Регуляция и компенсация патологий возбудимости нервной системы в модели височной эпилепсии у крыс: роль нейровоспаления и метаботропных глутаматных рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дёмина Александра Владимировна

• Дёмина Александра Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Дёмина Александра Владимировна

Введение

Актуальность

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Научно-практическая значимость

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Апробация результатов

Публикации

Личный вклад автора

Структура и объём диссертации

1. Обзор литературы

1.1. Височная эпилепсия

1.1.1. Эпилептогенез и превентивная терапия эпилепсии

1.2. Животные модели для изучения эпилептогенеза и височной эпилепсии

1.2.1. Литий-пилокарпиновая модель мезиальной височной эпилепсии

1.2.2. Развитие эпилептического статуса и последующие морфофункциональные изменения в литий-пилокарпиновой модели

1.3. Механизмы, вовлеченные в эпилептогенез

1.3.1. Глутаматергическая система в патогенезе эпилепсии

1.3.2. Ионотропные рецепторы глутамата (Ю1иЯ)

1.3.3. Метаботропные рецепторы глутамата (тИиЯ)

1.3.4. Нейровоспаление в патогенезе эпилепсии

1.3.5. Механизмы запуска провоспалительного пути, опосредуемого ГЬ-1р

1.3.6. Астроглия при нейровоспалении и эпилептогенезе

1.3.7. Нейродегенеративные изменения в гиппокампе

1.4. Когнитивные и психоэмоциональные нарушения при эпилепсии

1.4.1. Нарушения когнитивных функций при эпилепсии

1.4.2. Психоэмоциональные нарушения, характерные для эпилепсии

2. Материалы и методы

2.1. Моделирование эпилепсии и фармакотерапия

2.1.1. Животные

2.1.2. Литий-пилокарпиновая модель

2.1.3. Период восстановления после эпилептического статуса

2.1.4. Схема фармакотерапии для модификации эпилептогенеза

2.1.5. Показатели восстановления крыс после эпилептического статуса

2.1.6. Регистрация спонтанных рецидивирующих судорог (СРС)

2.2. Анализ когнитивных дисфункций

2.2.1. Распознание новых объектов

2.2.2. Лабиринт Барнс

2.2.3. Водный лабиринт Морриса

2.2.4. Условно-рефлекторное замирание

2.3. Анализ эмоциональных нарушений и двигательной активности

2.3.1. Открытое поле

2.3.2. Анализ депрессивно-подобного поведения

2.3.3. Свободное социальное взаимодействие

2.4. Анализ структурных и молекулярных изменений в гиппокампе

2.4.1. Окрашивание по Нисслю

2.4.2. Обратная транскрипция с последующей полимеразной цепной реакцией

2.4.3. Вестерн-блоттинг

2.5. Статистическая обработка данных

2.5.1. Порядок исключения наблюдений из выборки

3. Результаты

3.1. Подбор релевантных поведенческих тестов

3.1.1. Водный лабиринт Морриса, адаптация протокола для крыс ЛПМ

3.1.2. Лабиринт Барнс

3.1.3. Сравнение эффективности анализа пространственной памяти с помощью лабиринта Морриса и лабиринта Барнс

3.1.4. Анализ эпизодической памяти с помощью теста распознания новых объектов

3.1.5. Поведение крыс ЛПМ в тесте условно-рефлекторного замирания

3.1.6. Временная зависимость результатов теста на предпочтение раствора сахарозы

3.1.7. Итоговый комплекс поведенческих тестов

3.2. Модификация эпилептогенеза с помощью MTEP, высокоселективного блокатора метаботропных глутаматных рецепторов 5-го подтипа

3.2.1.Введение MTEP не изменило течение латентной фазы

3.2.2. В латентную фазу применение MTEP минимизировало изменения продукции генов и белков субъединиц iGluRs и EAAT2, но не повлияло на продукцию GFAP

3.2.3. В результате применения MTEP снизилась интенсивность нейродегенеративных изменений в гиппокампе в хроническую фазу

3.2.4. Модификация эпилептогенеза с помощью MTEP не оказала влияния на формирование спонтанных судорог в хроническую фазу

3.2.5. Применение MTEP не повлияло на двигательную гиперактивность в открытом поле

3.2.6. Применение MTEP усугубило когнитивные дисфункции

3.2.7. Депрессивно-подобное поведение стало более выраженным после применения MTEP

3. Модификация эпилептогенеза с помощью анакинры, рекомбинантного белка ггагониста рецептора интерлейкина-1

3.3.1. Влияние анакинры на восстановление крыс после эпилептического статуса

3.3.2. Влияние анакинры на изменение экспрессии маркерных генов нейровоспаления и активации микроглии

3.3.3. Применение анакинры уменьшило выраженность нейродегенеративных изменений после эпилептического статуса

Заключение

Список сокращений

Список использованной литературы

122

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция и компенсация патологий возбудимости нервной системы в модели височной эпилепсии у крыс: роль нейровоспаления и метаботропных глутаматных рецепторов»

Актуальность

Височная эпилепсия представляет собой хроническое заболевание нервной системы, для которого характерны спонтанные судорожные припадки и регистрируемая с помощью ЭЭГ пароксизмальная активность в височной доле головного мозга, а также сопутствующие нарушения когнитивных функций и психоэмоциональные расстройства, которые могут появляться еще до манифестации первых неспровоцированных судорог и не поддаются классической терапии [1-5]. Считается, что в основе комплекса наблюдаемых нарушений лежат общие механизмы, приводящие к развитию сетевой дисфункции с нарушением баланса возбуждения и торможения [6]. Более того, блокирование одних симптомов, например, судорог, может усиливать другие симптомы, например, депрессивные состояния и когнитивные дисфункции [2,7-9].

Диагностированная височная эпилепсия плохо поддается лечению, поэтому более перспективным подходом считается превентивная терапия в группах риска развития эпилепсии, чтобы свести к минимуму патологические изменения в головном мозге и предотвратить развитие характерных для эпилепсии симптомов [10]. Патологические процессы, приводящие к развитию эпилепсии, в совокупности называются эпилептогенезом, а воздействие на его механизмы рассматривается в рамках идеи антиэпилептогенеза [11]. Однако механизмы эпилептогенеза полностью не ясны. В данном исследовании были рассмотрены процессы, которые могут развиваться в результате эпилептического статуса и приводить к нейродегенеративным изменениям в гиппокампе, что является одним из основных структурных нарушений, характерных для мезиальной височной эпилепсии [1,12,13].

С одной стороны, нарушению баланса между возбуждением и торможением способствует избыточная активность глутаматергической системы во время эпилептического статуса, что посредством активации NMDA-рецепторов и метаботропных рецепторов глутамата I группы может приводить к увеличению внутриклеточной концентрации Са2+, развитию процессов эксайтотоксичности и гибели нейронов или долгосрочному увеличению их возбудимости [14,15]. В наших исследованиях было показано увеличение экспрессии гена mGluR5 через три дня после инициированного пилокарпином эпилептического статуса [16]. Данные рецепторы обнаружены на постсинаптической мембране нейронов, а также на мембране астроцитов, их активация опосредует долговременные и комплексные изменения работы глутаматергического

синапса [15,17-20]. В ранее проведенных исследованиях обнаружено, что использование МТЕР (селективный блокатор mGluR5) имеет выраженный нейропротективный эффект в гиппокампе крыс, у которых судороги были инициированы введением каината [21]. Однако влияние такого воздействия на формирование эпилепсии не было изучено.

С другой стороны, патологическая активность нейронов во время эпилептического статуса способствует высвобождению провоспалительных факторов и активации пути ГЬ-1Р, что посредством модуляции КМОА-рецепторов глутамата может способствовать увеличению их проницаемости для Са2+ развитию процессов эксайтотоксичности и гибели нейронов, что в свою очередь снова приводит к высвобождению провоспалительных факторов [22,23]. Повышение экспрессии гена ГЬ-1р через семь дней после эпилептического статуса, инициированного пилокарпином, было показано в наших предыдущих исследованиях [24]. В данной работе для блокирования избыточной активации ГЬ-1Ю и ослабления провоспалительного каскада, запускаемого 1Ь-1р, был выбран антагонист рецептора интерлейкина 1 ГЬ-1Яа (анакинра) [25]. Ранее применение анакинры показало антиконвульсантный эффект для острых судорог [26], нейропротективный эффект при терапии после эпилептического статуса [27], а также успешный контроль судорог у пациентов с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с кортикальной дисплазией [28]. Однако комплексная оценка влияния терапии в латентный период на формирование спонтанных судорог и поведенческих нарушений не проводилась.

Для оценки влияния фармакологической модификации эпилептогенеза в латентную фазу литий-пилокарпиновой модели в данной работе были разработаны схемы введения МТЕР и анакинры, подобран комплекс тестов для оценки поведенческих нарушений и формирования спонтанных судорог в хроническую фазу модели у крыс, а также проведен анализ молекулярных и гистологических изменений в гиппокампе и молекулярных изменений в височной коре.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: Оценить влияние нейропротекции в гиппокампе на эпилептогенез и комплекс структурно-молекулярных изменений в мозге и поведенческих нарушений у крыс в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Подобрать оптимальные методы оценки неврологических и поведенческих нарушений в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии.

2. Оценить влияние применения селективного блокатора mGluR5 (МТЕР) после эпилептического статуса на развитие спонтанных судорог и поведенческих нарушений, а также характерных для эпилепсии нейродегенеративных и молекулярных изменений в гиппокампе.

3. Оценить влияние применения антагониста рецептора интерлейкина 1 (анакинра) после эпилептического статуса на развитие спонтанных судорог, поведенческих нарушений, характерных для эпилепсии нейродегенеративных и молекулярных изменений в гиппокампе.

Научная новизна

При проведении когнитивных тестов были подобраны условия тестирования, позволяющие учесть и снизить влияние ажитации, характерной для крыс в литий-пилокарпиновой модели. Было показано, что предварительное ознакомление с условиями эксперимента критически необходимо крысам в литий-пилокарпиновой модели для адекватного анализа и интерпретации данных когнитивных тестов.

Впервые проведен анализ применения высокоселективного блокатора метаботропных глутаматных рецепторов 5-го подтипа (MTEP) для модификации эпилептогенеза и оценен его противоэпилептогенный потенциал. Впервые показано длительное сохранение нейропротективного эффекта MTEP при его применении после эпилептического статуса. Невзирая на выраженный нейропротективный эффект MTEP, однако, не способствовал коррекции нарушений, характерных для височной эпилепсии у крыс в литий-пилокарпиновой модели, и даже усугубил некоторые из них. В данной работе впервые проведена комплексная молекулярно-биологическая оценка влияния введения MTEP в условиях эпилептогенеза на продукцию генов и белков NMDA- и AMPA-рецепторов глутамата, а также на продукцию генов и белов маркеров астроцитов.

Впервые показано, что системного введения анакинры в латентный период эпилептогенеза достаточно для выраженного противоэпилептогенного эффекта. Впервые проведён комплексный анализ экспрессии генов маркеров нейровоспаления в дорзальном гиппокампе и височной коре мозга крыс в латентную фазу литий-пилокарпиновой модели на 7-е сутки после эпилептического статуса. В отличие от большинства работ, оценивающих противоэпилептогенный потенциал фармакологической модификации эпилептогенеза, в данной работе был проведён анализ широкого спектра поведенческих нарушений в латентную и хроническую фазы литий-пилокарпиновой модели и показано отложенное корректирующее влияние применения анакинры в период эпилептогенеза. В

совокупности полученные данные позволили дополнить существующие представления о роли нейровоспалительных реакций в процессе эпилептогенеза.

Научно-практическая значимость

В представленной работе был подобран оптимальный комплекс поведенческих тестов, позволяющий полноценно охарактеризовать нарушения поведения в литий-пилокарпиновой модели и большую часть возможных отклонений, спровоцированных применением противоэпилептической терапии. Данный комплекс тестов может быть использован для исследования других методов терапии эпилепсии с использованием литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии у крыс. Разработаны новые протоколы проведения тестов в лабиринте Барнс и в водном лабиринте Морриса, адаптированные для анализа поведения крыс в указанной модели.

Результаты работы, проведённой в рамках гипотезы превентивной терапии эпилепсии, могут быть использованы для разработки методов лечения, предотвращающих развитие эпилепсии. Данный подход наиболее актуален для приобретенных форм эпилепсии, возникающей в результате острых событий (эпилептический статус, инфекционные заболевания, травмы, тяжёлые отравления), инициирующих повреждение нервной ткани головного мозга. Согласно результатам исследования, более перспективным является применение противовоспалительной терапии.

Полученные данные могут быть использованы для преподавания курсов нейрохимии, гистологии и патофизиологии неврологических заболеваний, а также молекулярной психиатрии и фармакологии.

Методология и методы исследования

Для реализации комплексного подхода к решению поставленных задач были использованы следующие методы: патофизиологические и фармакологические (фармакологическое моделирование литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии и осуществление фармакотерапии), поведенческие (анализ формирования двигательных спонтанных припадков, анализ двигательной активности в открытом поле, депрессивно-подобного поведения в тесте предпочтения раствора сахарозы, когнитивных функций в тестах распознания новых объектов, условно-рефлекторного замирания, лабиринте Барнс и водном лабиринте Морриса, социальной активности в тесте свободного социального взаимодействия), молекулярно-биологические (ОТ-ПЦР и Вестерн-блоттинг) и гистологические (окрашивание по Нисслю). Также были использованы различные методы

статистической обработки, соответствующие характеру распределения полученных данных.

Положения, выносимые на защиту

1. В литий-пилокарпиновой модели для крыс характерна ажитация в условиях новизны, что может сказываться на результатах поведенческих тестов и их интерпретации. Поэтому для анализа когнитивных функций необходимо уделять особое внимание приучению к условиям тестирования, чтобы снизить связанный с новизной стресс.

2. У крыс в литий-пилокарпиновой модели сохранна эпизодическая и процедурная память, но нарушена пространственная и ассоциированная со страхом память, при этом более выраженно нарушение долговременной памяти. Депрессивно-подобное поведение зависит от длительности хронической фазы.

3. Блокирование mGluR5 после эпилептического статуса не является оптимальным способом противодействия эпилептогенезу. Невзирая на выраженный нейропротективный эффект, MTEP не влияет на формирование спонтанных судорог и может способствовать отягчению поведенческих нарушений.

4. Регуляции на уровне IL-1R1 достаточно для облегчения последствий эпилептического статуса. Применение анакинры имеет выраженный нейропротективный эффект и способствует восстановлению провоспалительных функции микроглии, в то же время снижает тяжесть спонтанных судорог и поведенческих нарушений, следовательно, является перспективным методом противодействия эпилептогенезу.

Апробация результатов

Основные результаты доложены автором работы и обсуждены на всероссийских и международных конференциях: 26th International "Stress and Behavior" Neuroscience and Biopsychiatry Conference (Санкт-Петербург, Россия, 2019), 27th International "Stress and Behavior" Neuroscience and Biopsychiatry Conference (Санкт-Петербург, Россия, 2020), XXIV научная школа-конференция молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (Москва, Россия, 2020), XXIII-XXIV Международная медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, Россия, 20202021), Всероссийская конференция с международным участием «Интегративная физиология» (Санкт-Петербург, Россия, 2020-2021), XXVII Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины -2021» (Санкт-Петербург, Россия, 2021), VII Съезд физиологов СНГ с международным участием (Сочи, Россия, 2022).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных статей в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертационных исследований, в том числе 5 в международных журналах, индексируемых в базах данных Scopus и Web of Science:

1. Smolensky I. V., Zubareva O. E., Kalemenev S. V., Lavrentyeva V. V., Dyomina A. V., Karepanov A. A., and Zaitsev A. V. Impairments in cognitive functions and emotional and social behaviors in a rat lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy // Behavioural Brain Research - 2019. V. 372: 112044 DOI: 10.1016/j.bbr.2019.112044

2. Dyomina, A. V., Zubareva O.E., Smolensky I.V., Vasilev D.S., Zakharova M.V., Kovalenko A.A., Schwarz A.P., Ischenko A.M. and Zaitsev A.V. Anakinra Reduces Epileptogenesis, Provides Neuroprotection, and Attenuates Behavioral Impairments in Rats in the Lithium-Pilocarpine Model of Epilepsy // Pharmaceuticals - 2020. V. 13(11): 340 DOI: 10.3390/ph13110340

3. Зайцев А.В., Амахин Д.В., Дёмина А.В., Захарова М.В., Ергина Ю.Л., Постникова Т.Ю., Диеспиров Г.П., Магазаник Л.Г. Синаптические дисфункции при эпилепсии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2021. - Т. 107. - № 4-5. -C. 492-517. DOI: 10.31857/S0869813921040166. (Zaitsev, А. V.; Amakhin, D. V.; Dyomina, A. V.; Zakharova, M. V.; Ergina, J. L.; Postnikova, T. Yu.; Diespirov, G. P.; Magazanik, L. G. Synaptic Dysfunction in Epilepsy // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology - 2021. V. 57(3): 542-563 DOI: 10.1134/S002209302103008X)

4. Dyomina, A. V., Kovalenko A.A., Zakharova M.V., Postnikova T.Yu., Griflyuk A.V., Smolensky I.V., Antonova I.V., and Zaitsev A.V. MTEP, a Selective mGluR5 Antagonist, had a Neuroprotective Effect but Did Not Prevent the Development of Spontaneous Recurrent Seizures and Behavioral Comorbidities in the Rat Lithium-Pilocarpine Model of Epilepsy // International Journal of Molecular Sciences - 2022. V. 23(1): 497 DOI: 10.3390/ijms23010497

5. Kovalenko A. A., Zakharova M. V., Schwarz A. P., Dyomina A. V., Zubareva O. E., and Zaitsev A. V. Changes in Metabotropic Glutamate Receptor Gene Expression in Rat Brain in a Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy // International Journal of Molecular Sciences - 2022. V. 23(5): 2752 DOI: 10.3390/ijms23052752

6. Шварц, А. П., Дёмина, А. В., Захарова, М. В., Коваленко, А. А., Грязнова, М. О., Ищенко, А. М., & Зайцев, А. В. Оценка стабильности референсных генов в мозге крыс при проведении антиоксидантной и противовоспалительной терапии в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2022. - Т. 108. - № 6. - C. 781-792. (Schwarz A. P., Dyomina A. V., Zakharova M. V., Kovalenko A. A., Gryaznova M. O., Ischenko A. M., and Zaitsev A. V. The Reference Gene Validation in the Brain of Rats during Antioxidant and Anti-Inflammatory Treatment in the Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Epilepsy // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology - 2022. V. 58(3): 930-940 DOI: 10.1134/S0022093022030279)

7. Dyomina A. V., Smolensky I. V., and Zaitsev A. V. Refinement of the Barnes Maze and Morris Water Maze Protocols Allows Better Characterization of Impairments in Learning and Spatial Memory in Epileptic Rats // Epilepsy & Behavior - 2023. V. 147: 109391 DOI: 10.1016/j.yebeh.2023.109391

8. Захарова М.В., Дёмина А.В., Коваленко A.A., Зубарева О.Е., Ищенко А.М., Зайцев А.В. Анакинра способствует развитию противовоспалительной реакции микроглии в латентный период литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2024. - Т. 110. - №3. - C. 424-444. DOI: 10.31857/S0869813924030074. (Zakharova, M. V., Dyomina, A. V., Kovalenko, A. A., Zubareva O. E., Ischenko A. M. and Zaitsev A. V. Anakinra Promotes M2 Microglia Activation during the Latent Phase of the Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology - 2024. V. 60: 672-689 DOI: 10.1134/S0022093024020182)

Личный вклад автора

Все эксперименты были выполнены лично автором или при его участии. Полученные результаты были статистически обработаны и проанализированы лично автором. В подготовке каждой публикации автор принимал непосредственное участие.

Структура и объём диссертации

Рукопись содержит титульную страницу, оглавление, введение, 4 основные главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение), выводы, заключение, список сокращений, список использованной литературы (360 источников). Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, включает 45 рисунков и 1 таблицу.

1. Обзор литературы

1.1. Височная эпилепсия

Эпилепсия характеризуется комплексом структурных и функциональных изменений в головном мозге, приводящих к устойчивым нарушениям работы нейронных сетей и спонтанно возникающим судорожным припадкам [6,29]. В зависимости от клинических признаков эпилептические припадки подразделяют на фокальные (парциальные) и генерализованные. Для первых характерно возникновение из очага нейронов в одном полушарии головного мозга, при этом они могут постепенно перерастать во вторично-генерализованные судороги продолжительностью не более нескольких минут. Первично-генерализованные припадки возникают в результате пароксизмальных разрядов в обоих полушариях головного мозга и могут проявляться как тонические, клонические и тонико-клонические судороги в том числе с потерей сознания [30]. Эпилептический статус определяется как период судорожной активности продолжительностью не менее 30 минут, в течение которого полное сознание не восстанавливается. Такая активность может возникнуть вне контекста эпилепсии в результате острых воздействий, при этом длящийся более 30 минут эпилептический статус способствует патологическим изменениям в мозге и может привести к развитию эпилепсии и даже смерти [31].

Височная эпилепсия является наиболее распространенной и трудно поддающейся терапии формой хронической фокальной эпилепсии, основным нейропатологическим субстратом которого зачастую считается склероз гиппокампа [1,12,13]. Помимо структурных и функциональных нарушений в гиппокампе, наблюдаются также патологические изменения в других отделах височной доли. В соответствии с локализацией структурно-патологических изменений, височная эпилепсия подразделяется на латеральную (неокортикальную) и мезиальную [2,32]. В случае неокортикальной височной эпилепсии в судорожную активность включается преимущественно височный неокортекс, а также височно-затылочные и височно-теменные соединения и ассоциативные сенсорные области, отвечающие за слуховые, зрительные и речевые функции. Для мезиальной височной эпилепсии характерно возникновение приступов в гиппокампе, миндалевидном теле, энторинальной коре и парагиппокампальной извилине. Мезиальная височная эпилепсия является более распространенным подтипом височной эпилепсии и обычно характеризуется более тяжелыми постиктальными состояниями [1]. Эпилептическая активность возникает локально в передне-нижней области височной доли с последующим распространением на близлежащие отделы головного мозга. Эпилептический приступ проявляется судорогами с односторонней дистонической позой, стереотипными

автоматизмами и нарушениями сознания вплоть до полной его потери. Как правило, при мезиальной височной эпилепсии фокальный припадок сначала является односторонним, и примерно у 60 % больных он может приводить к двусторонним тонико-клоническим судорогам. Постиктальный период характеризуется состоянием спутанности сознания, иногда сочетающимся с речевыми изменениями или психиатрическими симптомами [2].

Часто повторяющиеся судорожные припадки с локализацией в височной доле приводят к временному или кумулятивному хроническому ухудшению ассоциированных с ней функций высшей нервной деятельности. У больных височной эпилепсией психические расстройства диагностируются намного чаще, чем у пациентов с генерализованной эпилепсией [2]. Наблюдаются нарушения когнитивных функций, в частности, различных типов памяти, в том числе пространственной, вербальной и зрительной, а также расстройства речи [4,33]. Тревожно-депрессивная симптоматика также нередко сопровождает височную эпилепсию, зачастую характерна для фармакорезистентных форм и нередко обусловлена структурными и метаболическими нарушениями в гиппокампе [34]. Сопутствующая эпилепсии психиатрическая симптоматика значительно осложняет терапию [8].

Хроническая эпилепсия остается острой проблемой для жизни пациентов даже в тех случаях, когда припадки удается контролировать [35,36]. Для контроля припадков может требоваться долгосрочная или пожизненная терапия противосудорожными препаратами, для которых характерны побочные эффекты разной степени тяжести, от общего угнетения центральной нервной системы и обострения психических расстройств, до реакций непереносимости и различных периферических нарушений [2,7,8].

Невзирая на появление новых противосудорожных препаратов, около трети случаев височной эпилепсии остаются фармакорезистентными [12,36]. В случае фармакорезистентной височной эпилепсии может быть проведено хирургическое удаление эпилептического очага [37]. Однако и этот вариант терапии не дает гарантии полного исчезновения симптомов эпилепсии и отмены медикаментозного сопровождения [2,38,39]. Более того, возможно появление дополнительных нарушений высшей нервной деятельности [40]. Минимально инвазивные хирургические вмешательства считаются менее эффективными [41], например, есть сообщения об ослаблении припадков с помощью электрической стимуляции субикулюма или таламуса, но нет понимания, позволяет ли это постепенно вылечить эпилепсию [42,43].

Таким образом, существующие на сегодняшний день методы лечения височной эпилепсии не способны решить все задачи терапии комплексного неврологического заболевания и имеют нежелательные побочные эффекты. Это свидетельствует о недостатке понимания патогенеза данного расстройства и делает актуальным дальнейшее изучение механизмов, лежащих в основе эпилепсии, и поиск новых подходов к терапии [44].

1.1.1. Эпилептогенез и превентивная терапия эпилепсии

Склероз гиппокампа выражается в гибели нейронов и разрастании глиальных клеток и является наиболее характерным структурным поражением при мезиальной височной эпилепсии [45]. Часто предполагают, что именно с ним связана фармакологическая резистентность и разнообразные нарушения высшей нервной деятельности у пациентов [12]. Считается, что данное состояние гиппокампа развивается постепенно и далеко не сразу проявляется характерными для эпилепсии симптомами [46]. Примерно в половине случаев в анамнезе пациентов с височной эпилепсией прослеживается наличие пусковых событий, которые могли способствовать первоначальным повреждениям головного мозга: фебрильные судороги или эпилептический статус, инфекции, ишемические повреждения, опухоль и черепно-мозговые травмы [47]. Период между первоначальным повреждением и первым неспровоцированным судорожным припадком можно назвать латентным для эпилепсии, а его длительность составляет от нескольких дней до нескольких лет [10]. Эпилепсию в таком случае классифицируют как приобретенную (вторичную), или симптоматическую.

Эпилептогенез — это процесс, приводящий к повышению возбудимости нейронной сети и возникновению спонтанных судорожных припадков в результате каскада молекулярных и структурных изменений в головном мозге. Протекание эпилептогенеза в латентный период эпилепсии и постепенное развитие патологии объясняет аффективные и когнитивные нарушения, которые могут диагностироваться еще до появления спонтанных судорог [6,8,34]. В то же время, эпилептогенез не ограничен латентным периодом [10]. Первые изменения могут происходить еще в острой фазе первоначального повреждения, иногда эти повреждения оказываются достаточными, и эпилепсия развивается почти сразу [48]. С другой стороны, с манифестацией эпилепсии эпилептогенез не прекращается, так как каждый судорожный припадок способствует активации процессов эпилептогенеза и расширению эпилептического очага [11,49,50].

Латентный период рассматривается как возможное окно для терапии, целью которой будет являться воздействие на механизмы эпилептогенеза [10,51]. Такая превентивная терапия в группах риска развития симптоматической эпилепсии вследствие явно

отслеживаемого провоцирующего стимула нацелена на предотвращение развития патологии или уменьшения ее тяжести [11,45,46,52]. Очевидно, что для этого в первую очередь необходимо понимание механизмов эпилептогенеза. Второй немаловажной задачей при поиске методов превентивной терапии является поиск препаратов с низкой токсичностью, широким подавлением процессов эпилептогенеза, долгосрочными эффектами и удобной формой введения [51].

1.2. Животные модели для изучения эпилептогенеза и височной эпилепсии

Для изучения механизмов эпилептогенеза было разработано множество животных моделей, воспроизводящих характерные особенности эпилепсии с разной этиологией [30,53-56]. Развитие височной эпилепсии у грызунов может быть спровоцировано с помощью следующих методов воздействия на центральную нервную систему:

1. Системное однократное введение хемоконвульсанта, в результате чего развивается эпилептический статус. В качестве хемоконвульсантов чаще всего используются каинат (агонист каинатных рецепторов глутамата) и пилокарпин (агонист мускариновых холинорецепторов). Оба конвульсанта могут быть введены непосредственно внутрь желудочков головного мозга или интрагиппокампально для провокации эпилептической активности.

2. Электрическая стимуляция определенных структур мозга, приводящая к эпилептическому статусу. Например, стимуляция перфорантного пути или миндалевидного тела способствует появлению эпилептогенных поражений мезиальных структур височной доли, в том числе гиппокампа.

3. Киндлинг — многократное воздействие в течение нескольких дней или недель подпороговой электрической или химической стимуляции, не вызывающее судороги и эпилептический статус, но повышающее восприимчивость нервной системы к судорогам в долгосрочной перспективе. Для электрического киндлинга применяется электрическая стимуляция миндалевидного тела, гиппокампа и обонятельной луковицы. Для химического киндлинга применяется системное введение пентилентетразола (коразол) или бикукуллина. В результате указанных воздействий далеко не всегда развиваются спонтанные судороги, характерные для височной эпилепсии. Однако такие модели решают ряд других экспериментальных задач, связанных с изучением эпилептогенеза и бессимптомных изменений возбудимости различных отделов лимбической системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дёмина Александра Владимировна, 2024 год

Список использованной литературы

1. Tatum W.O. Mesial Temporal Lobe Epilepsy // J. Clin. Neurophysiol. 2012. Vol. 29, № 5. P.356-365.

2. Vinti V. et al. Temporal Lobe Epilepsy and Psychiatric Comorbidity // Front. Neurol. 2021. Vol. 12.

3. Kanner A.M. Depression and Epilepsy: A New Perspective on Two Closely Related Disorders // Epilepsy Curr. 2006. Vol. 6, № 5. P. 141-146.

4. Arend J. et al. Depressive, inflammatory, and metabolic factors associated with cognitive impairment in patients with epilepsy // Epilepsy Behav. 2018. Vol. 86. P. 49-57.

5. Mazarati A.M., Lewis M.L., Pittman Q.J. Neurobehavioral comorbidities of epilepsy: Role of inflammation // Epilepsia. 2017. Vol. 58. P. 48-56.

6. Colmers P.L.W., Maguire J. Network Dysfunction in Comorbid Psychiatric Illnesses and Epilepsy // Epilepsy Curr. 2020. Vol. 20, № 4. P. 205-210.

7. Walsh S.J. et al. The Toxicity of Newer and Lesser-Known Anticonvulsant Drugs // Curr. Emerg. Hosp. Med. Rep. 2020. Vol. 8, № 4. P. 142-150.

8. Kanner A.M. Psychiatric comorbidities in new onset epilepsy: Should they be always investigated? // Seizure. 2017. Vol. 49. P. 79-82.

9. Luoni C. et al. Determinants of health-related quality of life in pharmacoresistant epilepsy: Results from a large multicenter study of consecutively enrolled patients using validated quantitative assessments // Epilepsia. 2011. Vol. 52, № 12. P. 2181-2191.

10. Löscher W., Hirsch L.J., Schmidt D. The enigma of the latent period in the development of symptomatic acquired epilepsy — Traditional view versus new concepts // Epilepsy Behav. 2015. Vol. 52. P. 78-92.

11. Pitkänen A. et al. Epileptogenesis // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015. Vol. 5, № 10.

P.a022822.

12. Sendrowski K., Sobaniec W. Hippocampus, hippocampal sclerosis and epilepsy // Pharmacol. Reports. 2013. Vol. 65, № 3. P. 555-565.

13. Engel J. Mesial Temporal Lobe Epilepsy: What Have We Learned? // Neurosci. 2001. Vol. 7, № 4. P. 340-352.

14. Celli R., Fornai F. Targeting Ionotropic Glutamate Receptors in the Treatment of Epilepsy // Curr. Neuropharmacol. 2021. Vol. 19, № 6. P. 747-765.

15. Ding S. et al. Enhanced Astrocytic Ca 2+ Signals Contribute to Neuronal Excitotoxicity after Status Epilepticus // J. Neurosci. 2007. Vol. 27, № 40. P. 10674-10684.

16. Kovalenko A.A. et al. Changes in Metabotropic Glutamate Receptor Gene Expression in Rat Brain in a Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, № 5. P. 2752.

17. Piers T.M. et al. Translational Concepts of mGluR5 in Synaptic Diseases of the Brain // Front. Pharmacol. 2012. Vol. 3.

18. Devaraju P. et al. Astrocytic group I mGluR-dependent potentiation of astrocytic glutamate and potassium uptake // J. Neurophysiol. 2013. Vol. 109, № 9. P. 2404-2414.

19. Chen T.-S. et al. The Role of Glutamate Receptors in Epilepsy // Biomedicines. 2023. Vol. 11, № 3. P. 783.

20. Planas-Fontanez T.M., Dreyfus C.F., Saitta K.S. Reactive Astrocytes as Therapeutic Targets for Brain Degenerative Diseases: Roles Played by Metabotropic Glutamate Receptors // Neurochem. Res. 2020. Vol. 45, № 3. P. 541-550.

21. Domin H. et al. Neuroprotective potential of mGluR5 antagonist MTEP: effects on kainate-induced excitotoxicity in the rat hippocampus // Pharmacol. Reports. 2010. Vol. 62, № 6. P.1051-1061.

22. Ravizza T., Vezzani A. Pharmacological targeting of brain inflammation in epilepsy: Therapeutic perspectives from experimental and clinical studies // Epilepsia Open. 2018. Vol. 3, № S2. P. 133-142.

23. Maroso M. et al. Interleukin-1 type 1 receptor/Toll-like receptor signalling in epilepsy: the importance of IL-1beta and high-mobility group box 1 // J. Intern. Med. 2011. Vol. 270, № 4. P. 319-326.

24. Коваленко А.А. et al. Региональная Специфика Изменений Продукции Мрнк Провоспалительных Цитокинов В Литий-Пилокарпиновой Модели Височной Эпилепсии // Российский Физиологический Журнал Им И М Сеченова. 2019. Vol. 105, № 6. P. 716-723.

25. Waugh J., Perry C.M. Anakinra // BioDrugs. 2005. Vol. 19, № 3. P. 189-202.

26. Ravizza T. et al. Inactivation of Caspase-1 in Rodent Brain: A Novel Anticonvulsive Strategy // Epilepsia. 2006. Vol. 47, № 7. P. 1160-1168.

27. Noe F.M. et al. Pharmacological blockade of IL-1p/IL-1 receptor type 1 axis during epileptogenesis provides neuroprotection in two rat models of temporal lobe epilepsy // Neurobiol. Dis. 2013. Vol. 59. P. 183-193.

28. Jyonouchi H., Geng L. Intractable Epilepsy (IE) and Responses to Anakinra, a Human Recombinant IL-1 Receptor Agonist (IL-1ra): Case Reports // J. Clin. Cell. Immunol. 2016. Vol. 7, № 5.

29. González Otárula K.A., Schuele S. Networks in Temporal Lobe Epilepsy // Neurosurg. Clin. N. Am. 2020. Vol. 31, № 3. P. 309-317.

30. Lévesque M., Avoli M., Bernard C. Animal models of temporal lobe epilepsy following systemic chemoconvulsant administration // J. Neurosci. Methods. 2016. Vol. 260. P. 4552.

31. Reddy D., Kuruba R. Experimental Models of Status Epilepticus and Neuronal Injury for Evaluation of Therapeutic Interventions // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14, № 9. P. 1828418318.

32. Querol Pascual M.R. Temporal Lobe Epilepsy: Clinical Semiology and Neurophysiological Studies // Semin. Ultrasound, CT MRI. 2007. Vol. 28, № 6. P. 416-423.

33. Teplyshova A.M., Shalimanova E. V. Cognitive impairment in temporal lobe epilepsy // Epilepsy paroxysmal Cond. 2023. Vol. 14, № 4. P. 355-361.

34. Киссин М.Я. et al. Особенности нейроморфологии тревожных и депрессивных расстройств при височной эпилепсии // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2012. Vol. 2. P. 11 -17.

35. Lozano-García A. et al. The number of anti-seizure medications mediates the relationship between cognitive performance and quality of life in temporal lobe epilepsy // Epilepsy Behav. 2021. Vol. 115. P. 107699.

36. Devinsky O. et al. Epilepsy // Nat. Rev. Dis. Prim. 2018. Vol. 4, № 1. P. 18024.

37. Al-Otaibi F. et al. Surgical Techniques for the Treatment of Temporal Lobe Epilepsy // Epilepsy Res. Treat. 2012. Vol. 2012. P. 1-13.

38. Odintsova G. V. et al. Surgical treatment of temporal epilepsia: problems and effectiveness (a clinical case) // Epilepsia paroxyzmal Cond. 2017. Vol. 9, № 2. P. 41-49.

39. Wrench J.M., Rayner G., Wilson S.J. Profiling the evolution of depression after epilepsy surgery // Epilepsia. 2011. Vol. 52, № 5. P. 900-908.

40. Sufianov A.A. et al. Temporal lobe white matter pathways: clinical and anatomical examination related to surgery of drug-resistant structural focal epilepsy // Epilepsy paroxysmal Cond. 2022. Vol. 14, № 3. P. 242-253.

41. Marathe K. et al. Resective, Ablative and Radiosurgical Interventions for Drug Resistant Mesial Temporal Lobe Epilepsy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Outcomes // Front. Neurol. 2021. Vol. 12.

42. Vazquez-Barron D. et al. Electrical Stimulation of Subiculum for the Treatment of Refractory Mesial Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampal Sclerosis: A 2-Year Follow-Up Study // Stereotact. Funct. Neurosurg. 2021. Vol. 99, № 1. P. 40-47.

43. Yang J.C. et al. Anterior nucleus of the thalamus deep brain stimulation vs temporal lobe responsive neurostimulation for temporal lobe epilepsy // Epilepsia. 2022. Vol. 63, № 9. P. 2290-2300.

44. Löscher W., Klein P. The Pharmacology and Clinical Efficacy of Antiseizure Medications: From Bromide Salts to Cenobamate and Beyond // CNS Drugs. 2021. Vol. 35, № 9. P. 935963.

45. Curia G. et al. Pathophysiogenesis of Mesial Temporal Lobe Epilepsy: Is Prevention of Damage Antiepileptogenic? // Curr. Med. Chem. 2014. Vol. 21, № 6. P. 663-688.

46. Gambardella A. et al. Pharmacological modulation in mesial temporal lobe epilepsy: Current status and future perspectives // Pharmacol. Res. 2016. Vol. 113. P. 421-425.

47. Mathern G.W. et al. The pathogenic and progressive features of chronic human hippocampal epilepsy // Epilepsy Res. 1996. Vol. 26, № 1. P. 151-161.

48. Sloviter R.S., Bumanglag A. V. Defining "epileptogenesis" and identifying "antiepileptogenic targets" in animal models of acquired temporal lobe epilepsy is not as

simple as it might seem // Neuropharmacology. 2013. Vol. 69. P. 3-15.

49. Ben-Ari Y., Dudek F.E. Primary and Secondary Mechanisms of Epileptogenesis in the Temporal Lobe: There is a before and an After // Epilepsy Curr. 2010. Vol. 10, № 5. P. 118-125.

50. Maguire J. Epileptogenesis: More than Just the Latent Period // Epilepsy Curr. 2016. Vol. 16, № 1. P. 31-33.

51. Löscher W. The holy grail of epilepsy prevention: Preclinical approaches to antiepileptogenic treatments // Neuropharmacology. 2020. Vol. 167. P. 107605.

52. Schidlitzki A. et al. Proof-of-concept that network pharmacology is effective to modify development of acquired temporal lobe epilepsy // Neurobiol. Dis. 2020. Vol. 134. P. 104664.

53. Pitkänen A. et al. Epileptogenesis in Experimental Models // Epilepsia. 2007. Vol. 48, № s2. P. 13-20.

54. Kandratavicius L. et al. Animal models of epilepsy: use and limitations // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2014. Vol. 10. P. 1693.

55. Löscher W. Animal models of epilepsy for the development of antiepileptogenic and disease-modifying drugs. A comparison of the pharmacology of kindling and post-status epilepticus models of temporal lobe epilepsy // Epilepsy Res. 2002. Vol. 50, № 1-2. P. 105123.

56. Sharma A.K. et al. Mesial Temporal Lobe Epilepsy: Pathogenesis, Induced Rodent Models and Lesions // Toxicol. Pathol. 2007. Vol. 35, № 7. P. 984-999.

57. Gruenbaum S.E. et al. Inhibition of glutamine synthetase in the central nucleus of the amygdala induces anhedonic behavior and recurrent seizures in a rat model of mesial temporal lobe epilepsy // Epilepsy Behav. 2015. Vol. 51. P. 96-103.

58. Clifford D.B. et al. The functional anatomy and pathology of lithium-pilocarpine and highdose pilocarpine seizures // Neuroscience. 1987. Vol. 23, № 3. P. 953-968.

59. André V. et al. Pathogenesis and Pharmacology of Epilepsy in the Lithium-pilocarpine Model // Epilepsia. 2007. Vol. 48, № s5. P. 41-47.

60. Curia G. et al. The pilocarpine model of temporal lobe epilepsy // J. Neurosci. Methods. 2008. Vol. 172, № 2. P. 143-157.

61. Turski W.A. et al. Limbic seizures produced by pilocarpine in rats: Behavioural, electroencephalographs and neuropathological study // Behav. Brain Res. 1983. Vol. 9, № 3. P.315-335.

62. Racine R.J. Modification of seizure activity by electrical stimulation: II. Motor seizure // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1972. Vol. 32, № 3. P. 281-294.

63. Furtado M.A. et al. Study of spontaneous recurrent seizures and morphological alterations after status epilepticus induced by intrahippocampal injection of pilocarpine // Epilepsy Behav. 2011. Vol. 20, № 2. P. 257-266.

64. Scorza F.A. et al. The pilocarpine model of epilepsy: what have we learned? // An. Acad. Bras. Cienc. 2009. Vol. 81, № 3. P. 345-365.

65. Mello L.E.A.M. et al. Circuit Mechanisms of Seizures in the Pilocarpine Model of Chronic Epilepsy: Cell Loss and Mossy Fiber Sprouting // Epilepsia. 1993. Vol. 34, № 6. P. 985995.

66. De Bruin V.M.S. et al. Behavioral and neurochemical alterations after lithium-pilocarpine administration in young and adult rats: A comparative study // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. Vol. 65, № 3. P. 547-551.

67. Fan J. et al. Neural Activities in Multiple Rat Brain Regions in Lithium-Pilocarpine-Induced Status Epilepticus Model // Front. Mol. Neurosci. 2020. Vol. 12.

68. Du F. et al. Preferential neuronal loss in layer III of the medial entorhinal cortex in rat models of temporal lobe epilepsy // J. Neurosci. 1995. Vol. 15, № 10. P. 6301-6313.

69. Motte J. et al. Spatial and temporal evolution of neuronal activation, stress and injury in lithium-pilocarpine seizures in adult rats // Brain Res. 1998. Vol. 793, № 1-2. P. 61-72.

70. Roch C. et al. Magnetic Resonance Imaging in the Study of the Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy in Adult Rats // Epilepsia. 2002. Vol. 43, № 4. P. 325-335.

71. Voutsinos-Porche B. et al. Temporal patterns of the cerebral inflammatory response in the rat lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy // Neurobiol. Dis. 2004. Vol. 17, № 3. P. 385-402.

72. Ye Y. et al. Altered hippocampal myelinated fiber integrity in a lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy: A histopathological and stereological investigation // Brain Res. 2013. Vol. 1522. P. 76-87.

73. Scharfman H.E. The neurobiology of epilepsy // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2007. Vol. 7, № 4. P. 348-354.

74. Hanada T. Ionotropic Glutamate Receptors in Epilepsy: A Review Focusing on AMPA and NMDA Receptors // Biomolecules. 2020. Vol. 10, № 3. P. 464.

75. Mihály A. The Reactive Plasticity of Hippocampal Ionotropic Glutamate Receptors in Animal Epilepsies // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, № 5. P. 1030.

76. Bauminger H., Gaisler-Salomon I. Beyond NMDA Receptors: Homeostasis at the Glutamate Tripartite Synapse and Its Contributions to Cognitive Dysfunction in Schizophrenia // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, № 15. P. 8617.

77. Rodríguez-Moreno A., Sihra T.S. Metabotropic actions of kainate receptors in the CNS // J. Neurochem. 2007. Vol. 103, № 6. P. 2121-2135.

78. Rao V.R., Finkbeiner S. NMDA and AMPA receptors: old channels, new tricks // Trends Neurosci. 2007. Vol. 30, № 6. P. 284-291.

79. Platt S.R. The role of glutamate in central nervous system health and disease - A review // Vet. J. 2007. Vol. 173, № 2. P. 278-286.

80. Huganir R.L., Nicoll R.A. AMPARs and Synaptic Plasticity: The Last 25 Years // Neuron. 2013. Vol. 80, № 3. P. 704-717.

81. Scheefhals N., MacGillavry H.D. Functional organization of postsynaptic glutamate receptors // Mol. Cell. Neurosci. 2018. Vol. 91. P. 82-94.

82. Hansen K.B. et al. Structure, Function, and Pharmacology of Glutamate Receptor Ion Channels // Pharmacol. Rev. / ed. Barker E. 2021. Vol. 73, № 4. P. 1469-1658.

83. Greger I.H., Mayer M.L. Structural biology of glutamate receptor ion channels: towards an understanding of mechanism // Curr. Opin. Struct. Biol. 2019. Vol. 57. P. 185-195.

84. Chen Q. et al. Differential Roles of NR2A- and NR2B-Containing NMDA Receptors in Activity-Dependent Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Regulation and Limbic Epileptogenesis // J. Neurosci. 2007. Vol. 27, № 3. P. 542-552.

85. Henley J.M., Wilkinson K.A. Synaptic AMPA receptor composition in development, plasticity and disease // Nat. Rev. Neurosci. 2016. Vol. 17, № 6. P. 337-350.

86. Summers K.C., Bogard A.S., Tavalin S.J. Preferential generation of Ca2+-permeable AMPA receptors by AKAP79-anchored protein kinase C proceeds via GluA1 subunit

phosphorylation at Ser-831 // J. Biol. Chem. 2019. Vol. 294, № 14. P. 5521-5535.

87. Isaac J.T.R., Ashby M.C., McBain C.J. The Role of the GluR2 Subunit in AMPA Receptor Function and Synaptic Plasticity // Neuron. 2007. Vol. 54, № 6. P. 859-871.

88. Paoletti P., Bellone C., Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease // Nat. Rev. Neurosci. 2013. Vol. 14, № 6. P. 383400.

89. Hansen K.B. et al. Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors // J. Gen. Physiol. 2018. Vol. 150, № 8. P. 1081-1105.

90. Vieira M. et al. Regulation of NMDA glutamate receptor functions by the GluN2 subunits // J. Neurochem. 2020. Vol. 154, № 2. P. 121-143.

91. Traynelis S.F. et al. Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function // Pharmacol. Rev. / ed. Sibley D. 2010. Vol. 62, № 3. P. 405-496.

92. Yao L., Zhou Q. Enhancing NMDA Receptor Function: Recent Progress on Allosteric Modulators // Neural Plast. 2017. Vol. 2017. P. 1-11.

93. Hackos D.H., Hanson J.E. Diverse modes of NMDA receptor positive allosteric modulation: Mechanisms and consequences // Neuropharmacology. 2017. Vol. 112. P. 3445.

94. Spitzer S. et al. Glutamate signalling: A multifaceted modulator of oligodendrocyte lineage cells in health and disease // Neuropharmacology. 2016. Vol. 110. P. 574-585.

95. Henson M.A. et al. Influence of the NR3A subunit on NMDA receptor functions // Prog. Neurobiol. 2010. Vol. 91, № 1. P. 23-37.

96. Loss C.M. et al. Blockade of GluN2B-containing NMDA receptors reduces short-term brain damage induced by early-life status epilepticus // Neurotoxicology. 2019. Vol. 71. P. 138149.

97. Tajima N. et al. Activation of NMDA receptors and the mechanism of inhibition by ifenprodil // Nature. 2016. Vol. 534, № 7605. P. 63-68.

98. Witkin J.M., Pandey K.P., Smith J.L. Clinical investigations of compounds targeting metabotropic glutamate receptors // Pharmacol. Biochem. Behav. 2022. Vol. 219. P. 173446.

99. Huang L. et al. Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) in epileptogenesis: an update

on abnormal mGluRs signaling and its therapeutic implications // Neural Regen. Res. 2024. Vol. 19, № 2. P. 360-368.

100. Bodz^ta A., Scheefhals N., MacGillavry H.D. Membrane trafficking and positioning of mGluRs at presynaptic and postsynaptic sites of excitatory synapses // Neuropharmacology. 2021. Vol. 200. P. 108799.

101. Willard S.S., Koochekpour S. Glutamate, Glutamate Receptors, and Downstream Signaling Pathways // Int. J. Biol. Sci. 2013. Vol. 9, № 9. P. 948-959.

102. Ayala J.E. et al. Group III mGluR regulation of synaptic transmission at the SC-CA1 synapse is developmentally regulated // Neuropharmacology. 2008. Vol. 54, № 5. P. 804814.

103. Lalo U., Pankratov Y. Role for Astrocytes in mGluR-Dependent LTD in the Neocortex and Hippocampus // Brain Sci. 2022. Vol. 12, № 12. P. 1718.

104. Chapman A.G. et al. Anticonvulsant actions of LY 367385 ((+)-2-methyl-4-carboxyphenylglycine) and AIDA ((RS)-1-aminoindan-1,5-dicarboxylic acid) // Eur. J. Pharmacol. 1999. Vol. 368, № 1. P. 17-24.

105. Shannon H.E., Peters S.C., Kingston A.E. Anticonvulsant effects of LY456236, a selective mGlu1 receptor antagonist // Neuropharmacology. 2005. Vol. 49. P. 188-195.

106. Barton M.E., Peters S.C., Shannon H.E. Comparison of the effect of glutamate receptor modulators in the 6 Hz and maximal electroshock seizure models // Epilepsy Res. 2003. Vol. 56, № 1. P. 17-26.

107. Yan Q.J. et al. Suppression of two major Fragile X Syndrome mouse model phenotypes by the mGluR5 antagonist MPEP // Neuropharmacology. 2005. Vol. 49, № 7. P. 1053-1066.

108. Löscher W. et al. mGlu1 and mGlu5 receptor antagonists lack anticonvulsant efficacy in rodent models of difficult-to-treat partial epilepsy // Neuropharmacology. 2006. Vol. 50, № 8. P. 1006-1015.

109. Domin H. et al. Antidepressant-like effect of the mGluR5 antagonist MTEP in an astroglial degeneration model of depression // Behav. Brain Res. 2014. Vol. 273. P. 23-33.

110. Palucha-Poniewiera A. et al. Is the mGlu5 receptor a possible target for new antidepressant drugs? // Pharmacol. Reports. 2013. Vol. 65, № 6. P. 1506-1511.

111. Matosin N., Newell K.A. Metabotropic glutamate receptor 5 in the pathology and treatment

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

of schizophrenia // Neurosci. Biobehav. Rev. 2013. Vol. 37, № 3. P. 256-268.

Nakahara S. et al. Hippocampal Pathophysiology: Commonality Shared by Temporal Lobe Epilepsy and Psychiatric Disorders // Neurosci. J. 2018. Vol. 2018. P. 1-9.

Lalo U. et al. The tripartite glutamatergic synapse // Neuropharmacology. 2021. Vol. 199. P. 108758.

Umpierre A.D. et al. Conditional Knock-out of mGluR5 from Astrocytes during Epilepsy Development Impairs High-Frequency Glutamate Uptake // J. Neurosci. 2019. Vol. 39, № 4. P. 727-742.

Peterson A.R., Binder D.K. Astrocyte Glutamate Uptake and Signaling as Novel Targets for Antiepileptogenic Therapy // Front. Neurol. 2020. Vol. 11.

Spampinato S.F. et al. Metabotropic Glutamate Receptors in Glial Cells: A New Potential Target for Neuroprotection? // Front. Mol. Neurosci. 2018. Vol. 11.

Cherry J.D., Olschowka J.A., O'Banion M.K. Neuroinflammation and M2 microglia: The good, the bad, and the inflamed // J. Neuroinflammation. 2014. Vol. 11. P. 1-15.

Prinz M., Jung S., Priller J. Microglia Biology: One Century of Evolving Concepts // Cell. 2019. Vol. 179, № 2. P. 292-311.

Yang Q. qiao, Zhou J. wei. Neuroinflammation in the central nervous system: Symphony of glial cells // GLIA. 2019. Vol. 67, № 6. P. 1017-1035.

Ransohoff R.M. How neuroinflammation contributes to neurodegeneration // Science (80-. ). 2016. Vol. 353, № 6301. P. 777-783.

Vezzani A., Balosso S., Ravizza T. Neuroinflammatory pathways as treatment targets and biomarkers in epilepsy // Nat. Rev. Neurol. 2019. Vol. 15, № 8. P. 459-472.

Kandratavicius L. et al. Mesial temporal lobe epilepsy with psychiatric comorbidities: a place for differential neuroinflammatory interplay // J. Neuroinflammation. 2015. Vol. 12, № 1. P. 38.

Suleymanova E.M. Behavioral comorbidities of epilepsy and neuroinflammation: Evidence from experimental and clinical studies // Epilepsy Behav. 2021. Vol. 117. P. 107869.

Wu C. et al. The Role of NLRP3 and IL-1P in Refractory Epilepsy Brain Injury // Front. Neurol. 2020. Vol. 10, № February. P. 1-8.

Imaging Biomarkers in Epilepsy / ed. Bernasconi A., Bernasconi N., Koepp M. Cambridge

University Press, 2019.

126. Scorza C.A. et al. Status epilepticus does not induce acute brain inflammatory response in the Amazon rodent Proechimys, an animal model resistant to epileptogenesis // Neurosci. Lett. 2018. Vol. 668. P. 169-173.

127. Auvin S. et al. Inflammation enhances epileptogenesis in the developing rat brain // Neurobiol. Dis. 2010. Vol. 40, № 1. P. 303-310.

128. Choi J., Koh S. Role of brain inflammation in epileptogenesis // Yonsei Med. J. 2008. Vol. 49, № 1. P. 1-18.

129. Vezzani A., Friedman A., Dingledine R.J. The role of inflammation in epileptogenesis // Neuropharmacology. 2013. Vol. 69. P. 16-24.

130. Pracucci E. et al. Neuroinflammation: A Signature or a Cause of Epilepsy? // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, № 13. P. 6981.

131. Hanisch U.-K., Kettenmann H. Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain // Nat. Neurosci. 2007. Vol. 10, № 11. P. 1387-1394.

132. Morris S.M. Arginine Metabolism: Boundaries of Our Knowledge // J. Nutr. 2007. Vol. 137, № 6. P. 1602S-1609S.

133. Munder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system // Br. J. Pharmacol. 2009. Vol. 158, № 3. P. 638-651.

134. Sharma S., Puttachary S., Thippeswamy T. Glial source of nitric oxide in epileptogenesis: A target for disease modification in epilepsy // J. Neurosci. Res. 2019. Vol. 97, № 11. P. 1363-1377.

135. Vezzani A., Baram T.Z. New Roles for Interleukin-1 Beta in the Mechanisms of Epilepsy // Epilepsy Curr. 2007. Vol. 7, № 2. P. 45-50.

136. Ravizza T. et al. Innate and adaptive immunity during epileptogenesis and spontaneous seizures: Evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy // Neurobiol. Dis. 2008. Vol. 29, № 1. P. 142-160.

137. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) Pathway // Sci. Signal. 2010. Vol. 3, № 105. P. 1-7.

138. Irrera N. et al. The role of NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of traumatic brain injury // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, № 17. P. 1-18.

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

O'Brien W.T. et al. The NLRP3 inflammasome in traumatic brain injury: Potential as a biomarker and therapeutic target // J. Neuroinflammation. Journal of Neuroinflammation, 2020. Vol. 17, № 1. P. 1-12.

Kumaria A., Tolias C.M., Burnstock G. ATP signalling in epilepsy // Purinergic Signal. 2008. Vol. 4, № 4. P. 339-346.

Cavalli G., Dinarello C.A. Anakinra therapy for non-cancer inflammatory diseases // Front. Pharmacol. 2018. Vol. 9, № NOV. P. 1-21.

Hiscott P.S. et al. The role of inflammation in the development of epilepsy // Curr. Eye Res. Journal of Neuroinflammation, 1988. Vol. 7, № 9. P. 877-892.

Vezzani A., Viviani B. Neuromodulatory properties of inflammatory cytokines and their impact on neuronal excitability // Neuropharmacology. 2015. Vol. 96. P. 70-82.

De Simoni M.G. et al. Inflammatory cytokines and related genes are induced in the rat hippocampus by limbic status epilepticus // Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 12, № 7. P. 26232633.

Rijkers K. et al. The role of interleukin-1 in seizures and epilepsy: A critical review // Exp. Neurol. 2009. Vol. 216, № 2. P. 258-271.

Dube C. et al. Interleukin-1 p contributes to the generation of experimental febrile seizures // Ann. Neurol. 2005. Vol. 57, № 1. P. 152-155.

Ravizza T., Vezzani A. Status epilepticus induces time-dependent neuronal and astrocytic expression of interleukin-1 receptor type I in the rat limbic system // Neuroscience. 2006. Vol. 137, № 1. P. 301-308.

French J.A. et al. Clinical studies and anti-inflammatory mechanisms of treatments // Epilepsia. 2017. Vol. 58. P. 69-82.

Sofroniew M. V., Vinters H. V. Astrocytes: biology and pathology // Acta Neuropathol. 2010. Vol. 119, № 1. P. 7-35.

Andersen J. V. et al. Glutamate metabolism and recycling at the excitatory synapse in health and neurodegeneration // Neuropharmacology. 2021. Vol. 196. P. 108719.

Cuellar-Santoyo A.O. et al. Revealing the contribution of astrocytes to glutamatergic neuronal transmission // Front. Cell. Neurosci. 2023. Vol. 16.

Zhou B., Zuo Y., Jiang R. Astrocyte morphology: Diversity, plasticity, and role in

neurological diseases // CNS Neurosci. Ther. 2019. Vol. 25, № 6. P. 665-673.

153. Vargas J.R. et al. The Expression of Kainate Receptor Subunits in Hippocampal Astrocytes After Experimentally Induced Status Epilepticus // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2013. Vol. 72, № 10. P. 919-932.

154. Torres G.E., Amara S.G. Glutamate and monoamine transporters: new visions of form and function // Curr. Opin. Neurobiol. 2007. Vol. 17, № 3. P. 304-312.

155. Murphy-Royal C. et al. Surface diffusion of astrocytic glutamate transporters shapes synaptic transmission // Nat. Neurosci. 2015. Vol. 18, № 2. P. 219-226.

156. Rimmele T.S., Rosenberg P.A. GLT-1: The elusive presynaptic glutamate transporter // Neurochem. Int. 2016. Vol. 98. P. 19-28.

157. Barker-Haliski M., White H.S. Glutamatergic Mechanisms Associated with Seizures and Epilepsy // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015. Vol. 5, № 8. P. a022863.

158. Kong Q. et al. Increased glial glutamate transporter EAAT2 expression reduces epileptogenic processes following pilocarpine-induced status epilepticus // Neurobiol. Dis. 2012. Vol. 47, № 2. P. 145-154.

159. Rusakov D.A., Stewart M.G. Synaptic environment and extrasynaptic glutamate signals: The quest continues // Neuropharmacology. 2021. Vol. 195. P. 108688.

160. Sandhu M.R.S. et al. Astroglial Glutamine Synthetase and the Pathogenesis of Mesial Temporal Lobe Epilepsy // Front. Neurol. 2021. Vol. 12.

161. Conti F., Melone M. The glutamine commute: Lost in the tube? // Neurochem. Int. 2006. Vol. 48, № 6-7. P. 459-464.

162. Wang Y., Fu A.K.Y., Ip N.Y. Instructive roles of astrocytes in hippocampal synaptic plasticity: neuronal activity-dependent regulatory mechanisms // FEBS J. 2022. Vol. 289, № 8. P. 2202-2218.

163. Sofroniew M. V. Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation // Trends Neurosci. 2009. Vol. 32, № 12. P. 638-647.

164. Pekny M. et al. Astrocytes: a central element in neurological diseases // Acta Neuropathol. 2016. Vol. 131, № 3. P. 323-345.

165. Oberheim N.A. et al. Loss of Astrocytic Domain Organization in the Epileptic Brain // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, № 13. P. 3264-3276.

166. Vezzani A. et al. Astrocytes in the initiation and progression of epilepsy // Nat. Rev. Neurol. 2022. Vol. 18, № 12. P. 707-722.

167. Mancini A. et al. Hippocampal neuroplasticity and inflammation: relevance for multiple sclerosis // Mult. Scler. Demyelinating Disord. 2017. Vol. 2, № 1. P. 2.

168. David Y. et al. Astrocytic Dysfunction in Epileptogenesis: Consequence of Altered Potassium and Glutamate Homeostasis? // J. Neurosci. 2009. Vol. 29, № 34. P. 1058810599.

169. Dam A.M. Epilepsy and Neuron Loss in the Hippocampus // Epilepsia. 1980. Vol. 21, № 6. P. 617-629.

170. Thom M. Review: Hippocampal sclerosis in epilepsy: a neuropathology review // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2014. Vol. 40, № 5. P. 520-543.

171. Ma D.L. et al. Reorganization of CA3 area of the mouse hippocampus after pilocarpine induced temporal lobe epilepsy with special reference to the CA3-septum pathway // J. Neurosci. Res. 2006. Vol. 83, № 2. P. 318-331.

172. Santos V.R. et al. Life and death in the hippocampus: What's bad? // Epilepsy Behav. 2021. Vol. 121. P. 106595.

173. Biagini G. et al. Impaired Activation of CA3 Pyramidal Neurons in the Epileptic Hippocampus // NeuroMolecular Med. 2005. Vol. 7, № 4. P. 325-342.

174. Barbarosie M., Avoli M. CA3-Driven Hippocampal-Entorhinal Loop Controls Rather than Sustains In Vitro Limbic Seizures // J. Neurosci. 1997. Vol. 17, № 23. P. 9308-9314.

175. Whitebirch A.C. et al. Enhanced excitability of the hippocampal CA2 region and its contribution to seizure activity in a mouse model of temporal lobe epilepsy // Neuron. 2022. Vol. 110, № 19. P. 3121-3138.e8.

176. Okazaki M.M., Evenson D.A., Victor Nadler J. Hippocampal mossy fiber sprouting and synapse formation after status epilepticus in rats: Visualization after retrograde transport of biocytin // J. Comp. Neurol. 1995. Vol. 352, № 4. P. 515-534.

177. Wu Z. et al. Cell death of hippocampal CA1 astrocytes during early epileptogenesis // Epilepsia. 2021. Vol. 62, № 7. P. 1569-1583.

178. Klitgaard H., Pitkänen A. Antiepileptogenesis, neuroprotection, and disease modification in the treatment of epilepsy: focus on levetiracetam // Epileptic Disord. 2003. Vol. 5, № S1.

179. Acharya M.M., Hattiangady B., Shetty A.K. Progress in neuroprotective strategies for preventing epilepsy // Prog. Neurobiol. 2008. Vol. 84, № 4. P. 363-404.

180. Naegele J.R. Neuroprotective Strategies to Avert Seizure-Induced Neurodegeneration in Epilepsy // Epilepsia. 2007. Vol. 48, № s2. P. 107-117.

181. Zheng J. et al. Neuroregenerative gene therapy to treat temporal lobe epilepsy in a rat model // Prog. Neurobiol. 2022. Vol. 208. P. 102198.

182. Mazarati A.M. et al. Comorbidity between epilepsy and depression: Role of hippocampal interleukin-1p // Neurobiol. Dis. 2010. Vol. 37, № 2. P. 461-467.

183. Kanner A.M. Management of psychiatric and neurological comorbidities in epilepsy // Nat. Rev. Neurol. 2016. Vol. 12, № 2. P. 106-116.

184. Choquet D. Linking Nanoscale Dynamics of AMPA Receptor Organization to Plasticity of Excitatory Synapses and Learning // J. Neurosci. 2018. Vol. 38, № 44. P. 9318-9329.

185. Volk L. et al. Glutamate Synapses in Human Cognitive Disorders // Annu. Rev. Neurosci. 2015. Vol. 38, № 1. P. 127-149.

186. Merritt K., McGuire P., Egerton A. Relationship between Glutamate Dysfunction and Symptoms and Cognitive Function in Psychosis // Front. Psychiatry. 2013. Vol. 4.

187. Chakraborty P. et al. Glutamatergic neurotransmission: A potential pharmacotherapeutic target for the treatment of cognitive disorders // Ageing Res. Rev. 2023. Vol. 85. P. 101838.

188. Dauvermann M.R., Lee G., Dawson N. Glutamatergic regulation of cognition and functional brain connectivity: insights from pharmacological, genetic and translational schizophrenia research // Br. J. Pharmacol. 2017. Vol. 174, № 19. P. 3136-3160.

189. Lopes M.W. et al. Time course evaluation of behavioral impairments in the pilocarpine model of epilepsy // Epilepsy Behav. 2016. Vol. 55. P. 92-100.

190. de Oliveira G.N.M. et al. Suicidality in temporal lobe epilepsy: Measuring the weight of impulsivity and depression // Epilepsy Behav. 2011. Vol. 22, № 4. P. 745-749.

191. Chauviere L. Potential causes of cognitive alterations in temporal lobe epilepsy // Behav. Brain Res. 2020. Vol. 378. P. 112310.

192. Battaglia F.P. et al. The hippocampus: hub of brain network communication for memory // Trends Cogn. Sci. 2011.

193. Jeffery K.J. The Hippocampus: From Memory, to Map, to Memory Map // Trends Neurosci.

2018. Vol. 41, № 2. P. 64-66.

194. Jarrard L.E. On the role of the hippocampus in learning and memory in the rat // Behav. Neural Biol. 1993. Vol. 60, № 1. P. 9-26.

195. Ergorul C., Eichenbaum H. The Hippocampus and Memory for "What," "Where," and "When" // Learn. Mem. 2004. Vol. 11, № 4. P. 397-405.

196. Cohen S.J. et al. The Rodent Hippocampus Is Essential for Nonspatial Object Memory // Curr. Biol. 2013. Vol. 23, № 17. P. 1685-1690.

197. Ranck J.B. The Hippocampus as a Cognitive Map // American Journal of Psychiatry. 1979. Vol. 136, № 10. 1353-1353 p.

198. Sutherland R.J., McDonald R.J. Hippocampus, amygdala, and memory deficits in rats // Behav. Brain Res. 1990. Vol. 37, № 1. P. 57-79.

199. Asok A., Kandel E.R., Rayman J.B. The Neurobiology of Fear Generalization // Front. Behav. Neurosci. 2019. Vol. 12.

200. Cravens C.J. et al. CA3 NMDA receptors are crucial for rapid and automatic representation of context memory // Eur. J. Neurosci. 2006. Vol. 24, № 6. P. 1771-1780.

201. Barker G.R.I., Warburton E.C. When Is the Hippocampus Involved in Recognition Memory? // J. Neurosci. 2011. Vol. 31, № 29. P. 10721-10731.

202. Sanacora G. et al. Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders // Nat. Rev. Drug Discov. 2008. Vol. 7, № 5. P. 426-437.

203. Samojedny S. et al. Postsynaptic Proteins at Excitatory Synapses in the Brain—Relationship with Depressive Disorders // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, № 19. P. 11423.

204. Markov D.D. Sucrose Preference Test as a Measure of Anhedonic Behavior in a Chronic Unpredictable Mild Stress Model of Depression: Outstanding Issues // Brain Sci. 2022. Vol. 12, № 10. P. 1287.

205. Der-Avakian A., Markou A. The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits // Trends Neurosci. 2012. Vol. 35, № 1. P. 68-77.

206. Maria de Araujo Filho G., Teixeira A.L. Management of anhedonia after epilepsy surgery // Epilepsy Behav. Reports. 2024. Vol. 26. P. 100658.

207. Hesdorffer D.C. et al. Epilepsy, suicidality, and psychiatric disorders: A bidirectional association // Ann. Neurol. 2012. Vol. 72, № 2. P. 184-191.

208. Kwon O.-Y., Park S.-P. Depression and Anxiety in People with Epilepsy // J. Clin. Neurol. 2014. Vol. 10, № 3. P. 175.

209. Verharen J.P.H. et al. A computational analysis of mouse behavior in the sucrose preference test // Nat. Commun. 2023. Vol. 14, № 1. P. 2419.

210. Ohmori T., Abekawa T., Koyama T. Scopolamine prevents augmentation of stereotypy induced by chronic methamphetamine treatment // Psychopharmacology (Berl). 1995. Vol. 121, № 2. P. 158-163.

211. Racine R.J. Modification of seizure activity by electrical stimulation: Cortical areas // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1975. Vol. 38, № 1. P. 1-12.

212. Vallejo S. et al. The interleukin-1 receptor antagonist anakinra improves endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13, № 1. P. 158.

213. Greenhalgh A. et al. Rapid brain penetration of interleukin-1 receptor antagonist in rat cerebral ischaemia: pharmacokinetics, distribution, protection // Br. J. Pharmacol. 2010. Vol. 160, № 1. P. 153-159.

214. Wilkinson J.L. et al. Rats' novel object interaction as a measure of environmental familiarity // Learn. Motiv. 2006. Vol. 37, № 2. P. 131-148.

215. Antunes M., Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications // Cogn. Process. 2012. Vol. 13, № 2. P. 93-110.

216. Izadi A. et al. Medial septal stimulation increases seizure threshold and improves cognition in epileptic rats // Brain Stimul. 2019. Vol. 12, № 3. P. 735-742.

217. Kokiko-Cochran O. et al. Altered Neuroinflammation and Behavior after Traumatic Brain Injury in a Mouse Model of Alzheimer's Disease // J. Neurotrauma. 2016. Vol. 33, № 7. P. 625-640.

218. Willner P. et al. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant // Psychopharmacology (Berl). Springer, 1987. Vol. 93, № 3. P. 358-364.

219. Klein S. et al. Sucrose consumption test reveals pharmacoresistant depression-associated behavior in two mouse models of temporal lobe epilepsy // Exp. Neurol. 2015. Vol. 263. P. 263-271.

220. Berrio J.P., Kalliokoski O. Rethinking data treatment: The sucrose preference threshold for anhedonia in stress-induced rat models of depression // J. Neurosci. Methods. 2023. Vol. 395. P. 109910.

221. File S.E., Hyde J.R.G. Can social interaction be used to measure anxiety? // Br. J. Pharmacol. Wiley-Blackwell, 1978. Vol. 62, № 1. P. 19-24.

222. Postnikova T.Y. et al. Early life febrile seizures impair hippocampal synaptic plasticity in young rats // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, № 15.

223. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates: hard cover edition. Elsevier, 2006.

224. Bonefeld B.E., Elfving B., Wegener G. Reference genes for normalization: A study of rat brain tissue // Synapse. 2008. Vol. 62, № 4. P. 302-309.

225. Schwarz A.P. et al. Multiplex qPCR assay for assessment of reference gene expression stability in rat tissues/samples // Mol. Cell. Probes. 2020. Vol. 53. P. 101611.

226. Lin W. et al. Taste Receptor Cells Express pH-Sensitive Leak K + Channels // J. Neurophysiol. 2004. Vol. 92, № 5. P. 2909-2919.

227. Yamaguchi M. et al. Soybean Oil Fat Emulsion Prevents Cytochrome P450 mRNA Down-Regulation Induced by Fat-Free Overdose Total Parenteral Nutrition in Infant Rats // Biol. Pharm. Bull. 2005. Vol. 28, № 1. P. 143-147.

228. Swijsen A. et al. Validation of reference genes for quantitative real-time PCR studies in the dentate gyrus after experimental febrile seizures // BMC Res. Notes. 2012. Vol. 5, № 1. P. 685.

229. Pohjanvirta R. et al. Evaluation of various housekeeping genes for their applicability for normalization of mRNA expression in dioxin-treated rats // Chem. Biol. Interact. 2006. Vol. 160, № 2. P. 134-149.

230. Malkin S.L. et al. Changes of AMPA receptor properties in the neocortex and hippocampus following pilocarpine-induced status epilepticus in rats // Neuroscience. 2016. Vol. 327. P. 146-155.

231. Cook N.L. et al. Validation of reference genes for normalization of real-time quantitative RT-PCR data in traumatic brain injury // J. Neurosci. Res. 2009. Vol. 87, № 1. P. 34-41.

232. Langnaese K. et al. Selection of reference genes for quantitative real-time PCR in a rat

asphyxial cardiac arrest model // BMC Mol. Biol. 2008. Vol. 9, № 1. P. 53.

233. Giza C.C., Maria N.S.S., Hovda D.A. N-methyl-D-aspartate receptor subunit changes after traumatic injury to the developing brain. // J. Neurotrauma. 2006. Vol. 23, № 6. P. 950-961.

234. Floyd D.W., Jung K.-Y., McCool B.A. Chronic ethanol ingestion facilitates N-methyl-D-aspartate receptor function and expression in rat lateral/basolateral amygdala neurons. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 307, № 3. P. 1020-1029.

235. Proudnikov D. et al. Optimizing primer--probe design for fluorescent PCR. // J. Neurosci. Methods. 2003. Vol. 123, № 1. P. 31-45.

236. Raghavendra V., Tanga F.Y., DeLeo J.A. Attenuation of Morphine Tolerance, Withdrawal-Induced Hyperalgesia, and Associated Spinal Inflammatory Immune Responses by Propentofylline in Rats // Neuropsychopharmacology. Nature Publishing Group, 2004. Vol. 29, № 2. P. 327-334.

237. Dyomina A. V. et al. Anakinra reduces epileptogenesis, provides neuroprotection, and attenuates behavioral impairments in rats in the lithium-pilocarpine model of epilepsy // Pharmaceuticals. 2020. Vol. 13, № 11. P. 1-25.

238. O'Donovan S.M. et al. Glutamate transporter splice variant expression in an enriched pyramidal cell population in schizophrenia // Transl. Psychiatry. 2015. Vol. 5, № 6. P. e579.

239. Zubareva O.E. et al. Beneficial Effects of Probiotic Bifidobacterium longum in a Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy in Rats // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, № 9. P. 8451.

240. Rioja I. et al. Joint cytokine quantification in two rodent arthritis models: kinetics of expression, correlation of mRNA and protein levels and response to prednisolone treatment // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 137, № 1. P. 65-73.

241. Zakharova M. V et al. Anakinra Promotes M2 Microglia Activation during the Latent Phase of the Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy. 2024. Vol. 60, № 2. P. 672689.

242. Su J. et al. Hydrogen regulates the M1/M2 polarization of alveolar macrophages in a rat model of chronic obstructive pulmonary disease // Exp. Lung Res. 2021. Vol. 47, № 7. P. 301-310.

243. Sang N. et al. SO2 Inhalation Contributes to the Development and Progression of Ischemic Stroke in the Brain // Toxicol. Sci. 2010. Vol. 114, № 2. P. 226-236.

244. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2-AACT Method // Methods. 2001. Vol. 25, № 4. P. 402-408.

245. Kopec A.M. et al. Optimized solubilization of TRIzol-precipitated protein permits Western blotting analysis to maximize data available from brain tissue // J. Neurosci. Methods. 2017. Vol. 280. P. 64-76.

246. Harrington C.R. Lowry protein assay containing sodium dodecyl sulfate in microtiter plates for protein determinations on fractions from brain tissue // Anal. Biochem. 1990. Vol. 186, № 2. P. 285-287.

247. Leammli U.K. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4 // Nature. 1970. Vol. 227, № 5259. P. 680-685.

248. Kovalenko A.A. et al. Alterations in mRNA and Protein Expression of Glutamate Receptor Subunits Following Pentylenetetrazole-induced Acute Seizures in Young Rats // Neuroscience. 2021. Vol. 468. P. 1-15.

249. Sennepin A.D. et al. Multiple reprobing of Western blots after inactivation of peroxidase activity by its substrate, hydrogen peroxide // Anal. Biochem. 2009. Vol. 393, № 1. P. 129131.

250. Thacker J.S. et al. Total protein or high-abundance protein: Which offers the best loading control for Western blotting? // Anal. Biochem. 2016. Vol. 496. P. 76-78.

251. Minjarez B. et al. Behavioral changes in models of chemoconvulsant-induced epilepsy: A review // Neurosci. Biobehav. Rev. 2017. Vol. 83. P. 373-380.

252. Faure J. et al. Attention and executive functions in a rat model of chronic epilepsy // Epilepsia. 2014. Vol. 55, № 5. P. 644-653.

253. Hales C.A. et al. Modelling cognitive affective biases in major depressive disorder using rodents // Br. J. Pharmacol. 2014. Vol. 171, № 20. P. 4524-4538.

254. Midzyanovskaya I.S. et al. Convulsive and nonconvulsive epilepsy in rats: Effects on behavioral response to novelty stress // Epilepsy Behav. 2005. Vol. 6, № 4. P. 543-551.

255. Morris R.G.M. et al. Ibotenate Lesions of Hippocampus and/or Subiculum: Dissociating Components of Allocentric Spatial Learning // Eur. J. Neurosci. 1990. Vol. 2, № 12. P. 1016-1028.

256. Smolensky I. V. et al. Impairments in cognitive functions and emotional and social

behaviors in a rat lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy // Behav. Brain Res. Elsevier, 2019. Vol. 372, № March. P. 112044.

257. Wu C.L. et al. Lithium-pilocarpine-induced status epilepticus in immature rats result in long-term deficits in spatial learning and hippocampal cell loss // Neurosci. Lett. 2001. Vol. 312, № 2. P. 113-117.

258. Kalemenev S. V. et al. Impairment of exploratory behavior and spatial memory in adolescent rats in lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy // Dokl. Biol. Sci. 2015. Vol. 463, № 1. P. 175-177.

259. Harrison F.E., Hosseini A.H., McDonald M.P. Endogenous anxiety and stress responses in water maze and Barnes maze spatial memory tasks // Behav. Brain Res. 2009. Vol. 198, № 1. P. 247-251.

260. Sharma S., Rakoczy S., Brown-Borg H. Assessment of spatial memory in mice // Life Sci. 2010. Vol. 87, № 17-18. P. 521-536.

261. Gastens A.M. et al. Predictors of pharmacoresistant epilepsy: Pharmacoresistant rats differ from pharmacoresponsive rats in behavioral and cognitive abnormalities associated with experimentally induced epilepsy // Epilepsia. 2008. Vol. 49, № 10. P. 1759-1776.

262. Wulsin A.C. et al. Functional disruption of stress modulatory circuits in a model of temporal lobe epilepsy // PLoS One / ed. Biagini G. 2018. Vol. 13, № 5. P. e0197955.

263. Schwabe L., Wolf O.T. Stress and multiple memory systems: from 'thinking' to 'doing' // Trends Cogn. Sci. 2013. Vol. 17, № 2. P. 60-68.

264. Packard M.G. Anxiety, cognition, and habit: A multiple memory systems perspective // Brain Res. 2009. Vol. 1293. P. 121-128.

265. McGaugh J.L. The amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences // Annu. Rev. Neurosci. 2004. Vol. 27, № 1. P. 1-28.

266. Joels M. Stress, the hippocampus, and epilepsy // Epilepsia. 2009. Vol. 50, № 4. P. 586597.

267. Naritoku D.K., Casebeer D.J., Darbin O. Effects of Seizure Repetition on Postictal and Interictal Neurocardiac Regulation in the Rat // Epilepsia. 2003. Vol. 44, № 7. P. 912-916.

268. Winters B.D. et al. Double Dissociation between the Effects of Peri-Postrhinal Cortex and Hippocampal Lesions on Tests of Object Recognition and Spatial Memory: Heterogeneity

of Function within the Temporal Lobe // J. Neurosci. 2004. Vol. 24, № 26. P. 5901-5908.

269. Oliveira A.M.M. et al. Post-training reversible inactivation of the hippocampus enhances novel object recognition memory // Learn. Mem. 2010. Vol. 17, № 3. P. 155-160.

270. Detour J. et al. A 5-Month Period of Epilepsy Impairs Spatial Memory, Decreases Anxiety, but Spares Object Recognition in the Lithium-pilocarpine Model in Adult Rats // Epilepsia. 2005. Vol. 46, № 4. P. 499-508.

271. Taoro-Gonzâlez L. et al. Differential role of interleukin-1ß in neuroinflammation-induced impairment of spatial and nonspatial memory in hyperammonemic rats // FASEB J. 2019. Vol. 33, № 9. P. 9913-9928.

272. Szyndler J. et al. Behavioral, biochemical and histological studies in a model of pilocarpine-induced spontaneous recurrent seizures // Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. Vol. 81, № 1. P. 15-23.

273. de Kloet E.R., Molendijk M.L. Floating Rodents and Stress-Coping Neurobiology // Biol. Psychiatry. 2021. Vol. 90, № 4. P. e19-e21.

274. Castagné V., Moser P., Porsolt R.D. Behavioral assessment of antidepressant activity in rodents // Methods Behav. Anal. Neurosci. 2nd Ed. CRC Press/Taylor & Francis, 2009.

275. Brenes Sâenz J.C., Villagra O.R., Fornaguera Trias J. Factor analysis of Forced Swimming test, Sucrose Preference test and Open Field test on enriched, social and isolated reared rats // Behav. Brain Res. 2006. Vol. 169, № 1. P. 57-65.

276. Tchekalarova J. et al. Chronic agomelatine treatment prevents comorbid depression in the post-status epilepticus model of acquired epilepsy through suppression of inflammatory signaling // Neurobiol. Dis. Elsevier, 2018. Vol. 115, № March. P. 127-144.

277. Diespirov G.P. et al. Alterations in the Properties of the Rat Hippocampus Glutamatergic System in the Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy // Biochem. 2023. Vol. 88, № 3. P. 353-363.

278. Zubareva O.E. et al. Alterations in mRNA expression of glutamate receptor subunits and excitatory amino acid transporters following pilocarpine-induced seizures in rats // Neurosci. Lett. 2018. Vol. 686. P. 94-100.

279. Zubareva O.E. et al. Changes in the Expression of Genes of the Glutamate Transporter and Subunits of the NMDA and AMPA Receptors in the Rat Amygdala in the Lithium-Pilocarpine Model of Epilepsy // Neurochem. J. 2018. Vol. 12, № 3. P. 222-227.

280. Alese O.O. et al. Glutamatergic pathway in depressive-like behavior associated with pentylenetetrazole rat model of epilepsy with history of prolonged febrile seizures // Life Sci. 2020. Vol. 253. P. 117692.

281. Palucha A. et al. Potential antidepressant-like effect of MTEP, a potent and highly selective mGluR5 antagonist // Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. Vol. 81, № 4. P. 901-906.

282. Pohlentz M.S. et al. Characterisation of NLRP3 pathway-related neuroinflammation in temporal lobe epilepsy // PLoS One. 2022. Vol. 17, № 8 August. P. 1-20.

283. Plata-Salaman C.R. Brain cytokines and disease // Acta Neuropsychiatr. 2002. Vol. 14, № 6. P. 262-278.

284. Propes M.J., Johnson R.W. Role of corticosterone in the behavioral effects of central interleukin-1ß // Physiol. Behav. 1997. Vol. 61, № 1. P. 7-13.

285. Bluthé R.-M., Dantzer R., Kelley K.W. Central mediation of the effects of interleukin-1 on social exploration and body weight in mice // Psychoneuroendocrinology. 1997. Vol. 22, № 1. P. 1-11.

286. Quinones M.M. et al. Dysregulation of inflammation, neurobiology, and cognitive function in PTSD: an integrative review // Cogn. Affect. Behav. Neurosci. 2020. Vol. 20, № 3. P. 455-480.

287. Biesmans S. et al. Systematic Analysis of the Cytokine and Anhedonia Response to Peripheral Lipopolysaccharide Administration in Rats // Biomed Res. Int. 2016. Vol. 2016. P. 1 -14.

288. Shen Y. et al. Anti-inflammatory treatment with a soluble epoxide hydrolase inhibitor attenuates seizures and epilepsy-associated depression in the LiCl-pilocarpine post-status epilepticus rat model // Brain. Behav. Immun. 2019. Vol. 81. P. 535-544.

289. Feng X. et al. Glucocorticoid-Driven NLRP3 Inflammasome Activation in Hippocampal Microglia Mediates Chronic Stress-Induced Depressive-Like Behaviors // Front. Mol. Neurosci. 2019. Vol. 12.

290. Bauman K., Devinsky O., Liu A.A. Temporal lobe surgery and memory: Lessons, risks, and opportunities // Epilepsy Behav. 2019. Vol. 101. P. 106596.

291. Yang S. et al. Interleukin-1 ß enhances NMDA receptor-mediated current but inhibits excitatory synaptic transmission // Brain Res. 2005. Vol. 1034, № 1-2. P. 172-179.

292. Packard M., Hirsh R., White N. Differential effects of fornix and caudate nucleus lesions on two radial maze tasks: evidence for multiple memory systems // J. Neurosci. 1989. Vol. 9, № 5. P. 1465-1472.

293. Packard M.G., Goodman J. Factors that influence the relative use of multiple memory systems // Hippocampus. 2013. Vol. 23, № 11. P. 1044-1052.

294. McDonald R.J., White N.M. A triple dissociation of memory systems: Hippocampus, amygdala, and dorsal striatum. // Behav. Neurosci. 1993. Vol. 107, № 1. P. 3-22.

295. Packard M.G., Wingard J.C. Amygdala and "emotional" modulation of the relative use of multiple memory systems // Neurobiol. Learn. Mem. 2004. Vol. 82, № 3. P. 243-252.

296. Gold P.E. Coordination of multiple memory systems // Neurobiol. Learn. Mem. 2004. Vol. 82, № 3. P. 230-242.

297. Poldrack R.A., Packard M.G. Competition among multiple memory systems: converging evidence from animal and human brain studies // Neuropsychologia. 2003. Vol. 41, № 3. P. 245-251.

298. Canto C.B., Wouterlood F.G., Witter M P. What Does the Anatomical Organization of the Entorhinal Cortex Tell Us? // Neural Plast. 2008. Vol. 2008. P. 1-18.

299. Agster K.L., Burwell R.D. Hippocampal and subicular efferents and afferents of the perirhinal, postrhinal, and entorhinal cortices of the rat // Behav. Brain Res. 2013. Vol. 254. P. 50-64.

300. Manns J.R., Eichenbaum H. Evolution of declarative memory // Hippocampus. 2006. Vol. 16, № 9. P. 795-808.

301. Wilson D.I.G. et al. Lateral entorhinal cortex is critical for novel object-context recognition // Hippocampus. 2013. Vol. 23, № 5. P. 352-366.

302. Burgalossi A. et al. Microcircuits of Functionally Identified Neurons in the Rat Medial Entorhinal Cortex // Neuron. 2011. Vol. 70, № 4. P. 773-786.

303. Whitlock J.R. et al. Functional Split between Parietal and Entorhinal Cortices in the Rat // Neuron. 2012. Vol. 73, № 4. P. 789-802.

304. Keene C.S. et al. Complementary Functional Organization of Neuronal Activity Patterns in the Perirhinal, Lateral Entorhinal, and Medial Entorhinal Cortices // J. Neurosci. 2016. Vol. 36, № 13. P. 3660-3675.

305. Rodo C., Sargolini F., Save E. Processing of spatial and non-spatial information in rats with lesions of the medial and lateral entorhinal cortex: Environmental complexity matters // Behav. Brain Res. 2017. Vol. 320. P. 200-209.

306. Warburton E.C., Brown M.W. Neural circuitry for rat recognition memory // Behav. Brain Res. 2015. Vol. 285. P. 131-139.

307. Chao O.Y. et al. The medial prefrontal cortex - hippocampus circuit that integrates information of object, place and time to construct episodic memory in rodents: Behavioral, anatomical and neurochemical properties // Neurosci. Biobehav. Rev. 2020. Vol. 113. P. 373-407.

308. Suh J. et al. Entorhinal Cortex Layer III Input to the Hippocampus Is Crucial for Temporal Association Memory // Science (80-. ). 2011. Vol. 334, № 6061. P. 1415-1420.

309. O'Reilly K.C., Alarcon J.M., Ferbinteanu J. Relative contributions of CA3 and medial entorhinal cortex to memory in rats // Front. Behav. Neurosci. 2014. Vol. 8.

310. Hales J.B. et al. Medial Entorhinal Cortex Lesions Only Partially Disrupt Hippocampal Place Cells and Hippocampus-Dependent Place Memory // Cell Rep. 2014. Vol. 9, № 3. P. 893-901.

311. Steffenach H.-A. et al. Spatial Memory in the Rat Requires the Dorsolateral Band of the Entorhinal Cortex // Neuron. 2005. Vol. 45, № 2. P. 301-313.

312. Kopniczky Z. et al. Alterations of behavior and spatial learning after unilateral entorhinal ablation of rats // Life Sci. 2006. Vol. 78, № 23. P. 2683-2688.

313. Köhler C., Sundberg H. Locomotor activity and exploratory behavior after medial entorhinal cortex lesions in the albino rat // Behav. Biol. 1977. Vol. 20, № 4. P. 419-432.

314. Fyhn M. et al. Spatial Representation in the Entorhinal Cortex // Science (80-. ). 2004. Vol. 305, № 5688. P. 1258-1264.

315. Takehara-Nishiuchi K. Entorhinal cortex and consolidated memory // Neurosci. Res. 2014. Vol. 84. P. 27-33.

316. de Bruin J.P.C. et al. Place and Response Learning of Rats in a Morris Water Maze: Differential Effects of Fimbria Fornix and Medial Prefrontal Cortex Lesions // Neurobiol. Learn. Mem. 2001. Vol. 75, № 2. P. 164-178.

317. de Bruin J.P.C., Swinkels W.A.M., de Brabander J.M. Response learning of rats in a Morris

water maze: Involvement of the medial prefrontal cortex // Behav. Brain Res. 1997. Vol. 85, № 1. P. 47-55.

318. Parnaudeau S., Bolkan S.S., Kellendonk C. The Mediodorsal Thalamus: An Essential Partner of the Prefrontal Cortex for Cognition // Biol. Psychiatry. 2018. Vol. 83, № 8. P. 648-656.

319. Parnaudeau S. et al. Mediodorsal Thalamus Hypofunction Impairs Flexible Goal-Directed Behavior // Biol. Psychiatry. 2015. Vol. 77, № 5. P. 445-453.

320. Parnaudeau S. et al. Inhibition of Mediodorsal Thalamus Disrupts Thalamofrontal Connectivity and Cognition // Neuron. 2013. Vol. 77, № 6. P. 1151-1162.

321. Tigner J.C. The effects of dorsomedial thalamic lesions on learning, reversal, and alternation behavior in the rat // Physiol. Behav. 1974. Vol. 12, № 1. P. 13-17.

322. Staubli U., Schottler F., Nejat-Bina D. Role of dorsomedial thalamic nucleus and piriform cortex in processing olfactory information // Behav. Brain Res. 1987. Vol. 25, № 2. P. 117129.

323. Phillips R.G., LeDoux J.E. Differential contribution of amygdala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. // Behav. Neurosci. 1992. Vol. 106, № 2. P. 274-285.

324. Sun Y., Gooch H., Sah P. Fear conditioning and the basolateral amygdala // F 1000Research. 2020. Vol. 9. P. 53.

325. Lanuza E., Moncho-Bogani J., LeDoux J.E. Unconditioned stimulus pathways to the amygdala: Effects of lesions of the posterior intralaminar thalamus on foot-shock-induced c-Fos expression in the subdivisions of the lateral amygdala // Neuroscience. 2008. Vol. 155, № 3. P. 959-968.

326. Brunzell D.H., Kim J.J. Fear conditioning to tone, but not to context, is attenuated by lesions of the insular cortex and posterior extension of the intralaminar complex in rats. // Behav. Neurosci. 2001. Vol. 115, № 2. P. 365-375.

327. Lanuza E., Nader K., Ledoux J.. Unconditioned stimulus pathways to the amygdala: effects of posterior thalamic and cortical lesions on fear conditioning // Neuroscience. 2004. Vol. 125, № 2. P. 305-315.

328. Garavan H. et al. Amygdala response to both positively and negatively valenced stimuli // Neuroreport. 2001. Vol. 12, № 12.

329. Smith D.M., Torregrossa M.M. Valence encoding in the amygdala influences motivated behavior // Behav. Brain Res. 2021. Vol. 411. P. 113370.

330. Djerdjaj A. et al. The basolateral amygdala to posterior insular cortex tract is necessary for social interaction with stressed juvenile rats // Behav. Brain Res. 2022. Vol. 435. P. 114050.

331. Akirav I., Richter-Levin G. Mechanisms of Amygdala Modulation of Hippocampal Plasticity // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 22. P. 9912-9921.

332. Abe K. Modulation of Hippocampal Long-Term Potentiation by the Amygdala: A Synaptic Mechanism Linking Emotion and Memory // Jpn. J. Pharmacol. 2001. Vol. 86, № 1. P. 1822.

333. Wingard J.C., Packard M.G. The amygdala and emotional modulation of competition between cognitive and habit memory // Behav. Brain Res. 2008. Vol. 193, № 1. P. 126131.

334. Devan B.D., Goad E.H., Petri H.L. Dissociation of Hippocampal and Striatal Contributions to Spatial Navigation in the Water Maze // Neurobiol. Learn. Mem. 1996. Vol. 66, № 3. P. 305-323.

335. Setlow B., McGaugh J.L. Involvement of the Posteroventral Caudate-Putamen in Memory Consolidation in the Morris Water Maze // Neurobiol. Learn. Mem. 1999. Vol. 71, № 2. P. 240-247.

336. Fanselow M.S., Gale G.D. The Amygdala, Fear, and Memory // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. Vol. 985, № 1. P. 125-134.

337. Blair H.T. et al. The lateral amygdala processes the value of conditioned and unconditioned aversive stimuli // Neuroscience. 2005. Vol. 133, № 2. P. 561-569.

338. Bolton J.L. et al. Anhedonia Following Early-Life Adversity Involves Aberrant Interaction of Reward and Anxiety Circuits and Is Reversed by Partial Silencing of Amygdala Corticotropin-Releasing Hormone Gene // Biol. Psychiatry. 2018. Vol. 83, № 2. P. 137147.

339. Fonberg E. Amygdala, emotions, motivation, and depressive states // Biological Foundations of Emotion. Elsevier, 1986. P. 301-331.

340. Stone M.E., Maffei A., Fontanini A. Amygdala Stimulation Evokes Time-Varying Synaptic Responses in the Gustatory Cortex of Anesthetized Rats // Front. Integr. Neurosci. 2011. Vol. 5.

341. Vasilev D.S. et al. Neuroinfl ammatory Processes Affect Structural Changes in the Amygdala of Rats in a Lithium-Pilocarpine Model of Epilepsy // Neurosci. Behav. Physiol. 2020. Vol. 50, № 5. P. 625-632.

342. Moser E.I., Witter M.P., Moser M.-B. Entorhinal Cortex // Handbook of Brain Microcircuits. Oxford University Press, 2010. P. 175-190.

343. Langevin J.-P. The amygdala as a target for behavior surgery // Surg. Neurol. Int. 2012. Vol. 3, № 2. P. 40.

344. Hartley C.A., Phelps E.A. Changing Fear: The Neurocircuitry of Emotion Regulation // Neuropsychopharmacology. 2010. Vol. 35, № 1. P. 136-146.

345. Phelps E.A., LeDoux J.E. Contributions of the Amygdala to Emotion Processing: From Animal Models to Human Behavior // Neuron. 2005. Vol. 48, № 2. P. 175-187.

346. Falcicchia C. et al. Seizure-Suppressant and Neuroprotective Effects of Encapsulated BDNF-Producing Cells in a Rat Model of Temporal Lobe Epilepsy // Mol. Ther. - Methods Clin. Dev. 2018. Vol. 9. P. 211-224.

347. Sandouka S., Shekh-Ahmad T. Induction of the Nrf2 Pathway by Sulforaphane Is Neuroprotective in a Rat Temporal Lobe Epilepsy Model // Antioxidants. 2021. Vol. 10, № 11. P. 1702.

348. André V. et al. Vigabatrin protects against hippocampal damage but is not antiepileptogenic in the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy // Epilepsy Res. 2001. Vol. 47, № 1-2. P. 99-117.

349. André V. et al. The lesional and epileptogenic consequences of lithium-pilocarpine-induced status epilepticus are affected by previous exposure to isolated seizures: effects of amygdala kindling and maximal electroshocks // Neuroscience. 2000. Vol. 99, № 3. P. 469-481.

350. Cronin J., Dudek F.E. Chronic seizures and collateral sprouting of dentate mossy fibers after kainic acid treatment in rats // Brain Res. 1988. Vol. 474, № 1. P. 181-184.

351. Sloviter R.S. Hippocampal epileptogenesis in animal models of mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis: The importance of the "latent period" and other concepts // Epilepsia. 2008. Vol. 49, № s9. P. 85-92.

352. Brandt C., Ebert U., Löscher W. Epilepsy induced by extended amygdala-kindling in rats: lack of clear association between development of spontaneous seizures and neuronal damage // Epilepsy Res. 2004. Vol. 62, № 2-3. P. 135-156.

353. Lukasiuk K. et al. Epileptogenesis-related genes revisited. 2006. P. 223-241.

354. Cohen A.S. et al. Dentate granule cell GABA A receptors in epileptic hippocampus: enhanced synaptic efficacy and altered pharmacology // Eur. J. Neurosci. 2003. Vol. 17, № 8. P. 1607-1616.

355. Wang Y. et al. Cholinergic Signaling, Neural Excitability, and Epilepsy // Molecules. 2021. Vol. 26, № 8. P. 2258.

356. Bozzi Y., Borrelli E. The role of dopamine signaling in epileptogenesis // Front. Cell. Neurosci. 2013. Vol. 7.

357. Iori V., Frigerio F., Vezzani A. Modulation of neuronal excitability by immune mediators in epilepsy // Curr. Opin. Pharmacol. 2016. Vol. 26. P. 118-123.

358. Therajaran P. et al. Microglial polarization in posttraumatic epilepsy: Potential mechanism and treatment opportunity // Epilepsia. 2020. Vol. 61, № 2. P. 203-215.

359. Bennett M.L., Viaene A.N. What are activated and reactive glia and what is their role in neurodegeneration? // Neurobiol. Dis. 2021. Vol. 148. P. 105172.