Вторичный эпилептогенез в гиппокампе новорожденных крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор наук Халилов Илгам Адегамович

• Халилов Илгам Адегамович
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Халилов Илгам Адегамович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и основные синаптические связи гиппокампа

1.2. Нейротрансмиссия в гиппокампе

1.3. Особенности электрофизиологической активности незрелого мозга

1.3.1. Повышенная возбудимость незрелого мозга

1.3.2. Пониженное торможение в незрелом мозге

1.4. Вторичный эпилептогенез. Зеркальный эпилептический фокус

1.5. Экспериментальные модели эпилептогенеза в незрелом мозге

1.5.1. Эпилептический статус, вызванный хемоконвульсантами

1.5.2. Электрическая стимуляция

1.6. Роль КСС2 в эпилептогенезе

1.6.1. Клеточные механизмы регуляции активности KCC2

1.6.2. Мутации КСС2 у людей с эпилепсией

1.6.3. Мутации KCC2, являющиеся генетической причиной возникновения судорог

1.6.4. Хлорные котранспортеры при идиопатической эпилепсии у людей

1.6.5. Приобретенная эпилепсия у людей

1.6.6. Модели приобретенной эпилепсии и KCC2

1.6.7. Клеточные механизмы гипервозбудимости, связанные

с дисфункцией КСС2

1.6.7.1. ММОА-рецептор-опосредованное нарушение функции KCC2

1.6.7.2. BDNF-опосредованное снижение экспрессии и функции KCC2

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Животные и экспериментальные препараты

2.2. Электрофизиологические методы регистрации и анализ данных

2.3. Исследование динамики [Ca2+]i флуоресцентными методами

2.4. Измерение динамики внеклеточного калия и кальция

2.5. Фокальная аппликация ГАМК и глутамата

2.6. Иммуноцитохимия KCC2

2.7. NKCC1 - 1 - генотипирование

2.8. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Новые препараты для исследования генерации и

распространения сетевой активности в лимбической системе

незрелого мозга

3.1.1. Морфологические аспекты препарата целого гиппокампа in vitro условиях

3.1.2. Электрофизиологические свойства препарата

3.1.3. Уникальные свойства и возможности препарата целого гиппокампа

3.1.4. Межструктурные связи

3.1.5. Регистрация сетевой электрической активности целого гиппокампа

3.1.6. Септо-гиппокампальная связь

3.1.7. Межгиппокампальные связи

3.2. Генерация и распространение эпилептиформных разрядов

в лимбической системе новорожденных крыс в процессе развития

3.2.1. Профиль возрастных изменений каинат-вызванных эпилептиформных разрядов

3.2.2. Корреляция между усилением предрасположенности гиппокампа к генерации эпилептиформных разрядов и увеличением постсинаптических ответов на каинат

3.2.3. Динамика внеклеточной концентрации ионов калия и кальция во время иктального разряда

3.2.4. Возрастной профиль проведения эпилептоформных разрядов

в лимбической системе

3.3. Вторичный эпилептогенез в незрелом мозге in vitro

3.3.1. Повторные иктальные разряды и формирование зеркального эпилептического фокуса

3.3.2. Роль активации NMDA-рецепторов в формировании зеркального эпилептического фокуса

3.3.3. Возбуждающее действие ГАМК во вторичном эпилептическом фокусе

3.4. Эпилептогенное действие ГАМК и высокочастотных осцилляций

в развивающемся мозге

3.4.1. Активация ГАМК(А)-рецепторов как необходимое условие возникновения вторичного эпилептического очага

3.4.2. Антагонисты ГАМК(А)-рецепторов обладают иктогенным,

но антиэпилептогенным действием

3.4.3. В зрелых нейронах активация ГАМКергических синапсов

не является необходимым условием эпилептогенеза

3.5. Роль хлорных котранспортеров в генерации эпилептиформных разрядов и возникновении вторичного эпилептического очага в

незрелом мозге. Поиск эффективной стратегии

антиэпилептической терапии

3.5.1. Воздействие буметанида на возбуждающее действие ГАМК и сетевую активность незрелого гиппокампа

3.5.2. Буметанид не блокирует генерацию и распространение эпилептиформных разрядов

3.5.3. Буметанид не предотвращает формирование зеркального эпилептического очага, но блокирует спонтанную

эпилептиформную активность в этом очаге

3.5.4. Буметанид блокирует эпилептиформную активность в ЗЭФ и приводит к генерации сетевой активности, похожей на физиологические ГДП

3.5.5. МКСС1 только частично участвует в возбуждающем действии

ГАМК в эпилептических нейронах

3.6. Повышение [С1-] и возбуждающее действие ГАМК являются

основной причиной аггравации эпилептиформной активности фенобарбиталом

3.6.1. Фенобарбитал подавляет начальные иктальные разряды,

но аггравирует эпилептиформную активность в ЗЭФ

3.6.2. В физиологических условиях фенобарбитал подавляет нейрональную активность гиппокампа и уменьшает возбуждающее действие ГАМК

3.6.3. Фенобарбитал повышает возбуждающее действие ГАМК

и усиливает эпилептиформную активность в нейронах ЗЭФ

3.6.4. Функциональная сохранность МКСС1 и даун-регуляция КСС2

в ЗЭФ

3.6.5. Замедленное выведение ионов хлора из нейронов ЗЭФ обусловлено даун-регуляцией КСС2

3.6.6. Интернализация КСС2 в нейронах ЗЭФ

3.6.7. Буметанид предотвращает аггравацию эпилептиформной активности, вызываемую фенобарбиталом в ЗЭФ

3.7. Фенобарбитал ингибирует AMPA/каинат рецептор-

опосредованные токи и, в отличие от диазепама, на начальных этапах эпилептогенеза оказывает ингибирующее действие

3.7.1. Диазепам аггравирует иктальные разряды и не предотвращает формирование зеркального эпилептического фокуса

3.7.2. Диазепам усиливает эпилептиформную активность в зеркальном эпилептическом фокусе

3.7.3. Диазепам усиливает физиологическую нейрональную активность гиппокампа

3.7.4. Фенобарбитал ингибирует АМРА/каинат-рецептор-опосредованные интериктальные разряды

3.7.5. Фенобарбитал, в отличие от диазепама, ингибирует АМРА/каинат рецептор-опосредованные постсинаптические токи

3.7.6. Пре- и постсинаптические эффекты фенобарбитала на AMPA-рецептор-опосредованные возбуждающие постсинаптические токи

3.7.7. Сохранность ингибирующего действия фенобарбитала на AMPA/каинат-рецепторы нейронов в зеркальном

эпилептическом фокусе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Бику - бикукуллин, антагонист ионотропных ГАМКергических рецепторов ВПСП - возбуждающий постсинаптический потенциал

ВПСТ - возбуждающий постсинаптический ток, регистрируется при активации возбуждающих постсинаптических рецепторов (в данной работе -глутаматегических рецепторов) в режиме фиксации потенциала

пВПСП - полевой возбуждающий постсинаптический потенциал

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

ДЗП - диазепам

ДСГАМК - движущая сила ГАМК-ответа ЕГАМК - потенциал реверсии ГАМК-ответа ЭС - эпилептический статус ЗЭФ - зеркальный эпилептический фокус КА - каинат

ПАН - популяционная активность нейронов

ПД - потенциал действия

ПП - потенциал покоя

ПТЗ -пентилентетразол

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТД - ток действия. Ток, регистрируемый при генерации потенциала действия в режиме фиксации потенциала.

ФБ - фенобарбитал

ЦНС - центральная нервная система

ЧМТ - черепно-мозговая травма

АС8Р — искусственная цереброспинальная жидкость (ИЦСЖ)

АМРА - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионат, агонист АМРА/каинатных-рецепторов глутамата. АМРА-рецепторы - ионотропный

подтип глутаматергических рецепторов, опосредующий основную часть возбуждающей глутаматергической синаптической передачи

APV - D-(-)-2-амино-5-фосфопентановая кислота, антагонист NMDA-рецепторов глутамата

BDNF - нейротропный фактор мозга; англ. brain-derived neurotrophic factor

CGP 55845 - ^)-3-[[(^)-1-(3,4-дихлорофенил)этил]амино-2 гидроксипропил] (фенилметил)фосфорноватистой кислоты гидрохлорид: антагонист ГАМК(Б)-рецепторов

СNQX - 6-циано-7-нитрокиноксалин-2,3-дион: антагонист АМРА/каинатных рецепторов глутамата

Current clamp - пэтч-кламп регистрация синаптических потенциалов в режиме фиксации тока

DIOA - R - (+) - [(2-Ы-бутил-6,7-дихлор-2-циклопентил-2,3-дигидро-1-оксо-1Н-инден-5-ил) окси] уксусной кислоты: антагонист КСС2

КСС2 - K+, Cl- - котранспортер

NKCC1 - Na+, K+, 2Cl - - котранспортер

NMDA - ^метил^-аспартат

PKC - протеинкиназа С

PP1 - протеин фосфотаза

РТХ - пикротоксин: антагонист ионотропных ГАМКергических рецепторов

Voltage clamp - пэтч-кламп регистрация синаптических токов в режиме фиксации потенциала

Whole-cell (англ. целая клетка) - в данной работе означает проведение записей в целой клетке с использованием пэтч-кламп регистрации

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вторичный эпилептогенез в гиппокампе новорожденных крыс»

Актуальность исследования

Эпилепсия - одно из наиболее распространённых неврологических заболеваний (по разным данным, от 0,5 до 1% популяции), характеризующееся повторными судорожными или бессудорожными приступами (эпилептиформные пароксизмы (ЭП)), возникающими в результате спонтанного массивного гиперсинхронного электрического разряда («эпилептического разряда») большой группы нейронов коры головного мозга. Для эпилепсии характерны спонтанные и повторяющия ЭП. Еще более часто встречаются неэпилептические пароксизмы, которые наблюдаются у около 10% жителей планеты. Наиболее часто ЭП наблюдаются у новорожденных и детей. Действительно, около 6% детей переносят в течение жизни по крайней мере один ЭП (Borusiak et al., 2010). В клинической практике принято считать, что одиночный ЭП, сопровождающийся электроклиническим эпилептическим приступом, ещё не позволяет диагностировать эпилепсию, равно как и серия приступов, если они вызваны провоцирующими факторами, например, интоксикацией или высокой температурой организма (фебрильные судороги).

Несмотря на значительные успехи эпилептологии, которые были достигнуты в течение последних десятилетий и большое количество данных о клеточно-молекулярных и структурных изменениях в эпилептическом мозге, причины, основные условия и механизмы возникновения эпилепсии (эпилептогенеза) остаются всё ещё мало эффективными. Вследствие этого способы замедления или предотвращения эпилептогенеза и лечения эпилепсии остаются всё ещё малоизученными. Так, например, у 30-40% больных височной эпилепсией эпилептические приступы являются резистентными к лечению (некурабельными) (Dalic and Cook, 2016; Engel, Jr., 2016). Более того, участники Международного конгресса по эпилепсии (Барселона, Испания, 2017 г.) пришли к выводу, что, несмотря на внедрение в клиническую практику в последние годы более десяти новых современных противоэпилептических

препаратов (ПЭП), общее количество больных эпилепсией и количество больных с формой заболевания, резистентной к лечению, не снижаются. Все больше ученых и клиницистов приходят к выводу, что в борьбе с эпилепсией на первом плане должна быть разработка способов предотвращения эпилептогенного процесса, а не разработка новых противоэпилептических препаратов.

В связи с наибольшей распространенностью эпилепсии среди детей

раннего возраста, а также в связи с возрастными особенностями свойств

нейронов и нейрональных сетей, важным направлением научных исследований

является поиск новых терапевтических способов предотвращения

возникновения эпилептического очага у детей в раннем возрасте. Данные

когортных исследований свидетельствуют (Nunes et al., 2008; Pisani et al., 2012),

что до 50% детей старшего возраста с диагнозом эпилепсия, перенесли ЭП

в первые месяцы после рождения, по сравнению с 0,5% для популяции детей

в целом (Scher, 2006). Показано, что у новорожденных, резистентных к

противоэпилептическим препаратам, риск возникновения эпилепсии

в дальнейшем в 4 раза выше, чем у детей с нормальным развитием (Garfinkle et

al., 2016; Toet et al., 2005). Популяционные и клинические исследования также

подтверждают, что основную часть взрослых, страдающих эпилепсией,

составляют выросшие дети с невылеченной эпилепсией. Поэтому в нашем

исследовании мы обратились к неонатальному периоду, так как известно, что

именно в этом возрасте наиболее часто наблюдаются эпилептиформные

пароксизмы, которые в дальнейшем могут стать причиной возникновения

эпилепсии (Holmes et al., 2002a; Holmes et al., 2002b). В большинстве случаев

источником эпилептиформной активности у новорожденных является

поврежденный участок мозга, так называемый «эпилептогенный очаг», который

может быть результатом родовой травмы, асфиксии, опухоли, сосудистой

мальформации, инфекции мозга и др. (Chapman et al., 2012). Эпилептиформные

разряды из поврежденных участков незрелого мозга легко распространяются на

соседние неповрежденные участки мозга, в том числе и на контралатеральную

(противоположную) гемисферу, поскольку в развивающемся мозге детей - на фоне дефицита ГАМКергического торможения - преобладают процессы возбуждения (Ben-Ari et al., 2007).

Гипотеза о том, что эпилептиформные разряды при многократном повторении могут способствовать появлению нового очага эпилепсии, была сформулирована почти 140 лет назад английским ученым Уильямом Говером -«seizures beget seizures» (Gower, 1881), что означает «судорожные разряды порождают судорожные разряды» или «припадки порождают припадки». Позднее, в шестидесятые годы прошлого века, на основе собственных экспериментальных данных на различных видах взрослых животных и на основе клинических данных доктор Фрэнк Моррелл разработал концепцию «вторичного эпилептогенеза» (Morrell, 1960). Концепция подразумевает, что многократно повторяющиеся эпилептиформные разряды, возникающие в эпилептогенном очаге, распространяясь на соседние неповрежденные участки мозга и/или на контралатеральную гемисферу, могут образовывать новый эпилептический очаг - «вторичный эпилептический фокус», который, несмотря на гистологическую целостность ткани в этом участке мозга, способен самостоятельно генерировать спонтанные эпилептиформные разряды. Однако данная концепция на незрелом мозге экспериментально не доказана, главным образом из-за отсутствия адекватной модели, позволяющей отделить фоновую патологию от собственно эпилептогенного эффекта эпилептиформных разрядов в неповрежденных участках мозга.

Для решения данной задачи нами была разработана модель вторичного эпилептогенеза in vitro, которая позволяет генерировать локальные эпилептиформные разряды и наблюдать их эпилептогенный эффект в интактной ткани незрелого мозга. В процессе создания модели был разработан препарат, состоящий из двух взаимосвязанных (комиссуральными волокнами) интактных гиппокампов новорожденных крыс или мышей (7-9-дневных, что, по литературным данным, приблизительно соответствует первому году жизни

ребенка (Avishai-Eliner et al., 2002; Herlenius and Lagercrantz, 2004; Nehlig, 1997).

11

Камера, специально разработанная для вышеописанного препарата, позволяет помещать левый и правый гиппокампы и соединяющие их комиссуральные волокна в три отдельные отсека и перфузировать их раздельно разными растворами, которые в этой камере не смешиваются. Разработанная нами модель вторичного эпилептогенеза in vitro позволяет инициировать эпилептиформные разряды в одном из гиппокампов (имитирующем «эпилептогенный очаг») аппликацией на него конвульсивного агента и изучать проведение и эпилептогенный эффект этих разрядов на контралатеральный гиппокамп.

Наиболее актуальным в настоящее время является поиск специфических

маркеров эпилептогенности эпилептиформных разрядов в незрелом мозге,

поскольку известно, что не во всех случаях эпилептиформные пароксизмы

приводят к возникновению хронической эпилепсии, а интенсивное лечение

противоэпилептическими препаратами детей раннего возраста часто вызывает

серьезные и необратимые патологические изменения в развивающемся мозге.

Поэтому для современной неврологии одной из актуальных прикладных задач

является поиск эффективных методов предотвращения эпилептогенеза

и эффективной терапии эпилепсии у детей раннего возраста. Важно отметить,

что существующие противоэпилептические препараты, которые были

разработаны главным образом для лечения зрелого мозга, в незрелом мозге

могут купировать судороги, но во многих случаях не предотвращают

длительные патологические изменения нейронной возбудимости, лежащие

в основе эпилептогенеза и эпилептических разрядов. Более того, у

новорожденных некоторые ПЭП, в частности препараты ГАМКергического

действия, такие как барбитураты и бензодиазепины (препараты первого выбора

для новорожденных и детей раннего возраста), в некоторых случаях могут даже

аггравировать эпилептиформную активность мозга. Поэтому в настоящее время

идет активный поиск антиэпилептогенных препаратов, задерживающих или

предотвращающих возникновение эпилепсии, что была также одной из задач

данного исследования. В частности, в предлагаемом диссертационном

12

исследовании оценивалась возможность использования модели вторичного эпилептогенеза для поиска и тестирования новых и классических антиэпилептических и антиэпилептогенных препаратов.

Цель и задачи диссертационного исследования

Цель данного диссертационного исследования заключалась в выявлении основных условий и синаптических механизмов, лежащих в основе индукции и экспрессии эпилептической активности в развивающемся гиппокампе, включая исследование роли ГАМКергической нейротрансмиссии и хлорных котранспортеров в формировании вторичного эпилептического очага. Второй целью исследования было определиние потенциальных терапевтических мишеней для предотвращения вторичного эпилептогенеза и для подавления эпилептической активности в сформировавшемся вторичном очаге.

В соответствии этими целями исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать экспериментальную модель вторичного эпилептогенеза в гиппокампе новорожденных крыс in vitro.

2. Исследовать электрографические свойства эпилептиформных разрядов и их распространения в лимбической системе крыс в постнатальном периоде и определить электрофизиологические паттерны активности, которые ассоциированы с вторичным эпилептогенезом.

3. Исследовать роль ГАМК(А)-, NMDA- и AMPA-рецепторов в иктогенезе и вторичном эпилептогенезе.

4. Исследовать изменения хлорного гомеостаза и роль хлорных котранспортеров в генерации эпилептиформных разрядов и в формировании вторичного эпилептического очага.

5. Исследовать антиэпилептогенную и антиэпилептическую активность противосудорожных препаратов первого выбора (фенобарбитала и диазепама) и блокатора котранспортера NKCC1 буметанида.

Научная новизна, теоретическое и научно-практическое значение диссертационного исследования

В процессе исследования были разработаны новые экспериментальные модели интактных и связанных между собой структур лимбической системы новорожденных крыс in vitro, в том числе препараты (1) целого гиппокампа, (2) двойного гиппокампа, представляющего собой комплекс двух (правого и левого) гиппокампов, связанных друг с другом коммиссуральными волокнами и (3) энторинально-гиппокампально-септального комплекса. Были разработаны методики для микрохирургической диссекции этих препаратов с сохранением целостности как самих структур, так и связей между ними, и условия их содержания и перфузии для обеспечения их жизнеспособности. Также были разработаны экспериментальные камеры с несколькими компартментами для обеспечения раздельной перфузии разных структур, что является необходимым условием для исследования вторичного эпилептогенеза при формировании зеркального эпилептического фокуса. Было показано, что нейроны и нейрональные сети в разработанных нами препаратах сохраняют жизнеспособность и способность к генерации сетевых разрядов и осцилляций, в том числе эпилептиформной активности, в лимбической системе новорожденных крыс in vitro вплоть до конца постнатального периода (10-го дня после рождения, Р10). Наше исследование показало, что применение этих препаратов может быть чрезвычайно широким, от нейрофизиологических экспериментов до детального изучения морфологии нейронов в норме и при патологии. Интактные препараты, в отличие от тонких срезов, позволяют осуществить трехмерную реконструкцию дендритных и аксонных разветвлений пирамидальных клеток и интернейронов, а также исследовать нейрональные связи между структурами лимбической системы. Наиболее значительным преимуществом интактных препататов по сравнению с тонкими срезами является сохранность нейрональной сети как внутри струкрур, так и синаптических связей между ними.

Электрофизиологические эксперименты с применением препарата целого гиппокампа продемонстрировали, что: 1) усиление эпилептиформной активности, вызванной аппликацией агониста глутаматных АМРА/каинатных рецепторов каината (КА), в пирамидальных клетках в СА3 поля гиппокампа в течение первой постнатальной недели происходит параллельно с усилением КА-вызванных постсинаптических токов; 2) гиппокамп является первичной структурой, генерирующей пароксизмальную активность в незрелой лимбической системе в ответ на действие КА; 3) распространение пароксизмальной активности в другие структуры лимбической системы является возраст-зависимым; 4) в препарате целого гиппокампа иктальные разряды могут быть вызваны в намного более раннем возрасте, чем в тонких срезах данной структуры, что коррелирует с данными, полученными в экспериментах in vivo, в которых показано, что иктальные эпилептиформные разряды могут быть вызваны уже у трёхдневных (Р3) крысят.

На основе препарата двойного гиппокампа нами разработана модель

вторичного эпилептогенеза, использование которой позволило впервые

продемонстрировать, что повторные иктальные разряды в одном гиппокампе

могут проводиться в контралатеральный гиппокамп и приводить к

формированию в нём вторичного (зеркального) эпилептического фокуса,

и подтвердить гипотезу «seizures beget seizures» в незрелом мозге in vitro.

Впервые экспериментально продемонстрировано, что формирование

вторичного очага эпилепсии напрямую зависит от активации как глутаматных

так и ГАМК(А)-рецепторов. Кроме того, нами установлено, что этот процесс

зависит от наличия высокочастотных осцилляций в иктальных разрядах.

Выявлено, что в пирамидальных клетках эпилептического очага повышается

внутриклеточная концентрация ионов хлора, что приводит к положительному

сдвигу потенциала реверсии токов через ионные каналы ГАМК(А)-рецепторов

и усилению возбуждающего действия ГАМК. Впервые показано, что буметанид,

антагонист катионно-хлорного котранспортера NKCC1, не предотвращает

формирование вторичного эпилептического очага, но блокирует спонтанную

15

эпилептиформную активность во вторичном очаге. Более того, нами показано, что генетическое устранение котранспортера МКСС1 также не препятствует формированию эпилептического очага.

Разработанный нами электрофизиологический метод оценки эффективности работы хлорных котранспортеров позволил выявить замедленное выведение ионов хлора из нейронов зеркального эпилептического фокуса, повышенную внутриклеточную концентрацию ионов хлора и установить, что возбуждающее действие ГАМК в «эпилептических» нейронах обусловлено главным образом даун-регуляцией калий-хлорного котранспортера КСС2.

Выявлено, что повышение внутриклеточной концентрации ионов хлора и усиление возбуждающего действия ГАМК на нейроны вторичного очага является основной причиной парадоксальной аггравации эпилептических разрядов в незрелом мозге, которая часто наблюдается при применении антиэпилептических препаратов первого выбора (фенобарбитала и диазепама), являющихся позитивными аллостерическими модуляторами ГАМК(А) рецепторов, для предотвращения судорог у новорожденных и детей раннего возраста. Также впервые показано, что фенобарбитал, в отличие от диазепама, ингибирует АМРА/каинат-рецептор-опосредованные постсинаптические токи и на начальных этапах эпилептогенеза оказывает противосудорожное и антиэпилептогенное действие. Однако, в уже сформированном очаге, оба препарата аггравировали эпилептическую активность. Наконец, основываясь на вышеприведенных результатах, нами была предложена стратегия профилактики фармакоиндуцированной аггравации эпилептиформных разрядов противоэпилептическими препаратами ГАМКергического действия путем сочетанного применения этих препаратов в комбинации с блокатором котранспортера МКСС1 буметанидом.

Таким образом, разработанная нами модель вторичного эпилептогенеза

открывает новые возможности для изучения патогенеза и лечения эпилепсии в

развивающемся мозге, а также для изучения механизма действия

16

существующих и новых противоэпилептических препаратов как в лечении эпилепсии, включая как их противосудорожное действие, так и в предотвращении вторичного эпилептогенеза в незрелом мозге.

Диссертационная работа относится к числу фундаментальных научных исследований и имеет практическое значение. Результаты диссертационной работы могут быть использованы в научных исследованиях, в процессе обучения студентов биологических, медицинских и фармацевтических вузов, при разработке новых противоэпилептических и противоэпилептогенных средств для лечения эпилепсии у новорожденных и детей раннего возраста.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Препараты целого и двойного гиппокампа, а также энторинально-гиппокампально-септального комплекса новорожденных крыс in vitro обеспечивают сохранность нейронов и синаптических связей внутри этих структур и между ними, характеризуются высокой жизнеспособностью и обладают рядом преимуществ по сравнению со срезами мозга для изучения морфологии нейронов и функций нейрональных сетей в развивающейся лимбической системе. В частности, разработанные препараты позволяют исследовать генерацию и распространение эпилептиформной активности, а также процессы эпилептогенеза в структурах лимбической системы в течение нескольких дней в условиях in vitro.

2. Многократные фармакоиндуцированные иктальные разряды в препарате целого гиппокампа вызывают долговременные эпилептиформные изменения, которые проявляются спонтанными иктальными и интериктальными разрядами. Иктальные разряды также проводятся через комиссуральные волокна в контралатеральный гиппокамп и способны вызывать в нем формирование вторичного (зеркального) эпилептического очага. Активация ГАМК (А)- и NMDA-рецепторов и наличие в иктальных разрядах высокочастотных (80-140 Гц) осцилляций в контралатеральном гиппокампе

являются необходимыми условиями для формирования зеркального эпилептического очага.

3. Ключевым механизмом вторичного эпилептогенеза является нарушение хлорного гомеостаза, обусловленное дисфункцией калий-хлорного котранспортера КСС2, что приводит к замедлению выведения ионов хлора и повышению их внутриклеточной концентрации, а также к усилению возбуждающего действия ГАМК в нейронах эпилептического очага. Нарушение хлорного гомеостаза в эпилептическом очаге может быть скорректировано блокированием катионно-хлорного котранспортера МКСС1 с помощью селективного антагониста буметанида, что уменьшает внутриклеточную концентрацию ионов хлора и возбуждающее действие ГАМК и приводит к подавлению пароксизмальной активности в эпилептическом очаге.

4. Противосудорожные препараты первого выбора для новорожденных позитивные аллостерические модуляторы ГАМК(А)-рецепторов фенобарбитал и диазепам оказывают разнонаправленное действие на вторичный эпилептогенез. Диазепам не предотвращает ни генерацию, ни проведение КА-вызванных иктальных разрядов, ни формирование вторичного очага. Фенобарбитал же подавляет проведение иктальных разрядов и предотвращает вторичный эпилептогенез, что обусловлено дополнительным ингибирующим действием фенобарбитала на АМРА/каинат-рецептор-опосредованные постсинаптические токи. В уже сформированном очаге оба препарата, и фенобарбитал и диазепам, усиливают возбуждающее действие ГАМК и аггравируют эпилептическую активность.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи диссертационного исследования. Приведенные в диссертационной работе научные результаты получены при личном участии автора на всех этапах работы, включая дизайн, организацию и проведение экспериментов. Автор является ведущим разработчиком инновативного препарата «целый гиппокамп»

и «двойной гиппокамп», на основе которых разработана ключевая модель диссертационного исследования - модель вторичного эпилептогенеза in vitro. Анализ и обработка экспериментального материала и подготовка результатов исследования к публикации также проведены автором самостоятельно.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на международных симпозиумах и конференциях, в частности: Международном конгрессе по эпилепсии (26th International Congress on Epilepsy, Paris, 2005), Европейском конгрессе по нейронаукам (FENS) (Geneva, 2009), Международном конгрессе по эпилепсии (29th International Epilepsy Congress, Rome, Italy 2011), Ежегодных форумах по нейронаукам США (Society for Neurosciences): 26rd, 27th Annual Meeting, USA, New Orleans, 1997; 28th Annual Meeting, USA, Los Angeles, 1998; 35th Annual Meeting, USA, Washington, 2005); 1st Mediterranean Neuroscience Conference, Montpellier, 1997; Human Frontier Hippocampal Conference, Paris, 1997; 3ème Colloque de la Société des Neurosciences, Bordeaux, France, 1997; Европейском Конгрессе по эпилептологии (7th European Congress on Epileptology, Helsinki, Finland, 2006), Европейском конгрессе по эпилептологии (8th European Congress on Epileptology, Berlin, 2008), Восточно- Средиземноморском конгрессе по эпилепсии (2nd Eastern Mediterranean Epilepsy Congress, Dubai, 2010), III Международном конгрессе, посвященный А.Ф. Самойлову «Фундаментальная и клиническая электрофизиология.

Актуальные вопросы аритмологии» ( Казань, Россия, 2019).

Достоверность полученных результатов подтверждается также публикациями автора в рецензируемых научных журналах, а также показателем их цитируемости (>4500) и индексом Хирша - 24 (по WoS).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы. Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 411 наименований. Работа иллюстрирована 64 рисунками и 1 таблицей.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и основные синаптические связи гиппокампа

Гиппокамп - парная палеокорковая структура, расположенная в глубине височных долей головного мозга, являющаяся частью лимбической системы. Правый и левый гиппокампы связаны комиссуральными нервными волокнами. Большинство исследователей полагает, что гиппокамп является одной из центральных анатомических структур лимбической системы. Считается, что гиппокамп участвует в процессе формирования эмоций и консолидации памяти (перехода кратковременной памяти в долговременную). Кроме того, обнаружено, что у грызунов гиппокамп является структурой, ответственной за ориентацию в пространстве. «Клетки места» («place cells») в гиппокампе были открыты в 1971 году Джоном О'Кифи (John O'Keefe), в 2005 году супруги Мэй-Бритт и Эдвард Мозер открыли «клетки решётки» («grid cells») энторинальной коре, а в 2014 году всем троим была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие системы клеток в мозге, которая определяет положение в пространстве. Представители комитета Нобелевской премии назвали эту систему клеток «внутренняя GPS» мозга.

Гиппокамп входит в гиппокампальную (или гиппокамповую) формацию, играющую важную роль в регуляции функций памяти, ориентации в пространстве и управлении вниманием. Нейронная организация и связи гиппокампальной формации у млекопитающих очень похожи. Гиппокампальная формация, кроме гиппокампа, включает в себя зубчатую фасцию, субикулум, пресубикулум и энторинальную кору (Рис. 1А). В гиппокампе выделяют две основные области или зоны, различающиеся морфологически и функционально, это - зубчатая извилина (dentate gyrus) и СА зона (Cornu Ammonis). Основными клеточными элементами СА зоны являются большие пирамидальные клетки, а зубчатой извилины - мелкие гранулярные клетки. В СА зоне, в свою очередь, выделяют 4 поля - СА1, СА2, СА3 и СА4, пирамидальыне клетки которых имеют морфологические и функциональные

особенности. Считается, что наиболее важными в функционировании гиппокампа являются поля CA1 и CA3.

В гиппокампе одним из основных путей проведения возбуждения является так называемый трисинаптический путь: возбудительные проекции от энторинальной коры проходят в гранулярные клетки зубчатой извилины (первый синапс), затем по системе мшистых волокон зубчатой извилины в область пирамидальных клеток зоны CA3 (второй синапс). Длинные аксоны пирамидальных клеток CA3 зоны (коллатерали Шаффера) и пирамидальные клетки CA1 поля образуют третий синапс (Рис. 1A, Б). Aксоны клеток энторинальной коры также проецируют непосредственно в поля CA1 и CA3, причем нейроны, иннервирующие эти поля гиппокампа, расположены в разных слоях коры (Yeckel and Berger, 1990). На уровне всех синаптических соединений передача нервного возбуждения регулируется ГAMKергическими вставочными нейронами (интернейронами). Интернейронов в гиппокампальной формации намного меньше, чем пирамидальных клеток, но, в отличие от пирамидальных и гранулярных клеток, встречаются они во всех отделах гиппокампа. В отличие от неокортекса, в котором различают шесть слоев, гиппокамп имеет трехслойную структуру: молекулярный слой (stratum radiatum и stratum lacunosum-moleculare), слой пирамидальных клеток (stratum pyramidale) и полиморфный слой (stratum oriens). Слой, лежащий на вентрикулярной поверхности, alveus, состоит в основном из идущих в горизонтальном направлении миелинизированных аксонов пирамидальных нейронов гиппокампа (см.Рис. 1Б).

Гиппокамп

А

Б

Коллатерали СА1 (<летка Шаффера

СА1 поле

САЗ

САЗ пирамидальная клетка

Мшистые волокна

Зубчатая извилина

Энторинальный кортекс

Перфорирующий путь из энторинальной коры

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Халилов Илгам Адегамович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айвазян, С. О. Неинвазивный видео-ЭЭГ-мониторинг в диагностике фокальной эпилепсии у детей / С. О. Айвазян, Ю. С. Ширяев, А. Л. Головтеев, А. Б. Кожокару, М. Р. Кременчугская // Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - 2009. - № 1. - С. 33-41.

2. Крикова, К. В. Возможные патогенетические механизмы неэффективности терапии эпилепсии карбамазепином / К. В. Крикова, С. Г. Бурд // Эпилепсия. - 2011. - № 1. - С. 20-26.

3. Мухин, К. Ю. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин. - М. : Арт-Бизнес-Центр, 2000. - 319 с.

4. Пылаева, О. А. Феномен вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ: история описания / О. А. Пылаева, К. Ю. Мухин // Русский журнал детской неврологии. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 39-45.

5. Петрухин, А. С. Особенности эпилепсии у детей и подростков /

A. С. Петрухин, К. Ю. Мухин, К. В. Воронкова, О. А. Пылаева // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова : Научно-практический рецензируемый журнал. - 2005. - Т. 105, № 11. - С. 65-66.

6. Achilles, K. Kinetic properties of Cl uptake mediated by Na+-dependent K+-2Cl cotransport in immature rat neocortical neurons / K. Achilles, A. Okabe, M. Ikeda, C. Shimizu-Okabe, J. Yamada, A. Fukuda, H. J. Luhmann, W. Kilb // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27 (32). - P. 8616-8627.

7. Aitken, P. G. The sources of extracellular potassium accumulation in the CA1 region of hippocampal slices / P. G. Aitken, G. G.Somjen // Brain Research. -1986. - Vol. 369 (1-2). - P. 163-167.

8. Akerman, C. J. Depolarizing GABAergic conductances regulate the balance of excitation to inhibition in the developing retinotectal circuit in vivo / C. J. Akerman, H. T. Cline // Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26 (1). -P. 5117-5130.

9. Al-Mufti, F. Neurocritical care: status epilepticus review / F. Al-Mufti, J. Claassen // Critical Care Clinics. - 2014. - Vol. 30 (4). - P. 751-764.

10. Albala, B. J. Kainic-acid-induced seizures: A developmental study /

B. J. Albala, S. L. Moshe, R. Okada // Developmental Brain Research. - 1984. -Vol. 13 (1). - P. 139-148.

11. Anderson, W. W. Regenerative, all-or-none electrographic seizures in the rat hippocampal slice in Mg-free and physiological medium / W. W. Anderson, S. F. Stasheff, H. S. Swartzwelder, W. A. Wilson // Brain Research. - 1990. -Vol. 532 (1-2). - P. 288-298.

12. Auvin, S. Novel animal models of pediatric epilepsy / S. Auvin, E. Pineda,

D. Shin, P. Gressens, A. Mazarati // Neurotherapeutics. - 2012. - Vol. 9 (2). - P. 245261.

13. Avallone, J. Distinct regulation of metabotropic glutamate receptor (mGluRl alpha) in the developing limbic system following multiple early-life seizures / J. Avallone, E. Gashi, B. Magrys, L. K. Friedman // Experimental Neurology. - 2006. - Vol. 202 (1). - P. 100-111.

14. Avishai-Eliner, S. Stressed-out, or in (utero)? / S. Avishai-Eliner, K. L. Brunson, C. A. Sandman, T. Z. Baram // Trends Neurosciences. - 2002. -Vol. 25 (10). - P. 518-524.

15. Avoli, M. Epileptiform synchronization in the human dysplastic cortex / M. Avoli, J. Louvel, D. Mattia, A. Olivier, V. Esposito, R. Pumain, M. D'Antuono // Epileptic Disorders. - 2003. - Vol. 5 (2).- P. S45-50.

16. Babb, T. L. Neuronal firing patterns during the spread of an occipital lobe seizure to the temporal lobes in man / T. L. Babb, E. Halgren, C. Wilson, J. Engel, P. Crandall // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. - 1981. -Vol. 51 (1). - P. 104-107.

17. Barker, J. L. Pentobarbital: selective depression of excitatory postsynaptic potentials / J. L. Barker, H. Gainer // Science. - 1973. - Vol. 182 (113). - P. 720-722.

18. Barker, J. L. Phenobarbitone modulation of postsynaptic GABA receptor function on cultured mammalian neurons / J. L. Barker, R. N. McBurney // Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. - 1979. -Vol. 206 (1164). - P. 319-327.

19. Barker, J. L. Pentobarbitone pharmacology of mammalian central neurones grown in tissue culture / J. L. Barker, B. R. Ransom // Journal of Physiology. - 1978.

- Vol. 280. - P. 355-372.

20. Barmashenko, G. Positive shifts of the GABAA receptor reversal potential due to altered chloride homeostasis is widespread after status epilepticus /

G. Barmashenko, S. Hefft, A. Aertsen, T. Kirschstein, R. Kohling // Epilepsia. - 2011.

- Vol. 52 (9). - P. 1570-1578.

21. Bartha, A. I. Neonatal seizures: multicenter variability in current treatment practices / A. I. Bartha, J. Shen, K. H. Katz, R. E. Mischel, K. R. Yap, J. A. Ivacko,

E. M. Andrews, D. M. Ferriero, L. R. Ment, F. S. Silverstein // Pediatric Neurology. -2007. - Vol. 37 (2). - P. 85-90.

22. Bassan, H. Neonatal seizures: dilemmas in workup and management /

H. Bassan, Y. Bental, E. Shany, I. Berger, P. Froom, L. Levi, Y Shiff // Pediatric Neurology. - 2008. - Vol. 38 (6). - P. 415-421.

23. Baufreton, J. Enhancement of excitatory synaptic integration by GABAergic inhibition in the subthalamic nucleus / J. Baufreton, J. F. Atherton,

D. J. Surmeier, M. D. Bevan // Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 25 (37). -P. 8505-8517.

24. Bekkers, J. M. NMDA and non-NMDA receptors are co-localized at individual excitatory synapses in cultured rat hippocampus / J. M. Bekkers, C. F. Stevens // Nature. - 1989. - Vol. 341 (6239). - P. 230-233.

25. Belan, P. V. Glutamate-receptor-induced modulation of GABAergic synaptic transmission in the hippocampus / P. V. Belan, P. G. Kostyuk // Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. - 2002. - Vol. 444 (1-2). - P. 26-37.

26. Ben-Ari, Y Excitatory actions of GABA during development: The nature of the nurture / Y Ben-Ari // Nature Reviews Neuroscience. - 2002. - Vol. 3 (9). -P. 728-739.

27. Ben-Ari, Y Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy / Y Ben-Ari // Neuroscience. - 1985. - Vol. 14. - P. 375-403.

28. Ben-Ari, Y Giant synaptic potentials in immature rat CA3 hippocampal neurones / Y Ben-Ari, E. Cherubini, R. Corradetti, J.-L. Gaiarsa // Journal of Physiology. - 1989. - Vol. 416. - P. 303-325.

29. Ben-Ari, Y GABA: A pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations / Y. Ben-Ari, J. L. Gaiarsa, R. Tyzio, R. Khazipov // Physiological reviews. - 2007. - Vol. 87 (4). - P. 1215-1284.

30. Ben-Ari, Y Long-lasting modification of the synaptic properties of rat CA3 hippocampal neurones induced by kainaic acid / Y. Ben-Ari, M. Gho // Journal of Physiology. - 1988. - Vol. 404. - P. 365-384.

31. Ben-Ari, Y Hippocampal seizures and failure of inhibition / Y. Ben-Ari, K. Krnjevic, W. Reinhardt // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. -1979a. - Vol. 57. - P. 1462-1466.

32. Ben-Ari, Y A new model of focal status epilepticus: intra-amygdaloid application of kainic acid elicits repetitive secondarily generalized convulsive seizures / Y. Ben-Ari, J. Lagowska, E. Tremblay, G. Le Gal La Salle // Brain Research. - 1979b. - Vol. 163 (1). - P. 176-179.

33. Ben-Ari, Y Diazepam pretreatment reduces distant hippocampal damage induced by intra-amygdaloid injections of kainic acid / Y. Ben-Ari, Y. Lagowska, G. Le Gal La Salle, E. Tremblay, O. P. Ottersen, R. Naquet // European Journal of Pharmacology. - 1978. - Vol. 52 (3-4). - P. 419-420.

34. Bettler, B. Cloning of a novel glutamate receptor subunit, GluR5: expression in the nervous system during development / B. Bettler, J. Boulter, I. Hermans-Borgmeyer, A. O'Shea-Greenfield, E. S.D eneris, C. Moll, U. Borgmeyer, M. Hollmann, S. Heinemann // Neuron. - 1990. - Vol. 5 (5). - P. 583595.

35. Bettler, B. Molecular structure and physiological functions of GABA(B) receptors / B. Bettler, K. Kaupmann, J. Mosbacher, M. Gassmann // Physiological Reviews. - 2004. - Vol. 84 (3). - P. 835-867.

36. Bianchi, M. T. Microscopic kinetic determinants of macroscopic currents: insights from coupling and uncoupling of GABA(A) receptor desensitization and deactivation / M. T. Bianchi, E. J. Botzolakis, K. F. Haas, J. L. Fisher, R. L. Macdonald // Journal of Physiology. - 2007. - Vol. 584 (3). - P. 769-787.

37. Bianchi, M. T. Structural determinants of fast desensitization and desensitization-deactivation coupling in GABAa receptors / M. T. Bianchi, K. F. Haas, R. L. Macdonald // Journal of Neuroscience. - 2001. - Vol. 21 (4). -P. 1127-1136.

38. Billinton, A. GABA(B) receptor isoforms GBR1a and GBR1b, appear to be associated with pre- and post-synaptic elements respectively in rat and human cerebellum / A. Billinton, N. Upton, N. G. Bowery // British Journal of Pharmacology. - 1999. - Vol. 126 (6). - P. 1387-1392.

39. Birnir, B. Spontaneously opening GABA(A) channels in CA1 pyramidal neurones of rat hippocampus / B. Birnir, A. B. Everitt, M. S. Lim, P. W. Gage // Journal of Membrane Biology. - 2000. - Vol. 174 (1). - P. 21-29.

40. Blaesse, P. Cation-chloride cotransporters and neuronal function / P. Blaesse, M. S. Airaksinen, C. Rivera, K. Kaila // Neuron. - 2009. - Vol. 61 (6). -P. 820-838.

41. Blaesse, P. Oligomerization of KCC2 correlates with development of inhibitory neurotransmission / P. Blaesse, I. Guillemin, J. Schindler, M. Schweizer, E. Delpire, L. Khiroug, E. Friauf, H. G. Nothwang // Journal of Neuroscience. -

2006. - Vol. 26 (41). - P. 10407-10419.

42. Blair, L. A. Single subunits of the GABAA receptor form ion channels with properties of the native receptor / L. A. Blair, E. S. Levitan, J. Marshall, V. E. Dionne, E. A. Barnard // Science. - 1988. - Vol. 242 (4878). - P. 577-579.

43. Bonifazi, P. GABAergic hub neurons orchestrate synchrony in developing hippocampal networks / P. Bonifazi, M. Goldin, M. A. Picardo, I. Jorquera, A. Cattani, G. Bianconi, A. Represa, Y. Ben-Ari, R. Cossart // Science. - 2009. -Vol. 326 (5958). - P. 1419-1424.

44. Bonislawski, D. P. Brain injury impairs dentate gyrus inhibitory efficacy / D. P. Bonislawski, E. P. Schwarzbach, A. S. Cohen // Neurobiology of Disease. -

2007. - Vol. 25 (1). - P. 163-169.

45. Bormann, J. Mechanisms of anion permeation through channels gated by glycine and g-aminobutyric acid in mouse cultured spinal neurones / J. Bormann, O. P. Hamill, B. Sakmann // Journal of Physiology. - 1987. - Vol. 385. - P. 243-286.

46. Borusiak, P. Prevalence of epileptiform discharges in healthy children -New data from a prospective study using digital EEG / P. Borusiak, M. Zilbauer,

A. C. Jenke // Epilepsia. - 2010. - Vol. 51 (7). - P. 1185-1188.

47. Boulenguez, P. Down-regulation of the potassium-chloride cotransporter KCC2 contributes to spasticity after spinal cord injury / P. Boulenguez, S. Liabeuf, R. Bos, H. Bras, C. Jean-Xavier, C. Brocard, A. Stil, P. Darbon, D. Cattaert, E. Delpire, M. Marsala, L. Vinay // Nature Medicine. - 2010. - Vol. 16 (3). - P. 302307.

48. Boulter, J. Molecular biology of the glutamate receptors / J. Boulter,

B. Bettler, R. Dingledine, J. Edgebjerg, M. Hartley, I. Hermans-Borgmeyer, M. Hollmann, R. I. Hume, S. Rogers, S. Heinemann // Clinical Neuropharmacology.

- 1992. - Vol. 15 (1). - P. 60A-61A.

49. Bowery, N. G. (-)Baclofen decreases neurotransmitter release in the mammalian CNS by an action at a novel GABA receptor / N. G. Bowery, D. R. Hill, A. L. Hudson, A. Doble, D. N. Middlemiss, J. Shaw, M. Turnbull // Nature. - 1980. -Vol. 283 (5742). - P. 92-94.

50. Bowie, D. Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block / D. Bowie, M. L. Mayer // Neuron. - 1995. - Vol. 15 (2). - P. 453-462.

51. Boylan, G. B. Phenobarbitone, neonatal seizures, and video-EEG / G. B. Boylan, J. M. Rennie, R. M. Pressler, G. Wilson, M. Morton, C. D. Binnie // Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition. - 2002. - Vol. 86 (3).

- P. F165-F170.

52. Bragin, A. High-frequency oscillations in human brain / A. Bragin, J. Engel, Jr., C. L. Wilson, I. Fried, G. Buzsaki // Hippocampus. - 1999a. - Vol. 9 (2).

- P. 137-142.

53. Bragin, A. Electrophysiologic analysis of a chronic seizure model after unilateral hippocampal KA injection / A. Bragin, J. Engel, Jr., C. L. Wilson, E. Vizentin, G. W. Mathern // Epilepsia. - 1999b. - Vol. 40 (9). - P. 1210-1221.

54. Bragin, A. Termination of epileptic afterdischarge in the hippocampus / A. Bragin, M Penttonen, G. Buzsaki // Journal of Neuroscience. - 1997. - Vol. 17 (7). -P. 2567-2579.

55. Brock, L. G. Synaptic excitation and inhibition / L. G.Brock, J. S. Coombs, J. C. Eccles // Journal of Physiology. - 1952a. - Vol. 117 (2). - P. 8.

56. Brock, L. G. The nature of the monosynaptic excitatory and inhibitory processes in the spinal cord / L. G.Brock, J. S. Coombs, J. C. Eccles // Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. - 1952b. -Vol. 140 (899). - P. 170-176.

57. Brock, L. G. The recording of potentials from motoneurones with an intracellular electrode / L. G.Brock, J. S. Coombs, J. C. Eccles // Journal of Physiology. - 1952c. - Vol. 117 (4). - P. 431-460.

58. Brodie, M. J. Status epilepticus in adults / M. J. Brodie // Lancet. - 1990. -Vol. 336 (8714). - P. 551-552.

59. Brooks-Kayal, A. R. Developmental expression of GABA(A) receptor subunit mRNAs in individual hippocampal neurons in vitro and in vivo / A. R. Brooks-Kayal, H. Jin, M. Price, M. A. Dichter // Journal of Neurochemistry. -1998a. - Vol. 70 (3). - P. 1017-1028.

60. Brooks-Kayal, A. R. Selective changes in single cell GABA(A) receptor subunit expression and function in temporal lobe epilepsy / A. R. Brooks-Kayal, M. D. Shumate, H. Jin, T. Y Rikhter, D. A. Coulter // Nature Medicine. - 1998b. -Vol. 4 (10). - P. 1166-1172.

61. Brown-Croyts, L. M. Phenobarbital pre-treatment prevents kainic acid-induced impairments in acquisition learning / L. M. Brown-Croyts, P. W. Caton,

D. T. Radecki, S. L. McPherson // Life Sciences. - 2000. - Vol. 67 (6). - P. 643-650.

62. Brumback, A. C. Thermodynamic regulation of NKCC1-mediated Cl-cotransport underlies plasticity of GABA(A) signaling in neonatal neurons / A. C. Brumback, K. J. Staley // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28 (6). -P. 1301-1312.

63. Buckmaster, P. S. Laboratory animal models of temporal lobe epilepsy / P. S. Buckmaster // Comparative Medicine. - 2004. - Vol. 54 (5). - P. 473-485.

64. Buckmaster, P. S. In vivo intracellular analysis of granule cell axon reorganization in epileptic rats / P. S. Buckmaster, F. E. Dudek // Journal of Neurophysiology. - 1999. - Vol. 81 (2). - P. 712-721.

65. Carmo, K. B. Drug treatment of neonatal seizures by neonatologists and paediatric neurologists / K. B. Carmo, P. Barr // Journal of Paediatrics and Child Health. - 2005. - Vol. 41 (7). - P. 313-316.

66. Cavalheiro, E. A. The pilocarpine model of epilepsy in mice /

E. A. Cavalheiro, N. F. Santos, M. R. Priel // Epilepsia. - 1996. - Vol. 37 (10). -P. 1015-1019.

67. Chamma, I. Role of the neuronal K-Cl co-transporter KCC2 in inhibitory and excitatory neurotransmission / I. Chamma, Q. Chevy, J. C. Poncer, S. Levi // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2012. - Vol. 6 ( 5). - P. 1-15.

68. Chapman, K. E. Neonatal seizures: controversies and challenges in translating new therapies from the lab to the isolette / K. E. Chapman, Y. H. Raol, A. Brooks-Kayal // European Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 35 (12). -P. 1857-1865.

69. Chen, G. Excitatory actions of GABA in developing rat hypothalamic neurones / G. Chen, P. Q. Trombley, A. N. van den Pol // Journal of Physiology. -

1996. - Vol. 494 (2). - P. 451-464.

70. Chen, K. Febrile seizures in the developing brain result in persistent modification of neuronal excitability in limbic circuits / K. Chen, T. Z. Baram, I. Soltesz // Nature Medicine. - 1999. - Vol. 5 (8). - P. 888-894.

71. Cheng, C. When midazolam fails / C. Cheng, C. Roemer-Becuwe, J Pereira // Journal of Pain and Symptom Management. - 2002. - Vol. 23 (3). -P. 256-265.

72. Cherubini, E. Behavioral and electrographic patterns induced by systemic administration of kainic acid in developing rats / E. Cherubini, M. R. De Feo, O. Mecarelli, G. F. Ricci // Developmental Brain Research. - 1983. - Vol. 9 (1). -P. 69-77.

73. Chipaux, M. Unusual consequences of status epilepticus in Dravet syndrome / M. Chipaux, N. Villeneuve, P. Sabouraud, I. Desguerre, N. Boddaert,

C. Depienne, C. Chiron, O. Dulac, R. Nabbout // Seizure. - 2010. - Vol. 19 (3). -P. 190-194.

74. Chudotvorova, I. Early expression of KCC2 in rat hippocampal cultures augments expression of functional GABA synapses / I. Chudotvorova, A. Ivanov, S. Rama, C. A. Hubner, C. Pellegrino, Y Ben-Ari, I. Medina // Journal of Physiology. - 2005. - Vol. 566 (3). - P. 671-679.

75. Cilio, M. R. Long-term effects of status epilepticus in the immature brain are specific for age and model / M. R. Cilio, Y. Sogawa, B. H. Cha, X. Liu, L. T. Huang, G. L. Holmes // Epilepsia. - 2003. - Vol. 44 (4). - P. 518-528.

76. Cohen, I. On the origin of interictal activity in human temporal lobe epilepsy in vitro / I. Cohen, V. Navarro, S. Clemenceau, M. Baulac, R. Miles // Science. - 2002. - Vol. 298 (5597). - P. 1418-1421.

77. Colquhoun, D. Action of brief pulses of glutamate on AMPA/kainate receptors in patches from different neurones of rat hippocampal slices /

D. Colquhoun, P. Jonas, B. Sakmann // Journal of Physiology. - 1992. - Vol. 458. -P. 261-287.

78. Conn, P. J. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors / P. J. Conn, J. P. Pin // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. -

1997. - Vol. 37. - P. 205-237.

79. Connell, J. Continuous EEG monitoring of neonatal seizures: diagnostic and prognostic considerations / J. Connell, R. Oozeer, L. de Vries, L. M. Dubowitz, V. Dubowitz // Archives of Disease in Childhood. - 1989. - Vol. 64 (4). - P. 452-458.

80. Corder-Erausquin, M. Differential maturation of GABA action and anion reversal potential in spinal lamina I neurons: Impact of chloride extrusion capacity /

M. Corder-Erausquin, J. A. M. Coull, D. Boudreau, M. Rolland, Y de Koninck // Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 25 (42). - P. 9613-9623.

81. Cossart, R. Dendritic but not somatic GABAergic inhibition is decreased in experimental epilepsy / R. Cossart, C. Dinocourt, J. C. Hirsch, A. Merchan-Perez, J. de Felipe, Y. Ben-Ari, M. Esclapez, C. Bernard // Nature Neuroscience. - 2001a. -Vol. 4 (1). - P. 52-62.

82. Cossart, R., Quantal release of glutamate generates pure kainate and mixed AMPA/kainate EPSCs in hippocampal neurons / R. Cossart, J. Epsztein, R. Tyzio, H. Becq, J. Hirsch, Y Ben-Ari, V. Crepel // Neuron. - 2002. - Vol. 35 (1). - P. 147159.

83. Cossart, R. Presynaptic kainate receptors that enhance the release of GABA on CA1 hippocampal interneurons / R. Cossart, R. Tyzio, C. Dinocourt, M. Esclapez, J. C. Hirsch, Y. Ben-Ari, C. Bernard // Neuron. - 2001b. - Vol. 29 (2). - P. 497-508.

84. Coull, J. A. BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain / J. A. Coull, S. Beggs, D. Boudreau, D. Boivin, M. Tsuda, K. Inoue, C. Gravel, M. W. Salter, Y de Koninck // Nature. - 2005. -Vol. 438 (7070). - P. 1017-1021.

85. Coull, J. A. Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain / J. A. Coull, D. Boudreau, K. Bachand, S. A. Prescott, F. Nault, A. Sik, P. de Koninck P., Y. de Koninck // Nature. - 2003. -Vol. 424 (6951). - P. 938-942.

86. Curia, G. The pilocarpine model of temporal lobe epilepsy / G. Curia, D. Longo, G. Biagini, R. S. G. Jones, M. Avoli // Journal of Neuroscience Methods. -2008. - Vol. 172 (2-4). - P. 143-157.

87. Czapinski, P. Mechanisms of action of antiepileptic drugs / P. Czapinski, B. Blaszczyk, S. J. Czuczwar // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2005. -Vol. 5 (1). - P. 3-14.

88. Dalic, L. Managing drug-resistant epilepsy: challenges and solutions / L. Dalic, M. J. Cook // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2016. - Vol. 12. -P. 2605-2616.

89. Dammerman, R. S. An excitatory GABAergic plexus in developing neocortical layer 1 / R. S. Dammerman, A. C. Flint, S. Noctor, A. R. Kriegstein // Journal of Neurophysiology. - 2000. - Vol. 84 (1). - P. 428-434.

90. De los Heros P. The WNK-regulated SPAK/OSR1 kinases directly phosphorylate and inhibit the K+-Cl- co-transporters / De los Heros P., Alessi, D. R., Gourlay, R., Campbell, D. G., Deak, M., Macartney, T. J., Kahle, K. T., and Zhang, J. // Biochemical Journal. - 2014. - Vol. 458 (3). - P. 559-573.

91. Descombes, S. A comparison of the adenosine-mediated synaptic inhibition in the CA3 area of immature and adult rat hippocampus / S. Descombes,

M. Avoli, C. Psarropoulou // Brain Research. Developmental Brain Research. - 1998. - Vol. 110 (1). - P. 51-59.

92. Dildy-Mayfield, J. E. Anesthetics produce subunit-selective actions on glutamate receptors / J. E. Dildy-Mayfield, E. I. Eger, R. A. Harris // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1996. - Vol. 276 (3). - P. 10581065.

93. Dingledine, R. The glutamate receptor ion channels / R. Dingledine, K. Borges, D. Bowie, S. F. Traynelis // Pharmacological Reviews. - 1999. -Vol. 51 (1). - P. 7-62.

94. Draguhn, A. Electrical coupling underlies high-frequency oscillations in the hippocampus in vitro . A. Draguhn, R. D. Traub, D. Schmitz, J. G. Jefferys // Nature. - 1998. - Vol. 394 (6689). - P. 189-192.

95. Dudek, F. E. Epileptogenesis in the dentate gyrus: a critical perspective / F. E. Dudek, T. P. Sutula // Progress in Brain Research. - 2007. - Vol. 163. - P. 755773.

96. Dupuy, S. T. Prominent expression of two forms of glutamate decarboxylase in the embryonic and early postnatal rat hippocampal formation / S. T. Dupuy, C. R. Houser // Journal of Neuroscience. - 1996. - Vol. 16 (21). -P. 6919-6932.

97. During, M. J. Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain / M. J. During, D. D. Spencer // Lancet. - 1993. -Vol. 341 (8861). - P. 1607-1610.

98. Dzhala, V. I. Bumetanide enhances phenobarbital efficacy in a neonatal seizure model / V. I. Dzhala, A. C. Brumback, K. J. Staley // Annals of Neurology. -2008. - Vol. 63 (2). - P. 222-235.

99. Dzhala, V. I. Progressive NKCC1-dependent neuronal chloride accumulation during neonatal seizures / V. I. Dzhala, K. V. Kuchibhotla, J. C. Glykys, K. T. Kahle, W. B. Swiercz, G. Feng, T. Kuner, G. J. Augustine, B. J. Bacskai, K. J. Staley // Journal of Neuroscience. - 2010. - Vol. 30 (35). - P. 11745-11761.

100. Dzhala, V. I. Excitatory actions of endogenously released GABA contribute to initiation of ictal epileptiform activity in the developing hippocampus / V. I. Dzhala, K. J. Staley // Journal of Neuroscience. - 2003. - Vol. 23 (5). - P. 18401846.

101. Dzhala, V. I. Mechanisms of fast ripples in the hippocampus / V. I. Dzhala, K. J. Staley // Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24 (40). -P. 8896-8906.

102. Dzhala, V. I. NKCC1 transporter facilitates seizures in the developing brain / V. I. Dzhala, D. M. Talos, D. A. Sdrulla, A. C. Brumback, G. C. Mathews, T. A. Benke, E. Delpire, F. E. Jensen, K. J. Staley // Nature Medicine. - 2005. -Vol. 11 (11). - P. 1205-1213.

9-1103. Eilers, J. GABA-mediated Ca signalling in developing rat cerebellar

Purkinje neurones / J. Eilers, T. D. Plant, N. Marandi, A. Konnerth // Journal of

Physiology. - 2001. - Vol. 536 (2). - P. 429-437.

104. Engel, J., Jr. What can we do for people with drug-resistant epilepsy? The 2016 Wartenberg Lecture / J. Engel, Jr. // Neurology. - 2016. - Vol. 87 (23). -P. 2483-2489.

105. Esclapez, M. Operative GABAergic inhibition in hippocampal CA1 pyramidal neurons in experimental epilepsy / M. Esclapez, J. C. Hirsch, R. Khazipov, Y Ben-Ari, C. Bernard // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Vol. 94 (22). - P. 12151-12156.

106. Feller, M. B. Dynamic processes shape spatiotemporal properties of retinal waves / M. B. Feller, D. A. Butts, H. L. Aaron, D. S. Rokhsar, C. J. Shatz // Neuron. - 1997. - Vol. 19 (2). - P. 293-306.

107. Feng, H. J. Pentobarbital differentially modulates alpha 1 beta 3 delta and alpha 1 beta 3 gamma 2L GABA(A) receptor currents / H. J. Feng, M. T. Bianchi, R. L. Macdonald // Molecular Pharmacology. - 2004. - Vol. 66 (4). - P. 988-1003.

08. Fields, A. P. Protein kinase C in disease: cancer / A. P. Fields, W. C. Gustafson // Methods in Molecular Biology. - 2003. - Vol. 233. - P. 519-537.

109. Fisahn, A. Distinct roles for the kainate receptor subunits GluR5 and GluR6 in kainate-induced hippocampal gamma oscillations / A. Fisahn, A. Contractor, R. D. Traub, E. H. Buhl, S. F. Heinemann, C. J. McBain // Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24 (43). - P. 9658-9668.

110. Fisahn, A. Cholinergic induction of network oscillations at 40 Hz in the hippocampus in vitro / A. Fisahn, F. G. Pike, E. H. Buhl, O. Paulsen // Nature. -1998. - Vol. 394 (6689). - P. 186-189.

111. Fiumelli, H. Modulation of GABAergic transmission by activity via

9-1-

postsynaptic Ca -dependent regulation of KCC2 function / H. Fiumelli, L. Cancedda, M.-m. Poo // Neuron. - 2005. - Vol. 48 (5). - P. 773-786.

112. Foldy, C. Regulation of fast-spiking basket cell synapses by the chloride channel ClC-2 / C. Foldy, S.-H. Lee, R. J. Morgan, I. Soltesz // Nature Neuroscience. - 2010. - Vol. 13 (9). - P. 1047-1049.

113. Frankel, W. N. Electroconvulsive thresholds of inbred mouse strains / W. N. Frankel, L. Taylor, B. Beyer, B. L. Tempel, H. S. White // Genomics. - 2001. -Vol. 74 (3). - P. 306-312.

114. Freund, T. Interneurons of the hippocampus / T. Freund, G. Buzsaki // Hippocampus. - 1996. - Vol. 6. - P. 347-470.

115. Freund, T. F. GABA-containing neurons in the septum control inhibitory interneurons in the hippocampus / T. F. Freund, M. Antal // Nature. - 1988. -Vol. 336 (6195). - P. 170-173.

116. Friedel, P. WNK1-regulated inhibitory phosphorylation of the KCC2 cotransporter maintains the depolarizing action of GABA in immature neurons / P. Friedel, K. T. Kahle, J. Zhang, N. Hertz, L. I. Pisella, E. Buhler, F. Schaller, J. Duan, A. R. Khanna, P. N. Bishop, K. M. Shokat, I. Medina // Science Signaling. -2015. - Vol. 8 (383). - P. ra65.

117. Fukuda, T. The dual network of GABAergic interneurons linked by both chemical and electrical synapses: a possible infrastructure of the cerebral cortex / T. Fukuda, T. Kosaka // Neuroscience Research. - 2000. - Vol. 38 (2). - P. 123-130.

118. Gagnon, K. B. Physiology of SLC12 transporters: lessons from inherited human genetic mutations and genetically engineered mouse knockouts / K. B. Gagnon, E. Delpire // American Journal of Physiology. Cell Physiology. -2013. - Vol. 304 (8). - P. C693-C714.

119. Ganguly, K. GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABAergic responses from excitation to inhibition / K. Ganguly, A. F. Schinder, S. T. Wong, M.-m. Poo // Cell. - 2001. - Vol. 105 (4). - P. 521-532.

120. Garfinkle, J. Cerebral palsy after neonatal encephalopathy: do neonates with suspected asphyxia have worse outcomes? / J. Garfinkle, P. Wintermark, M. I. Shevell, M. Oskoui // Developmental Medicine and Child Neurology. - 2016. -Vol. 58 (2). - P. 189-194.

121. Ge, S. Y GABA regulates synaptic integration of newly generated neurons in the adult brain / S. Y Ge, E. L. K. Goh, K. A. Sailor, Y Kitabatake,

G.-l. Ming, H. J. Song // Nature. - 2006. - Vol. 439. - P. 589-593.

122. Gilmore, R. Mirror focus: function of seizure frequency and influence on outcome after surgery / R. Gilmore, H. Morris, III, P. C. Van Ness, W. Gilmore-Pollak, M. Estes // Epilepsia. - 1994. - Vol. 35 (2). - P. 258-263.

123. Glien, M. Repeated low-dose treatment of rats with pilocarpine: low mortality but high proportion of rats developing epilepsy / M. Glien, C. Brandt,

H. Potschka, H. Voigt, U. Ebert, W. Loscher // Epilepsy Research. - 2001. -Vol. 46 (2). - P. 111-119.

124. Goddard, G. V. Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity / G. V. Goddard // Nature. - 1967. - Vol. 214 (5092). -P. 1020-1021.

125. Goodkin, H. P. Subunit-specific trafficking of GABA(A) receptors during status epilepticus / H. P. Goodkin, S. Joshi, Z. Mtchedlishvili, J. Brar, J. Kapur // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28 (10). - P. 2527-2538.

126. Goodkin, H. P. The impact of diazepam's discovery on the treatment and understanding of status epilepticus / H. P. Goodkin, J. Kapur // Epilepsia. - 2009. -Vol. 50 (9). - P. 2011-2018.

127. Goodkin, H. P. GABA(A) receptor internalization during seizures / H. P. Goodkin, C. Sun, J. L. Yeh, P. S. Mangan, J. Kapur // Epilepsia. - 2007. -Vol. 48 (5). - P. 109-113.

128. Goodkin, H. P. Status epilepticus increases the intracellular accumulation of GABAA receptors / H. P. Goodkin, J. L. Yeh, J. Kapur // Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 25 (23). - P. 5511-5520.

129. Goodman, C. S. Developmental mechanisms that generate precise patterns of neuronal connectivity / C. S. Goodman, C. J. Shatz // Cell. - 1993. - Vol. 72. -P. 77-98.

130. Gower, W. R. Epilepsy and other chronic convulsive disorders: their causes, symptoms, and treatment // London : Churchill Livingston. - 1881. - 309 p.

131. Gozlan, H. Interneurons are the source and the targets of the first synapses formed in the rat developing hippocampal circuit / H. Gozlan, Y. Ben-Ari // Cerebral Cortex. - 2003. - Vol. 13 (6). - P. 684-692.

132. Guerrini, R. Antiepileptic drug-induced worsening of seizures in children / R. Guerrini, A. Belmonte, P. Genton // Epilepsia. - 1998a. - Vol. 39 (3). - P. S2-10.

133. Guerrini, R. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy / R. Guerrini, C. Dravet, P. Genton, A. Belmonte, A. Kaminska, O. Dulac // Epilepsia. - 1998b. - Vol. 39 (5). - P. 508-512.

134. Guillet, R. Seizure recurrence and developmental disabilities after neonatal seizures: outcomes are unrelated to use of phenobarbital prophylaxis / R. Guillet, J. Kwon // Journal of Child Neurology. - 2007. - Vol. 22 (4). - P. 389395.

135. Gulacsi, A. Cell type-specific differences in chloride-regulatory mechanisms and GABA(A) receptor-mediated inhibition in rat substantia nigra / A. Gulacsi, C. R. Lee, A. Sik, T. Viitanen, K. Kaila, J. M. Tepper, T. F. Freund // Journal of Neuroscience. - 2003. - Vol. 23 (23). - P. 8237-8246.

136. Halasz, P. Late contralateral epileptogenesis after incomplete surgery in temporal lobe epilepsy followed across 18 years / P. Halasz, J. Janszky, A. Kelemen, P. Barsi, G. Rasonyi // Ideggyogyaszati szemle. - 2007. - Vol. 60 (5-6). - P. 251-256.

137. Hanna, G. R. Cortical epileptic lesions produced by freezing / G. R. Hanna, R. M. Stalmaster // Neurology. - 1973. - Vol. 23 (9). - P. 918-925.

138. Hanson, S. M. Structural mechanisms underlying benzodiazepine modulation of the GABA(A) receptor / S. M. Hanson, C. Czajkowski // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28 (13). - P. 3490-3499.

139. Hauser, W. A. Epilepsy: frequency, causes, and consequences / W. A. Hauser, D. C. Hesdorffer // New York, NY : Demos, 1990. -378 p.

140. Hauser, W. A. Epidemiology of epilepsy in children / W. A. Hauser // Neurosurgery Clinics of North America. - 1995. - Vol. 6 (3). - P. 419-429.

141. Hauser, W. A. Incidence and Prevalence // Epilepsy: A Comprehensive Textbook / Eds. J. Engel, Jr., T. A. Pedley. - Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia. - 1997. - P. 47-58.

142. Hauser, W. A. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935 through 1967 / W. A. Hauser, L. T. Kurland // Epilepsia. - 1975. - Vol. 16 (1). -P. 1-66.

143. Hauser, W. A. Seizure recurrence after a 1st unprovoked seizure: an extended follow-up / W. A. Hauser, S. S. Rich, J. F. Annegers, V. E. Anderson // Neurology. - 1990. - Vol. 40 (8). - P. 1163-1170.

144. He, X. P. Conditional deletion of TrkB but not BDNF prevents epileptogenesis in the kindling model / X. P. He, R. Kotloski, S. Nef, B. W. Luikart, L. F. Parada, J. O. McNamara // Neuron. - 2004. - Vol. 43 (1). - P. 31-42.

145. Heinemann, U. Extracellular free calcium and potassium during paroxsmal activity in the cerebral cortex of the cat / U. Heinemann, H. D. Lux, M. J. Gutnick // Experimental Brain Research. - 1977. - Vol. 27 (3-4). - P. 237-243.

146. Hekmat-Scafe, D. S. Mutations in the K+/Cl- cotransporter gene kazachoc (kcc) increase seizure susceptibility in Drosophila / D. S. Hekmat-Scafe, M. Y Lundy, R. Ranga, M. A. Tanouye // Journal of Neuroscience. - 2006. -Vol. 26 (35). - P. 8943-8954.

147. Hellier, J. L. Recurrent spontaneous motor seizures after repeated low-dose systemic treatment with kainate: assessment of a rat model of temporal lobe epilepsy / J. L. Hellier, P. R. Patrylo, P. S. Buckmaster, F. E. Dudek // Epilepsy Research. - 1998. - Vol. 31 (1). - P. 73-84.

148. Hentschke, M. Mice with a targeted disruption of the Cl-/HCO3-exchanger AE3 display a reduced seizure threshold / M. Hentschke, M. Wiemann, S. Hentschke, I. Kurth, I. Hermans-Borgmeyer, T. Seidenbecher, T. J. Jentsch, A. Gal, C. A. Hübner // Molecular and Cellular Biology. - 2006. - Vol. 26 (1). - P. 182-191.

149. Herlenius, E. Development of neurotransmitter systems during critical periods / E. Herlenius, H. Lagercrantz // Experimental Neurology. - 2004. -Vol. 190 (1). - P. S8-21.

150. Herron, C. E. Intracellular demonstration of an N-methyl-D-aspartate receptor mediated component of synaptic transmission in the rat hippocampus / C. E. Herron, R. A. Lester, E. J. Coan, G. L. Collingridge // Neuroscience Letters. -1985. - Vol. 60 (1). - P. 19-23.

151. Heyer, E. J. Barbiturate reduction of calcium-dependent action potentials: correlation with anesthetic action / E. J. Heyer, R. L. Macdonald // Brain Research. -1982. - Vol. 236 (1). - P. 157-171.

152. Hirsch, E. Ontogenic study of lithium-pilocarpine-induced status epilepticus in rats / E. Hirsch, T. Z. Baram, O. C. Snead, III // Brain Research. -1992. - Vol. 583 (1-2). - P. 120-126.

153. Hirsch, J. Deficit in quantal release of GABA in experimental models of temporal lobe epilepsy / J. Hirsch, C. Agassandian, A. Merchan-Perez, Y. Ben-Ari, J. DeFelipe, M. Esclapez, C. Bernard // Nature Neuroscience. - 1999. - Vol. 2 (6). -P. 499-500.

9-1154. Hollmann, M. Ca permeability of KA-AMPA-gated glutamate receptor

channels depends on subunit composition / M. Hollmann, M. Hartley, S. Heinemann

// Science. - 1991. - Vol. 252 (5007). - P. 851-853.

155. Holmes, G. L. Epilepsy in the developing brain: lessons from the laboratory and clinic / G. L. Holmes // Epilepsia. - 1997. - Vol. 38 (1). - P. 12-30.

156. Holmes, G. L. Effects of seizures on brain development: lessons from the laboratory / G. L. Holmes // Pediatric Neurology. - 2005. - Vol. 33 (1). - P. 1-11.

157. Holmes, G. L. Seizures in the developing brain: Perhaps not so begin after all / G. L. Holmes, Y Ben-Ari // Neuron. - 1998. - Vol. 21 (6). - P. 1231-1234.

158. Holmes, G. L. The neurobiology and consequences of epilepsy in the developing brain / G. L. Holmes, Y. Ben-Ari // Pediatric Research. - 2001. -Vol. 49 (3). - P. 320-325.

159. Holmes, G. L. Consequences of recurrent seizures during development / G. L. Holmes, N. Chevassus-Au-Lois, M. R. Sarkisian, Y. Ben-Ari // Revista de Neurologia. - 1997. - Vol. 25 (141). - P. 749-753.

160. Holmes, G. L. Consequences of neonatal seizures in the rat: morphological and behavioral effects / G. L. Holmes, J.-L. Gairsa, N. Chevassus-Au-Lois, Y. Ben-Ari // Annals of Neurology. - 1998. - Vol. 44 (6).- P. 845-857.

161. Holmes, G. L., Khazipov, R., Ben Ari, Y. Seizure-induced damage in the developing human: relevance of experimental models / G. L. Holmes, R. Khazipov, Y Ben-Ari // Progress in Brain Research. - 2002a. - Vol. 135. - P. 321-334.

162. Holmes, G. L., Khazipov, R., Ben-Ari, Y. New concepts in neonatal seizures / G. L. Holmes, R. Khazipov, Y. Ben-Ari // Neuroreport. - 2002b. -Vol. 13 (1). - P. A3-8.

163. Honchar, M. P. Systemic cholinergic agents induce seizures and brain damage in lithium-treated rats / M. P. Honchar, J. W. Olney, W. R. Sherman // Science. - 1983. - Vol. 220 (4594). - P. 323-325.

164. Hormuzdi, S. G. Impaired electrical signaling disrupts gamma frequency oscillations in connexin 36-deficient mice / S. G. Hormuzdi, I. Pais, F. E. LeBeau, S. K. Towers, A. Rozov, E. H. Buhl, M. A. Whittington, H. Monyer // Neuron. -2001. - Vol. 31 (3). - P. 487-495.

165. Houser, C. R. Vulnerability and plasticity of the GABA system in the pilocarpine model of spontaneous recurrent seizures / C. R. Houser, M. Esclapez // Epilepsy Research. - 1996. - Vol. 26 (1). - P. 207-218.

166. Huang, L. Long-term effects of neonatal seizures: a behavioral, electrophysiological, and histological study / L. Huang, M. R. Cilio, D. C. Silveira,

234

B. K. McCabe, Y Sogawa, C. E. Stafstrom, G. L. Holmes // Brain Research. Developmental Brain Research. - 1999. - Vol. 118 (1-2). - P. 99-107.

167. Huang, Y. Coupling between GABA-A receptor and chloride transporter underlies ionic plasticity in cerebellar Purkinje neurons / Y. Huang, J. J. Wang, W. H. Yung // Cerebellum. - 2013. - Vol. 12 (3). - P. 328-330.

168. Huberfeld, G. Perturbed chloride homeostasis and GABAergic signaling in human temporal lobe epilepsy / G. Huberfeld, L. Wittner, S. Clemenceau, M. Baulac, K. Kaila, R. Miles, C. Rivera // Journal of Neuroscience. - 2007. -Vol. 27 (37). - P. 9866-9873.

169. Huberfeld, G. Perturbed expression of the K-Cl cotransporter KCC2 and GABAergic signalling in human temporal lobe epilepsy / G. Huberfeld, L. Wittner, S. Clemenceau, M. Baulac, R. Miles, K. Kaila, C. Rivera // Epilepsia. - 7th European Congress on Epileptology .- 2006. - Vol. 47 (3). - P. 9.

170. Hubner, C. A. Disruption of KCC2 reveals an essential role of K-Cl cotransport already in early synaptic inhibition / C. A. Hubner, V. Stein, I. Hermans-Borgmeyer, T. Meyer, K. Ballanyi, T. J. Jentsch // Neuron. - 2001. - Vol. 30 (2). -P. 515-524.

171. Ikonomovic, M. D. The loss of GluR2(3) immunoreactivity precedes neurofibrillary tangle formation in the entorhinal cortex and hippocampus of Alzheimer brains / M. D. Ikonomovic, K. Mizukami, P. Davies, R. Hamilton, R. Sheffield, D. M. Armstrong // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 1997. - Vol. 56 (9). - P. 1018-1027.

172. Inoue, K. Taurine inhibits K+-Cl- cotransporter KCC2 to regulate embryonic Cl- homeostasis via with-no-lysine (WNK) protein kinase signaling pathway / K. Inoue, T. Furukawa, T. Kumada, J. Yamada, T. Wang, R. Inoue, A. Fukuda // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287 (25). -P. 20839-20850.

173. Ito, M. Long-Term Depression / M. Ito // Annual Review of Neuroscience. - 1989. - Vol. 12. - P. 85-102.

174. Jacobs, J. Interictal high-frequency oscillations (80-500 Hz) are an indicator of seizure onset areas independent of spikes in the human epileptic brain / J. Jacobs, P. LeVan, R. Chander, J. Hall, F. Dubeau, J. Gotman // Epilepsia. - 2008a. -Vol. 49 (11). - P. 1893-1907.

175. Jacobs, S. Mice with targeted Slc4a10 gene disruption have small brain ventricles and show reduced neuronal excitability / S. Jacobs, E. Ruusuvuori, S. T. Sipila, A. Haapanen, H. H. Damkier, I. Kurth, M. Hentschke, M. Schweizer, Y Rudhard, L. M. Laatikainen, J. Tyynela, J. Praetorius, J. Voipio, C. A. Hubner // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2008b. - Vol. 105 (1). - P. 311-316.

176. Jefferys, J. G. Nonsynaptic modulation of neuronal activity in the brain: electric currents and extracellular ions / J. G. Jefferys // Physiological Reviews. -1995. - Vol. 75 (4). - P. 689-723.

177. Jefferys, J. G. Chronic focal epilepsy induced by intracerebral tetanus toxin / J. G. Jefferys, C. Borck, J. Mellanby // Italian Journal of Neurological Sciences. - 1995. - Vol. 16 (1-2). - P. 27-32.

178. Jensen, F. E. Age-dependent changes in long-term seizure susceptibility and behavior after hypoxia in rats / F. E. Jensen, G. L. Holmes, C. T. Lombroso,

H. K. Blume, I. R. Firkusny // Epilepsia. - 1992. - Vol. 33 (6). - P. 971-980.

179. Jin, L. J. The interaction of the neuroprotective compounds riluzole and phenobarbital with AMPA-type glutamate receptors: a patch-clamp study / L. J. Jin,

F. Schlesinger, Y. P. Song, R. Dengler, K. Krampfl // Pharmacology. - 2010. -Vol. 85 (1). - P. 54-62.

180. Jin, X. Impaired Cl- extrusion in layer V pyramidal neurons of chronically injured epileptogenic neocortex / X. Jin, Huguenard, J. R., Prince, D. A. // Journal of Neurophysiology. - 2005. - Vol. 93 (4). - P. 2117-2126.

181. Johnston, G. A. GABAA receptor pharmacology / G. A. Johnston // Pharmacology and Therapeutics. - 1996. - Vol. 69 (3). - P. 173-198.

182. Johnston, G. A. GABA(A) receptor channel pharmacology /

G. A. Johnston // Current Pharmaceutical Design. - 2005. - Vol. 11 (15). - P. 18671885.

183. Joo, D. T. Blockade of glutamate receptors and barbiturate anesthesia -Increased sensitivity to pentobarbital-induced anesthesia despite reduced inhibition of AMPA receptors in GluR2 null mutant mice / D. T. Joo, Z. G. Xiong, J. F. MacDonald, Z. P. Jia, J. Roder, J. Sonner, B. A. Orser // Anesthesiology. - 1999. - Vol. 91 (5). - P. 1329-1341.

184. Jope, R. S. Characterization of lithium potentiation of pilocarpine-induced status epilepticus in rats / R. S. Jope, R. A. Morrisett, O. C. Snead // Experimental Neurology. - 1986. - Vol. 91 (3). - P. 471-480.

185. Kahle, K. T. Genetically encoded impairment of neuronal KCC2 cotransporter function in human idiopathic generalized epilepsy / K. T. Kahle, N. D. Merner, P. Friedel, L. Silayeva, B. Liang, A. Khanna, Y Shang, P. Lachance-Touchette, C. Bourassa, A. Levert, P. A. Dion, B. Walcott, D. Spiegelman, A. Dionne-Laporte, A. Hodgkinson, P. Awadalla, H. Nikbakht, J. Majewski, P. Cossette, T. Z. Deeb, S. J. Moss, I. Medina, G. A. Rouleau // EMBO Reports. -2014. - Vol. 15 (7). - P. 766-774.

186. Kahle, K. T. WNK3 modulates of Cl- transport in and out of cells: Implications for control of cell volume and neuronal excitability / K. T. Kahle, J. Rinehart, P. de los Heros, A. Louvi, P. Meade, N. Vazquez, S. C. Hebert, G. Gamba,

I. Gimenez, R. P. Lifton // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102 (46). - P. 16783-16788.

236

187. Kahle, K. T. The bumetanide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter NKCC1 as a potential target of a novel mechanism-based treatment strategy for neonatal seizures / K. T. Kahle, K. J. Staley // Neurosurgical Focus. - 2008. - Vol. 25 (3). -P. E22.

188. Kahle, K. T. Roles of the cation-chloride cotransporters in neurological disease / K. T. Kahle, K. J. Staley, B. V. Nahed, G. Gamba, S. C. Hebert, R. P. Lifton, D. B. Mount // Nature Clinical Practice. Neurology. - 2008. - Vol. 4 (9). - P. 490503.

189. Kaila, K. Influence of GABA-gated bicarbonate conductance on potential, current and intracellular chloride in crayfish muscle fibres / K. Kaila, M. Pasternack, J. Saarikoski, J. Voipio // Journal of Physiology. - 1989. - Vol. 416. -P. 161-181.

190. Kaila, K. Postsynaptic fall in intracellular pH induced by GABA-activated bicarbonate conductance / K. Kaila, J. Voipio // Nature. - 1987. -Vol. 330 (6144). - P. 163-165.

191. Kaindl, A. M. Brief alteration of NMDA or GABAA receptor-mediated neurotransmission has long term effects on the developing cerebral cortex / A. M. Kaindl, A. Koppelstaetter, G. Nebrich, J. Stuwe, M. Sifringer, C. Zabel, J. Klose, C. Ikonomidou // Molecular and Cellular Proteomics. - 2008. - Vol. 7 (12). - P. 2293-2310.

192. Kamiya, H. Kainate receptor-mediated presynaptic inhibition at the mouse hippocampal mossy fibre synapse / H. Kamiya, S. Ozawa // Journal of Physiology. - 2000. - Vol. 523 (3). - P. 653-665.

193. Kamiya, Y Comparison of the effects of convulsant and depressant barbiturate stereoisomers on AMPA-type glutamate receptors / Y. Kamiya, T. Andoh, R. Furuya, S. Hattori, I. Watanabe, T. Sasaki, H. Ito, F. Okumura // Anesthesiology. -1999. - Vol. 90 (6). - P. 1704-1713.

194. Kapur, J. Experimental status epilepticus alters gamma-aminobutyric acid type A receptor function in CA1 pyramidal neurons / J. Kapur, D. A. Coulter // Annals of Neurology. - 1995. - Vol. 38 (6). - P. 893-900.

195. Karlocai, M. R. Enhanced expression of potassium-chloride cotransporter KCC2 in human temporal lobe epilepsy / M. R. Karlocai, L. Wittner, K. Toth, Z. Magloczky, Z. Katarova, G. Rasonyi, L. Eross, S. Czirjak, P. Halasz, G. Szabo, J. A.Payne, K. Kaila, T. F. Freund // Brain Structure and Function. - 2016. -Vol. 221 (7). - P. 3601-3615.

196. Karnup, S. Seizure-like activity in the disinhibited CA1 minislice of adult guinea-pigs / S. Karnup, A. Stelzer // Journal of Physiology. - 2001. - Vol. 532 (3). -P. 713-730.

197. Khalilov, I. Enhanced synaptic activity and epileptiform events in the embryonic KCC2 deficient hippocampus / I. Khalilov, G. Chazal, I. Chudotvorova, C. Pellegrino, S. Corby, N. Ferrand, O. Gubkina, R. Nardou, R. Tyzio, S. Yamamoto,

237

T. J. Jentsch, C. A. Hubner, J. L. Gaiarsa, Y Ben-Ari, I. Medina // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2011. - Vol. 5 (23). - P. 1-8.

198. Khalilov, I. Dual role of GABA in the neonatal rat hippocampus / I. Khalilov, V. Dzhala, Y. Ben-Ari, R. Khazipov // Developmental Neuroscience. -1999. - Vol. 21 (3-5). - P. 310-319.

199. Khalilov, I. A novel in vitro preparation: the intact hippocampal formation / I. Khalilov, M. Esclapez, I. Medina, D. Aggoun, K. Lamsa, X. Leinekugle, R. Khazipov, Y Ben-Ari // Neuron. - 1997a. - Vol. 19 (4). - P. 743-749.

200. Khalilov, I. Paradoxical anti-epileptic effects of a GluR5 agonist of kainate receptors / I. Khalilov, J. Hirsch, R. Cossart, Y. Ben-Ari // Journal of Neurophysiology. - 2002. - Vol. 88 (1). - P. 523-527.

201. Khalilov, I. In vitro formation of a secondary epileptogenic mirror focus by interhippocampal propagation of seizures / I. Khalilov, G. L. Holmes, Y. Ben-Ari // Nature Neuroscience. - 2003. - Vol. 6 (10). - P. 1079-1085.

202. Khalilov, I. Bicuculline induces ictal seizures in the intact hippocampus recorded in vitro / I. Khalilov, R. Khazipov, M. Esclapez, Y. Ben-Ari // European Journal of Pharmacology. - 1997b. - Vol. 319 (2-3). - P. R5-6.

203. Khalilov, I. Epileptogenic actions of GABA and fast oscillations in the developing hippocampus / I. Khalilov, M. Le Van Quyen, H. Gozlan, Y Ben-Ari. // Neuron. - 2005. - Vol. 48 (5). - P. 787-796.

204. Khalilov, I. Dynamic changes from depolarizing to hyperpolarizing GABAergic actions during giant depolarizing potentials in the neonatal rat hippocampus / I. Khalilov, M. Minlebaev, M. Mukhtarov, R. Khazipov // Journal of Neuroscience. - 2015. - Vol. 35 (37). - P. 12635-12642.

205. Khazipov, R. Early development of neuronal activity in the primate hippocampus in utero / R. Khazipov, M. Esclapez, O. Caillard, C. Bernard, I. Khalilov, R. Tyzio, J. Hirsch, V. Dzhala, B. Berger, Y Ben-Ari // Journal of Neuroscience. - 2001. - Vol. 21 (24). - P. 9770-9781.

206. Khazipov, R. Developmental changes in GABAergic actions and seizure susceptibility in the rat hippocampus / R. Khazipov, I. Khalilov, R. Tyzio, E. Morozova, Y Ben-Ari, G. L. Holmes // European Journal of Neuroscience. -2004. - Vol. 19 (3). - P. 590-600.

207. Khazipov, R. Synchronization of GABAergic interneuronal network in CA3 subfield of neonatal rat hippocampal slices / R. Khazipov, X. Leinekugel, I. Khalilov, J.-L. Gaiarsa, Y. Ben-Ari, // Journal of Physiology. - 1997. -Vol. 498 (3). - P. 763-772.

208. Khazipov, R. Depolarizing GABA and developmental epilepsies / R. Khazipov, G. Valeeva, I. Khalilov // CNS. Neuroscience & Therapeutics. - 2015a. - Vol. 21 (2). - P. 83-91.

209. Khazipov, R. Atlas of the postnatal rat brain in stereotaxic coordinates / R. Khazipov, D. Zaynutdinova, E. Ogievetsky, G. Valeeva, O. Mitrukhina, J. B. Manent, A. Represa // Frontiers in Neuroanatomy. - 2015b. - Vol. 9 (161). -P. 1-5.

210. Khirug, S. A single seizure episode leads to rapid functional activation of KCC2 in the neonatal rat hippocampus / S. Khirug, F. Ahmad, M. Puskarjov, R. Afzalov, K. Kaila, P. Blaesse // Journal of Neuroscience. - 2010. - Vol. 30 (36). -P. 12028-12035.

211. Khudoerkov, R. M. Autoradiographic assessment of [3H]proline uptake by neurons of epileptogenic mirror focus / R. M. Khudoerkov, W. Pohle, H. Ruthrich, T. Ott // Biomedica Biochimica Acta. - 1985. - Vol. 44 (11-12). - P. 1633-1639.

212. Kilb, W. Model-specific effects of bumetanide on epileptiform activity in the in-vitro intact hippocampus of the newborn mouse / W. Kilb, A. Sinning, H. J. Luhmann // Neuropharmacology. - 2007. - Vol. 53 (4). - P. 524-533.

213. Knudsen, F. U. Rectal administration of diazepam in solution in the acute treatment of convulsions in infants and children / F. U. Knudsen // Archives of Disease in Childhood. - 1979. - Vol. 54 (11). - P. 855-857.

214. Kokaia, M. Suppressed epileptogenesis in BDNF mutant mice / M. Kokaia, P. Ernfors, Z. Kokaia, E. Elmer, R. Jaenisch, O. Lindvall // Experimental Neurology. - 1995. - Vol. 133 (2). - P. 215-224.

215. Kubova, H. Status epilepticus causes necrotic damage in the mediodorsal nucleus of the thalamus in immature rats / H. Kubova, R. Druga, K. Lukasiuk, L. Suchomelova, R. Haugvicova, I. Jirmanova, A. Pitkanen // Journal of Neuroscience. - 2001. - Vol. 21 (10). - P. 3593-3599.

216. Kubova, H. New insight on the mechanisms of epileptogenesis in the developing brain / H. Kubova, K. Lukasiuk, A. Pitkanen // Advances and Technical Standards in Neurosurgery. - 2012. - Vol. 39. -P. 3-44.

217. Kubova, H. Are morphologic and functional consequences of status epilepticus in infant rats progressive? / H. Kubova, P. Mares // Neuroscience. - 2013. - Vol. 235. - P. 232-249.

218. Kubova, H. Status epilepticus in immature rats leads to behavioural and cognitive impairment and epileptogenesis / H. Kubova, P. Mares, L. Suchomelova,

G. Brozek, R. Druga, A. Pitkanen // European Journal of Neuroscience. - 2004. -Vol. 19 (12). - P. 3255-3265.

219. Kubova, H. Experimental models of epilepsy in young animals /

H. Kubova, S. L. Moshe // Journal of Child Neurology. - 1994. - Vol. 9 (1). - P. S3-11.

220. Kullmann, D. M. Amplitude fluctuations of dual-component EPSCs in hippocampal pyramidal cells: Implications for long-term potentiation / D. M. Kullmann // Neuron. - 1994. - Vol. 12 (5). - P. 1111-1120.

221. Kumar, S. S. A developmental switch of AMPA receptor subunits in neocortical pyramidal neurons / S. S. Kumar, A. Bacci, V. Kharazia, J. R. Huguenard // Journal of Neuroscience. - 2002. - Vol. 22 (8). - P. 3005-3015.

222. Kwon, H. B. Role of glutamate autoreceptors at hippocampal mossy fiber synapses / H. B. Kwon, P. E. Castillo // Neuron. - 2008. - Vol. 60 (6). - P. 10821094.

223. Lau, C. G. NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity and neuropsychiatric disorders / C. G. Lau, R. S. Zukin // Nature Reviews Neuroscience.

- 2007. - Vol. 8 (6). - P. 413-426.

224. Lee, H. H. Tyrosine phosphorylation regulates the membrane trafficking of the potassium chloride co-transporter KCC2 / H. H. Lee, R. Jurd, S. J. Moss // Molecular and Cellular Neurosciences. - 2010. - Vol. 45 (2). - P. 173-179.

225. Lee, H. H. Direct protein kinase C-dependent phosphorylation regulates the cell surface stability and activity of the potassium chloride cotransporter KCC2 / H. H. Lee, J. A. Walker, J. R. Williams, R. J. Goodier, J. A. Payne, S. J. Moss // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282 (41). - P. 29777-29784.

226. Lee, H. H. NMDA receptor activity downregulates KCC2 resulting in depolarizing GABA(A) receptor-mediated currents / H. H. Lee, T. Z. Deeb, J. A. Walker, P. A. Davies, S. J. Moss // Nature Neuroscience. - 2011. - Vol. 14 (6). -P. 736-743.

227. Lee, H. H. KCC2 expression in immature rat cortical neurons is sufficient to switch the polarity of GABA responses / H. H. Lee, C. X. Chen, Y. J. Liu, E. Aizenman, K. Kandler // European Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 21 (9).

- P. 2593-2599.

228. Leinekugel, X. Giant depolarizing potentials: the septal pole of the hippocampus paces the activity of the developing intact septohippocampal complex in vitro / X. Leinekugel, I. Khalilov, Y. Ben-Ari, R. Khazipov // Journal of Neuroscience. - 1998. - Vol. 18 (16). - P. 6349-6357.

9-1229. Leinekugel, X. Ca oscillations mediated by the synergistic excitatory

actions of GABAA and NMDA receptors in the neonatal hippocampus /

X. Leinekugel, I. Medina, I. Khalilov, Y Ben-Ari, R. Khazipov // Neuron. - 1997. -

Vol. 18 (2). - P. 243-255.

230. Leite, J. P. Neuron loss, mossy fiber sprouting, and interictal spikes after intrahippocampal kainate in developing rats / J. P. Leite, T. L. Babb, J. K. Pretorius, P. A. Kuhlman, K. M. Yeoman, G. W. Mathern // Epilepsy Research. - 1996. -Vol. 26 (1). - P. 219-231.

231. Lemos, T. Status epilepticus and the late development of spontaneous seizures in the pilocarpine model of epilepsy / T. Lemos, E. A. Cavalheiro // Epilepsy Research. Supplement. - 1996. - Vol. 12. - P. 137-144.

232. Levitan, E. Structural and functional basis for GABAA receptor heterogeneity / E. Levitan, P. R. Schofield, D. R. Burt, L. M. Rhee, W. Wisden, M. Köhler, N. Fujita, H. F. Rodriguez, A. Stephenson, M. G. Darlison, E. A. Barnard, P. H. Seeburg // Nature. - 1988. - Vol. 335 (6185). - P. 76-79.

233. Li, L. M. Surgical outcome in patients with epilepsy and dual pathology / L. M. Li, F. Cendes, F. Andermann, C. Watson, D. R. Fish, M. J. Cook, F. Dubeau, J. S. Duncan, S. D. Shorvon, S. F. Berkovic, S. Free, A. Olivier, W. Harkness, D. L. Arnold // Brain. - 1999. - Vol. 122 (5). - P. 799-805.

234. Li, X. Long-term expressional changes of Na+-K+-Cl- co-transporter 1 (NKCC1) and K+-Cl- co-transporter 2 (KCC2) in CA1 region of hippocampus following lithium-pilocarpine induced status epilepticus (PISE) / X. Li, J. Zhou, Z. Chen, S. Chen, F. Zhu, L. Zhou // Brain Research. - 2008. - Vol. 1221. - P. 141146.

235. Llinas, R. Isolated mammalian brain in vitro: new technique for analysis of electrical activity of neuronal circuit function / R. Llinas, Y. Yarom, M. Sugimori // Federation Proceedings. - 1981. - Vol. 40 (8). - P. 2240-2245.

236. Lortie, A. The potential for increasing seizure frequency, relapse, and appearance of new seizure types with vigabatrin / A. Lortie, C. Chiron, J. Mumford, O. Dulac // Neurology. - 1993. - Vol. 43 (11). - Suppl. 5. - P. S24-27.

237. Löscher, W. Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs / W. Löscher // Seizure. - 2011. - Vol. 20 (5). - P. 359-368.

238. Löscher, W. Prevention or modification of epileptogenesis after brain insults: experimental approaches and translational research / W. Löscher, C. Brandt // Pharmacological Reviews. - 2010. - Vol. 62 (4). - P. 668-700.

239. Löscher, W. Comparison of the anticonvulsant efficacy of primidone and phenobarbital during chronic treatment of amygdala-kindled rats / W. Löscher, D. Hönack // European Journal of Pharmacology. - 1989. - Vol. 162 (2). - P. 309322.

240. Löscher, W. Which animal models should be used in the search for new antiepileptic drugs? A proposal based on experimental and clinical considerations / W. Löscher, D. Schmidt // Epilepsy Research. - 1988. - Vol. 2 (3). - P. 145-181.

241. Lu, J. Developmental regulation of the neuronal-specific isoform of K-Cl cotransporter KCC2 in postnatal rat brains / J. Lu, M. Karadsheh, E. Delpire // Journal of Neurobiology. - 1999. - Vol. 39 (4). - P. 558-568.

242. Macdonald, R. L. Antiepileptic drug actions / R. L. Macdonald // Epilepsia. - 1989. - Vol. 30 (1).- P. S19-S28.

243. Macdonald, R. L. Different actions of anticonvulsant and anesthetic barbiturates demonstrated using mammalian neurons in cell-culture / R. L. Macdonald, J. L. Barker // Neurology. - 1978a. - Vol. 28 (4). - P. 367.

244. Macdonald, R. L. Different actions of anticonvulsant and anesthetic barbiturates revealed by use of cultured mammalian neurons / R. L. Macdonald, J. L. Barker // Science. - 1978b. - Vol. 200 (4343). - P. 775-777.

245. Macdonald, R. L. Anticonvulsant and anesthetic barbiturates: different postsynaptic actions in cultured mammalian neurons / R. L. Macdonald, J. L. Barker // Neurology. - 1979. - Vol. 29 (4). - P. 432-447.

246. Macdonald, R. L. Mechanisms of action of currently prescribed and newly developed antiepileptic drugs / R. L. Macdonald, K. M. Kelly // Epilepsia. - 1994. -Vol. 35 (4).- P. S41-S50.

247. Macdonald, R. L. Cellular bases of barbiturate and phenytoin anticonvulsant drug action / R. L. Macdonald, M. J. McLean // Epilepsia. - 1982. -Vol. 23 (1). - P. S7-S18.

248. Macdonald, R. L. Olsen, R. W. GABAA receptor channels / R. L. Macdonald, R. W. Olsen // Annual Review of Neuroscience. - 1994. - Vol. 17. - P. 569-602.

249. Macdonald, R. L. Rogawski, M. A. Cellular effects of antiepileptic drugs / R. L. Macdonald, M. A. Rogawski // Epilepsy: A comprehensive textbook / J. Engel, Jr., T. A. Pedley (Eds.). - 2nd ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - P. 1433-1445.

250. Macdonald, R. L. Barbiturate regulation of kinetic properties of the GABA-A receptor channel of mouse spinal neurones in culture / R. L. Macdonald, C. J. Rogers, R. E. Twyman // Journal of Physiology. - 1989. - Vol. 417. - P. 483500.

251. Macdonald, R. L. Benzodiazepine, beta-carboline, and barbiturate actions on GABA responses / R. L. Macdonald, M. G. Weddle, R. A. Gross // Advances in Biochemical Psychopharmacology. - 1986. - Vol. 41.- P. 67-78.

252. Malenka, R. C. NMDA-receptor-dependent synaptic plasticity: multiple forms and mechanisms / R. C. Malenka, R. A. Nicoll // Trends in Neurosciences. -1993. - Vol. 16 (12). - P. 521-527.

253. Maric, D. GABA expression dominates neuronal lineage progression in the embryonic rat neocortex and facilitates neurite outgrowth via GABA(A) autoreceptor/Cl- channels / D. Maric, Q. Y Liu, I. Maric, S. Chaudry, Y H. Chang, S. V. Smith, W. Sieghart, J. M. Fritschy, J. L. Barker // Journal of Neuroscience. -2001. - Vol. 21 (7). - P. 2343-2360.

254. Markram, H. Regulation of synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs / H. Markram, J. Lübke, M. Frotscher, B. Sakmann // Science. - 1997. - Vol. 275 (5297). - P. 213-215.

255. Mathern, G. W. Children with severe epilepsy: evidence of hippocampal neuron losses and aberrant mossy fiber sprouting during postnatal granule cell migration and differentiation / G. W. Mathern, J. P. Leite, J. K. Pretorius, B. Quinn,

W. J. Peacock, T. L. Babb // Brain Research. Developmental Brain Research. - 1994.

- Vol. 78 (1). - P. 70-80.

256. McBain, C. J. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function / C. J. McBain, M. L. Mayer // Physiological Reviews. - 1994. - Vol. 74 (3). - P. 723760.

257. Medina, I. Current view on the functional regulation of the neuronal K(+)-Cl(-) cotransporter KCC2 / I. Medina, P. Friedel, C. Rivera, K. T. Kahle, N. Kourdougli, P. Uvarov, C. Pellegrino // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2014.

- Vol. 8 (27). - P. 1-18.

258. Meldrum, B. S. Molecular targets for antiepileptic drug development / B. S. Meldrum, M. A. Rogawski // Neurotherapeutics. - 2007. - Vol. 4 (1). - P. 1861.

259. Mercado, J. gamma-Aminobutyric acid (GABA) and pentobarbital induce different conformational rearrangements in the GABA(A) receptor alpha 1 and beta 2 pre-M1 regions / J. Mercado, C. Czajkowski // Journal of Biological Chemistry. -2008. - Vol. 283 (22). - P. 15250-15257.

260. Mercik, K. Benzodiazepine receptor agonists affect both binding and gating of recombinant alpha I beta 2 gamma 2 gamma-aminobutyric acid-A receptors / K. Mercik, M. Piast, J. W. Mozrzymas // Neuroreport. - 2007. -Vol. 18 (8). - P. 781-785.

261. Mikaeloff, Y. Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children (DESC): a pseudo encephalitis / Y Mikaeloff, I. Jambaque, L. Hertz-Pannier, A. Zamfirescu, C. Adamsbaum, P. Plouin, O. Dulac, C. Chiron // Epilepsy Research. - 2006. - Vol. 69 (1). - P. 67-79.

262. Mikati, M. A. Phenobarbital modifies seizure-related brain injury in the developing brain / M. A. Mikati, G. L. Holmes, A. Chronopoulos, P. Hyde, S. Thurber, A. Gatt, Z. Liu, S. Werner, C. E. Stafstrom // Annals of Neurology. -1994. - Vol. 36 (3). - P. 425-433.

263. Mikawa, S. Developmental changes in KCC1, KCC2 and NKCC1 mRNAs in the rat cerebellum / S. Mikawa, C. Wang, F. Shu, T. Wang, A. Fukuda, K. Sato // Developmental Brain Research. - 2002. - Vol. 136 (2). - P. 93-100.

264. Minami, K. Effects of ethanol and anesthetics on type 1 and 5 metabotropic glutamate receptors expressed in Xenopus laevis oocytes / K. Minami, R. W. Gereau, M. Minami, S. F. Heinemann, R. A. Harris // Molecular Pharmacology.

- 1998. - Vol. 53 (1). - P. 148-156.

265. Mizrahi, E. M. Neonatal seizures: early-onset seizure syndromes and their consequences for development / E. M. Mizrahi, R. R. Clancy // Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews. - 2000. - Vol. 6 (4). - P. 229241.

266. Molinaro, G. Memantine treatment reduces the expression of the K(+)/Q(-) cotransporter KCC2 in the hippocampus and cerebral cortex, and attenuates behavioural responses mediated by GABA(A) receptor activation in mice / G. Molinaro, G. Battaglia, B. Riozzi, L. Di Menna, L. Rampello, V. Bruno, F. Nicoletti // Brain Research. - 2009. - Vol. 1265. - P. 75-79.

267. Morrell, F. Secondary epileptogenic lesions / F. Morrell // Epilepsia. -1960. - Vol. 1. - P. 538-560.

268. Morrell, F. Secondary epileptogenesis in man / F. Morrell // Archives of Neurology. - 1985. - Vol. 42 (4). - P. 318-335.

269. Morrell, F. From mirror focus to secondary epileptogenesis in man: an historical review / F. Morrell, L. deToledo-Morrell // Advances in Neurology. - 1999. - Vol. 81. - P. 11-23.

270. Morrell, F. Secondary epileptogenic foci in patients with verified temporal lobe tumors / F. Morrell, T. Rasmussen, P. Gloor, L. deToledo-Morrell // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. - 1983. - Vol. 54. - P. 26.

271. Moshé, S. L. Epileptogenesis and the immature brain / S. L. Moshé // Epilepsia. - 1987. - Vol. 28 (1). - P. S3-S15.

272. Moshé, S. L. Maturational changes in postictal refractoriness and seizure susceptibility in developing rats / S. L. Moshé, B. J. Albala // Annals of Neurology. -1983. - Vol. 13 (5). - P. 552-557.

273. Moshé, S. L. Increased seizures susceptibility of the immature brain rats / S. L. Moshé, B. J. Albala, R. F. Ackermann, J. J. Engel // Developmental Brain Research. - 1983. - Vol. 7 (1). - P. 81-85.

274. Moshé, S. L., Sharpless, N. S., Kaplan, J. Kindling in developing rats: variability of afterdischarge thresholds with age / S. L. Moshé, N. S. Sharpless, J. Kaplan // Brain Research. - 1981. - Vol. 211 (1). - P. 190-195.

275. Mozrzymas, J. W. GABA transient sets the susceptibility of mIPSCs to modulation by benzodiazepine receptor agonists in rat hippocampal neurons / J. W. Mozrzymas, T. Wójtowicz, M. Piast, K. Lebida, P. Wyrembek, K. Mercik // Journal of Physiology. - 2007. - Vol. 585 (1). - P. 29-46.

276. Mueller, A. L. Development of hyperpolarizing inhibitory postsynaptic potentials and hyperpolarizing response to gamma-aminobutyric acid in rabbit hippocampus studied in vitro / A. L. Mueller, J. S. Taube, P. A. Schwartzkroin // Journal of Neuroscience. - 1984. - Vol. 4 (3). - P. 860-867.

277. Muñoz, A. Cation-chloride cotransporters and GABA-ergic innervation in the human epileptic hippocampus / A. Muñoz, P. Méndez, J. DeFelipe, F. J. Alvarez-Leefmans // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48 (4). - P. 663-673.

278. Nadler, J. V. Kainic acid: neurophysiological and neurotoxic actions / J. V. Nadler // Life Sciences. - 1979. - Vol. 24 (4). - P. 289-299.

279. Nadler, J. V. Intraventricular kainic acid preferentially destroys hippocampal pyramidal cells / J. V. Nadler, B. W. Perry, C. W. Cotman // Nature. -1978. - Vol. 271 (5646). - P. 676-677.

280. Nardou, R. Bumetanide, an NKCC1 antagonist, does not prevent formation of epileptogenic focus but blocks epileptic focus seizures in immature rat hippocampus / R. Nardou, Y. Ben-Ari, I. Khalilov // Journal of Neurophysiology. -2009. - Vol. 101 (6). - P. 2878-2888.

281. Nardou, R. Neuronal chloride accumulation and excitatory GABA underlie aggravation of neonatal epileptiform activities by phenobarbital / R. Nardou, S. Yamamoto, G. Chazal, A. Bhar, N,. Ferrand, O. Dulac, Y. Ben-Ari, I. Khalilov // Brain. - 2011. - Vol. 134 (4). - P. 987-1002.

282. Naylor, D. E. Trafficking of GABA(A) receptors, loss of inhibition, and a mechanism for pharmacoresistance in status epilepticus / D. E. Naylor, H. Liu, C. G. Wasterlain // Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 25 (34). - P. 7724-7733.

283. Nehlig, A. Cerebral energy metabolism, glucose transport and blood flow: changes with maturation and adaptation to hypoglycaemia / A. Nehlig // Diabetes & Metabolism. - 1997. - Vol. 23 (1). - P. 18-29.

284. Neligan, A. Prognostic factors, morbidity and mortality in tonic-clonic status epilepticus: A review / A. Neligan, S. D. Shorvon // Epilepsy Research. - 2011. - Vol. 93 (1). - P. 1-10.

285. Neuman, R. Epileptiform bursts elicited in CA3 hippocampal neurons by a variety of convulsants are not blocked by N-methyl-D-aspartate antagonists / R. Neuman, E. Cherubini, Y Ben-Ari // Brain Research. - 1988. - Vol. 459 (2). -P. 265-274.

286. Nicholson, G. M., Differing actions of convulsant and nonconvulsant barbiturates - an electrophysiological study in the isolated spinal-cord of the rat / G. M. Nicholson, I. Spence, G. A. R. Johnston // Neuropharmacology. - 1988. -Vol. 27 (5). - P. 459-465.

287. Nitecka, L. Maturation of kainic acid seizure-brain damage syndrome in the rat. II. Histopathological sequelae / L. Nitecka, E. Tremblay, G. Charton, J. P. Bouillot, M. L. Berger, Y. Ben-Ari // Neuroscience. - 1984. - Vol. 13 (4). -P. 1073-1094.

288. Nunes, M. L. Neurological outcome of newborns with neonatal seizures: a cohort study in a tertiary university hospital / M. L. Nunes, M. P. Martins, B. M. Barea, R. C. Wainberg, J. C. Costa // Arquivos de Neuropsiquiatria. - 2008. -Vol. 66 (2A). - P. 168-174.

289. Olsen, R. W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update / R. W. Olsen, W. Sieghart // Pharmacological Reviews. - 2008. - Vol. 60 (3). - P. 243-260.

290. Owens, D. F. Excitatory GABA responses in embryonic and neonatal cortical slices demonstrated by gramicidin perforated-patch recordings and calcium imaging / D. F. Owens, L. H. Boyce, M. B. Davis, A. R. Kriegstein // Journal of Neuroscience. - 1996. - Vol. 16 (20). - P. 6414-6423.

291. Owens, D. F. Is there more to GABA than synaptic inhibition? /

D. F. Owens, A. R. Kriegstein // Nature Reviews. Neuroscience. - 2002. - Vol. 3 (9).

- P. 715-727.

292. Ozawa, S. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system / S. Ozawa, H. Kamiya, K. Tsuzuki // Progress in Neurobiology. - 1998. - Vol. 54 (5).

- P. 581-618.

293. Pace, A. J. Ultrastructure of the inner ear of NKCC1-deficient mice / A. J. Pace, V. J. Madden, O. W. Henson, Jr., B. H. Koller, M. M. Henson // Hearing Research. - 2001. - Vol. 156 (1-2). - P. 17-30.

294. Painter, M. J. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures / M. J. Painter, M. S. Scher, A. D. Stein, S. Armatti, Z. M. Wang, J. C. Gardiner, N. Paneth, B. Minnigh, J. Alvin // New England Journal of Medicine.

- 1999. - Vol. 341 (7). - P. 485-489.

295. Pallud, J. Epileptic seizures in diffuse low-grade gliomas in adults / J. Pallud, E. Audureau, M. Blonski, N. Sanai, L. Bauchet, D. Fontaine,

E. Mandonnet, E. Dezamis, D. Psimaras, J. Guyotat, P. Peruzzi, P. Page, B. Gal,

E. Parraga, M. H. Baron, M. Vlaicu, R. Guillevin, B. Devaux, H. Duffau, L. Taillandier, L. Capelle, G. Huberfeld // Brain. - 2014. - Vol. 137 (2). - P. 449-462.

296. Palma, E. Anomalous levels of Cl- transporters in the hippocampal subiculum from temporal lobe epilepsy patients make GABA excitatory / E. Palma, M. Amici, F. Sobrero, G. Spinelli, S. Di Angelantonio, D. Ragozzino, Mascia, A.,

C. Scoppetta, V. Esposito, R. Miledi, F. Eusebi // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103 (22). -P. 8465-8468.

297. Pathak, H. R. Disrupted dentate granule cell chloride regulation enhances synaptic excitability during development of temporal lobe epilepsy / H. R. Pathak,

F. Weissinger, M. Terunuma, G. C. Carlson, F. C. Hsu, S. J. Moss, D. A. Coulter // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27 (51). - P. 14012-14022.

298. Payne, J. A. Functional characterization of the neuronal-specific K-Cl cotransporter: implications for [K+]o regulation / J. A. Payne // American Journal of Physiology. - 1997. - Vol. 273 (5). - P. C1516-C1525.

299. Payne, J. A. Cation-chloride co-transporters in neuronal communication, development and trauma / J. A. Payne, C. Rivera, J. Voipio, K. Kaila // Trends in Neurosciences. - 2003. - Vol. 26 (4). - P. 199-206.

300. Pfeffer, C. K. NKCC1-dependent GABAergic excitation drives synaptic network maturation during early hippocampal development / C. K. Pfeffer, V. Stein,

D. J. Keating, H. Maier, I. Rinke, Y. Rudhard, M. Hentschke, G. M. Rune,

246

T. J. Jentsch, C. A. Hubner // Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29 (11). -P. 3419-3430.

301. Pin, J. P. The metabotropic glutamate receptors: structure and function / J. P. Pin, R. Duvoisin // Neuropharmacology. - 1995. - Vol. 34 (1). - P. 1-26.

302. Pisani, F. Neonatal seizures and postneonatal epilepsy: a 7-y follow-up study / F. Pisani, B. Piccolo, G. Cantalupo, C. Copioli, C. Fusco, A. Pelosi, C. A. Tassinari, S. Seri // Pediatric Research. - 2012. - Vol. 72 (2). - P. 186-193.

303. Pitkanen, A. New data suggest that discontinuation of status epilepticus is not necessary for antiepileptogenic effect in immature brain / A. Pitkanen // Epilepsy Currents. - 2006. - Vol. 6 (5). - P. 170-172.

304. Plotkin, M. D. Expression of the Na-K-2Cl cotransporter is developmentally regulated in postnatal rat brains: a possible mechanism underlying GABA's excitatory role in immature brain / M. D. Plotkin, E. Y. Snyder, S. C. Hebert, E. Delpire // Journal of Neurobiology. - 1997. - Vol. 33 (6). - P. 781-795.

305. Pond, B. B. Chloride transport inhibitors influence recovery from oxygen-glucose deprivation-induced cellular injury in adult hippocampus / B. B. Pond, F. Galeffi, R. Ahrens, R. D. Schwartz-Bloom // Neuropharmacology. -2004. - Vol. 47 (2). - P. 253-262.

306. Popovici, T. Effects of kainic acid-induced seizures and ischemia on c-fos-like proteins in rat brain / T. Popovici, A. Represa, V. Crepel, G. Barbin, M. Beaudoin, Y. Ben-Ari // Brain Research. - 1990. - Vol. 536 (1-2). - P. 183-194.

307. Price, T. J. Role of cation-chloride-cotransporters (CCC) in pain and hyperalgesia / T. J. Price, F. Cervero, Y. de Koninck. // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 5 (6). - P. 547-555.

308. Pritchett, D. B. Type I and type II GABAA-benzodiazepine receptors produced in transfered cells / D. B. Pritchett, H. Luddens, P. Seeburg // Science. -1989a. - Vol. 245 (4924). - P. 1389-1392.

309. Pritchett, D. B. Importance of a novel GABAA receptor subunit for benzodiazepine pharmacology / D. B. Pritchett, H. Sontheimer, B. D. Shivers, S. Ymer, H. Kettenmann, P. R. Schofield, P. H. Seeburg // Nature. - 1989b. -Vol. 338 (6216). - P. 582-585.

310. Proctor, W. R. Comparison of presynaptic and post-synaptic actions of pentobarbital and phenobarbitone in neuromuscular junction of the frog / W. R. Proctor, J. N. Weakly // Journal of Physiology. - 1976. - Vol. 258 (1). - P. 257268.

311. Puskarjov, M. Activity-dependent cleavage of the K-Cl cotransporter KCC2 mediated by calcium-activated protease calpain / M. Puskarjov, F. Ahmad, K. Kaila, P. Blaesse // Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 32 (33). - P. 1135611364.

312. Puskarjov, M. A variant of KCC2 from patients with febrile seizures impairs neuronal Cl- extrusion and dendritic spine formation / M. Puskarjov, P. Seja, S. E. Heron, T. C. Williams, F. Ahmad, X. Iona, K. L. Oliver, B. E. Grinton, L. Vutskits, I. E. Scheffer, S. Petrou, P. Blaesse, L. M. Dibbens, S. F. Berkovic, K. Kaila // EMBO Reports. - 2014. - Vol. 15 (6). - P. 723-729.

313. Rafiq, A. Generation and propagation of epileptiform discharges in a combined entorhinal cortex/hippocampal slice / A. Rafiq, R. J. DeLorenzo,

D. A. Coulter // Journal of Neurophysiology. - 1993. - Vol. 70 (5). - P. 1962-1974.

314. Rakhade, S. N. Epileptogenesis in the immature brain: emerging mechanisms / S. N. Rakhade, F. E. Jensen // Nature Reviews. Neurology. - 2009. -Vol. 5 (7). - P. 380-391.

315. Rantala, H. Efficacy of five days' barbiturate anesthesia in the treatment of intractable epilepsies in children / H. Rantala, A. L. Saukkonen, M. Remes, M. Uhari // Epilepsia. - 1999. - Vol. 40 (12). - P. 1775-1779.

316. Raspall-Chaure, M. Outcome of paediatric convulsive status epilepticus: a systematic review / M. Raspall-Chaure, R. F. Chin, B. G. Neville, R. C. Scott // The Lancet. Neurology. - 2006. - Vol. 5 (9). - P. 769-779.

317. Reddy, D. S. Experimental models of status epilepticus and neuronal injury for evaluation of therapeutic interventions / D. S. Reddy, R. Kuruba // International Journal of Molecular Sciences. - 2013. - Vol. 14 (9). - P. 18284-18318.

318. Reid, C. A. Benzodiazepine efficacy in a mouse model of absence epilepsy vased on a human mutation in the gamma2 GABA-A Subunit / C. A. Reid, N. Taylor, S. F. Berkovic, S. Petrou // Epilepsia. - 2009. - Vol. 50 (4). - P. 254-255.

319. Rivera, C. BDNF-induced TrkB activation down-regulates the K+-Cl-cotransporter KCC2 and impairs neuronal Cl- extrusion / C. Rivera, H. Li, J. Thomas-Crusells, H. Lahtinen, T. Viitanen, A. Nanobashvili, Z. Kokaia, M. S. Airaksinen, J. Voipio, K. Kaila, M. Saarma // Journal of Cell Biology. - 2002. -Vol. 159 (5). - P. 747-752.

320. Rivera, C. Two developmental switches in GABAergic signalling: the K+-Cl- cotransporter KCC2 and carbonic anhydrase CAVII / C. Rivera, J. Voipio, K. Kaila // Journal of Physiology. - 2005. - Vol. 562 (1). - P. 27-36.

321. Rivera, C. The K+/Cl- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation / C. Rivera, J. Voipio, J. A. Payne,

E. Ruusuvuori, H. Lahtinen, K. Lamsa, U. Pirvola, M. Saarma, R. Kaila // Nature. -1999. - Vol. 397 (6716). - P. 251-255.

322. Rivera, C. Mechanism of activity-dependent downregulation of the neuron-specific K-Cl cotransporter KCC2 / C. Rivera, J. Voipio, J. Thomas-Crusells, H. Li, Z. Emri, S. Sipila, J. A. Payne, L. Minichiello, M. Saarma, R. Kaila // Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24 (19). - P. 4683-4691.

323. Riviello, P. Lack of cell loss following recurrent neonatal seizures / P. Riviello, I. de Rogalski Landrot, G. L. Holmes // Developmental Brain Research. -2002. - Vol. 135 (1-2). - P. 101-104.

324. Rogawski, M. A. The neurobiology of antiepileptic drugs / M. A. Rogawski, W. Löscher // Nature Reviews. Neuroscience. - 2004. - Vol. 5 (7). -P. 553-564.

325. Romijn, H. J. At what age is the developing cerebral cortex of the rat comparable to that of the full-term newborn human baby? / H. J. Romijn, M. A. Hofman, A. Gramsbergen // Early Human Development. - 1991. - Vol. 26 (1). - P. 61-67.

326. Rosenmund, C. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel / C. Rosenmund, Y. Stern-Bach, C. F. Stevens // Science. - 1998. - Vol. 280 (5369). -P. 1596-1599.

327. Ross, K. C. Developmental and genetic audiogenic seizure models: behavior and biological substrates / K. C. Ross, J. R. Coleman // Neuroscience and Biobehabioral Reviews. - 2000. - Vol. 24 (6). - P. 639-653.

328. Rovira, C. Benzodiazepines modulate calcium spikes in young and adult hippocampal cells / C. Rovira, Y Ben-Ari // Neuroreport. - 1994. - Vol. 5 (16). -P. 2125-2129.

329. Rozenberg, F. Distribution of GABAergic neurons in late fetal and early postnatal rat hippocampus / F. Rozenberg, O. Robain, L. Jardin, Y Ben-Ari // Developmental Brain Research. - 1989. - Vol. 50 (2). - P. 177-187.

330. Ruusuvuori, E. Carbonic anhydrase isoform VII acts as a molecular switch in the development of synchronous gamma-frequency firing of hippocampal CA1 pyramidal cells / E. Ruusuvuori, H. Li, K. Huttu, J. M. Palva, S. Smirnov, C. Rivera, K. Kaila, J. Voipio // Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24 (11). -P. 2699-2707.

331. Sanchez, R. M. Maturational aspects of epilepsy mechanisms and consequences for the immature brain / R. M. Sanchez, F. E. Jensen // Epilepsia. -2001. - Vol. 42 (5). - P. 577-585.

332. Sankar, R. Epileptogenesis during development: injury, circuit recruitment, and plasticity / R. Sankar, D. Shin, H. Liu, C. Wasterlain, A. Mazarati // Epilepsia. - 2002. - Vol. 43 (5). - P. 47-53.

333. Scanziani, M. GABA spillover activates postsynaptic GABA(B) receptors to control rhythmic hippocampal activity / M. Scanziani // Neuron. - 2000. -Vol. 25 (3). - P. 673-681.

334. Scanziani, M. Target cell-specific modulation of transmitter release at terminals from a single axon / M. Scanziani, B. H. Gähwiler, S. Charpak // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1998. - Vol. 95 (20). - P. 12004-12009.