Регенеративные и косметические эффекты топических лекарственных форм солей ацексамовой кислоты при ожоговых поражениях кожи (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Алхататнех Башар Абед Саллам

• Алхататнех Башар Абед Саллам
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Алхататнех Башар Абед Саллам

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ ОЖОГОВОЙ РАНЫ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ, ПОИСК ИННОВАЦИОННЫХ И ЭФФЕКТИВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СТРАТЕГИЙ(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Классификация ожогов в зависимости от глубины и распространенности повреждения тканей

1.2 Осложнения ожоговой травмы, возникающие во время проведения лечения

1.3 Роль окислительного стресса в патогенезе ожогового поражения

1.4 Уход за пациентами с ожоговой травмой

1.5 Фармакологические подходы к лечению ожоговой раны

1.6 Повязки при ожоговых ранах

1.6.1 Активные гидрогели для обработки перевязочных материалов для ожоговых ран

1.6.2 Клиническое применение повязок на медовой основе в лечении ожоговых поражений кожи

1.6.3 Повязки на основе хитина

1.7 Физические методы лечения ожоговой раны: вакуумная терапия в ожоговой клинике

1.8 Применение ларвотерапии в клинике ожоговой раны

1.9 Применение кожи рыб в лечении ожоговых ран

1.10 Успехи регенеративных технологий в лечении ожоговых ран

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общий план экспериментально-фармакологического исследования

2.2 Соответствие диссертации биоэтическим требованиям

2.3 Общие сведения о лабораторных животных и условиях их содержания

2.4 Виды лекарственных форм для топического применения

2.5 Моделирование экспериментальной патологии - термической ожоговой раны

2.6 Моделирование экспериментальной патологии - химической ожоговой раны

2.7 Методы морфологического исследования

2.8 Метод оценки косметического результата топического применения соли ацексамовой кислоты

2.9 Методы оценки воспалительной реакции

2.10 Метод определения влияния цериевой и серебряной солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты на пролиферацию фибробластов

2.11 Метод лазерспеклвизуализации для определения состояния ангиогенеза

2.12 Статистический анализ полученных экспериментальных результатов

ГЛАВА 3. РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИЙ ПОТЕНЦИАЛ ЦЕРИЕВОЙ И СЕРЕБРЯНОЙ СОЛЕЙ К-АЦЕТИЛ-6-АМИНОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ТЕРМИЧЕСКОМ И ХИМИЧЕСКОМ ОЖОГОВОМ ПОВРЕЖДЕНИИ КОЖИ

3.1 Ранозаживляющий потенциал цериевой и серебряной солей ацексамовой (К-ацетил-6-аминогексановой) кислоты при термическом ожоговом повреждении кожи

3.2 Ранозаживляющий потенциал цериевой и серебряной солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты при химическом ожоговом повреждении кожи

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ МЕХАНИЗМОВ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ СОЛЕЙ К-АЦЕТИЛ-6-

АМИНОГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ОЖОГОВОМ ПОВРЕЖДЕНИИ В

ЭКСПЕРИМЕНТЕ

4.1 Влияние ЛХТ-7-17, ЛХТ-8-17 на воспалительную инфильтрацию нейтрофилов и экспрессию р38 тканей в области экспериментального ожогового поражения кожи крыс

4.2 Влияние ЛХТ-7-17, ЛХТ-8-17 на экспрессию интерлейкина-6 в тканях области экспериментального ожогового термического поражения кожи крыс

4.3 Влияние топического применения лекарственных форм ЛХТ-7-17 и ЛХТ-8-17 на интенсивность кровотока в ожоговой ране по данным лазерной спеклвизуализации

4.4 Влияние цериевой и серебряной солей ацексамовой (К-ацетил-6-аминогексановой) кислоты на пролиферацию и миграционный потенциал фибробластов

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1 Итоги выполнения диссертационного исследования

5.2 Дальнейшее направление развития темы исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регенеративные и косметические эффекты топических лекарственных форм солей ацексамовой кислоты при ожоговых поражениях кожи (экспериментальное исследование)»

Актуальность работы

Ожоговая рана - это повреждение кожи или других тканей, вызванное главным образом воздействием тепла, ионизирующего излучения, электричества или контакта с химическими веществами [1, 2]. На тяжесть ожога влияет ряд факторов, таких как механизм травмы, время контакта, глубина и протяженность ожога, возраст и общее состояние пострадавшего, а также региональные и социально-экономические факторы [1-4].

В настоящее время во всем мире ежегодно за медицинской помощью по поводу ожогов обращаются 6 миллионов пациентов. В США (с населением около 314 млн. человек) ежегодно от ожогов страдают 1,25 млн человек. Из них 450 000 лечатся и 5 500 умирают в результате ожоговой травмы [2-4]. Систематический обзор показал, что уровень смертности от ожогов колеблется от 1,4% до 18% по всей Европе [5].

Ожоговые травмы часто классифицируют на основе глубины поражения (т. е. поверхностные, частичные и полнослойные ожоги) и размера пораженного участка кожи, оцениваемого в процентах от общей площади поверхности тела [6]. Поверхностные ожоги обычно не требуют госпитализации и специального медикаментозного лечения, в то время как при наиболее тяжелых, глубоких ожогах всегда необходимо хирургическое вмешательство.

Терапевтические стратегии при неполных (также называемых ожогами второй степени) ожогах наиболее противоречивы. Поверхностные ожоги поражают эпителий и проникают в сосочковый слой дермы. В то время как глубокие ожоги требуют хирургического вмешательства для пересадки кожи, поверхностные ожоги обычно не требуют хирургического вмешательства, однако доступные варианты местного лечения, которые включают лекарственные формы сульфадиазина серебра, цинка и др. не всегда отвечают нуждам ожоговой клиники [7]. В настоящее время не существует

золотого стандарта местного лечения поверхностных ожогов. Выбор лечения в основном основан на индивидуальном опыте и институциональных рекомендациях. Хотя было показано, что различные варианты лечения имеют определенные преимущества для заживления раны, строго контролируемых сравнений эффектов топических лекарственных форм на разных этапах заживления раны не проводилось, что говорит об отсутствии строгой доказательной основы.

В этой связи проведение фармакологического экспериментального сравнительного исследования новых оригинальных солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты, содержащих наночастицы серебра и церия, в виде 1% геля и спрея соответственно представляется весьма актуальным и полностью отвечает потребности в изыскании эффективных и безопасных методов нехирургического лечения ожоговых повреждений кожи.

Степень разработанности темы исследования

В нашей стране в течение ряда лет ведется поиск оптимальных фармакологических решений для повышения регенерационной способности тканей при их раневом поражении различной этиологии. Было установлено, что большим потенциалом в качестве потенциальных источников биологически активных веществ - регуляторов ранозаживления являются производные К-ацетил-6-аминогексановой (ацексамовой) кислоты [8].

Учеными Всесоюзного научного центра по безопасности биологически активных веществ в сотрудничестве с коллегами из ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) была разработана технология синтеза солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты, содержащих в качестве 3-гидроксипиридин, серебро, наночастицы металла группы лантанидов - церия [9].

В проведенных ранее в Центре доклинических исследований инновационных лекарственных средств медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева» исследованиях было показано, что применение

спрея цериевой соли К-ацетил-6-аминогексановой кислоты у животных с сахарным диабетом 1 и 2 типа и полнослойной раной кожи стимулирует неоангиогенез, снижает продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1 бета и ФНО-альфа, сдерживает чрезмерную активацию процессов перекисного окисления липидов наряду с активацией антиокислительных механизмов. Кроме того, у лекарственной формы были обнаружены противомикробные свойства в отношении музейных штаммов золотистого стафилококка и синегнойной палочки [9, 10].

Цель работы

Определить ранозаживляющий потенциал и возможные механизмы действия серебряной и цериевой солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты при местном применении в виде топических лекарственных форм при ожоговых повреждениях кожи, вызванных термическим и химическим воздействием.

Задачи исследования

1. Оценить ранозаживляющее и косметическое действие серебряной (ЛХТ-7-17) и цериевой (ЛХТ-8-17) солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты при местном применении в виде топических лекарственных форм при ожоговом повреждении кожи лабораторных крыс, вызванном термическим воздействием.

2. Изучить ранозаживляющее и косметическое действие серебряной и цериевой солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты при местном применении в виде топических лекарственных форм при ожоговом повреждении кожи лабораторных крыс, вызванном воздействием концентрированной уксусной кислоты.

3. Изучить влияние местного применения 1% геля, содержащего в качестве действующего вещества ЛХТ-7-17, и 1% спрея, содержащего в качестве действующего вещества ЛХТ-8-17, на глубину нейтрофильной

инфильтрации тканей ожоговой раны и экспрессию внутриклеточного регуляторного белка р38.

4. Определить уровень тканевой экспрессии ИЛ-6 в пораженной области у лабораторных крыс с термической ожоговой травмой на фоне местного применения 1% геля, содержащего в качестве действующего вещества ЛХТ-7-17, и 1% спрея, содержащего в качестве действующего вещества ЛХТ-8-17.

5. Изучить поверхностный кровоток в открытой кожной ране лабораторных крыс, вызванной ожоговой травмой, на фоне топического применения лекарственных форм серебряной и цериевой солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты инновационным методом лазерной спеклвизуализации.

6. Оценить пролиферацию и миграционный потенциал фибробластов при их инкубировании в присутствии 10-5 М серебряной и цериевой солей N ацетил-6-аминогексановой кислоты.

Научная новизна

Выполнено экспериментально-фармакологическое исследование, посвященное комплексной оценке возможностей стимуляции ранозаживления ожоговой раны, вызванной воздействием термического и химического повреждающего фактора, путем курсового топического применения серебряной и цериевой солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты в виде 1% геля и спрея соответственно.

Установлено, что местное курсовое применение солей К-ацетил-6-аминогексановой кислоты в форме 1% геля и 1% спрея ускоряет реэпителизацию ожоговой раны кожи, вызванной термическим воздействием, а также препятствует формированию гипертрофического рубца в пораженной области. При этом, более эффективным средством местного воздействия на область поражения является соль К-ацетил-6-аминогексановой кислоты, содержащая 1% наночастицы церия. По

изученным показателям указанная лекарственная форма превосходит препарат сравнения Э-пантенола в лекарственной форме спрей-пена.

Впервые показано, что топическое десятидневное применение 1% геля, содержащего ЛХТ-7-17, и 1% спрея, содержащего ЛХТ-8-17 в качестве действующих веществ, способствует восстановлению целостности ожоговой раны кожи крыс, вызванной воздействием концентрированной уксусной кислоты. По скорости реэпителизации лекарственная форма серебряной соли К-ацетил-6-аминогексановой кислоты (ЛХТ-7-17) имеет преимущество перед церий-содержащим аналогом и препаратом сравнения.

Доказано, что на модели термической ожоговой травмы локальное нанесение на область повреждения 1% геля ЛХТ-7-17 снижает нейтрофильную инфильтрацию тканей раны в 3,6 раз при сравнении с контролем на 5 сутки и в 1,75 раза на 10 сутки; местное воздействие 1% спреем ЛХТ-8-17 уменьшает нейтрофильную популяцию в ране в 6,5 раз при сравнении с контролем на 5 сутки и в 2,8 раза на 10 сутки. В основе ограничения нейтрофильной реакции лежит пропорциональное подавление внутриклеточной активации (фосфорилирования) регуляторного пептида р-р38.

Установлено, что ограничение воспалительной реакции под действием топического применения лекарственных форм, содержащих соли К-ацетил-6-аминогексановой кислоты ЛХТ-7-17 и ЛХТ-8-17, обусловлено, в том числе, снижением экспрессии ИЛ-6 в среднем на 18% и 27% на 5 сутки и 7% и 16% на сутки 10 патологического процесса по сравнению с контрольными значениями соответственно.

Впервые примененный для оценки кровотока в поверхностных слоях ожоговой раны инновационный метод лазерной спеклвизуализации позволил установить, что топическое применение серебряной и цериевой солей N ацетил-6-аминогексановой кислоты в форме 1% геля и 1% спрея повышает интенсивность тканевого кровотока в ожоговой ране на 4 сутки моделирования патологического процесса на 31 и 55% соответственно.

В опытах in vitro впервые установлено, что инкубация культур фибробластов в присутствии 10-5 М субстанций ЛХТ-7-17 и ЛХТ-8-17 в течение 48 часов сопровождается ростом пролиферативной активности клеток на 43 и 74%, а также приводит к повышению подвижности клеток в тесте двойного колодца на 16 и 68% соответственно.

Научно-практическая значимость работы

Установленные закономерности стимуляции ранозаживления (реэпителизации) термического ожогового поражения кожи под действием топического применения цериевой и серебряной солей N-ацетил-б-аминогексановой кислоты в форме 1% геля и 1% спрея может быть использовано при планировании доклинического изучения кандидатов в лекарственные препараты, действующим веществом которых являются фармацевтические субстанции ЛХТ-7-17 и ЛХТ-8-17.

Разработанные в рамках исследования и использованные в настоящей работе лекарственные формы - 1% гель и 1% спрей могут служить прототипом для создания готовых лекарственных кандидатов в лекарственные препараты, действующим веществом которых являются соединения, действующим веществом в которых будут ЛХТ-7-17 и ЛХТ-8-17.

Инновационный метод лазерной спеклвизуализации может быть с успехом применен в экспериментальных фармакологических и иных доклинических исследованиях для оценки изменений поверхностного кровотока в открытых кожных ранах под действием исследуемых новых биологически-активных веществ.

Методология и методы исследования

Планирование настоящего экспериментально-фармакологического исследования включало как решение методологических и методических вопросов, так и построение четкой последовательности научного процесса,

позволяющего в рамках преемственности получить исчерпывающие доказательства выдвинутой гипотезы.

Для моделирования патологического процесса выбрали два ведущих этиологических фактора, приводящих к ожоговому поражению кожи и слизистых оболочек. Воспроизводили экспериментальную патологию в виде неполнослойной ожоговой раны - эквивалента термического ожога 2 степени. С использованием этой модельной системы изучили динамику ранозаживления на фоне топического применения цериевой и серебряной соли №ацетил-6-аминогексановой кислоты в виде спрея и крема. На указанной модели проследили динамику микроморфологической эволюции ожоговой раны на фоне экспериментального местного лечения с использованием светооптических методов и специальных методов окрашивания. Для оценки косметических эффектов экспериментальной топической терапии использовали комплексную шкалу SCAR.

Также воспроизводили экспериментальную патологию в виде неполнослойной ожоговой раны - эквивалента химического ожога, вызванного воздействием ледяной уксусной кислоты на поврежденную кожу крысы. С использованием этой модельной системы также изучили динамику ранозаживления на фоне топического применения цериевой и серебряной соли №ацетил-6-аминогексановой кислоты в виде спрея и крема.

В рамках исследования механизмов топического лечебного действия цериевой и серебряной соли №ацетил-6-аминогексановой кислоты в виде спрея и геля определили ряд механизмов, обусловливающих эффективность предложенного метода воздействия. В частности, определили влияние местного экспериментального лечения на активность воспалительного процесса. Для этого изучили экспрессию гена интерлейкина-6 (ИЛ-6) в образцах ткани животных из области повреждения, а также нейтрофильную инфильтрацию тканей раны с применением иммуногистохимического (ИГХ) метода.

Поскольку фибробласты являются одной из ведущих клеточных популяций, определяющих направление, скорость и успех ранозаживления при ожоговой травме, также изучили влияние цериевой и серебряной соли N ацетил-6-аминогексановой кислоты в виде фармацевтических субстанций на активность фибробластов (пролиферативный потенциал и двигательную активность) в культуре клеток.

Обобщение и анализ полученных экспериментально-фармакологических результатов проводили с применением методов медико-биологической статистики.

Связь диссертации с основными научными темами. Внедрение

результатов работы

Выполнение настоящей диссертационной работы было частично поддержано грантом Президента Российской Федерации для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации НШ-843.2022.3, а также научно-методической поддержке Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

Ключевые научные положения и выводы диссертационного исследования внедрены в учебную работу кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» (Саранск) и клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва), а также используются в работе научного семинара научных подразделений (лабораторий) Центра

доклинических исследований инновационных лекарственных средств медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» (Саранск).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Локальное курсовое воздействие на область термического и химического ожога 2-3 степени топическими лекарственными формами - 1% гелем серебряной соли N-ацетил-б-аминогексановой кислоты и 1% спреем цериевой соли N-ацетил-б-аминогексановой кислоты сопровождается сокращением сроков реэпителизации ожоговой раны и улучшением косметических исходов экспериментального лечения.

2. Обе изученные в работе лекарственные формы производных N-ацетил-б-аминогексановой кислоты проявляют однонаправленное действие по ограничению степени нейтрофильной инфильтрации раневых тканей, экспрессии интерлейкина-6 и фосфорилирования внутриклеточного р-38-ассоциированного сигнального пути, что позволяет констатировать реализацию у соединений ЛХТ-7-17 и ЛХТ-8-17 противовоспалительных свойств при ожоговом процессе.

3. Стимуляция ранозаживления ожоговой раны кожи под действием ежесуточного однократного применения солей N-ацетил-б-аминогексановой кислоты с наночастицами серебра и церия в качестве заместителей в 1% топических лекарственных формах обусловлена, помимо противовоспалительных свойств, также способностью соединений стимулировать локальный кровоток в ране и повышать пролиферативный и мобилизационный потенциал основной клеточной популяции грануляционной ткани - фибробластов.

Степень достоверности

Достоверность основных научных положений и выводов, сформулированных в результате выполнения настоящего диссертационного исследования обусловлена совокупностью ряда обстоятельств. Среди них

стоит выделить грамотно разработанный дизайн экспериментально-фармакологического доклинического исследования, статистически-обоснованный объем наблюдений в каждой группе и количество экспериментальных групп животных, позволяющие достичь репрезентативных результатов. Также достоверность выводов определяется использованием в работе фармацевтических лекарственных форм и действующих веществ ЛХТ-7-17 и ЛХТ-8-17, прошедших аналитический контроль чистоты и количественного состава. Обоснованность положений связана с применением в работе обоснованных и валидированных методов воспроизведения модельной патологии, описанной в авторитетных научных источниках, а также методов морфологического, иммуногистохимического исследования, молекулярных и культуральных методов исследования. Достоверность положений и выводов также определяется корректным применением методов вариационной статистики для анализа полученных научных результатов.

Апробация диссертационной работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместном расширенном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, факультетской хирургии с курсами топографической анатомии и оперативной хирургии, урологии и детской хирургии, педиатрии, госпитальной терапии, протокол №1 от 19.09.2023 г.

Результаты проведенного диссертационного исследования обсуждались и докладывались на XXIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2021), XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2020), конференции молодых ученых «Огаревские чтения» (Саранск, 2022 г).

Личный вклад автора

Лично диссертанту принадлежит идея проведения настоящего диссертационного исследования. Автор сформулировал научную гипотезу, поставил вопросы, на которые предстояло найти обоснованные ответы. Автор лично предложил и разработал дизайн экспериментально-фармакологического исследования, провел тщательный анализ доступных литературных источников в рассматриваемой области. Автору принадлежит и выбор методов исследования. В составе научного коллектива диссертант является автором метода получения одного из изученных в работе соединений, содержащих соль N-ацетил-б-аминогексановой кислоты. Автор самостоятельно адаптировал и смоделировал экспериментальную патологию, провел все эксперименты на крысах, лично выполнял все интервенции, забирал биологический материал, осуществлял уход за лабораторными животными, включенными в эксперимент. При непосредственном и деятельном участии автора проведены светооптические наблюдения, иммуногистохимические и молекулярные методы исследования. Автор участвовал в проведении исследований в культуре клеток, самостоятельно вел базу исследования, выполнял все аналитические вычисления. Автор принимал непосредственное и самое деятельное участие в подготовке всех публикаций по теме своей работы, написании рукописи и автореферата диссертации.

Публикации по теме диссертационной работы

По теме настоящей диссертационной работы автор опубликовал 5 научных работ, из которых 2 полнотекстовые статьи опубликованы в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 1 - в журнале, индексируемом международными цитатно-аналитическими системами Scopus и Web of Science.

Объём и структура работы

Диссертация оформлена традиционным образом, написана по строгому плану и состоит из следующих разделов: введения; первой главы - обзора литературы; второй главы, описывающей методологические подходы к выполнению работы; третьей и четвертой глав, описывающих результаты исследования; пятой главы (заключения), обобщающей и критически анализирующей полученные результаты; выводов; практических рекомендаций; списка обозначений и сокращений; списка литературы.

Диссертация изложена на 128 страницах компьютерного текста, иллюстрирована двадцатью восьмью рисунками и двумя таблицами. Библиографический список содержит выходные данные 168 работ, из которых 2 работы отечественных и 166 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ ОЖОГОВОЙ РАНЫ: СОВРЕМЕННОЕ

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ, ПОИСК ИННОВАЦИОННЫХ И ЭФФЕКТИВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СТРАТЕГИЙ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Во всем мире ожоги являются четвертым по частоте видом травм после дорожно-транспортных происшествий, падений и физического насилия [11]. До первой половины ХХ века лечение ожоговых больных было очень ограниченным, и пациенты очень часто умирали от гиперволемического шока в первые дни после ожоговой травмы [12]. Во второй половине ХХ века интенсивное развитие получили теоретические и практические вопросы регенеративной медицины, лечения ожогов и фармакотерапия. Тем не менее лечение ожоговых ран остается сложной задачей.

При госпитализации пациента в палату следует учитывать несколько факторов, начиная от причины травмы, степени поражения и проникновения в ткани. Первоначальная клиническая оценка области ожога часто затруднена и может быть связана с неправильной классификацией, особенно при ожогах средней степени. При более глубоких поражениях пациентам нередко требуется хирургическое вмешательство с иссечением необратимо измененных тканей. Одного консервативного лечения при глубоких и обширных ожоговых ранах часто бывает недостаточно из-за тяжелого общего состояния больного [13]. Правильно организованное и грамотное лечение ожоговой травмы, как правило, приводит к терапевтическому успеху, но до сих пор не разработаны и не внедрены в широких масштабах идеальные повязки для ожоговых ран, которые позволяли бы достигать их полного самозаживление без постоянного контроля и ухода. В настоящее время на рынке доступно несколько гидрогелевых, гидроколлоидных и гидроволокнистых повязок [14, 15]. Несмотря на множество профилактических мер, на протяжении лечебного процесса могут возникать различного рода осложнения. Отделяемое ожоговой раны само по себе

представляет прекрасную адгезивную поверхность и питательную среду для размножения микроорганизмов, становясь причиной инфекционных осложнений как экзогенной, так и эндогенной природы [16]. Возникновение вторичной инфекции утяжеляет общее состояние пациентов, усложняет выздоровления, увеличивает продолжительность госпитализации и существенно удорожает стоимость медицинской помощи.

1.1 Классификация ожогов в зависимости от глубины и распространенности повреждения тканей

Поверхностное повреждение (ожог I степени). Повреждение не выходящее за рамки эпидермиса сопровождается покраснением, небольшим отеком и умеренным болевым синдромом, как правило, проходящим в течение 24-48 часов после воздействия термического повреждающего фактора [17]. Поврежденный эпидермис слущивается в течение 7-10 суток без формирования рубцовых изменений. Наиболее ярким примером подобного ожогового поражения кожи является солнечный ожог [18].

Ожоговое поражение II степени характеризуется вовлечением в патологический процесс эпидемиса и части дермы. Кроме того, данная степень ожоговой травмы может включать так называемую мозаичную форму [18].

Ожог 11А степени сопровождается поражением эпидермиса и поверхностных слоев дермы. На фоне резкой болезненности формируются волдыри. Заживление происходит в течение 14-21 суток [19].

Ожог 11В степени сопровождается поражением эпидермиса и слоев дермы, не захватывающих луковицы волосяных фолликулов и потовых желез. Кожа резко гиперемирована, наблюдающаяся обильная экссудация обусловливает образование обширных волдырей. Обширный некроз нарушает перспективы последующей эпителизации пораженной области, что

требует применения трансплантационных технологий в плане лечения [17, 19]. Заживление может занимать 17-35 дней.

Глубокие ожоги, проникающую на всю толщу дермы классифицируются как III степень ожоговой травмы. Ткань дермы полностью разрушена. Обожженная кожа сухая и жесткая. Цвет эпидермиса коричневый, бронзовый или красный. Характерно отсутствие боли вслествие гибели болевых рецепторов. Необходимо хирургическое лечение, трансплантация или реконструктивное лечение [18].

Распространение поражения на глубжележащие ткани (мышцы, кости) знаменует формирование ожога IV степени. Это смешанный ожог. Сочетает в себе признаки ожогов второй и третьей степени. Эти ожоги проникают из эпидермиса в слой подкожной клетчатки, хотя у некоторых пациентов может наблюдаться вовлечение мышц/костей, что приводит к локальному некрозу. Эти виды ожогов необходимо лечить консервативно и хирургически [17, 18]. Все виды ожогов и их характеристики представлены на рисунках 1 и 2.

Рисунок 1 - Соответствие степени ожога глубине поражения тканей, адаптировано по [19-21]. * ПЖК - подкожно-жировая клетчатка

При определении тактики лечения зависит от протяженности (площади) и глубины ожога следует учитывать рекомендации Американской ожоговой ассоциации.

Тяжелые ожоги [22, 23]:

Ожоги II степени, поражающие более 25% поверхности тела у взрослых.

Ожоги II степени с поражением более 20% поверхности тела у детей.

Ожоги 3 степени поражают более 10% поверхности тела.

Ожоги органов дыхания, электрические ожоги, ожоги, осложненные другими тяжелыми травмами.

Ожоги с обширным поражением рук, лица, глаз, ушей, стоп и промежности.

Среднетяжелые ожоги:

Ожоги II степени у взрослых занимают 15-25% поверхности тела.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алхататнех Башар Абед Саллам, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Burn injury / M.G. Jeschke, M.E. van Baar, M.A. Choudhry [et al.] // Nat Rev Dis Primers. - 2020. - Vol. 6(1). - P. 11-23.

2. Peck M.D. Epidemiology of burn injuries globally. 2021 (UpToDate [updated February 9]. Available from) https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-of-burn-injuries-globally

3. International Best Practice Guidelines: effective skin and wound management of noncomplex burns / B. Atiyeh, J. Barret, H. Dahai [et al.] // Wounds International, London. - 2014.- P. 1-23.

4. Severe burn injury in Europe: a systematic review of the incidence, etiology, morbidity, and mortality / N. Brusselaers, S. Monstrey, D. Vogelaers [et al.]. // Crit Care. - 2010. - Vol. 14(5). - P. R188.

5. Acute and perioperative care of the burn-injured patient / E.A. Bittner, E. Shank, L. Woodson, J.A. Martyn // Anesthesiology. - 2015. - Vol. 122(2). - P. 448-64.

6. Burn wound healing: clinical complications, medical care, treatment, and dressing types: the current state of knowledge for clinical practice / A. Markiewicz-Gospodarek, M. Koziol, M. Tobiasz [et al.]. // Int J Environ Res Public Health. - 2022. - P. 19-31.

7. Burn wound healing and treatment: review and advancements / M.P. Rowan, L.C. Cancio, E.A. Elster [et al.] // Crit Care. - 2015. - Vol.19. - P. 243252.

8. Доказательные аспекты стимулирования заживления неосложненной раны при локальном применении серебряной соли ацексамовой кислоты / Д.В. Пахомов, Е.В. Блинова, Д.Н. Шимановский [и др.] // Оперативная хирургия клиническая анатомия (Пироговский научный журнал). - 2020. - Т. 4. № 1. - С. 19-25.

9. Изучение фармакологической активности серебряной соли ацексамовой кислоты при лечении ожоговых ран / Б.А. Алхататнех, Д.В. Пахомов, Е.Н. Пронина [и др.] // Вестник Биомедицина и социология. - 2020.

- Т. 5. № 2. - С. 63-70.

10. Cerium-containing N-acetyl-6-aminohexanoic acid formulation accelerates wound reparation in diabetic animals / E. Blinova, D. Shimanovsky, M. Kilmyashkina [et al.]. // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11(6), 834. - P.1-21.

11. Greenhalgh, D.G. Management of Burns / D.G. Greenhalgh // N. Eng. J. Med. - 2019. - Vol. 380. - P. 2349-2359.

12. Nessler, M. Mozliwosci zastosowania ksenogenicznych substytutów skóry w leczeniu oparzen-przegl^d pismiennictwa / M. Nessler, A. Chrapusta // Leczenie Ran. - 2013. - Vol. 10. - P. 47-52.

13. Second-degree burns with six etiologies treated with autologous noncultured cell-spray grafting / R. Esteban-Vives, M.T. Choi, M.T. Young [et al.]. // Burns. - 2016. - Vol. 42. - P. 99-106.

14. Szymanski, K. Potencjalne mozliwosci leczenia i regeneracji skóry w rozleglych ranach oparzeniowych przy zastosowaniu substytutów regeneruj^cych skór? / K. Szymanski, J. Was // Leczenie Ran. - 2014. - Vol. 11. - P. 11-20.

15. Zastosowanie larw Lucilla sericata w oczyszczaniu ran przewleklych-opis trzech przypadków / D. Bazalinski, M. Karnas, M. Wolkowicz [et al.] // Leczenie Ran. - 2018. - Vol. 15. - P. 153-159.

16. Zoriah, A. The effects of honey sulfadiazine for the treatment of burns: A systematic review of randomized controlled trials / A. Zoriah, H.B.A. Rasool // Burns. - 2017. - Vol. 43. - P. 50-57.

17. Johnson, C. Management of burns / C. Johnson // Surgery. - 2018. -Vol. 36. - P. 435-440.

18. Johnson, M.R. Partial-Thickness burns: Identification and management / M.R. Johnson, R. Reg // Adv. Ski. Wound Care. - 2003. - Vol. 16.

- P. 178-187.

19. Aquacel Ag w leczeniu oparzen lib i Ilb/III stopnia r^ki u doroslych-doswiadczenia wlasne / A. Chrapusta, R. Pabianczyk, M. Nessler [et al.] // Forum Zakazen. - 2012. - Vol. 3. - P. 71-76.

20. Paleczny, J. Post<?powanie przeciwbakteryjne (antyseptyka) u pacjentow oparzonych / J. Paleczny, A. Junka, M. Bartoszewicz // Chir. Plast. I Oparzenia. - 2019. - Vol. 7. - P. 91-100.

21. Oryan, A. Burn wound healing: Present concepts, treatment strategies, and future directions / A. Oryan, E. Alezadeh, A. Moshiri // J. Wound Care. -2017. - Vol. 26. - P. 5-19.

22. Muller, M.J. Modern treatment of burn wound / M.J. Muller, M. Nocolai, R. Wiggins // Total Burn Care. - Japan. - 1996. - P. 136-147.

23. Integra, a new surgical alternative for the treatment of massive burns. Clinical evaluation of acute and reconstructive surgery:39 cases / E.I. Dantzer, P. Queruel, L. Salinier [et al.] // Ann. Chir. Plast. Esthet. - 2001. - Vol. 46. - P. 173189.

24. Ultrasound assessed thickness of burns scars in association with laser Doppler imaging determined depth of burns in pediatric patients / X.Q. Wang, J. Mill, J. Kravchuk, R.M. Kimble // Burns. - 2010. - Vol. 36. - P. 1254-1262.

25. Hawkins, H.K. Pathophysiology of the burn scar / H.K. Hawkins, J. Jay, C.C. Finnerty // Total Burn. Care. - 2018. - P. 466-475.

26. Alexander, H. Determining skin thickness with pulsed ultra sound / H. Alexander, D.L. Miller // J. Investig. Dermatol. - 1979. - Vol. 72. - P. 17-19.

27. Reproducibility of repeated mesurements on post-burn scars with Dermascan / E.D. Kreckhove, F. Staes, F. Flour [et al.] // C. Ski. Res. Technol. -2003. - Vol. 9. - P. 81-84.

28. The assessment of erythema and thickness on burn related scars during pressure garment therapy as a preventive measure for hypertrophic scarring / E.D. Kreckhove, K. Stappaerts, S. Fieuws [et al.]// Burns. - 2005. - Vol. 31. - P. 696-702.

29. Critical review of burn depth assessment techniques: Part II. Review of laser doppler technology / Jaskille, A.D.; Ramella-Roman, J.C.; Shupp, J.W [et al.] // Burn. Care Res. - 2010. - Vol. 31. - P. 151-157.

30. Post burn pruritus-a review of current treatment options / J.R. Zachariah, A.L. Rao, R. Prabha [et al.] // Burns. - 2012. - Vol. 38. - P. 621-629.

31. The accelerating effect of histamine on the cutaneus wound-healing process through the action of basic fibroblast growth factor / Y. Numata, T. Terui, R. Okuyama [et al.]// J. Investig. Dermatol. - 2006. - Vol. 126. - P. 1403-1409.

32. Post-burn pruritus / B.Y. Chung, H.B. Kim, M.G. Jung [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21. - P. 3880.

33. Pruritus, personality traits and coping in long-term follow-up of burn-injured patients / M. Willebrand, A. Low, J. Dyster-Aas [et al.]. // Acta Derm. Venerol. - 2004. - Vol. 84. - P. 375-380.

34. A descriptive review of neuropathic-like pain arfer burn injury / J.C. Schneider, N.L. Harris, A.E. Shami [et al.] // Burn. Care Res. - 2006. - Vol. 27. -P. 524-528.

35. Bell, P.L. Evidence based review for the treatment of post-burn pruritus / P.L. Bell, V. Gabriel // Burn. Care Res. - 2009. - Vol. 30. - P. 55-61.

36. The morphology and application of stem cells in digestive system surgery / M. Puculek, J. Baj, P. Portincasa [et al.] // Folia Morphol. - 2020. -Vol. 80. - P. 13-19.

37. Kocik, J. Udzial cytokin i innych mediatorow w procesie gojenia rany / J. Kocik // Post?py Biol. Komorki. - 1996. - Vol. 23. - P. 63-92.

38. Komorki macierzyste i czynniki wzrostu w gojeniu ran / M. Pikula, P. Langa, P. Kosikowska, P. Trzonkowski // Post^py Hig. Med. Dosw. - 2015. -Vol. 69. - P. 874-885.

39. Auger, C. Biochemical alterations underlying post-burn hypermetabolism / C. Auger, O. Samadi, M.G. Jeschke // Biochem. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. - 2017. - Vol. 1863. - P. 2633-2644.

40. Okonkwo, U.A. Diabetes and wound angiogenesis / U.A. Okonkwo, L.A. DiPietro // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - P. 1419.

41. Demidova-Rice, T.N. Wound healing angiogenesis: Innovations and challenges in acute and chronic wound healing / T.N. Demidova-Rice, J.T. Durham, I.M. Herman // Adv. Wound Care. - 2012. - Vol. 1. - P. 17-22.

42. Therapeutic strategies for enhancing angiogenesis in wound healing / A.P. Veith, K. Henderson, A. Spencer [et al.] // Adv. Drug Dliv. Rev. - 2019. -Vol. 146. - P. 97-125.

43. Revised Baux Score and updated Charlson comorbidity index are independently associated with mortality in burns intensive care patients / J.S. Heng, O. Clancy, J. Atkins [et al.] // Burns. - 2016. - Vol. 41. - P. 1420-1427.

44. Gut microbiota and environment in patients with major burns-a preliminary report / K. Shimizu, H. Ogura, T. Asahara [et al.] // Burns. - 2015. -Vol. 41. - P. 28-33.

45. Microbiology and antibiotic resistance in severe burns patients: A 5-year review in an adult burn's unit / I.A. Bahemia, A. Muganza, R. Moore [et al.] // Burns. - 2015. - Vol. 41. - P. 1536-1542.

46. Frailty: An independent predictor of burns mortality following in patient admission / J. Ward, G. Philips, I. Radotra [et al.] // Burns. - 2018. -Vol. 44. - P. 1895-1902.

47. Infection in burn patients in a referral center in Columbia / C.E. Ramirez-Blanco, C.E. Ramirez-Rivero, L.A. Diaz-Martinez, L.M. Sosa-Avila // Burns. - 2017. - Vol. 43. - P. 642-653.

48. Bacterial infections after burn injuries: Impact of multidrug resistance / A.M. Lachiewicz, C.G. Hauck, D.G. Weber [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2017. -Vol. 65. - P. 2130-2136.

49. Nanomaterials for wound healing and infection control / M.M. Mihai, M.B. Dima, B. Dima, A.N. Holban // Materials. - 2019. - Vol. 12. - P. 2176.

50. Burn wound infections: A serious threat of multidrug-resistant Staphylococcus aureus / K. Junaidi, A.U. Mustafa, S. Arshadm [et al.] // Pak. J. Med. Health Sci. - 2019. - Vol. 13. - P. 804.

51. Nasal carriage of Staphylococcus aureus as a risk of nosocomial infections / M.M. Koziol, A. Sikora, S. Targonska, A. Sikora // Forum Zakazen. -2014. - Vol. 5. - P. 205-209.

52. Evaluation of drug-sensitivity of Staphylococcus aureus strains isolated from upper respiratory tract and antibiotherapy of infections / M. Halgas, R. Kus, M. Koziol [et al.] // Nauk. Przyr. - 2018. - Vol. 3. - P. 24-31.

53. Three-year review of bacteriological profile and anibiogram of burn wound izolates in Van Turkey / Y. Bayram, M. Parlak, C. Aypak, I. Bayram // Int. J. Med. Sci. - 2013. - Vol. 10. - P. 19-23.

54. Nosocomial infections in burned patients in Mothari Hospital / L. Azimi, A. Moteballian, E.A. Namvar [et al.] // Teheran, Iran. Derm. Res. Pract. -2011. - P. 436-952.

55. Staphylococcus aureus burn wound infection among patients attending Yekatit 12 hospital burn unit, Addis Ababa, Ethiopia / T. Alebachew, G. Yismaw, A. Derabe, Z. Sisay // Ethiop. J. Health Sci. - 2012. - Vol. 22. - P. 209-213.

56. Characterization of Staphylococcus aureus isolated from patients with burns in a regional burn center, Southeastern China / K. Chen, S. Lin, P.Li [et al.] // BMC Infec. Dis. - 2018. - Vol. 18. - P. 51.

57. Gram negative wound infection in hospitalized burn patients-systematic review and metanalysis / E.A. Azzopardi, E. Azzopardi, L. Camilleri [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - P. e95042.

58. Biofilm formation and virulence factors among Pseudomonas aeruginosa isolated from burn patients / C.Z. Ghanbarzadeh, K. Ahmad, F. Farzaneg [et al.]. // Jundishaour J. Microbiol. - 2015. - Vol. 8. - P. e22345.

59. Prevalence of multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa infection in burn patients at a tertiary care center / P. Bhat, K.R. Rathi, S. Hazra [et al.] // Indian J. Burn. - 2015. - Vol. 23. - P. 56-59.

60. Pseudomonas aeruginosa prevalence, antibiotic resistance and antimicrobial use in Chinese burn wards from 2007 to 2014 / Y. Dou, J. Huan, F. Guo [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2017. - Vol. 45. - P. 1124-1137.

61. Formation of Pseudomonas aeruginosa biofilms in full-thickness scald burn wounds in rats / K.S. Brandenburg, A.J. Weaver, S.L.R. Karna [et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 13627.

62. Ramirez, T. Inflammatory potential of monospecies biofilm matrix components / T. Ramirez, A. Shrestha, A. Kishen // Int. Endod. J. - 2019. -Vol. 52. - P. 1020-1027.

63. Zielinska-Borkowska, U. Sepsa. Pytania bez odpowiedzi / U. Zielinska-Borkowska // Anestezjol. I Ratow. - 2019. - Vol. 13. - P. 358-364.

64. Markowska, M. Sepsa u pacjenta oparzonego-trudnosci i wyzwania / M. Markowska, R. Wach, A. Chrapusta // Chir. Plast. I Oparzenia. - 2019. -Vol. 7. - P. 181-189.

65. Predicting and managing sepsis in burn patients: Current perspectives / O. Nunez Lopez, J. Cambiaso-Daniel, L.K. Branski [et al.] // Ther. Clin. Risk Manag. - 2017. - Vol. 13. - P. 1107-1117.

66. Sepsis criteria versus clinical diagnosis of sepsis in burn patients: A validation of current sepsis scores / J. Yan, W.F. Hill, S. Rehou [et al.] // Surgery. - 2018. - Vol. 164. - P. 1241-1245.

67. Procalcitonin for the early diagnosis of sepsis in burn patients: A retrospective study / L. Cabral, V. Afreixo, F. Santos [et al.] // Burns. - 2017. -Vol. 43. - P. 1427-1434.

68. Manning, J. Sepsis in the burn patient / J. Manning // Crit. Care Nurs. Clin. N. Am. - 2018. - Vol. 30. - P. 423-430.

69. Wardhana, A. Bacterial and antimicrobial susceptibility profile, and the prevalence of sepsis among burn patients at the burn unit of Cipto Mangunkusumo Hospital / A. Wardhana, R. Djan, Z. Halim et al. // Ann. Burn. Fire Disasters. - 2017. - Vol. 30. - P. 107-115.

70. Englert, N.C. The older adult experiencing sepsis / N.C. Englert, C. Ross // Crit. Care Nurs. Q. - 2015. - Vol. 38. - P. 17-181.

71. Novel predictors of sepsis outperform the American Burn Association. Sepsis criteria in the burn intensive care patient / E.A. Mann-Salinas, M.M. Baun, J.C. Meininger // J. Burn Care Res. - 2013. - Vol. 34. - P. 31-43.

72. Holavanahalli, R.K. Long-term outcomes in patients surviving large burns: The musculoskeletal system / R.K. Holavanahalli, P.A. Helm, K.J. Kowalske // J. Burn Care Res. - 2016. - Vol. - 37. - P. 243-254.

73. The impact of catecholamines on skeletal muscle following massive burns: Friend or foe / E. Blears, E. Ross, J.O. Ogunbileje [et al.] // Burns. - 2021. - Vol. 47. - P. 756-764.

74. The role of vitamin C in the gene expression of oxidative stress markers in fibroblasts from burn patients / J. Bonucci, A. Gragnani, M.M. Tricado [et al.] // Acta Cir. Bras. - 2018. - Vol. 33. - P. 703-712.

75. Evaluation of ascorbic acid therapy and oxidative stress parameters in burns patients / A.D.G. Nwosu, E.N. Ossai, O. Onwuasoigwe [et al.] // JAMMR. -2020. - Vol. 32. - P. 296-306.

76. Propofol inhibits burn injury-induced hyperpermeability though an apoptotic signal pathway in microvascular endothelial cells / K.Y. Tian, X.J. Liu, J.D. Xu [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2015. - Vol. 48. - P. 401-407.

77. Effects of fluid resuscitation methods on burn trauma-induced oxidative stress / V. Foldi, C. Csontos, L. Bogar [et al.] // J. Burn Care Res. -2009. - Vol. 30. - P. 957-966.

78. Protective effects of tiopronin against oxidative stress in severely burned patients / F.J. Qin, X.H. Hu, Z. Chen [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. -2019. - Vol. 13. - P. 2827-2832.

79. Skin wound healing with composite biomembranes loaded by troponin or captopril / K. Valachova, K. Svik, C. Biro, L. Soltes // J. Biotechnol. - 2020. -Vol. 310. - P. 49-53.

80. Glowacka, A. Prevention of infection effective control and treatment of infected burn wounds-the role of a nurse in an interdisciplinary team / A. Glowacka, G. Baczyk, A. Ultanowska // Piel<?gniarstwo Pol. - 2017. - Vol. 5. - P. 633-639.

81. Bayuo, J. Nurses' experiences of caring for severely burned patients / J. Bayuo // Collegian. - 2018. - Vol. 25. - P. 27-32.

82. Nutrition and metabolism in burn patients / A. Clark, J. Imran, T. Madni, S.E. Wolf // Burn. Trauma. - 2017. - Vol. 5.

83. Zywienie immunomoduluj^ce w kontekscie leczenia oparzen / M. Czerwinska-Rogowska, A. Krajewski, B. Rudnicki [et al.] // Chir. Plast. I Oparzenia. - 2018. - Vol. 6. - P. 67-70.

84. The metabolic stress response to burn trauma: Current understanding and therapies / C. Porter, R.G. Tompkins, C.C. Finnerty [et al.] // Lancet. - 2016. -Vol. 388. - P. 1417-1426.

85. Mechanism of prevention of postburn hypermetabolism and catabolism by early enteral feeding / H. Mochizuki, O. Trocki, L. Dominioni [et al.] // Ann. Surg. - 1984. - Vol. 200. - P. 287-310.

86. Enteral nutrition in the unstable burn's patients / A. Rooi, E. Ndobe, A. Muganza // J. Clin. Med. - 2020. - Vol. 2. - P. 163-166.

87. Turza, K.C. Enteral feeding, and vasoactive agents: Suggested guidelines for clinicians / K.C. Turza, J. Krenisthy, R.J. Sawyer // Pract. Gastro. -2009. - Vol. 78. - P. 11-22.

88. Acute and perioperative care of the burn-injured patient / E.A. Bittner, E. Shank, L. Woodson, J.A. Martyn // Anesthesiology. - 2015. - Vol. 122. - P. 448-464.

89. Williams, P.I. Use of methadone in the morphine-tolerant burned pediatric patient / P.I. Williams, R.E. Sarginson, J.M. Ratcliffe // Br. J. Anaesth. -1998. - Vol. 80. - P. 92-95.

90. Oral clonidine for sedation and analgesia in a burn patient / N.Kariya, M. Shindoh, S. Nishi [et al.] // J. Clin. Anaesth. - 1998. - Vol. 10. - P. 514-517.

91. Ketamine improves survival in burn injury followed by sepsis in rats / R. Gurfinkel, D. Czeiger, A. Douvdevani [et al.] // Anesth. Analg. - 2006. -Vol. 103. - P. 396-402.

92. Intravenous clonidine infusion in critically ill children: Dose-dependent sedative effects and cardiovascular stability / C. Ambrose, S. Sale, R. Howells [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2000. - Vol. 84. - P. 794-796.

93. Comparsion of effects of ketamine, ketamine-dexmedetomidine and ketamine-midazolam on dressing changes of burn patients / M. Gunduz, S. Sakalli, Y. Gunes [et al.] // J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 27. - P. 220224.

94. Effects of nonsteroidal antiimflammatory drugs on patient-controlled analgesia morphine side effects: Meta-analysis of randomized controlled trials / E. Marret, O. Kurdi, P. Zufferey, F. Bonnet // Anesthesiology. - 2005. - Vol. 102. -P. 1249-1260.

95. Demling, R.H. Burns: What are the pharmacological treatment options / R.H. Demling // Expert Opin. Pharm. - 2008. - Vol. 9. - P. 1895-1908.

96. Nursing committee of the international society for burn injuries, Pain Management / D.R. Patterson, H.W. Hofland, K. Espey, S. Sharar // Burns. - 2004. - Vol. 30. - P. 10-15.

97. Sedation, and pain management in burn patients / C. Griggs, J. Goverman, E.A. Bittner, B. Levi // Clin. Plast. Surg. - 2017. - Vol. 44. - P. 535540.

98. Gray, P. Successful use of gabapentin in acute pain management following burn injury: A case series / P. Gray, B. Williams, T. Cramond // Pain Med. - 2008. - Vol. 9. - P. 371-376.

99. Controlled-relase oxycodone and pregabalin in the treatment of neuropathic pain: Results of multicenter Italian study / A. Gatti, A.F. Sabato, R. Occhioni [et al.] // Eur. Neurol. - 2009. - Vol. 61. - P. 129-137.

100. Duhmke, R.M. Tramadol for neuropathic pain / R.M. Duhmke, D.D. Cornblath, J.R. Hollingshead // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - Vol. 2. -P. CD003726.

101. Adjuvant use of intravenous lidocaine for procedural burn pain relief: A randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over trial / J. Wasiak, A. Spinks, V. Costello [et al.] // Burns. - 2011. - Vol. 37. - P. 951-957.

102. Witkowski, W. Wykorzystanie opatrunkow hydrozelowych w leczeniu wojennych ran oparzeniowych / W. Witkowski // Chir. Plast. I Oparzenia. - 2019. - Vol. 7. - P. 37-41.

103. Elbadawy, A.K. A review on polymeric hydrogel membranes for wound dressing applications: PVA-based hydrogel dressings / A.K. Elbadawy, S.K. El-Refaie, C. Xin // J. Adv. Res. - 2017. - Vol. 8. - P. 217-233.

104. Goodwin, N.S. The efficacy of hydrogel dressings as a first aid measure for burn wound management in the pre-hospital setting: A systematic review of the literature / N.S. Goodwin, A. Spinks, J. Wasiak // Int. Wound J. -2015. - Vol. 13. - P. 519-525.

105. Antimicrobial hydrogels: Key considerations and engineering strategies for biomedical applications / K.J. Navare, L. Eggeermont, Z.J. Rogers [et al.] // Racing Surf. - 2020. - P. 511-542.

106. Eteraf-Oskouei, T. Traditional and modern uses of natural honey in human diseases / T. Eteraf-Oskouei, M. Najafi // A review, Iran. J. Basic Med. Sci. - 2013. - Vol. 16. - P. 731-742.

107. Construction and analysis of alginate-based honey hydrogel as an ointment to heal of rat burn wound related infections / B. Mirzaei, S. Etemadian, H.R. Goli [et al.] // Int. J. Burn. Trauma. - 2018. - Vol. 8. - P. 88-97.

108. Honey-based hydrogel: In vitro and comparative evaluation for burn wound gealing / R.F. El-Kased, R. Amer, D. Attia, M.M. Elmazar // Sci. Rep. -2017. - Vol. 7. - P. 9692.

109. Rola miodu w procesie gojenia ran / K. Wilemska-Kucharzewska, M. Klimek, E. Rojczyk [et al.] // Leczenie Ran. - 2017. - Vol. 14. - P. 151-158.

110. Wound-healing effect of honey gel and film / F. Febriyenti, H. Lucida, A. Almahdy [et al.] // J. Pharm. Bioallied. Sci. - 2019. - Vol. 11. - P. 176-180.

111. Chitin-based double network hydrogel as potential superficial soft tissue repairing material / J. Huang, M. Frauenlob, Y. Shibata [et al.] // Biomacromolecules. - 2020. - Vol. 21. - P. 4220-4230.

112. Singh, R. Chitin, and chitosan: Biopolymers for wound management / R. Singh, K. Shitiz, A. Singh // Int. Wound J. - 2017. - Vol. 14. - P. 1276-1289.

113. Mezzana, P. Clinical efficacy of new chitin nanofibrils-based gel in wound healing / P. Mezzana // Acta Chir. Plast. - 2008. - Vol. 50. - P. 81-84.

114. The use of chitin and chitosan in manufacturing dressing materials / I. Latanska, B. Kolesinska, Z. Draczynski, W. Sujka // Prog. Chem. Appl. Chitin Its Deriv. - 2020. - Vol. 25. - P. 16-36.

115. Zastosowanie terapii podcisnieniowej w leczeniu rozleglej rany oparzeniowej-opis przypadku / E. Kozlowska, Z. Banaszkiewicz, K. Cierzniakowska [et al.] // Leczenie Ran. - 2018. - Vol. 15. - P. 141-145.

116. Pawlica, P. Zastosowanie terapii podcisnieniowej w leczeniu ran / P. Pawlica, M. Calka // Piel. Zdr. Publ. - 2020. - Vol. 10. - P. 127-132.

117. Nowe drogi w leczeniu ran przewleklych-jednoczesne zastosowanie terapii podcisnieniowej i ozonoterapii z wykorzystaniem uniwersalnego portu-opis przypadkow / A. Bialomyzy, T. Banasiewicz, T. Niew<?glowski [et al.] // Forum Leczenia Ran. - 2020. - Vol. 1. - P. 87-94.

118. Treatment of pressure ulcers with larvae Lucilla sericata / E. Polat, Z. Kutlubay, S. Sirekbasan [et al.] // Turk. J. Phys. Med. Rehabil. - 2017. - Vol. 63. -P. 307-312.

119. Moscicka, P. Komplikacje w procesie gojenia rany po aplikacji przeszczepu skornego-opis przypadkow / P. Moscicka, M. Szewczyk, J. Cwajda-Bialasik // Leczenie Ran. - 2017. - Vol. 14. - P. 159-163.

120. Multiple actions of Lucilia sericata larvae in hard to heal wounds / G. Cazander, D.I. Pritchard, Y. Nigam [et al.] // BioEssays. - 2013. - Vol. 35. - P. 1083-1092.

121. Baer, W.S. The treatment of chronic osteomyelitis with the maggot (larvae of the blow fly) / W.S. Baer // JBJS. - 1931. - Vol. 13. - P. 438-475.

122. Zastosowanie larw Lucilia sericata w leczeniu oparzen / M. Bugaj, J. Struzyna, R.J. M^dry [et al.] // Chir. Plast. - 2014. - P. 2. - P. 91-96.

123. Effectiveness of chronic wound debridement with the use of larvae of Lucilia sericata / D. Bazalinski, M. Kozka, M. Karnas, P. Wi<?ch // J. Clin. Med. -2019. - Vol. 8. - P. 1845.

124. Sterilization of blow fly eggs, Chrysomya megacephala and Lucilia cuprina, (Diptera: Calliphoridae) for marggot debridement therapy application / K. Limsopatham, P. Khamnoi, K.L. Sukontason [et al.] // Parasitol. Res. - 2017. -Vol. 116. - P. 1581-1589.

125. Khurshid, A. Acellular fish skin grafts for management of split thickness donor sites and partial thickness burns / A. Khurshid, S.L.A. Steven // A case series. Mil. Med. - 2019. - Vol. 184. - P. 16-20.

126. Accelerated wound closure of deep partial thickness burns with acellular fish skin graft / R. Stone, E.C. Saathoff, D.A. Larson [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 1590.

127. Acellular Fish Skin Grafts and Pig Urinary Bladder Matrix Assessed in the Collagen-Induced Arthritis Mouse Model / S. Magnusson, H. Kjartansson, B.T. Baldursson [et al.] // Int. J. Low Extrem. Wounds. - 2018. - Vol. 17. - P. 275-281.

128. Fiakos, G. Improved skin regeneration with acellular fish skin grafts / G. Fiakos, Z. Kuang, E. Lo // Eng. Regen. - 2020. - Vol. 1. - P. 95-101.

129. Utilization of fish skin waste as a collagen wound dressing on burn injuries / A. Afifah, O. Suparno, L. Haditjaroko, K. Tarman // A mini review. Earth Env. Sci. - 2019. - Vol. 335. - P. 012031.

130. Acellular fish skin enhances wound healing by promoting angiogenesis and collagen deposition / H. Chen, B. Yin, B. Hu [et al.] // Biomed. Mater. - 2021. - Vol. 16. - P. 045011.

131. Isolation and characterization of collagen from the cartilages of brownbanded bamboo shark (Chiloscyllium punctatum) and blacktip shark (Carcharhinus limbatus) / P. Kittiphattanabawon, S. Benjakul, W. Visessanguan, F. Shahidi // LWT-Food Sci. Technol. - 2009. - Vol. 43. - P. 792-800.

132. Isolation and characterization of collagen extracted from the skin of striped catfish (Pangasianodon hypothalamus) / O. Singh, S. Benjakul, S. Maqsood, H. Kishimura // Food Chem. - 2011. - Vol. 124. - P. 97-105.

133. Sitje, T.S. Clinical innovation fish-derived wound product for cutaneous wounds / T.S. Sitje, E.C. Grandahl, J.A. S0rensen // Wounds Int. -2018. - Vol. 9. - P. 44-50.

134. Stem cell therapy chronic skin wounds in the era of personalized medicine: From bench to bedside / E. Coalson, E. Bishop, W. Liu [et al.] // Genes Dis. - 2019. - Vol. 6. - P. 342-358.

135. Przekora, A. A concise review on tissue engineered artificial skin grafts for chronic wound treatment: Can we reconstruct functional skin tissue in vitro / A. Przekora // Cells. - 2020. - Vol. 9. - P. 1622.

136. Fathke, C. Contribution of bone marrow-derived cells to skin: Collagen deposition and wound repair / C. Fathke // Stem Cells. - 2004. - Vol. 22. - P. 813-822.

137. Immune regulation of skin wound healing: Mechanisms and novel therapeutic targets / J. Larouche, S. Sheoran, K. Maruyama, M.M. Martino // Adv. Wound Care. - 2018. - Vol. 7. - P. 209-231.

138. Frykberg, R.G.C. Challenges in the treatment of chronic wounds / R.G.C. Frykberg, J. Banks // Adv. Wound Care. - 2015. - Vol. 4. - P. 560-582.

139. Novel chitosan/agarose/hydroxyapatite nanocomposite scaffold for bone tissue engineering applications: Comprehensive of biocompatibility and osteoinductivity with the use of osteoblasts and mesenchymal stem cells / P. Kazimierczak, A. Benko, M. Nocun, A. Przekora // Int. J. Nanomed. - 2019. -Vol. 14. - P. 6615-6630.

140. Atalay, S. Stromal vascular fraction improves deep thickness burn wound healing / S. Atalay, A. Coruh, K. Deniz // Burns. - 2014. - Vol. 40. - P. 1375-1383.

141. Anti-inflammatory effect of stromal vascular fraction cells in fat transplantation / M. Zhu, J. Xue, S.Lu [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2019. - Vol. 17. - P. 1435-1439.

142. Immunomodulatory effects of adipose stromal vascular fraction cells promote alternative activation macrophages to repair tissue damage / A.C. Bowles, R.M. Wise, B.Y. Gerstein [et al.] // Stem Cells. - 2017. - Vol. 35. - P. 2198-2207.

143. Comparable effect of adipose-derived stromal vascular fraction and mesenchymal stem cells for wound healing: An in vitro study / K. Karina, I. Rosadi, S. Sobariah [et al.] // Biomed. Res. Ther. - 2019. - Vol. 6. - P. 3412-3421.

144. Adipose extracellular matrix/stromal vascular fraction gel secretes angiogenic factors and enhances skin wound healing in a murine model / M. Sun, Y. He, T. Zhou [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2017. - P. 3105780.

145. Treatment of human chronic wounds with autologous extracellular matrix/stromal vascular fraction gel: A strobe-compliant study / C. Deng, L. Wang, J. Feng, F. Lu // Medicine. - 2018. - Vol. 97. - P. e11667.

146. Advances in skin regeneration using tissue engineering / K. Vig, A. Chaudhari, S. Tripathi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - P. 789.

147. Evaluation of donor site pain after fractional autologous full-thickness skin grafting / J.A. Jaller, I. Herskovits, L.J. Borda [et al.] // Adv. Wound Care. -2018. - Vol. 7. - P. 309-314.

148. Regeneration and expansion of autologous full-thickness kin through a self-propagating autologous skin graft technology / C.W. Patterson, M. Stark, S. Sharma, G.S. Mundinger // Clin. Case Rep. - 2019. - Vol. 7. - P. 2449-2455.

149. Gupta, D.K. Thin and ultra-thin split thickness skin grafts (STSG-UT, STSG-T) / D.K. Gupta // In Mikroskin Grafting for Vitiligo; Springer: London, UK. - 2009. - P. 15-18.

150. Immunological challenges associated with artificial skin grafts: Available solutions and stem cells in future design of synthetic skin / S. Dixit, D.R. Baganizi, R. Sahu [et al.] // J. Biol. Eng. - 2017. - Vol. 11. - P. 1-23.

151. Varkey, M. Advances in skin substitutes-potential of tissue engineered skin for facilitating antifibrotic healing / M. Varkey, J. Ding, E. Tredget // J. Funct. Biomater. - 2015. - Vol. 6. - P. 547-563.

152. Nathoo, R. Skin substitutes: An overview of the key players in wound management / R. Nathoo, N. Howe, G. Cohen // J. Clin. Aesthet. Dermatol. -2014. - Vol. 7. - P. 44-48.

153. Zhu, J. Bioactive modification of poly(ethylene glycol) hydrogels for tissue engineering / J. Zhu // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31. - P. 4639-4656.

154. Zhang, Z. Tissue engineered human skin equivalents / Z. Zhang, B.B. Michniak-Kohn // Pharmaceutics. - 2012. - Vol. 4. - P. 26-41.

155. Advanced smart biometerials and constructs for hard tissue engineering and regeneration / K. Zhang, S. Wang, C. Zhou [et al.] // Bone Res. -2018. - Vol. 6. - P. 31.

156. Frisman, I. Nanostructuring of PEG-fibrinogen polymeric scaffolds / I. Frisman, D. Seliktar, H. Bianco-Peled // Acta Biomater. - 2010. - Vol. 6. - P. 2518-2524.

157. Augemtation of diabetic wound healing and enhancement of collagen content using nanofibrous Glucophage-loaded collagen/PLGA scaffold membranes / C.H. Lee, S.H. Chang, W.J. Chen [et al.] // J. Colloid Interface Sci. - 2015. -Vol. 439. - P. 88-98.

158. Functional skin grafts: Where biomaterials meet stem cells / A. Kaur, S. Midha, S. Giri, S. Mohanty // Stem Cell Int. - 2019. - P. 1286054.

159. Skin tissue substitutes and biomaterial risk assacment and testing / H. Savoji, B. Godau, M.S. Hassani, M. Akbari // Front. Bioeng. Biotechnol. - 2018. -Vol. 6. - P. 86.

160. Evaluation of radiosterilized glyercerolated amniotic membranes as a substrate for cultured human epithelial cells / A.O. Paggiaro, M.B. Mathor, W.R. Teodoro [et al.] // Organogenesis. - 2020. - Vol. 16. - P. 27-41.

161. Treatment of partial-thickness burns: A prospective, randomized trial using transcyte / R.J. Kumar, R.M. Kimble, R. Boots, S.P. Pegg // ANZ J. Surg. -2004. - Vol. 74. - P. 622-626.

162. A temporary epidermal barrier, hyaluronan delivery and neodermis induction system for keratinocyte stem cell therapy / S. Myers, V. Partha, C. Soranzo [et al.] // Tissue Eng. - 2007. - Vol. 13. - P. 2733-2741.

163. 3D bioprinting of functional human skin: Production and in vivo analysis / N. Cubo, M. Garcia, J. Del Canizo [et al.] // Biofabrication. - 2016. -Vol. 9. - P. 015006.

164. Three dimensional bioprinting of a vascularized and perfusable skin graft using human keratinocytes, fibroblasts, pericytes and endothelial cells / T. Baltazar, J. Merola, C. Catarino [et al.] // Tissue Eng. Part A. - 2019. - Vol. 26. -P. 227-238.

165. Effectiveness of four topical treatment methods in a rat model of superficial partial-thickness burn injury: the advantages of combining zinc-hyaluronan gel with silver foam dressing / A. Csenkey, E. Hargitai, E.Pakai [et al.] // Injury. - 2022. - Vol. 53(12). - P. 3912-3919

166. Delayed application of silver nanoparticles reveals the role of early inflammation in burn wound healing / K. Zhang, V.C.H. Lui, Y. Chen [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10. - P. 6338.

167. Carbone, L. Pain in laboratory animals: The ethical and regulatory imperatives / L. Carbone // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - e21578.

168. Langford, D.J. Coding of facial expressions of pain in the laboratory mouse / D.J. Langford, A.L. Bailey, M.L. Chanda, S.E. Clarke, T.E. Drummond, S. Echols [et al.] // Nat Methods. - 2010. - Vol. 7. - P. 447-449.