. При этом, в группе высокодифференцированных НЭО ПЖ G3 достигнута 5-ти летняя выживаемость равная 39%, в группе НЭР ПЖ G3 средняя продолжительность жизни больных равна 11, 6 месяцев. Тактика хирургического лечения высокозлокачественных НЭН ПЖ категории G3 аналогична протоковой аденокарциноме. Хирургическое лечение НЭР ПЖ допустимо только в радикальном объёме при локализованной форме и осложненном течениии заболевания.

5. Статистически значимыми прогностическими факторами при НЭН ПЖ явились: размер опухоли более 4 см (общая 5-летняя выживаемость 98% против 72%, p = 0,006) наличие поражения лимфатических коллекторов и ангио-периневральная инвазия (5-летняя безрецидивная выживаемость 67% против 35%, p = 0,02), распространенность опухолевого процесса (общая 5-летняя выживаемость 92% при локализованных формах против 61%, при местнораспространенных, p= 0,05), стадия заболевания (общая 5-летняя выживаемость при I стадии 100 % против 74% при IV, p = 0,001) , наличие отдаленных метастазов (5-летняя выживаемость 85% против 72%, p = 0,006).

6. Анализ прогноза заболевания пациентов НЭН ПЖ в зависимости от пролиферативной активности клеток опухоли позволил выявить достоверное уменьшение показателей общей и безрецидивной выживаемости при индексе Ki-67 более 20% (р=0,02). Пороговый уровень индекса Ki-67, превышающий 5%, продемонстрировал значимые корреляции с увеличением размера первичной опухоли и TNM стадии заболевания (р=0,005 и р=0,037, соответственно), значимых различий в общей и безрецидивной выживаемости больных НЭН ПЖ при пороговом уровне Ki-67 равным 5% не выявлено.

7. Связь p-AKT1 с факторами риска прогрессии НЭО ПЖ позволяет рассматривать данный компонент сигнального пути mTOR как дополнительный параметр оценки прогноза и эффективности лечения опухоли.

Степень достоверности и апробация результатов

Количество больных, включенных в исследование, длительный период наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов морфологической диагностики и статистическая обработка данных делают полученные результаты достоверными. Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в хирургическую практику отделения хирургического № 7 (опухолей печени поджелудочной железы) торако-абдоминального отдела НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ НЕОПЛАЗИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА И СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Нейроэндокринные неоплазии - это уникальная группа новообразований, которая в современной литературе чаще упоминается как НЭО.

Представления о нейроэндокринных опухолях развивались и подвергались переработке на протяжении полувека. Современная клиническая концепция в отношении диагностики и лечения нейроэндокринных неоплазий имеет четко определенные особенности.

1.1. Классификация нейроэндокринных неоплазий желудочно- кишечного

тракта и поджелудочной железы

Эволюция классификаций нейроэндокринных неоплазий развивалась как этапная смена научных взглядов, демонстрирующих специфическую природу нейроэндокринной опухолевой патологии в зависимости от совершенства применявшихся в разное время морфологических методов исследования.

В 1963 г. Williams E. и Sandler M. [Williams E. 1963 г.] предложили классификацию НЭО желудочно - кишечного тракта (НЭО ЖКТ), основанную на разделении опухолей в зависимости от их принадлежности к различным отделам эмбриональной кишки [19] таблица 1.

Таблица 1 - Классификация нейроэндокринных опухолей пищеварительной системы по E. Williams и M. Sandler 1963 год

Передний отдел эмбриональной кишки Пищевод, желудок, проксимальная половина двенадцатиперстной кишки, поджелудочная железа

Средний отдел эмбриональной кишки Дистальная половина двенадцатиперстной кишки, тощая и подвздошная кишка, ободочная кишка до уровня селезеночного изгиба

Задний отдел эмбриональной кишки Нисходящая ободочная, сигмовидная и прямая кишка

Указанная классификация нашла свое применение в практике, однако, по мере накопления клинического опыта и знаний ее практическое применение стало носить ограниченный характер.

Как уже упоминалось, в 1907 году Оберндорф предложил название «карциноид» [Klöppel, 2007] для обозначения всей нозологической группы, а в 1980 году это название было одобрено экспертами Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO/ВОЗ) для описания всех гастроинтестинальных опухолей, демонстрирующих, как ранее считалось, доброкачественную природу, и в течение длительного времени этот термин использовался в клинической практике для обозначения данной нозологической группы.

В 2000 и 2004 годах вышли новые классификации НЭО ЖКТ, предложенные, E. Solcia [E. Solcia 2000] и Heitz [Heitz 2004], которые основывались на подходе, разделявшем нейроэндокринные опухоли по их биологическому «поведению» [20].

В указанные классификаци впервые были введены термины «эндокринная опухоль» и «эндокринный рак» для стратификации устаревшего термина «карциноид» на различные прогностические группы. Главная концепция классификации заключалась в выделении доброкачественных НЭО, нейроэндокринных неоплазий с неопределенным биологическим поведением и злокачественных нейроэндокринных карцином. Данная система также учитывала такие важные прогностические параметры как размер опухоли, распространенность ее за пределы органа, наличие метастазов в лимфоузлах и других органах, а также митотический индекс, уровень пролиферации, ангиоинвазию и гормональную активность. Все эти критерии позволи провести разделение между высокодифференцированными опухолями, имеющими относительно благоприятный характер течения или неопределенный злокачественный потенциал, высокодифференцированными опухолями с низким злокачественным потенциалом и низкодифференцированными

нейроэндокринными карциномами высокой степени злокачественности. Однако, практическое использование этой системы было ограничено необходимостью комбинировать критерии стадирования и градации при диагностике НЭО с неопределенным биологическим поведением [21,22].

В 2010 году эксперты ВОЗ предложили классификацию НЭН ЖКТ и ПЖ [Rindi 2010], вносящую ряд принципиальных изменений, на основании которой клиницисты работали до настоящего времени.

Так, окончательно было утверждено использование термина «нейроэндокринная опухоль» для обозначения опухолевых клеток, экспрессирующих маркеры нейроэндокринной дифференцировки. Была введена концепция последовательного определения типа, степени злокачественности (Grade, G), а затем стадии опухоли по аналогии с другими злокачественными новообразованиями [23,24]. Длительные клинические наблюдения показали, что НЭО являются злокачественной категорией, при этом показатели гистологической градации и стадия достоверно и независимо друг от друга коррелируют с выживаемостью больных. Данная концепция позволила выделить группы риска в рамках нозологической группы и провести их классификацию с учетом прогноза заболевания [25,26]. Также НЭО ЖКТ были дополнительно разделены на высокодифференцированные опухоли и низкодифференцированный нейроэндокринный рак (НЭР). В отдельную категорию были выделены смешанные адено-нейроэндокринные карциномы. Такое разделение подчеркнуло фундаментально различные биологические особенности, механизмы канцерогенеза и подходы к лечению этих 2 типов НЭО. В частности, было доказано, что высокодифференцированные НЭО имеют специфичные для конкретного органа генетические нарушения, например мутации генов MEN1, DAXX, ATRX, TSC, NF1 в НЭО ПЖ, а низкодифференцированный НЭР демонстрирует мутации, общие с другими нейроэндокринными карциномами в сочетании с характерными для любой локализации мутациями гена ТР53 или RB [27].

Классификация ВОЗ 2010 года была основана на опухолевом антигене и маркере пролиферации Кь67. В соответствии с данной номенклатурой выделяют три основные категории НЭН ПЖ: НЭО G1, НЭО G2 и нейроэндокринный рак G3 (НЭР крупно- и мелкоклеточного типов). Ю-67 до 2% соответствует нейроэндокринной опухоли G1, К -67 от 2-20% -НЭО G2, К -67 более 20% -нейроэндокринный рак (НЭР) [28].

Таблица 2 - Классификация нейроэндокринных новообразований пищеварительной системы (ВОЗ 2010)

О Степень дифференцировки Степень злокачественности Митотиче ский индекс (10 РПЗ) Индекс К1-67, %

НЭО G1 Высокая Низкая 2 <3

НЭО G2 Высокая Промежуточная 3-20 3-20

Нейроэндокринный рак (карцинома) G3: мелкоклеточный крупноклеточный Низкая Высокая >20 >20

Однако, накопленный клинический опыт показал, что представленная градация имеет недостатки: 1) группы НЭО G 2/3-слишком объемные и гетерогенные по клиническим особенностям и степени злокачественности; 2)между высокодифференцированными и низкодифференцированными категориями существует, так называемая «серая зона», когда морфология опухоли соответствует высокой степени дифференцировки, а значения индексов Кь67 и митотической активности - более низкой степени дифференцировки. Имеющиеся значительные различия в прогнозе и лечебных подходах НЭН ПЖ разной степени злокачественности требуют более точного и дифференцированного подхода. В связи с чем, в настоящее время активно ведутся исследования, посвященные модернизации систем стадирования НЭН [29].

Таким образом, пройдя долгий эволюционный путь, в связи с необходимостью более точного стадирования, в течение первого десятилетия XXI века (2000, 2004, 2010) ВОЗ (WHO) были разработаны 3 общие классификации НЭН, в том числе и НЭО ПЖ, что стало прогрессивным шагом в систематизации НЭО.

Таблица 3 — Эволюция классификаций нейроэндокринных неоплазий B03(WHO)

ВОЗ (WHO) 1980 ВОЗ^НО) 2000/2004 ВОЗ (WHO) 2010

Островково-клеточная опухоль (аденома/карцинома) Высокодифференцированная эндокринная опухоль/карцинома (WDET/WDEC) Нейроэндокринная опухоль (NET G1/G2)

Низкодифференцированная карцинома Низкодифференцированная эндокринная карцинома ^ЕС) Нейроэндокринная карцинома (NEC G3) мелко-и крупноклеточный тип

Смешанная эндокринно-экзокринная карцинома (МЕЕС) Смешанная адено-нейроэндокринная карцинома (MANEC)

Псевдоопухолевые поражения Опухолеподобные поражения Гиперпластические и пренеопластические поражения

На сегодняшний день существует новая усовершенствованная классификация ВОЗ(WHO) 2017 года, имеющая существенные дополнения.

1.2 Современная классификация нейроэндокринных неоплазий пищеварительного тракта и поджелудочной железы

Новая классификация ВОЗ нейроэндокринных опухолей ЖКТ 2017 года, внесла дополнения в диагностические критерии НЭН ПЖ [30]. Были выделены новые подгруппы в нейроэндокринных опухолях низкой дифференцировки (НЭО G3)- опухоли, которые сохраняют высокодифференцированную модель строения, индекс Ю-67 в этой подгруппе варьирует между 20 % и 55 %. НЭО G3 могут

содержать компонент низкой степени злокачественности или быть обнаружены как метастазы НЭО G1 или G2. Другая подгруппа объединила больных с Ю-67 более 55% - собственно низкодифференцированный нейроэндокринный рак, который демонстрирует низкодифференцированное гистологическое строение (мелкоклеточного или крупноклеточного типа). Указанные уточненные варианты НЭН ПЖ являются основой новой более совершенной классификации данной нозологической группы. В таблице 4 представлены основные категории НЭН ПЖ с учетом дифференцировки и степени злокачественности в сосответствии с критериями класссификации ВОЗ (2017).

Таблица 4 - Современная классификация нейроэндокринных неоплазий

пищеворительного тракта и поджелудочной железы

Степень дифференцировки Индекс Ki-67 митотический индекс

Высокодифференцированные НЭН: Нейроэндокринная опухоль (NET) G1 <3% <2/10HPF

Нейроэндокринная опухоль (NET) G2 3-20% 20/10HPF

Нейроэндокринная опухоль (NET) G3 >20% до 55% >20/10 HPF

Нейроэндокринный рак (NET) G3( мелко- и крупноклеточный вариант) >55% >20/10HPF

Смешанные нейроэндокринные-ненейроэндокринные неоплазии (MiNEN)

Термин НЭО используется как для обозначения всей группы нейроэндокринных опухолей ПЖ разной степени злокачественности, так и для отдельных категорий НЭО (G1 / G2, так и G3). В классификации ВОЗ 2017 года для обозначения всей группы НЭО также предлагают термин «neoplasm»-

нейроэндокринные неоплазии (НЭН). Данный термин мы используем в нашей работе для обозначения всей нозологической группы.

1.3 Стадирование нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы

На сегодняшний день для систематизации НЭН ПЖ существуют следующие градации: гистологическая класссификация ВОЗ (WHO, 2010/2017), классификация по системе TNM (tumor, nodus и metastasis) -Американского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) и Американского объединенного комитета по онкологии (American Joint Committee on Cancer, AJCC /Международного противоракового союза (Union for International Cancer control, UICC). Системы стадирования TNM (tumor, nodus и metastasis) ENETS и AJCC/ UICC используют общепринятые показатели и совпадают для большинства отделов ЖКТ, но имеют существенные отличия для НЭН ПЖ [31,32]. Например, в градации AJCC/UICC критерий Т является более важным параметром, чем статус лимфатических узлов (критерий N), а классификация ENETS ориентирована на критерий N как более важный морфологический признак в отношении прогноза заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева, Олеся Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

l.Yao, J.C. One hundred years after "carcinoid": Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States / J.C. Yao, M. Hassan, A. Phan et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 3063-3072.

2. Valente, R. Risk and protective factors for the occurrence of sporadic pancreatic endocrine neoplasms / R. Valente, S-P. Haugvik // Endocr. Relat. Cancer. -2017. - Vol. 24(8). - Р. 405-414.

3. Williams, E. The classification of carcinoid tumors / E.Williams, M. Sandler // Lancet. - 1963. - Vol. 1. - P. 238-239.

4. Falconi, M. Parenchyma-preseving resection for small nonfunctioning pancreatic endocrine tumors / M. Falconi, A. Zerbi, S. Crippa et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 17. - Р. 1621-1627.

5. Ramage, J.K. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumors / J.K. Ramage, A.H.G. Davies, J. Ardill et al. // Gut. - 2005. - Vol. 54, Suppl. 4. - P. iv 1-16.

6. Fraenkel, M. Incidence and Geographic distribution of Gastroenteropancreatic (GEP) Neuroendocrine tumors (NETs); A Systematic Review of the Literature / M. Fraenkel, M. Kim, A. Faggiano et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - Vol. 21, N 3. -R153-163. doi: 10.1530/ERC-13-0125.

7.Amador Cano, A. Nonfunctional neuroen-docrine tumor of the pancreas: Case report and review of the literature / A. Amador Cano, F. Garcia, A. Espinoza et al. // Int. J. Surg. Case Rep. - 2013. - Vol. 4, N 2. - P. 225-228.

8. Klöppel, G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms / G. Klöppel // Endocr. Relat. Cancer. - 2011. - Vol. 18, Suppl. 1. - P. S1-S16.

9. Klimstra, D.S. Pathology Reporting of Neuroendocrine Tumors: Application of the Delphic Consensus Process to the Development of a Minimum Pathology Data Set / D.S. Klimstra, I.R. Modlin, N.V. Adsay et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34, N 3. - P. 300-313.

10. Kilimatra, D.S. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas. In: Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Theise ND, editors. WHO Classification of Tumours of the Digestive System / D.S. Kilimatra, R. Amold. - Lyon, France: LARC Press, 2010. - P. 322-326.

11. Yang, M. Epidemiology, diagnosis, surgical treatment and prognosis of the pancreatic neuroendocrine tumors: Report of 125 patients from one single center Department of Hepato-Bilio-Pancreatic Surgery, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, Sichuan Province, The People's Republic of China / M. Yang, B. Tian, Y. Zhang et al. // Indian J. Cancer. - 2015. - Vol. 52(3). - P. 343-349. doi: 10.4103/0019-509X. 176746.

12. Oberg, K. Neuroendocrinegastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical PracticeGuidelines for diagnosis, treatment and follow-up / K. Oberg, U. Knigge, D. Kwekkeboom et al. // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23, N 7. - P.124-130.

13. Fischer, L. Outcome of surgery for pancreatic neuroendocrine neoplasms / L. Fischer, F. Bergmann, S. Schimmack et al. // Br. J. Surg. - 2014. - Vol. 101. - P. 14051412.

14. Kinoshita, K. Curative resection of a small cell carcinoma of the pancreas: report of a case of long survival without chemotherapy / K. Kinoshita, T. Minami, Y. Ohmori et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 19. - P. 1087-1091.

15. Groeschl, R.T. Managementof primary hepatopancreatobiliary small cell carcinoma / R.T. Groeschl, K.K. Christians, K.K. Turaga et al. // J. Surg. Oncol. -2013. - Vol. 107. - P. 692-695.

16. Pavel, M. Barcelona Consensus Conference p: ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary / M. Pavel, E. Baudin, A. Couvelard et al. // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95. - P. 157-176.

17. Oberg, K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options I K.E. Oberg II Clin. Oncology. - 2012. - Vol. 24. - P. 282293.

18. Falconi, M. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors I M. Falconi, B. Eriksson, G. Kaltsas et al. II Neuroendocrinology. - 201б. - Vol. 103. - P. 153-171.

19. Williams, E. The classification of carcinoid tumors I E.Williams, M. Sandler II Lancet. - 19б3. - Vol. 1. - P. 238-239.

20. Solcia, E. Histological Typing of Endocrine Tumours: WHO International Histological Classification of Tumours I E. Solcia, G. Kloppe1, L. Sobin. - Berlin: Springer. - 2000. - 15б p.

21. Kappel, G. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cellsystem and its tumors: the WHO classification I G. Kappel, A. Perren, P. U. Heitz II Ann NY Acad. Sci. - 2004. - Vol. 1014. - Р. 13-27.

22. Kappel, G. Tumour biology and histopathologyof neuroendocrine tumours I G. Ktoppel II Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 21, N 1. - Р. 1531.

23. Bosman, F.T. WHO classification of tumours of the digestive system I F.T. Bosman, F. Carneiro, R. H. Hruban II Theise. - 4th edn. - Lyon, France: IARC Press, 2010.

24. Schmitt, A.M. Histopathology of NET: Current concepts and new developments I A.M. Schmitt, A.Blank, I. Marinoni et al. II Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 201б. - Vol. 30 (1). - Р. 33-43.

25. Kidd, M. New classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms I M. Kidd, I. Modlin, K. Oberg II Nat. Rev. Clin. Oncol. - 201б. - Vol. 13(11). - P. б91-705. doi: 10.1038Inrclinonc.2016.85.

26. Grillo, F. Twenty years of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: is reclassification worthwhile and feasible? / F. Grillo, M., Albertelli F.Annunziata et al. // Endocrine. - 2016. - Vol. 53 (1). - Р. 58-62.

27. Jiao, Y. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathwaygenes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors / Y. Jiao C. Shi, B. H. Edil et al. // Science. - 2011. - Vol. 331, N 6021. - P. 1199-Р-203.

28. Kilimatra, D.S. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas. In: WHO Classification of Tumours of the Digestive System / D.S. Kilimatra. R. Amold, F.T. Bosman. - Lyon, France: LARC Press, 2010. - P. 322-326.

29. Гуревич, Л.Е. Перспективы пересмотра гистологических классификаций нейроэндокринных опухолей / Л.Е. Гуревич, В.В. Делекторская // Современная онкология. - 2014. - Т. 16, № 3. - С. 86-90.

30. Lloyd, R.V. WHO classification of tumours of endocrine organs, 4 th end / R.V. Lloyd, R.Y. Osamura, G. Ktoppel et al. - Lyon: IARC Press, 2017.

31. Ktoppel, G. The ENETS and ACC/UICC TNM classifications of the neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and the pancreas:a statement / G. Ktoppel, G.Rindi, A. Perren et al. // Virchows Arch. - 2010. -Vol. 456 (6). - Р. 595597.

32. Edge, S.B. AJCC cancer staging manual / S.B. Edge, D.R. Byrd, C.C. Compton et al. - 7-th edn // American joint commision on cancer. - New York: Springer, 2010.

33. Rindi, G. TNM staging of neoplasmsof the endocrine pancreas: results from a largeinternational cohort study / G. Rindi, M. Falconi, C. Klersy et al. // National Cancer Inst. - 2012. - Vol. 104, N 10. - Р. 764-777.

34. Qadan, M. Reassessment of the current American Joint Committee on Cancer staging system forpancreatic neuroendocrine tumors / M. Qadan, Y. Ma, B.C. Visser et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2014. - Vol. 218(2). - Р. 188-195.

35. Yang, M. TNM Staging of Pancreatic Neuroendocrine Tumors / M. Yang, L. Zeng, Y.Zhang // An Observational Analysis and Comparison by Both AJCC and

ENETS Systems From 1 Single Institution Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol. 94(12). - Р. 660.

36. Delle Fave, G. ENETS consensus guidelines updatefor gastroduodenal neuroendocrineneoplasms / G. Delle Fave, D. O'Toole, A. Sundin et al. // Neuroendocrinology. - 2016. - Vol. 103(2). - Р. 119-124.

37. Bergsland, E.K. Neuroendocrine tumors of the pancreas In: American Joint Committee on Cancer (AJCC) / E.K. Bergsland, E.A. Woltering, G. Rindi et al. - 8 th Ed. // AJCC Cancer Stading Manual. - Chicago: Springer, 2017. - Р. 407-419.

38. Jensen, R.T. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis,management, and controversies / R.T. Jensen, M.J. Berna, D.B. Bingham et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 113. - P. 1807-1843.

39.Маев, И.В. Болезни поджелудочной железы: В 2 т. / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый. - М.: Медицина, Шико, 2008.

40. Muniraj, T. Pancreatic neuroendocrine tumors / T. Muniraj, S. Vignesh, S. Shetty et al. // Dis Mon. - 2013. - Vol. 59 (1). - Р. 5-19.

41. Virginia, A.A. Endocrine Patology / A.A. Virginia, V.A. LiVolsi, L.S. Asa ,

2000.

42. Stamm, B. Gastrin-producing tumors and the Zollinger-Ellison syndrome / B. Stamm, W.H. Hacki, G. Kloppel et al. // In Dayal Y, ed.: Endocrine Pathology of the Gut and Pancreas. CRC Press, Boca Raton. - 1991. - P. 155.

43. Neary, P.C. Carcinoid disease: review of the literature / P.C. Neary, P.H. Redmond, T. Houghton et al. // Dis. Colon Rectum. - 1997. - Vol. 40, N 3. - P. 349-362.

44. Muniraj, T. Pancreatic neuroendocrine tumors / T. Muniraj, S. Vignesh, S. Shetty et al. // Dis. Mon. - 2013. - Vol. 59 (1). - P. 5-19.

45. Jensen, R.T. Endocrine tumors of the pancreas and gastroin-testinal tract. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, ed. Sleisinger and Fordtrans's gastrointestinal and liver disease / R.T. Jensen, J.A. Norton. - 9th ed. - Philadelphia: WBSaunders, 2010. -Chap. 32. - Р. 625.

46. Van der Lely, A.J. Carcinoid syndrome: diagnosis and medical management / A.J. Van der Lely, W.W. de Herder // Arg. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2005. - Vol. 49, N 5. - P. 850-860. Epub 2006 Jan 23.

47. Tomassetti, P. Epidemiology, clinical features and diagnosis of gastroenteropancreatic endocrine tumours / P. Tomassetti, M. Migliori, S. Lalli et al. // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 12, Suppl. 2. - P. 95-99.

48. Falconi, M. Barcelona Consensus Conference p. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors / M. Falconi, D.K. Bartsch, B. Eriksson et al. // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95. - N 2. - P. 120-134. doi: 10.1159/000335587.

49. Kloppel, G. Consensus Conference p., European Neuroendocrine Tumor S. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification / G. Kloppel., A. Couvelard, A. Perren et al. // Mallorca Neuroendocrinology. - 2009. - Vol. 90, N 2. - P. 162-166.

50. Gibril, F. Diagnostic uses of radiolabelled somatostatin receptor analogues in gastroenteropancreatic endocrine tumours / F. Gibril, R.T. Jensen // Dig. Liver Dis. -2004. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. 106-120.

51. Gibril, F. Somatostatin receptor scintigraphy: its sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas. A prospective study / F. Gibril, J.C. Reynolds, J.L. Doppman et al. // Ann. Intern. Med. -1996. - Vol. 125, N 1. - P. 26-34.

52. Alexander, H.R. Prospective study of somatostatin receptor scintigraphy and its effect on operative outcome in patients with Zollinger-Ellison syndrome / H.R. Alexander, D.L. Fraker, J.A. Nortonet al. // Ann. Surg. 2008. - Vol. 228. - N. 2. - P. 228-238.

53. Hubalewska-Dydejczyk, A. 99mTc-EDDA/HYNIC-octreotate scintigraphy, an efficient method for the detection and staging of carcinoid tumours: results of 3

years' experience / A. Hubalewska-Dydejczyk, K. Fross-Baron, R. Mikolajczak et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2006. - Vol. 33, N 10. - Р. 1123-1133.

54. Kumbasar, B. Imaging of neuroendocrine tumors: accuracy of helical CT versus SRS / B. Kumbasar, I.R Kamel, E.K. Fishman et al. // Abdom. Imaging. - 2004. - Vol. 29, N 6. - Р. 696-702.

55. Treglia, G. Diagnostic performance of Gallium-68 somatostatin receptor PET and PET/CT in patients with thoracic and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a meta-analysis / G. Treglia, P.Castaldi, G. Rindi et al. // Endocrine. - 2012. -Vol. 42(1). - P. 80-87. doi: 10.1007/s12020-012-9631-1.

56. Schmid-Tannwald, C. Comparison of abdominal MRI with diffusion-weighted imaging to 68Ga-DOTATATE PET/CT in detection of neuroendocrine tumors of the pancreas / C. Schmid-Tannwald, C.M. Schmid-Tannwald, J.N. Morelli et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2013. - Vol. 40. - Р. 897-907.

57. Varas Lorenzo, M.J. Preoperative detection of gastrointestinal neuroendocrine tumors using endoscopic ultrasonography / Rev. Esp. Enferm. Dig. -M.J. Varas Lorenzo, J.M. Miguel Collell, M.D. Maluenda Colomer et al. - 2006. - Vol. 98, N 11. - P. 828-836.

58. Kressel, H.Y. Strategies for magnetic resonance imaging of focal liver disease / H.Y. Kressel // Radiol. Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 26. - P. 607.

59. Симоненко, В.Б. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли / В.Б. Симоненко, П. А. Дулин, М.А. Маканин. - М.: ОАО « Изд-во Медицина», 2008. - 176 с.

60. Гилязутдинов, И.А. Опухоли гормонально-зависимых и гормонопродуцирующих органов / И.А. Гилязутдинов, Р.Ш. Хасанов. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 464 с.

61. Кузин, Н.М. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы / Н.М. Кузин, А.В. Егоров. - М.: Медицина, 2001. - 208 с.

62. Кочатков, А.В. Диагностика нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы /А.В Кочатков., В.А. Кубышкин, А.Г Кригер, Г.Г.

Кармазановский и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2014. - № 2. - С. 8-15.

63. Singh, S. Chromogranin A: a sensitive biomarker for the detection and post-treatment monitoring of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / S.Singh, C Law. // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 6, N 3. - P. 313-334.

64. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. - 2-е изд. - М.: Медицина, 2008. - C. 79, C. 43.

65. Любимова, Н.В. Любимова Хромогранин А - биохимический маркер нейроэндокринных опухолей / Н.В. Любимова, Т.К.Чурикова, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2016. - № 1. - C. 1-11.

66. Moller, J.E. Factors associated with progression of carcinoid heart disease / J.E. Moller, H.M. Connolly, J. Rubin et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1005-1015.

67. Делекторская, В.В. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологические и молекулярные особенности // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т. 2 (1). - С. 52-60.

68. Uccella, S. Diagnostic approach to neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract and pancreas / S. Uccella, F.Sessa, S. La Rosa // Turk Patoloji Derg. - 2015. - Vol. 31, Suppl.1. - Р. 113-127. doi: 10.5146/tjpath.2015.01319.

69. Sorbye, H. Gastroenteropancreatic high-gradeneuroendocrine carcinoma / H. Sorbye, J. Strosberg, E. Baudin et al. // Cancer. - 2014. - Vol. 120, N 18. - Р. 28142823. doi: 10.1002/cncr.28721.

70. Basturk, O. Poorly differentiated neuroendocrinecarcinomas of the pancreas:a clinicopathologic analysis of 44 cases / O. Basturk, L. Tang, R. Hruban et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2014. - Vol. 38, N 4. - Р. 437-447.

71. De Lellis, R. Immunohistology of endocrine tumors / R. De Lellis, Ed. D.J. Dabbs // Diagnostic immunohistochemistry: theranostic andgenomic applications / R.A. DeLellis, S.J. Shin, O.D. Treaba. - 3rd edn: Elsevier Inc, 2010. - P. 291-329.

72. Klimstra, D.S. Pathology reporting of neuroendocrinetumors: application of the Delphiccon sensusprocess to the development of a minimum pathology data set / D.S. Klimstra, I.R. Modlin, N.V. Adsay et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34, N 3. - P. 300-313.

73. Saqi, A. Usefulness of CDX-2 and TTF-1in differentiating gastrointestinal from pulmonary carcinoids / A. Saqi, D.Alexis, F. Remottiet al. // Am. J. Clin. Pathol. -2005. - Vol. 123, N 3. - P. 394-404.

74. Schmitt, A.M. Islet 1 (Isl-1) expression is a reliable marker forpancreatic endocrine tumors and theirmetastases / A.M. Schmitt, F. Riniker, M. Anlauf et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - Vol. 32, N 3. - P. 420-425.

75. Srivastava, A. Immunohistochemical staining for CDX-2, PDX-1, NESP-55, and TTF-1 can help distinguish gastrointestinalcarcinoid tumors frompancreatic endocrine and pulmonarycarcinoid tumors / A. Srivastava, J.L. Hornick // Am. J. Surg. Pathol. - 2009. - Vol. 33, N 4. - P. 626-632.

76. Chan, E.S. PDX-1, CDX-2, TTF-1, and CK7:a reliable immunohistochemical panelfor pancreatic neuroendocrineneoplasms / E.S. Chan, J. Alexander, P.E. Swanson et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2012. - Vol. 36(5). - P. 737-743.

77. Sangoi, A.R. PAX-8 expression reliably distinguishespancreatic well-differentiated neuroendocrinetumors from ileal and pulmonary well-differentiated neuroendocrine tumors andpancreatic acinar cell carcinoma / A. R. Sangoi, R.S. Ohgami, R.K. Pai et al. // Mod. Pathol. - 2011. - Vol. 24, N 3. - P. 412-424.

78. Tseng, I.C. NKX6-1 is a novel immunohistochemical marker for pancreaticand duodenal neuroendocrine tumors / I.C. Tseng, M.M. Yeh, C. Y.Yang et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2015. - Vol. 39(6). - P. 850-857.

79. Jamali, M. Predicting prognosisin gastroentero-pancreatic neuroendocrinetumors: an overview and the value of Ki-67 immunostaining / M. Jamali, R.Chetty // Endocr. Pathol. - 2008. - Vol.19 (4). - P. 282-288.

80. Krner, M. Doessomatostatin or gastric inhibitory peptide receptor expression correlate with tumorgrade and stage in gut neuroendocrine tumors? / M. Krner, B.Waser, J. C. Reubi // Neuroendocrinology. - 2015. - Vol. 101(1). - P. 45-57.

81. Qian, Z. R. Prognostic significance of MTOR pathway component expression in neuroendocrine tumors / Z.R. Qian, M. Ter-Minassian, J.A. Chan et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31(27). - P. 3418-3425.

82. Schmitt, A.M. Prognostic and predictive roles of MGMT protein expression and promoter methylationin sporadic pancreatic neuroendocrine neoplasms / A.M. Schmitt, M. Pavel, T.Rudolph et al. // Neuroendocrinology. - 2014. - Vol. 100 (1). - P. 35-44.

83. McCubrey, J.A. Mutations and deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades which alter therapy response / J.A. McCubrey, L.S. Steelman, W.H. Chappell et al. // Oncotarget. - 2012. - Vol. 9. - P. 954-987.

84. Gao, T. PHLPP: a phosphatase that directly dephosphorylates Akt, promotes apoptosis, and suppresses tumor growth / T. Gao, F. Furnari, A. Newton // Mol. Cell. -2005. - Vol. 1. (18). - P. 13-24.

85. Setsu, N. The Akt/mammalian target of rapamycin pathway is activated and associated with adverse prognosis in soft tissue leiomyosarcomas / N. Setsu, H. Yamamoto, K. Kohashi et al. // Cancer. - 2012. - Vol.118. - P. 1637- 1648.

86. Pantuck, A.J. Sirelevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: Implications for molecular patient selection for targeted therapy / A.J. Pantuck, D.B. Seligson, T. Klatte et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 109. - P. 2257- 2267.

87. Abou Youssif, T. The mammalian target of rapamycin pathway is widely activated without PTEN deletion in renal cell carcinoma metastases / T. Abou Youssif, M.A. Fahmy, I.H. Koumakpayi et al. // Cancer. - 2011. - Vol. 117. - P. 290-300.

88.Komori,Y.Mammalian target of rapamycin signaling activation patterns in pancreatic neuroendocrine tumors / Y. Komori, K. Yada, M. Ohta et al. // J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. - 2014. - Vol. 1 (4). - P. 288-295.

89. Falletta, S. mTOR inhibitors response and mTOR pathway in pancreatic neuroendocrine tumors / S. Falletta, S. Partelli, C. Rubini et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2016. - Vol. 23, N 11. - P. 883-891.

90. Robbins, H.L. The PI3K/Akt Pathway in Tumors of Endocrine Tissues Front / H.L. Robbins, A. Hague // Endocrinol. - 2016, 11 Jan.

91. Ocana, A. Activation of the PI3K/mTOR/AKT pathway and survival in solid tumors: systematic review and meta-analysis / A. Ocana, F. Vera-Badillo, M. Al-Mubarak et al. // PLo One. - 2014. - Vol. 9. - Р. 95219.

92. Catena, L. Mammalian target of rapamycin expression in poorly differentiated endocrine carcinoma: Clinical and therapeutic future challenges / L. Catena, E. Bajetta, M. Milione et al. // Target. Oncol. - 2011. - Vol.

93. Grillo, F. Grade increases in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor metastases compared to the primary tumor / F. Grillo, M. Albertelli, M. Brisigotti et al. // Neuroendocrinology. - 2016. - Vol. 103(5). - P. 452-459. doi: 10.1159/000439434.

94. Делекторская, В.В. Клинико-морфологический анализ новообразований гастроэнтеропанкреатической системы / В.В. Делекторская, Н.А. Козлов, Г.Ю. Чемерис // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 10. - С. 10-13.

95. Делекторская, В.В. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологический спектр и клеточная пролиферация (индекс Ki-67) / В.В. Делекторская, Н.Е. Кушлинский // Вестник РАМН. - 2013, № 5. - С. 28-37.

96. Strosberg, J.R. Prognostic Validity of a Novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for Pancreatic Neuroendocrine Tumors / J.R. Strosberg, A. Cheema, J. Weber et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - C. 3044-3049.

97. Martin-Perez, E. Prognostic factors and long-term outcome of pancreatic neuroendocrine neoplasms: Ki-67 index shows a greater impact on survival than disease stage. The large experience of the Spanish National Tumor Registry (RGETNE) / E. Martin-Perez, J. Capdevila, D. Castellano et al. // Neuroendocrinology. - 2013. - Vol. 98. - P.156-168.

98. Takumi, K. Pancreatic neuroendocrine tumors: Correlation between the contrast-enhanced computed tomography features and the pathological tumor grade / K. Takumi, Y. Fukukura, M. Higashi et al. // Eur. J. Radiol. - 2015. - Vol. 84. - P. 14361443.

99. Gallotti, A. Incidental neuroendocrine tumors of the pancreas: MDCT findings and features of malignancy / A. Gallotti, R.P. Johnston, P.A. Bonaffini et al. // Am J Roentgenol. - 2013. - Vol. 200. - P. 355-362.

100. Nicholls, A.G. Simple adenoma of the pancreas arising from an Island of Langerhans / A.G. Nicholls // J. Med. Res. - 1902. - Vol. 8. - P. 385-95.

101. Howland, G. Dysinsulinism convulsions and coma due to islet cell tumor of the pancreas, with operation and cure / G. Howland, W.R. Campbell, E.J. Maltby et al. // J. Am. Med. Assoc. - 1929. - Vol. 93. - P. 674-679.

102. Sadot, E. Observation versus resection for small asymptomatic pancreatic neuroendocrine tumors: a matched case-control study / E. Sadot, D.L. Reidy-Lagunes, L.H. Tang et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2016. - Vol. 23. - P. 1361-1370.

103. Haynes, A.B. Thayer Implications of incidentally discovered, nonfunctioning pancreatic endocrine tumors: short-term and long-term patient outcomes / A.B. Haynes, V. Deshpande, T. Ingkakul et al. // Arch. Surg. -2011. - Vol. 146. - P. 534-538.

104. Bettini, R. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine tumor / R. Bettini, S. Partelli, L. Boninsegna et al. // Surgery. -2011. - Vol. 150. - P. 75-82.

105. Rosenberg, A.M. Resection versus expectant management of small incidentally discovered nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors / A.M. Rosenberg, P. Friedmann, J. del Rivero et al. // Surgery. - 2016. - Vol. 159. - P. 302309.

106. Zhang, I.Y. Operative versus nonoperative management of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors / I.Y. Zhang, J. Zhao, C. Fernandez-del Castillo et al. // J. Gastrointest Surg. - 2016. - Vol. 20. - P. 277-283.

107. Kishi, Y. Treatment strategy for non-functional pancreatic neuroendocrine tumors on tumor size / Y. Kishi, K. Shimada, S. Nara et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 21. - P. 2882-2888.

108. Sharpe, S.M. Surgical Resection Provides an Overall Survival Benefit forPatients with Small Pancreatic Neuroendocrine Tumors / S.M. Sharpe, H. In, D.J. Winchester et al. // J. Gastrointest Surg. - 2015. - Vol. 19(1). - P. 117-123. discussion 123. doi: 10.1007/s 11605-014-2615-0.

109. Toste, P.A. Muthusamy Nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumors <2cm on preoperative imaging are associated with a low incidence of nodal metástasis and a excellent overall survival / P.A. Toste, B.E. Kandera, S.F. Tatishchev et al. // J. Gastrointest Surg. - 2013. - Vol. 17. - P. 2105-2113.

110. Crippa, S. Incidental diagnosis as prognostic factor in different tumor stages of nonfunctioning pancreaticendocrine tumors / S. Crippa, S. Partelli, G. Zamboni et al. // Surgery. - 2014. - Vol. 155. - P. 145-153.

111. Jung, J.G. Behavior of small, asymptomatic, nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors (NF-PNETs) / J.G. Jung, K.T. Lee, Y.S. Woo et al. // Medicine (Baltimore). - 2015. -Vol. 94. - P. 983.

112. Cherenfant, J. Predictin aggressive behavior in nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors / J. Cherenfant, S.J. Stocker, M.K. Gage et al. // Surgery. -2013. - Vol. 154. - P. 785-793.

113. Lee, L.C. Small, nonfunctioning, asymptomatic pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs):role for nonoperative management / L.C. Lee, C.S. Grant, D.R. Salomao et al. // Surgery. - 2012. - Vol. 152. - P. 965-974.

114. Gaujoux, S. Observational study of natural history of small sporadic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors / S. Gaujoux, S. Partelli, F. Maire et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 4784-4789.

115. Yang, M. Epidemiology, diagnosis, surgical treatment and prognosis of the pancreatic neuroendocrine tumors: Report of 125 patients from one single center / M.

Yang, B. Tian, Y. Zhang et al. // Indian J. Cancer. - 2015. - Vol. 52(3). - Р. 343-349. doi: 10.4103/0019-509X.176746.

116. Ekeblad, S. Prognostic factors and survival in 324 patients with pancreatic endocrine tumor treated at a single institution / S. Ekeblad, B. Skogseid, K. Dunder et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - Р. 7798-7803.

117. Phan, G.Q. Surgical experience with pancreatic and peripancreatic neuroendocrine tumors: Review of 125 patients / G.Q. Phan, C.J. Yeo, R.H. Hruban et al. // J. Gastrointest Surg. - 1998. - Vol. 2. - Р. 473-482.

118. Solorzano, C.C. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas: Survival results in a contemporary series of 163 patients / C.C. Solorzano, J.E. Lee, P.W. Pisters et al. // Surgery. - 2001. - Vol. 130. - Р. 1078-1085.

119. Chu, QD. Predictive factors associated with long-term survival in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas / Q.D. Chu, H.C. Hill, H.O. Douglass et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2002. - Vol. 9. - P. 855-862.

120. Bilimoria, K.Y. Prognostic score predicting survival after resection of pancreatic neuroendocrine tumors: Analysis of 3851 patients / K.Y. Bilimoria, M.S. Talamonti, J.S. Tomlinson et al. // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 247. - Р.490-500.

121. Hafdanarson, T.R. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): Incidence, prognosis and recent trend toward improved survival / T.R. Hafdanarson, K.G. Rabe, J. Rubin et al. // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19. - Р. 1727-1733.

122. Ekeblad, S. Prognostic factors and survival in 324 patients with pancreatic endocrine tumor treated at a single institution / S. Ekeblad, B. Skogseid, K. Dunder et al. // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - Р. 7798-7803.

123. Sarmiento, J.M. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors / J.M. Sarmiento, F.G. Que // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2003. - Vol. 12. - Р. 231242.

124. Strosberg, J.R. Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrinetumors / J.R. Strosberg, A. Cheema, J. Weber et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - Р. 3044-3049.

125. Tang, L.H. A practical approach to the classificationof WHO Grade 3 (G3) well-differentiated neuroendocrine tumor (WD-NET) andpoorly differentiated neuroendocrine carcinoma (PD-NEC) of the pancreas / L.H. Tang, O. Basturk, J.J. Sue et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2016. - Vol. 40(9). - Р. 1192-1202.

126. Tang, L.H. Well-differentiated neuroendocrine tumors with a morphologically apparent high-gradecomponent: a pathway distinct from poorly differentiated neuroendocrine carcinomas / L.H. Tang, B.R. Untch, D.L. Reidy et al. // Clin. Cancer Res. - 2016. - Vol. 22(4). - Р. 1011-1017.

127. Делекторская, В.В. Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы: новые аспекты морфологической классификации (Всемирная организация здравоохранения, 2017) // Успехи молекулярной онкологии. - 2017, Т. 4, № 3. - С. 104.

128. Fischer, L. Outcome of surgery for pancreatic neuroendocrine neoplasms / L. Fischer, F. Bergmann, S. Schimmack, et al. // Br. J. Surg. - 2014. - Vol. 101. - Р. 1405-1412.

130. Haugvik, E. Surgical treatment as a Principle for Patients with High-Grade Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma: A Nordic Multicenter Comparative Study, / S.P. Haugvik, E.T. Janson, P. Osterlund et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2016. - Vol. 23(5). - P. 1721-1728. doi: 10.1245/s10434-015-5013-2.

131. Basturk, O. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms / O. Basturk, Z. Yang, L.H. Tang et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2015. - Vol. 39(5). - P. 683-690. doi: 10.1097/PAS.0000000000000408.

132. Sorbye, S. Predictive and prognostic factors for treatment andsurvival in 305 patients with advanced gastrointestinalneuroendocrine carcinoma (WHO G3): The NORDICNEC study / H. Sorbye, S. Welin, S.W. Langer et al. // Ann. Oncol. - 2013. -Vol. 24. - Р. 152-160. doi: 10.1093/annonc/mds276.

133. Garcia-Carbonero, R. ENETS consensus guidelines for high-grade gastroenteropancreaticneuroendocrine tumors and neuroendocrinecarcinomas / R. Garcia-Carbonero, H. Sorbye, E. Baudin et al. // Neuroendocrinol. - 2016. - Vol. 103(2). - P. 186-194.

134. Nilsson, O. Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal, and pancreatic) / O. Nilsson, C.E. Van, F.G. Delle et al. // Neuroendocrinol. -2006. - Vol. 84. - P. 212-215.

135. Oberg, K. Neuroendocrinegastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical PracticeGuidelines for diagnosis, treatment and follow-up / K. Oberg, U. Knigge, D. Kwekkeboom et al. // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23. - P. 124-130.

136. Nane, H. Surgery as primary treatment in patient with liver metastases from carcinoid tumors: a retrospective unicentric study over 13 years / H. Nane, E. Mossinger, H. Feist et al. // Surgery. - 2001. - Vol. 129. - P. 170-175.

137. Modlin I. A Century of Advances in Neuroendocrine Tumor Biology and Treatment / I. Modlin, K. Oberg. - 2008. - Germany: Felsenstein CCCP 2008. - P. 112123.

138. Lepage, C. Incidence and management of malignant digestive endocrine tumours in a well defined French population / C. Lepage, A.M. Bouvier, J.M. Phelip et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 549-553. doi: 10.1136/gut.2003.026401.

139. Phan, G.Q. Surgical experience with pancreatic and peripancreatic neuroendocrine tumors: Review of 125 patients / G.Q. Phan, C.J. Yeo, R.H. Hruban et al. // J. Gastrointest Surg. - 1998. - Vol. 2. - P. 473-482.

140. Steinmüller, T. Consensus guidelines for the management ofpatients with liver metastases from digestive(neuro)endocrine tumors: foregut, midgut,hindgut, and unknown primary / T. Steinmüller, R. Kianmanesh, M. Falconi et al. // Neuroendocrinology. - 2008. - Vol. 87. - P. 47-62.

141. Yao, K.A. Indications and results of liver resectionand hepatic chemoembolization for metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors / K.A. Yao, M.S. Talamonti, A. Nemcek et al. // Surgery. - 2001. - Vol. 130. - P. 677-682.

142. Clouse, M.E. Hepatic arterial chemoembolization for metastatic neuroendocrine tumors / M.E. Clouse, L. Perry, K. Stuart et al. // Digestion. -1994. -Vol. 55. - P. 92-97.

143. Diaco, D.S. Treatment of metastatic carcinoid tumorsusing multimodality therapy of octreotideacetate, intra-arterial chemotherapy, and hepatic arterial chemoembolization / D.S. Diaco, H. Hajarizadeh, C.R. Mueller et al. // Am. J. Surg. -1995. - Vol.169. - P. 523-528.

144. Domínguez, S. Hepatic arterial chemoembolization withstreptozotocin in patients with metastaticdigestive endocrine tumors / S. Dominguez, A. Denys, I. Madeira et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 12. - P. 151-1577.

145. Eriksson, B.K. Liver embolizations of patients with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors / B.K. Eriksson, E.G. Larsson, B.M. Skogseid et al. // Cancer. - 1998. - Vol. 83. - P. 2293-2301.

146. Gupta, S. Hepaticarterial embolization and chemoembolizationfor the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variablesaffecting response rates and survival / S. Gupta, M.M. Johnson, R. Murthy et al. // Cancer. -2005. - Vol. 104. - P. 1590-1602.

147. Kress, O. Transarterial chemoembolization of advanced liver metastases of neuroendocrine tumors:a retrospective single-center analysis / O. Kress, H.J. Wagner, M. Wied et al. // Digestion. - 2003. - Vol. 68. - P. 94-101.118.

148. Perry, L.J. Hepatic arterial chemoembolization formetastatic neuroendocrine tumors / L.J. Perry, K. Stuart, K.R. Stokes et al. // Surgery. - 1994. - Vol. 116. - P. 1111-1116.

149. Ruszniewski, P. Hepatic arterial chemoembolization in patientswith liver metastases of endocrine tumors:a prospective phase II study in 24 patients / P. Ruszniewski, P. Rougier, A. Roche et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 71. - P. 2624-2630.

150. Kaplan, E. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations / E. Kaplan, P. Meier // J. Am. Statistical Association. - 1958. - Vol. 53, N 282. - P. 457481.

151. Peto, R. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. analysis and examples / R. Peto, M.C. Pike, P. Armitage et al. // Br. J. Cancer. - 1977. - Vol. 35. - P. 1-39.

152. Bassi, C. The 2016 update of thelnternational Study Group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After / C. Bassi, G. Marchegiani, M. Falconi et al. // Surgery. - 2017. - Vol. 161(3). - P. 584-591. doi: 10.1016/j.surg.2016.11.014.

153. Dindo, D. Classification of Surgical Compication / D. Dindo, N. Demarines, PA. Clavien // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240, N 2. - P. 205-213.

154. Panzuto, F. Metastatic and locally advanced pancreatic endocrine carcinomas: analysis of factors associated with disease progression / L. Boninsegna, N. Fazio, D. Campana et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 17. - P. 184-193.