Разработка технологии мягких агаровых капсул с масляными экстрактами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Демченко, Дмитрий Валентинович

• Демченко, Дмитрий Валентинович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Демченко, Дмитрий Валентинович

СОДЕРЖАНИЕ

Стр

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Обзор рынка препаратов в форме капсул

1.2. Современные технологические и биофармацевтические аспекты создания препаратов в форме капсул. Преимущества капсулирования лекарственных субстанций

1.3. Характеристика гелеобразователей для создания гидроколлоидных структур (структура, свойства, применение)

1.4. Другие вспомогательные вещества. Характеристика, особенности использования в лекарственных препаратах в форме капсул

1.5. Мягкие нежелатиновые капсулы как перспективная лекарственная форма. Область применения, особенности технологии

1.6. Химический состав и фармакологические свойства некоторых видов лекарственного сырья, применяемых в составе препаратов в форме мягких капсул

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объекты и материалы исследований

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физико-химические методы исследования

2.2.2. Спектрофотометрические методы анализа

2.2.3. Флюориметрические методы анализа

2.2.4. Хроматографические методы исследования

2.2.5. Метод получения масляного экстракта травы пустырника

2.2.6. Методы оценки качества препаратов в капсулах

2.2.7. Методы контроля микробиологической чистоты

2.2.8. Определение сроков годности препаратов

2.2.9. Исследование безопасности масляного экстракта печени рыб семейства тресковых

2.2.10. Статистическая обработка результатов экспериментов

Глава 3. РАЗРАБОТКА И ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ ПЛЕНОК ДЛЯ СОЗДАНИЯ МЯГКИХ АГАРОВЫХ КАПСУЛ

3.1. Выбор гелеобразователя агар-агара для создания мягких нежелатиновых

капсул

3.2. Влияние вспомогательных веществ на свойства гелей и пленок различных составов

3.3. Влияние влажности на стабильность агаровых пленок различных составов

3.4. Оптимизация состава оболочки мягких агаровых капсул

3.5. Микроскопический анализ оболочек капсул

3.6. Влияние влажности на прочность капсул

Глава 4. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО НАПОЛНИТЕЛЯ ДЛЯ МЯГКИХ АГАРОВЫХ КАПСУЛ

4.1. Технология получения масляного экстракта печени рыб семейства тресковых

4.2. Анализ качества и выбор параметров стандартизации масляного экстракта печени рыб семейства тресковых

4.2.1. Определение витамина Е в масляном экстракте печени рыб семейства тресковых

4.2.2. Определение витамина Д3 в масляном экстракте печени рыб семейства тресковых

4.2.3. Анализ жирнокислотного состава масляного экстракта печени рыб семейства тресковых методом ГЖХ

4.2.4. Разработка спецификации на масляный экстракт печени рыб семейства тресковых

4.3. Оценка безопасности масляного экстракта печени рыб семейства тресковых

Глава 5. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ АГАРОВЫХ КАПСУЛ С МАСЛЯНЫМИ

ЭКСТРАКТАМИ

5.1. Обоснование лекарственной формы

5.2. Технология мягких агаровых капсул с масляными экстрактами

5.3. Изучение биофармацевтических свойств агаровых капсул с масляными экстрактами

5.4. Разработка спецификации на лекарственное средство масляный экстракт травы

пустырника и биологически активную добавку к пище масляный экстракт печени рыб семейства тресковых

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Проект ТУ на масляный экстракт печени рыб семейства

тресковых

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Таблица стабильности масляного экстракта печени рыб

семейства тресковых

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Акт о наработке масляного экстракта печени рыб семейства

тресковых

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 Проект ФСП на лекарственный препарат Масляный экстракт

травы пустырника, капсулы агаровые 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 5 Таблица стабильности лекарственного препарата Масляный

экстракт травы пустырника, капсулы агаровые 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 6 Акт о наработке лекарственного препарата Масляный экстракт

травы пустырника, капсулы агаровые 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 7 Проект ТУ на БАД Масляный экстракт печени рыб семейства

тресковых, капсулы агаровые 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 8 Таблица стабильности БАД Масляный экстракт печени рыб

семейства тресковых, капсулы агаровые 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 9 Акт о наработке БАД Масляный экстракт печени рыб семейства

тресковых, капсулы агаровые 0,3 г

ПРИЛОЖЕНИЕ 10 Акты внедрения в учебный процесс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии мягких агаровых капсул с масляными экстрактами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Теория и практика производства лекарств уделяют значительное внимание разработке оптимальных лекарственных форм (ЛФ) для новых и уже существующих и применяехмых в медицине лекарственных веществ.

Биофармацевтические исследования подтверждают важную роль ЛФ для терапевтического эффекта. Изменяя ЛФ, можно существенно увеличить эффективность лекарств и уменьшить возможные нежелательные действия [Перцев, Зупанц, 1999; Walsh, 2003].

Среди ЛФ капсулы являются одними из наиболее интенсивно развивающихся направлений фармации. На сегодня препараты в форме желатиновых капсул занимают до 20% номенклатуры в странах с развитой фармацевтической промышленностью [Георгиевский, Конев, 2000; Воробьева, 2004; Lewcock, 2007].

Столь высокая популярность этой ЛФ у производителей, потребителей и врачей объясняется целым рядом преимуществ и положительных характеристик [Никитюк, Шемет, 1999; Ghosh, Jasti, 2004; Podczeck, Jones, 2004; Marriott et al., 2006; Mahato, Narang, 2012; Демина, 2013; Твердые капсулы..., 2013], в частности:

- точность дозирования и минимальные потери при наполнении;

- включение в состав препарата минимальных количеств действующего вещества в виде раствора;

- включение в состав препаратов труднорастворимых в воде биологически активных веществ в виде масляных растворов, эмульсий или суспензий;

- высокая биодоступность;

- высокая стабильность;

- создание кишечнорастворимых капсул, а также капсул-ретард;

- корригирующая способность за счет оболочки;

- высокая эстетичность;

- сведение к минимуму производственных ошибок за счет окрашивания, а также нанесения маркировки на оболочку;

- щадящие технологические режимы;

- высокая производительность оборудования.

Основными факторами, ограничивающим применение желатиновых капсул, являются: подверженность желатина микробной контаминации, капсулы могут разрушаться или изменять свою форму под действием прямых солнечных лучей, при температуре более 40 °С или при

влажности более 75% [Перцев, Зупанц, 1999; Bergo, Sobral, 2007; Mahato, Narang, 2012], а также ограничения по применению желатина в связи заболеваемостью губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота и ограничениями по применению вегетарианцами, и людьми употребляющими халальную и кошерную пищу [Wilesmith, 1994; Зуев, 1999; Novakofski et al., 2005; Шкундина, Тер-Аванесян, 2006; Go'mez-Guille'n et al., 2008; Irwandi et al., 2009; Johnson, 2011].

Кроме того, капсулы на основе желатина без дополнительной обработки не пригодны для субстанций, разрушающихся в желудке под действием кислоты [Walsh, 2003], а также они не пригодны для капсулирования гигроскопичных субстанций из-за высокого содержания влаги в оболочке капсулы [Mahato, Narang, 2012].

Производители лекарств все чаще отказываются от желатина. Так чтобы улучшить прочность и стабильность капсул, компании Capsugel и Catalent вывели на рынок твердые капсулы на основе полисахаридов пуллулана, крахмала и целлюлозы [Vegicaps, 2013; Vcaps, Plantcaps, 2013]. На российском рынке представлены в основном другие нежелатиновые капсулы - твердые целлюлозные капсулы [Регистр..., 2012].

Мягкие капсулы остаются одной из немногих ЛФ, способных сохранять и доставлять маслорастворимые лекарства в легкодоступной для организма форме - растворе [Liu, 2008; Eur.Ph.7.0, 2011; Gelatin handbook, 2012]. Прием лекарственных веществ в виде масляных растворов, заключенных в мягкие капсулы, позволяет после эмульгирования в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) увеличить площадь поверхности контакта вещества с энтероцитами кишечника и увеличить абсорбцию препарата [Метельский, 2009].

Для включения в ЛФ «мягкие капсулы» перспективными являются: масляные экстракты, рыбий жир и другие липофильные субстанции.

Современные технологии не позволяют получать качественное липофилыюе извлечение из рыб (рыбий жир) в нативном состоянии, без применения высокотемпературного нагревания (Производство..., 2013, Aidos et al., 2003; Scientific..., 2012; EFSA..., 2010 ConDec™..., 2013). Кроме того, отсутствие требований по определению в рыбьем жире витаминов Е, Дз и полиненасыщенных жирных кислот (Eur.Ph. 7.0, 2011; USP 36/NF31, 2013; ГФ X, стр. 487; ГОСТ 8714-72) делает необходимым разработку современных методов стандартизации рыбьего жира.

Разработка современной технологии выделения липофильных веществ из рыб соответствует Комплексной программе развития биотехнологий в Российской Федерации на период до 2020 года (утв. Правительством РФ 24.04.2012 N 1853п-П8) (Зубков, 2010).

В связи с этим актуальна разработка состава и технологии мягких агаровых капсул, позволяющих включать масляные экстракты животного и растительного происхождения, и

разработка технологии масляного экстракта (МЭ) печени рыб семейства тресковых Gadidae и его стандартизация.

Степень разработанности темы исследования

Изучению структурно-механических и реологических свойств гелей и пленок на основе полимеров полисахаридной и белковой природы, а также оценке стабильности пленок, посвящены работы отечественных и зарубежных ученых Е.Д. Щукина, М.С. Gomez-Guille'n, R.J. Avena-Bustillos, S. Mali и др.

Отечественное оборудование и технология производства мягких желатиновых капсул была предложена В.Г. Макаровым с сотрудниками. За рубежом созданы капсулы с применением пуллулана, крахмала, целлюлозы и других полимеров (Vegicaps, Vcaps, Plantcaps). Однако эти капсулы являются желудочнорастворимыми.

Вопросами повышения эффективности экстракции липофильных веществ путем применения двухфазной системы экстрагентов, интенсификации с использованием пульсационных технологий уделяется большое внимание в исследованиях М.А. Балабудкина, В.А. Вайнштейна, И.Е. Кауховой, А.Н. Шикова.

Хроматографическому разделению и анализу липофильных витаминов посвящены работы А.З. Абышева, И.Г. Зенкевича, Р.И. Яхимовича, C.J.B. Blake и др.

Однако технология получения кишечнорастворимых мягких капсул на основе агар-агара, пригодных для капсулирования масляных экстрактов, а также щадящая технология экстракции печени рыб предлагаются впервые.

Все выше сказанное предопределило актуальность темы исследования, формулировку цели и последовательность решения задач.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы явилась разработка новой технологии мягких агаровых капсул, предназначенных для капсулирования масляных экстрактов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Изучить структурно-механические и реологические свойства гидрогелей и пленок на основе агар-агара, используемых для оболочки капсул;

2. Разработать состав оболочки капсул на основе полимера агар-агара и изучить его стабильность;

3. Разработать технологию, методы анализа и изучить безопасность масляного экстракта (МЭ) печени рыб семейства тресковых;

4. Разработать технологию, методы стандартизации и изучить некоторые биофармацевтические свойства {in vitro) препаратов в форме мягких агаровых капсул;

5. Составить проекты нормативной документации на «Масляный экстракт печени рыб семейства тресковых ((ЗасИс1ае)», биологически активную добавку к пище (БАД) «Масляный экстракт печени рыб семейства тресковых, агаровые капсулы 0,3 г» и лекарственный препарат «Масляный экстракт травы пустырника, капсулы 0,3 г» в форме мягких агаровых капсул.

Научная новизна

Впервые изучены структурно-механические и реологические свойства гидрогелей и пленок на основе агар-агара для капсулирования.

Теоретически и экспериментально обоснован состав, и технология новой ЛФ - мягких агаровых капсул с масляными экстрактами биологически активных веществ (БАВ) животного и растительного происхождения. Изучена стабильность агаровых пленок и прочность оболочек мягких агаровых капсул.

Впервые разработан и изучен МЭ печени рыб семейства тресковых (СасНёае).

Впервые разработаны методы анализа витамина Е с применением флюориметрии и витамина Дз с применением тонкослойной хроматографии (ТСХ) в МЭ печени рыб семейства тресковых.

Впервые показано, что мягкие агаровые капсулы являются кишечнорастворимыми.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые разработал состав оболочки мягких капсул на основе агар-агара, с толщиной оболочки в 4 раза тоньше и 2,5 раза стабильнее мягких желатиновых капсул.

Разработан состав мягких агаровых капсул, содержащих масляные экстракты БАВ, позволяющий высвобождать действующее вещество в кишечнике, наиболее приемлемом отделе для всасывания липофильных субстанций.

Впервые разработана технология переработки печени рыб семейства тресковых, позволяющая получать МЭ без термообработки, содержащий действующие вещества в нативном состоянии.

Проведена наработка мягких агаровых капсул, содержащих МЭ печени рыб семейства тресковых, и МЭ травы пустырника с использованием капсуляторной установки Тип МПГ-80 (Акты о наработке от 12 ноября 2012 г.).

Установлена безопасность применения МЭ печени рыб семейства тресковых.

Разработан проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на лекарственное средство в форме мягких агаровых капсул, заполненных МЭ травы пустырника. Разработана нормативная документация (НД) на производство МЭ печени рыб семейства тресковых (ТУ 9369-005-46245913-2012; ТИ 005-46245913-2012) и Б АД в форме мягких агаровых капсул с МЭ печени рыб семейства тресковых (ТУ 9369-006-46245913-2012; ТИ 006-46245913-2012).

Материалы по разработке технологии мягких агаровых капсул с масляными экстрактами

используются в учебном процессе ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в лекционном курсе для слушателей центра повышения квалификации специалистов, практических работников фармацевтической промышленности цикла «Основы производства твердых лекарственных форм с учетом вМР» (акт внедрения от 25.12.2014). Материалы по разработке технологии масляного экстракта печени рыб семейства тресковых используются в учебном процессе ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в лекционном курсе и практических занятиях дисциплины «Технология лекарственных средств и биологически активных добавок природного происхождения» факультета промышленной технологии лекарств (акт внедрения от 25.12.2014).

Методология и методы исследования

Методология исследования включала оценку различных составов гелей и пленок на основе гелеобразователей растительного и животного происхождения. Для оценки качества гелей и пленок использовали тесты, характеризующие структурно-механические и реологические свойства: тест на вязкость, прочность (разрыв), текучесть (пластичность) и микроскопический анализ. Стабильность пленок и прочность капсул на основе агарового полимера оценивали в тесте по влиянию на них влажности.

Основные показатели качества печени рыб определяли по методикам ГОСТ 7636-85. Состав жирных кислот определяли методом газовой хроматоргафии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС), содержание витамина А определяли по методу ГФ X, стр. 487; содержание витамина Е определяли флюориметрическим методом; содержание витамина Дз определяли методом ТСХ с предварительной колоночной хроматографией.

МЭ травы пустырника получали по разработанной ранее технологии с использованием лабораторной роторно-пульсационной установки. Содержание суммы иридоидов определяли спектрофотометрическим методом.

Качество мягких агаровых капсул оценивали по показателям: внешний вид, средняя масса содержимого, распадаемость. Установление сроков годности препаратов проводили при хранении в естественных условиях. Препараты в мягких агаровых капсулах получали в промышленных условиях на базе ЗАО «Фармаген».

Изучение безопасности МЭ печени рыб семейства тресковых проводили на цыплятах.

Положения, выносимые на защиту

1. Составы гидрогелей и пленок на основе агар-агара.

2. Результаты сравнительного исследования влияния природы гелеобразователей и других вспомогательных веществ на структурно-механические и реологические свойства агаровых гидрогелей и пленок.

3. Результаты изучения стабильности агаровых пленок и прочности оболочек мягких

агаровых капсул.

4. Технология и методы анализы МЭ печени рыб семейства тресковых.

5. Технология мягких агаровых капсул, содержащих масляные экстракты.

6. Результаты по изучению биофармацевтических свойств мягких агаровых капсул с масляными экстрактами.

7. Методы стандартизации мягких агаровых капсул, содержащих масляные экстракты.

8. Результаты изучения безопасности МЭ печени рыб семейства тресковых.

9. Проект ФСП на лекарственное средство в форме мягких агаровых капсул, заполненное МЭ травы пустырника. НД на МЭ печени рыб семейства тресковых и НД на БАД в форме мягких агаровых капсул с МЭ печени рыб семейства тресковых.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется воспроизводимостью данных, использованием современных физико-химических и математических методов исследования, большим объемом используемой информации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 статьи в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК», 2 патента РФ и 1 заявка на патент РФ.

Материалы диссертации прошли апробацию на XIV Международном съезде "ФИТОФАРМ-2010", Санкт-Петербург, 2010 г.; Международной научно-методической конференции, «Сандеровские чтения», Санкт-Петербург, 2012 г.; XVI Международном съезде "ФИТОФАРМ-2012", Санкт-Петербург, 2012; I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 2013; XVIII Международном съезде "ФИТОФАРМ-2014", Санкт-Петербург, 2014 г. Результаты проведенного исследования получили следующее внедрение:

- Материалы по разработке технологии мягких агаровых капсул с масляными экстрактами используются в учебном процессе ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в лекционном курсе для слушателей центра повышения квалификации специалистов, практических работников фармацевтической промышленности цикла «Основы производства твердых лекарственных форм с учетом вМР» (акт внедрения от 25.12.2014).

- Материалы по разработке технологии масляного экстракта печени рыб семейства тресковых используются в учебном процессе ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в лекционном курсе и практических занятиях дисциплины «Технология лекарственных средств и биологически активных добавок природного происхождения» факультета промышленной технологии лекарств (акт внедрения от 25.12.2014).

- Наработка в производственных условиях ЗАО «Фармаген» мягких агаровых капсул,

содержащих МЭ печени рыб семейства тресковых (СаШс1ае), и МЭ травы пустырника, сем. яснотковых (Ьат'шсеае) с использованием капсуляторной установки Тип МПГ-80 (Акты о наработке от 12 ноября 2012 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Санкт-Петербургского института фармации.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов

Автор диссертационной работы самостоятельно определил план исследования, сформулировал цель и задачи, проанализировал литературу, провел лабораторные исследования и статистическую обработку полученных данных. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах исследований автора. Доля участия автора в накоплении информации более 90%, в обобщении и анализе материала - 100%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.04.01 - Технология получения лекарств, а именно пункту 1 - исследования теоретических основ фармацевтической технологии, валидации, управление рисками, перенос технологий с этапа фармацевтической разработки в серийное производство, пункту 3 - разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм, пункту 4 - исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и вспомогательных веществ, пункту 6 - исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность, пункту 7 - совершенствование системы организации производства, изготовления и контроля качества лекарственных средств.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Обзор рынка препаратов в форме капсул

В настоящее время капсулы являются популярной лекарственной формой для фармацевтических препаратов перорального применения. Для капсулирования применяют мягкие и твердые капсулы. Ежегодный мировой выпуск лекарственных препаратов (ЛП) в форме мягких желатиновых капсул достигает 75 млрд. штук, а в форме твердых желатиновых и нежелатиновых капсул — более 150 млрд. Желатиновые капсулы занимают по различным оценкам 9-17% номенклатуры современных медицинских препаратов, выпускаемых ведущими производителями Западной Европы (например, Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd., Berlin-Chemie AG/Menarini Group, GlaxoSmithKline, Italfarmaco, Novartis Pharma, Gerot Pharmazeutika), и присутствуют практически во всех фармакотерапевтических группах [Никитюк, Шемет, 1999,19996; Никитюк, Козлова, 2000; Воробьева, 2004].

По данным «Фармацевтического вестника», продажи капсулированных ЛП на российском фармрынке занимают порядка 12% в стоимостном выражении и 5,7% — в натуральном (рис. 1.1.). С позиций натурального потребления доля этой продукции локальных производителей равноценна таковой для импортных. В денежном выражении «вес» российской продукции составляет порядка 27% [Казаченко, Коберник, 2013].

Ш Таблетки 0 Капсулы

□ Инъекционные формы □ Другие формы ЛП

А Б

Рисунок 1.1. Доля продаж различных форм лекарственных препаратов на российском фармрынке в 2012 г., %: А - в стоимостном выражении, Б - в натуральном выражении

Основные производители капсул, экспортирующие свою продукцию в Российскую Федерацию, представлены такими компаниями, как: Catalent (США), Capsugel (Бельгия), Swiss Caps, Aenova Group (Германия, Швейцария).

Лидером среди российских производителей капсул является ООО «Артлайф», выпускающий твердые желатиновые капсулы (ТЖК) и стремящийся занять лидирующее место

на российском рынке ТЖК с проектной мощностью 1,3 млрд. штук [Компания «Артлайф»..., 2007].

Мягкие желатиновые капсулы (МЖК) - основная пероральная лекарственная форма для включения липофильных субстанций или труднорастворимых субстанций в виде раствора. К препаратам, содержащим такие субстанции, относятся: нурофен ультракап, эспумизан, витамин А, витамин Е, аевит, флексен, сандиммун неорал, конвулекс, облепиховое масло, рыбий жир, простамол уно и др. [Регистр..., 2012].

Препараты в МЖК выпускаются отечественными предприятиями: группа компаний PolarPharm (Мурманск), ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск, Алтайский край), ООО «ЛЮМИ» (Екатеринбург), ЗАО «Мелиген» (Санкт-Петербург) и др.

Общий объем российского рынка ЛП в форме МЖК с каждым годом растет в среднем на 4-10% и составляет на 2013 год 4 млрд. руб. в денежном выражении [Фармацевтический..., 2013; Фармацевтический..., 2014; Российский..., 2011; Запорожская и др., 2013], что говорит о перспективности изучения данного направления и создания новых форм капсул.

1.2. Современные технологические и биофармацевтические аспекты создания препаратов в форме капсул. Преимущества капсулирования лекарственных субстанций

Биофармацевтические исследования показывают существенную зависимость от вида лекарственной формы не только терапевтической эффективности лекарственной субстанции, но и развития нежелательных реакций организма на введенное лекарство.

Лекарственная форма - это рациональная, с фармакологической точки зрения удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия. Для оценки влияния лекарственной формы на качество лекарственного средства, необходимо исследовать методами in vitro, in situ, in vivo биологическую доступность препарата [Арзамасцев и др., 2004; Карлина и др., 2007].

Выбор оптимальной лекарственной формы, время приема лекарства, использование адекватного пути введения в организм больного имеют исключительное значение в реализации процессов всасывания ингредиентов лекарств, способствуют повышению эффективности фармакотерапии [Замощинаи др., 1997; Перцев, Зупанц, 1999; Pandit, 2007].

Пероральный путь введения лекарственных препаратов является наиболее простым и удобным, не требует специально подготовленного персонала и подсобных средств введения. Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания в ЖКТ, определяется скоростью высвобождения активной субстанции [Lennernas, 1998].

По степени высвобождения лекарственных веществ и диффузии их к абсорбирующим поверхностям слизистых оболочек все основные пероральные лекарственные формы можно расположить в следующем порядке: растворы > эмульсии > суспензии > капсулы > порошки > гранулы > таблетки > таблетки, покрытые оболочками [Тихонов, 2003; Walsh, 2003; Pandit, 2007].

При разработке пероральных лекарственных форм для веществ, практически нерастворимых в воде, возникают сложности, связанные с плохой растворимостью в ЖКТ, что ведет к ограничению всасываемости и снижению терапевтического эффекта. Для увеличения скорости абсорбции и, как следствие, биологической доступности может быть использовано введение малорастворимых лекарственных веществ в липидные матрицы (масляные экстракты, масляные растворы, суспензии, эмульсии, липосомы) [Попков и др., 2004; Esquisabel et al., 1996; Yamashita, Furubayashi, 1998; Демина, 2013].

Доставку труднорастворимых лекарств в легкодоступной для организма форме раствора позволяет осуществить лекарственная форма - мягкие капсулы. Введение лекарственных веществ в виде масляных растворов активирует разные пути всасывания [Porter et al., 2007].

Основная абсорбция большинства лекарственных препаратов происходит в тонком кишечнике. Здесь вследствие воздействия солей желчных кислот и ферментов поджелудочной железы проходит их интенсивное эмульгирование. Наличие экзогенных липидов - масла в лекарственной форме мягких капсул - стимулирует секрецию желчи и выделение ее в просвет кишечника. С увеличением концентрации солей желчных кислот увеличивается образование коллоидных структур, что способствует усилению абсорбции лекарственных веществ. В составе мицелл маслорастворимые лекарственные вещества доставляются к мембране щеточной каймы энтероцитов, где те пассивно или по механизму эндоцитоза проникают в клетку. Липофильные лекарственные средства поступают в системный кровоток через общий лимфатический проток в составе хилохмикронов, минуя портальную систему и не подвергаясь первичному печеночному метаболизму [Emami, 2006; Ипатова и др., 2010; Porter et al., 2007, Fatouros et al., 2007].

В последние годы МЖК получили широкое распространение, так как они быстро набухают и растворяются в ЖКТ, отличаются высокой биологической доступностью, обеспечивают точную дозировку лекарственных веществ. На процесс растворения и всасывания лекарственных веществ из капсул влияет меньшее число факторов, чем на растворение из таблеток. Отмечено, что пациенты предпочитают лекарства в виде МЖК, так как они имеют мягкую эластичную оболочку, которая облегчает глотание по сравнению с обычными таблетками или ТЖК. Кроме того, данную лекарственную форму глотают без жевания, поэтому не нужно маскировать вкус или аромат биологически активных ингредиентов [Косенко и др.,

1998; Тюляев, 2004; Ghosh, Jasti, 2004].

Изготовление капсулированных форм практически полностью автоматизировано (изготовление капсул и их наполнение происходит в одном аппарате), требуется меньше технологических стадий (в том числе и меньше единиц оборудования, площадей чистых помещений, производственного персонала и инвестиций), чем производство таблетированных форм, особенно покрываемых оболочкой. Капсулированные формы обычно требуют использования меньших количеств вспомогательных веществ.

В ходе прогресса в фармацевтической промышленности за последние сорок лет существенно выросло значение капсулы как лекарственной формы, что нашло отражение в увеличении количества соответствующих монографий в фармакопеях [Eur.Ph. 7.0, 2011; USP 36/NF31,2013].

На ранних стадиях разработки препарата, когда исследователю доступны лишь небольшие количества субстанции, капсула является наиболее приемлемой формой для исследований. И все же по мере продвижения процесса разработки препарата почти 80% готовых лекарственных средств (ГЛС) появляются в таблетированной форме из-за широко распространенного мнения о том, что таблетка дешевле капсулы, более проста в производстве и может иметь более широкий диапазон размеров и форм. Вышесказанное справедливо только в определенной степени.

За время становления капсульного производства мягких и твердых капсул было предложено несколько способов их получения, из которых в настоящее время в усовершенствованном виде используются три: метод погружения, метод штамповки, капельный метод [Augsburger, 1995; Ghosh, Jasti, 2004; Podczeck, Jones, 2004; Doshi et al., 2011; Mahato, Narang, 2012].

Производство желатиновых капсул состоит из следующих стадий:

- приготовление желатиновой массы;

- приготовление желатиновой оболочки капсул;

- наполнение капсул;

- их обработка;

- контроль качества (стандартизация).

В процессе изготовления капсул стадии могут совмещаться.

В производстве желатиновых капсул большое внимание уделяется качеству и технологии приготовления желатиновой массы - основы для получения капсул. Она должна обладать определенными физико-химическими свойствами, которые зависят от качества желатина, состава капсулыюй основы и способа ее приготовления.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демченко, Дмитрий Валентинович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Абышев, А.З. Синтез, свойства и контроль качества витаминных препаратов и витаминоподобных веществ: учебно-методическое пособие / А.З. Абышев, С.Н. Трусов, Н.И. Котова, М.П. Блинова. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2010.-136 с.

Алексеев, К.В. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при капсулировании / К.В. Алексеев и др. // «Человек и лекарство» XV Российский национальный конгресс. Тез. докл. «Стратегия развития российской фармации». - М., 2008. - С. 130-132

Ажгихин, И.С. Морская фармация (Теория и практика нового направления в фармацевтической науке) / И.С. Ажгихин, Ю.Н. Шпаков, P.E. Кипиани, В.Г. Гандель. -Кишинев: Штнинца, 1982.-260 с.

Арзамасцев, А.П. Оценка высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в испытаниях in vitro / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутцева // Фармация. - 2004. - № 4. - С. 6-9.

Ахназарова, С.Л. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: Учеб. пособие для хим.-технол. спец. вузов / С.Л. Ахназарова, В.В. Кафаров. - М.: Высш. шк., 1985 -327 с.

Бобылев, Р.В. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах / Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и др.; под ред. Л.А. Ивановой. - Т 2. - М.: Медицина, 1991. -544 с.

Богданов, В.Д. Структурообраэователи и рыбные композиции / В.Д. Богданов, Т.М. Сафронова. - М.: ВНИРО, 1993.-210 с.

Бурячковская, Л.И. Клеточные и биохимические предпосылки применения Омега-3 ПНЖК для профилактики и лечения ИБС / Л.И. Бурячковская, А.И. Каминный, В.В. Кухарчук, H.A. Мазур, А.Б. Сумароков, И.А. Учитель, Т.Е. Широкова // РМЖ. - 2007. - Т. 15, №4.-С. 290-295.

Варламова, И.А. Применение оптических методов для определения витамина Е в продуктах питания / И.А. Варламова, Н.Л. Калугина // Вестник МГТУ им. Г.И. Носова. -2007. -№!.- С. 109-110.

Витаминная стратегия: больше не значит лучше. Обзор российского рынка витаминов по итогам 9 месяцев 2009 года// Фармацевтический вестник. - 2009. -№ 39 (571) . - С. 13.

Возжинская, В.Б. Эколого-биологические основы культивирования и использование морских донных водорослей / В.Б. Возжинская, А.Н. Камнев. - М.: Наука, 1994. - 201 с.

Воробьева, Н.В. Изучение твердых капсул фирмы «Капсугель» (Бельгия) / Н.В. Воробьева. // Тезисы докладов Конференции Курского государственного медицинского университета - Курск, 2002. - Часть 2. - С. 199-200.

Воробьева, Н.В. Номенклатура лекарственных средств в капсулах / Н.В. Воробьева, С.Н. Егорова, Т.Н. Галиулина // Новая аптека. - 2004. - № 2. - С.64-72.

Гельфман, М.И. Коллоидная химия / М.И. Гельфман, О.В. Ковалевич, В.П. Юстратов. - СПб.: Издательство «Лань», 2003. - 366 с.

Георгиевский, В.П. Технология и стандартизация лекарств / под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. - Т 2. - Харьков: ООО "Риггер", 2000. - 784 с.

Гёрёг, Ш.М. Количественный анализ стероидов / 1I1.M. Гёрёг. - М.: «Мир», 1985. -

504 с.

Голубев, В.Н. Пищевые и биологически активные добавки: Учеб. для студ. высш. учеб. завед. / В.Н. Голубев, Л.В. Чичева-Филатова, Т.В. Шленская. - М.: Издательский центр «Академия», 2003.-208 с.

ГОСТ 7636-85 Рыба, морские млекопитающие, морские беспозвоночные и продукты их переработки. Методы анализа. - М.: Гос. комитет СССР по стандартам, 1985. - 144 с.

ГОСТ 1497-84 Металлы. Методы испытаний на растяжение. - М.: Стандартен форм, 2008.-24 с.

ГОСТ 11293-89 Желатин. Технические условия. - М.: Стандартинформ, 2008. - 26 с. ГОСТ 26593-85 Масла растительные. Метод измерения перекисного числа. - М.: Стандартинформ, 2000. - 5 с.

Государственная Фармакопея СССР / МЗ СССР. - 10-е изд. - М.: Медицина, 1989. - 1077

с.

Государственная Фармакопея СССР. Вып.1 и 2. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1989.-826 с.

Государственная фармакопея РФ XII издание, часть 1. М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2007. - 704 с.

Григорьев, С.Г. Пакет прикладных программ Statgraphics на персональном компьютере: Практическое пособие по обработке результатов медико-биологических исследований / С.Г. Григорьев, В.В. Левандовский, A.M. Перфилов, В.И. Юнкеров. - СПб.: ИнфоСтрой, 1992. - 104 с.

Демина, Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н.Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. №1(2). - С. 8-13.

Демченко, Д.В. Биофармацевтическая оценка показателей мягких капсул на основе полимера агар-агара / Д.В. Демченко, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров // Сборник материалов I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации». - СПб.: Изд-во СПХФА, 20136. - С. 118-119.

Демченко, Д.В. Мягкая нежелатиновая капсула как перспективная форма для капсулирования лекарственных субстанций / Д.В. Демченко, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров // Сборник научных трудов международной научно-методической конференции «Сандеровские чтения». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 83-85.

Демченко, Д.В. Определение витамина Е методом флуориметрии / Д.В. Демченко, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров // Пищевая промышленность. - 2010. - № 4. -С. 38-40.

Демченко, Д.В. Реологические исследования агаровых гидрогелей для создания оболочки мягких капсул / Д.В. Демченко, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков, Е.В. Флисюк, A.B. Русак, В.Г. Макаров // Хим.-Фармац. Журн. - 2013а. - Т.47, №10. - С. 45-47.

Дозирование ТЛФ: галерея инноваций // Фармацевтическая отрасль. - 2010. - июнь (Т.20, №3). - С. 38-43.

Доронин, А.Ф. Обеспечение безопасности и качества мяса и мясопродуктов / А.Ф. Доронин, Т.И. Изотова, П.А. Двоеносова. - М.: Издательский комплекс МГУПП, 2009. - 232 с.

Досон, Р. Справочник биохимика / Р. Досон, Д. Элиот, У. Элиот, К. Джонс. -М.: Мир, 1991.-544 с.

Евстратова, К.И. Физическая и коллоидная химия / К.И. Евстратова, H.A. Купина, Е.Е. Малахова; Под ред. К.И. Евстратовой. - М.: Высш. шк., 1990. - 487 с.

Жиляев, Е.Г. Репаративное действие препарата «Тыквеол» в эксперименте и клинике: Материалы III Междунар. съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» / Е.Г. Жиляева, Ф.Е. Шин, С.Г. Ковале, В.В. Тен, В.Ю. Михалев, В.А. Попоков, М.А. Михалева. - СПб. 1999. - С. 30-34.

Замощина, Т.А. Влияние лития хлорида на десинхроноз "резерпиновой депрессии" / Т.А. Замощина, A.C. Саратиков, Л.Н. Маслов, A.B. Матвеенко // Эксперимент, и клинич. фармакология. - 1997. - Т. 60, № 1. - С. 3-6.

Запорожская, Л.И. Анализ потребления лекарственных препаратов и БАД, содержащих в качестве основного действующего вещества рыбий жир / Л.И. Запорожская, И.В. Гаммель, Т.А. Хотина//Ремедиум.-2013.-№3.-С. 27-31.

Заявка 2006101082 А Российская Федерация МПК А61К 9/28. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием / Сринивас И. [и др.]; заявитель Д-Р Реддис Лабораторис Инк. (Ш), Д-Р Реддис Лабораторис Лтд. (Ш). - № 2006101082/15; заявл. 16.07.2004; опубл. 27.08.2007.

Заявка 2008109651 А Российская Федерация МПК А61К 9/36. Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбилыюго покрытия / Шльеу Ж. [и др.]; заявитель Зольвай Фармасьютиклз ГМБХ (ОЕ). - № 2008109651/15; заявл. 15.08.2006; опубл. 27.09.2009.

Заявка 2011134902 А Российская Федерация МПК А61К 31/196 Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция / Болдхане С. [и др.]; заявитель Эбботт Хэлткеа Прайвит Лимитед (1Ы). -№ 2011134902/15; заявл. 21.01.2010; опубл. 27.02.2013.

Заявка 2014142863 Российская Федерация МПК А61К9/48; А61К47/36; А6ПЗ/07. Мягкая капсула с кишечнорастворимой оболочкой и способ её получения / О.Н. Пожарицкая, Д.В. Демченко, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров; заявитель Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский инсппут фармации" (1Ш). - № 2014142863/20; заявл. 23.10.2014. - 22 с.

Зенкевич, И.Г. Рефрактометрическое определение а-токоферилацетата в препаратах витамина Е / И.Г. Зенкевич, В.Г. Макаров, Ю.В. Дадали, Л.И. Соколова // Заводская лаборатория. Диагностика материалов. - 2001. - Т. 67, № 12. - С. 13-16.

Зубков, В. Роль государства в развитии рыбохозяйственного комплекса России / В. Зубков // Журнал 'ТвЬпеууз - Новости рыболовства". - 2010. - 01 июня (В. 2, № 19).

Зуев, В.А. Прионы - новый класс возбудителей инфекционных заболеваний В.А. Зуев // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - № 10 . — С. 33-38.

Иванова, С.А. Особенности массопереноса липофильных БАВ при экстрагировании сырья двухфазной системой экстрагентов / С.А. Иванова, В.А. Вайнштейн, И.Е. Каухова // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - № 8. - С. 30 - 33.

Игнатова, Т.А. Агар: от сырья к продукту / Т.А. Игнатова, А.В. Подкорытова // Рыбпром. - 2010. -№ 3. - С. 58-62.

Ипатова, О.М. Биодоступность пероральных лекарственных форм и способы ее повышения / О.М. Ипатова, Т.И. Торховская, Н.В. Медведева, В.Н. Прозоровский, Н.Д.

Иванова, A.B. Шнроннн, B.C. Баранова, А.И. Арчаков // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56, вып. 1.-С. 101-119.

Кадникова, И.А. Гидроколлоиды морских водорослей: применение в биотехнологии и технологии пищевых продуктов / И.А. Кадникова // Рыбпром. - 2010. - № 3. - С. 47-50.

Кадникова, И.А. Исследование технологических свойств красной водоросли Gelidium amansii, произрастающей вдоль побережья республики Корея, и агара / И.А. Кадникова, A.B. Подкорытова, C.B. Суховерхов, М.В. Суховеева, Х.-Д. Юн // Известия ТИНРО. - 2001. -Т.129.-С. 261-267.

Казаченко, С. Вегетарианские капсулы / С. Казаченко, О. Коберник // Фармацевтический вестник. - 2013. - 07 Мая (№16 (719)).

Кандюк, Р.П. Методы определения стеринов в морских объектах / Р.П. Кандюк // Экология моря. - 2002. - Вып. 59. - С. 87-90.

Карлина, М.В. Изучение биологической доступности босвеллиевых кислот in vitro/in vivo корреляция / М.В. Карлина, О.Н. Пожарицкая, В.М. Косман, С.А. Иванова // Хим -фармац журн. - 2007. - Т.41, № 11. - С 38-41.

Каухова, И.Е. Особенности экстрагирования биологически активных веществ двухфазной системой экстрагентов при комплексной переработке лекарственного растительного сырья / И.Е. Каухова // Растительные ресурсы. — 2006. - Т. 42. - №1. - С. 82-91.

Ковалев, С.Г. Тыквеол -оригинальный российский препарат природного происхождения / С.Г. Ковалев, М.А. Михалева, В.Ю. Михалев // Практикующ. Врач. - 1998. -Вып. 13. - С. 31-32.

Козлов, С.Г. Структурирование молочных белковых продуктов / С.Г. Козлов // Молочная промышленность. - 2002. - № 4. - С. 56-57.

Кирьянова, A.A. Использование гидроколлоидов в производстве кондитерских изделий / A.A. Кирьянова, И.Л. Корецкая // Хлебопекарское и кондитерское дело. - 2009. -№4.-С. 38-40.

Компания «Артлайф» (Томск) собирается обеспечить российский рынок твердых желатиновых капсул // газета «КоммерсантЪ». - 2007. - 31 октября (№200).

Косенко, Н.В. Разработка технологии новых лекарственных средств в мягких желатиновых капсулах / Н.В. Косенко, В.И. Глызин, В.Г. Макаров и др. // 4 Рос. нац. Конгр. «Человек и лекарство». - Москва, 1997. - С. 577.

Косман, В.М. Сравнительная характеристика состава масла зародышей пшеницы / В.М. Косман, Н.М. Фаустова, И.Г. Зенкевич, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров // Масложировая промышленность. - 2007. - №6. - С. 32-34.

Манаенков, О.В. Получение полислойных капсул на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для инкапсулирования фосфолипидных мицелл / О.В. Манаенков, А.И. Сидоров, В.П. Молчанов // «Вестник МИТХТ». - 2010. - Т. 5, № 2 - С. 76-81.

Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - В 2 т. - М.: Новая Волна, 2002. - 608 с.

Метельский, С.Т. Физиологические механизмы всасывания в кишечнике. Основные группы веществ / С.Т. Метельский // РЖГГК. - 2009. - Т. 19, № 4. - С. 55-61.

Минина, С.А. Химия и технология фитопрепаратов / Минина С.А., Каухова И.Е. - М.: Геотар-Мед, 2009. - 560 с.

Морозкина, Т.С. Витамины. Краткое руководство для врачей и студентов мед., фармацевт., и биол. Специальностей / Т.С. Морозкина, А.Г. Мойсеёнок. - Мн.: ООО «Асар», 2002.- 112 с.

Назаренко, Л.В. Водоросли и продукты промышленного назначения на их основе / Л.В. Назаренко, Н.В. Загоскина // Вестник МГПУ. - 2011. - № 2 (8) - С. 85-96.

Насонов, Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы / Е.Л. Насонов // РМЖ. - 2002. -№ 10(4). - С. 206-212.

Насонова, В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей / Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.А. Насонова. - М.: Литтерра, 2003. - 507 с.

Никитюк, В.Г. Наполнители для капсул, их разнообразие и особенности / В.Г. Никитюк, H.A. Шемет // Фармаком. - 2001. - № 1. - С. 11 -15.

Никитюк, В. Г. Достижения лаборатории мягких лекарственных форм ГНЦЛС и ее роль в развитии отечественной фармации (сообщение 1) / В.Г. Никитюк, Н.Г. Козлова // Провизор.-2000.-№9.-С. 8-10.

Никитюк, В.Г. История, преимущества и современная классификация желатиновых капсул / В.Г. Никитюк, H.A. Шемег // Провизор. - 1999. - № 2. - С. 32-34.

Никитюк, В.Г. Место капсулированных препаратов среди номенклатуры лекарственных средств. Их развитие в Украине / В.Г. Никитюк, H.A. Шемет // Провизор. -19996. -№4. _с. 20-21.

Никитюк, В.Г. Некоторые особенности технологии получения капсул, подбора композиций желатиновых масс и наполнителей / В.Г. Никитюк, H.A. Шемет // Провизор. 1999в. - №4.-С. 22-24.

Падохин, В.А. Физико-химические свойства сырья и пищевых продуктов: Учеб. Пособие / В.А. Падохин, Н.Р. Кокина; Иван. гос. хим.-технол. ун-т , Институт химии растворов РАН. - Иваново, 2007. - 128 с.

Пат. 2157192 С1 Российская Федерация МПК А61К 9/48. Мягкая желатиновая капсула / В.Г. Макаров [и др.]; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество "Межрегиональный центр "Адаптоген" (Россия). -№99111660/14; заявл. 01.06.1999; опубл. 10.10.2000.

Пат. 2373266 С1 Российская Федерация МПК С11В 1/00. Способ получения масляных экстрактов биологически активных веществ / А.Н. Шиков [и др.]; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" (Россия). -№ 2008116655/13; заявл. 25.04.2008; опубл. 20.11.2009. - 7 с.

Пат. 2404750 С2 Российская Федерация МПК А61К 9/20; А61Р 25/28. Композиция, содержащая основу или покрытие для замедленного высвобождения и антагонист NMDA рецептора, способ введения такого NMDA антагониста субъекту / Вент Г. [и др.]; заявитель и патентообладатель Адамас Фармасьютикалс, Инк. (US). - № 2007122410/15; заявл. 22.11.2005; опубл. 27.11.2010. - 66 с.

Пат. 2405542 С2 Российская Федерация МПК А61К 9/48; А61К 36/484; А61К 36/41; А61К 33/30; А61К 33/00; А61К 31/592; А61К 31/355; А61К 31/202; А61К 31/201; А61К 31/122; А61К 31/07; А61Р 43/00. Мягкая экструзионная капсула, способ приготовления раствора для её наполнения, способ получения капсул и способ увеличения плотности агаровой оболочки / О.Н. Пожарицкая, Д.В. Демченко, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" (RU).-№ 2008145811/15; заявл. 19.11.2008; опубл. 10.12.2010.-13 с.

Пат. 2420213 С1 Российская Федерация МПК A23L 1/327; С11В 3/16; С11В 1/10. Комплексная переработка печени рыб семейства тресковых / О.Н. Пожарицкая, Д.В. Демченко, А.Н. Шиков, В.Г. Макаров; заявитель Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" (RU), патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Научно-Производственная Компания «ФАРМАСОФТ» (RU). - № 2009142115/13; заявл. 16.11.2009; опубл. 10.06.2011.-11 с.

Пат. 2453307 С2 Российская Федерация МПК А61К 9/36. Комплексная фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая блокаторы рецепторов ангиотензина-П и ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы / Ким С. [и др.]; заявитель и патентообладатель Ханол Биофарма Ко.Лтд (KR). - № 2009115452/15; заявл. 30.10.2007; опубл. 20.06.2012.-46 с.

Пат. 2471480 С2 Российская Федерация МПК А61К9/56; А61К45/06; А61Р29/00. Твердые или полужидкие дозированные формы с модифицированным высвобождением / Ли Д.-Я. [и др.]; заявитель и патентообладатель МакНЕЙЛ-ППС, Инк. (US). - № 2010100815/15; заявл. 09.06.2008; опубл. 10.01.2013.-42 с.

Перцев, И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. / Под редакцией И.М. Перцева, И. А. Зупанца. - Том 1 .,2. - X.: УкрФА, 1999. - 464 с.

Попков, В.А. Влияние твердых дисперсий на растворимость лекарственных веществ / В.А. Попков, И.И. Краснюк, В.Ю. Решетняк, Ю.В. Сковпень // Фармация. - 2004. - № 1. - С. 17-21.

Провоторова, С.И. Возможности использования метформина в виде современных ректальных лекарственных форм - желатиновых ректальных капсул / С.И. Провоторова, Э.Ф. Степанова, М.В. Кирякина, Ю.А. Полковникова // Фундаментальные исследования. - 2011. -№7.-С. 235-237.

Производство рыбной муки и рыбного жира [Электронный ресурс] / Группы компаний "ЖМК" и "Агросинтез" - условия доступа: http://zhmk.ru - 26.04.13.

Прохорович, Е.А. Нарушения обмена липидов у женщин и возможности их коррекции высокоочищенными полиненасыщенными жирными кислотами класса Омега-3 / Е.А. Прохорович, Е.Ю. Майчук, И.В. Воеводина, H.H. Владимирова // Практикующий врач. -2005.-№2.-С. 7-9.

Равнюшкин, С.А. Разработка и исследование технологии капсул из белков молока: дисс. ...канд. тех. наук: 05.18.04 / С.А. Равнюшкин. - Кемерово, 2009. - 128 с.

Регистр лекарственных средств России, 2012 Государственный реестр лекарственных

средств, (по состоянию на 26.04.2013) [Электронный ресурс] / ...... - условия доступа:

www.rlsnet.ru.

Российский фармацевтический рынок, итоги 2011 года // Ремедиум. - 2012. -160 с.

Руденко, Э.В. Проблема дефицита витамина Д в белорусской популяции / Э.В. Руденко, 0.10. Самоховец, Е.В. Руденко, Е.А. Василенко, A.B. Адаменко //Медицина. -2012. -№2 (77).-С. 4-12.

Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / под ред. Н.В. Юргеля, A.J1. Младенцева, A.B. Бурдейна, М.А. Гетьмана, A.A. Малина, В.В. Косенко // Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / методические рекомендации. - М.: Издательство «Спорт и Культура - 2000», 2007. - Часть I. - С. 5-92.

Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 240 с.

СанПиН 2.3.2.1078-01 «Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов».

СанПиН 2.3.2.1293-03 «Гигиенические требования по применению пищевых добавок». - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. - 416 с.

СанПиН 2.3.2.2567-09 - дополнение N 15 к СанПиН 2.3.2.1078-01 «Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов».

Соколов, С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: Руководство для врачей / С.Я. Соколов. - М.: Мед. информ. агентство, 2000. - 976 с.

Справочник Видаль / Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: ЮБМ Медика Рус, 2013. - 1640 с.

Твердые капсулы: история постоянных изменений и усовершенствований // Фармацевтическая отрасль. -2013. - апрель (Т.37, №2). - С. 26-31.

Тихонов, А.И. Биофармация: Учеб. для студ. фармац. вузов и фак. / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, И.А. Зупанец, О.С. Данькевич, Е.Е. Богуцкая, Н.В. Бездетко, Ю.Н. Азаренко; Под ред. А.И. Тихонова. - X.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003. - 240 с.

Ткач, С.М. Применение симетикона в гастроэнтерологической практике, основанное на данных доказательной медицины / С.М. Ткач // Здоровье Украины. - 2011. - февраль (№4 (257)).-С. 54-56.

Тюляев, А.И. Разработка капсулированных лекарственных форм на основе микрокристаллической целлюлозы и методов их стандартизации: автореф. дисс. ...канд. фармац. Наук / А.И. Тюляев. - М., 2004. - 28 с.

Фармацевтический рынок России 2012, «Ежемесячный розничный аудит фармацевтического рынка РФ». - М.: DSM Group, 2013. - 76 с.

Фармацевтический рынок России 2013, «Ежемесячный розничный аудит фармацевтического рынка РФ». - М.: DSM Group, 2014.-71 с.

Черняускене, Р.Ч. Одновременное флюориметрическое определение концентрации витамина Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, 3.3. Варшакявичене, П.С. Грибаускас // Лаб. дело. - 1984. - № 6. - С. 362-365.

Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств / В.И. Чуешов, Е.В. Гладух, О.А. Ляпунова, И.В. Сайко, А.А. Сичкарь, Е.А. Рубан, Т.В. Крутских, 2010 [Электронный ресурс] /

......- условия доступа: http://ztl.pp.ua/html/medication/index.html.

Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств: Учебник. В 2 томах. / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова; Под редакцией В.И. Чуешова. Том 2. - X.: МТК-Издательство НФАУ, 2002.-716 с.

Шаповал, О.Н. Нестероидные противовоспалительные средства: проблемы и перспективы применения в медицинской практике / О.Н. Шаповал // Провизор. - 2004. -№12.

Шиков, А.Н. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства / А.Н. Шиков, В.Г. Макаров, В.Е. Рыженков. - М.: Изд. Дом «Русский врач», 2004. -264 с.

Шиков, А.Н. Разработка новых технологий масляных экстрактов и методологии создания препаратов на их основе: автореф. дисс. ... доктор фарм. наук / А.Н. Шиков. - СПб,

2006.-45 с.

Шкундина, И.С. Прионы / И.С. Шкундина, М.Д. Тер-Аванесян // Успехи биологической химии. - 2006. - Т. 46. - С. 3-42.

Штреккер, О. Запущен первый в России завод по производству твердых желатиновых капсул. Компания "Артлайф" расширяет свои возможности / О. Штреккер // Рынок БАД. -

2007. - ноябрь/декабрь (№7(39)).

Щукин, Е.Д. Коллоидная химия: Учеб. для университетов и химико-технолог. вузов / Е.Д. Щукин, А.В. Перцов, Е.А. Амелина. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.:Высш.шк., 2004. -445 с.

Яхимович, Р.И. Химия витаминов D / Р.И. Яхимович. - К.: «Наук, думка», 1978. - 248

с.

Aidos, I. Quality of crude fish oil extracted from herring by-products of varying states of freshness /1. Aidos, A. Van-der-Padt, R.M. Boom, J.B. Luten // J. Food Sci. - 2003. - V.68458-465.

Armisen, R. Agar / R. Armisen, F. Galatas // Handbook of Hydrocolloids; Editors: G.O. Philips, P.A. Williams. - New York, 2000. - P. 21-40.

Arvanitoyannis, I.S. Chitosan and gelatin based edible films: state diagrams, mechanical and permeation properties / I.S. Arvanitoyannis, A. Nakayama, S. Aiba // Carbohydrate Polymers. -1998. - V.37, № 4. - P. 371-382.

Augsburger, L.A. Hard and soft gelatin capsules / L.A. Augsburger // Modern Pharmaceutics; Editors: G.S. Banker, C.T. Rhodes. - New York, NY: Marcel Dekker, Inc., 1995. -P. 395-440.

Aulton, M.E. Aulton's pharmaceutics: the design and manufacture of medicines / M.E. Aulton, K.M.G. Taylor, 4th Edition. - London: Churchill Livingstone, Elsevier, 2013. - 908 p.

Avena-Bustillos, R.J. Gelation, oxygen permeability, and mechanical properties of mammalian and fish gelatin films / R.J. Avena-Bustillos, B. Chiou, C.W. Olsen, PJ. Bechtel, D.A. Olson, Т.Н. McHugh // J Food Sci. - 2011. - Sep. (V. 76, № 7). - P. 519-24.

Bergo, P. Effects of plasticizer on physical properties of pigskin gelatin films / P. Bergo, P. J. A. Sobral // Food Hydrocolloids. - 2007. - V. 21, № 8. - P. 1285-1289.

Blake, C.J.B. Status of methodology for the determination of fat-soluble vitamins in foods, dietary supplements, and vitamin premixes / C.J.B. Blake // Journal of AOAC International. - 2007. -V. 90, №4.-P. 897-910.

Borgogna, M. Marine Polysaccharides in Microencapsulation and Application to Aquaculture: "From Sea to Sea" / M. Borgogna, B. Bellich, A. Cesàro // Mar. Drugs. - 2011. - № 9. - P. 2572-2604.

Calder, P.C. n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases / P.C. Calder // Am J Clin Nutr. - 2006. - Jun (V.83, № 6). - P. 1505-1519.

Cao, N. Effects of various plasticizers on mechanical and water vapor barrier properties of gelatinfilms / N. Cao, X. Yang, Y. Fu // Food Hydrocolloids. - 2009. - May (V. 23,1. 3). - P. 729735.

Capsugel non-animal portfolio survey, US, UK, Germany, France & Italy, February 2012. -4 p. [Электронный ресурс] / Capsugel. - условия доступа: www.capsugel.com. - 30.04.12.

Chapter 3 • Solid Dosage Forms: Capsules, (по состоянию на 26.04.2013) [Электронный

ресурс] /......-условия доступа: http://www.kinam.eom/Lectures/363/3.Capsules%20Text.pdf.

Chiou, B.-S. Cold water fish gelatin films: Effects of cross-linking on thermal, mechanical, barrier, and biodégradation properties / B.-S. Chiou, R.J. Avena-Bustillos, P.J. Bechtel, H. Jafri, R. Narayan, S.H. Imama, G.M. Glenn, W.J. Orts // European Polymer Journal. - 2008. - № 44. - P. 3748-3753.

Chiou, B.-S. Effects of drying temperature on barrier and mechanical properties of cold-water fish gelatin films / B.-S. Chiou, R.J. Avena-Bustillos, P.J. Bechtel, S.H. Imama, G.M. Glenn, W.J. Orts // Journal of Food Engineering. - 2009. - № 95. - P. 327-331.

ConDec™ - Непрерывная технологическая линия для производства высококачественного рыбьего жира и белка сайт [Электронный ресурс] / Альфа Лаваль. -условия доступа: www.alfalaval.com.-26.04.13.

Coupland, J.N. Modeling the effect of glycerol on the moisture sorption behavior of whey protein edible films / J.N. Coupland, N.B. Shaw, F.J. Monahan, E.D. O'Riordan, M. Sullivan // Journal of Food Engineering. - 2000. - V.43. - P. 25-30.

Demchenko, D.V. Agar films: effect of additives on mechanical properties / D.V. Demchenko, O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. Материалы XVI международного конгресса Фитофарм. - 2012. -Т. 10, Вып.2 — С. 46.

Demchenko, D.V. Influence of polymer type on water sorption and on mechanical properties of soft capsules / D.V. Demchenko, O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. Материалы XVIII международного конгресса Фитофарм.-2014b.-Т. 12-С. 13.

Demchenko, D.V. Isolation and HPTLC identification of vitamin D3 from lipid complex "Adaptor / Demchenko D.V., Pozharitskaya O.N., Shikov A.N. // 14th International Congress Phytopharm 2010. - Saint-Petersburg, 2010. - P. 27.

Demchenko, D.V. Rheological study of agar hydrogels for soft capsule shells / D.V. Demchenko, O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov, E.V. Flisyuk, A.V. Rusak, V.G. Makarov // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014a. - V.47, №10. - P. 556-558.

Demchenko, D.V. Validated HPTLC Method for quantification of vitamin D3 in fish oil / D.V. Demchenko, O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov, V.G. Makarov // J. Planar Chromatogr. - 2011. -V. 24, №6.-P. 487-490.

Dosage form options for the oral delivery of liquid lipid-based formulations: key considerations for selection, benefits, limitations, and future prospects [Электронный ресурс] / Catalent pharma solutions. - условия доступа: www.catalent.com. - 20.05.12.

Doshi, R.D. A review on recent innovations in capsule dosage form / R.D. Doshi, P.L. Patel, M.R. Patel, K.R. Patel, N.M. Patel // IJDFR. - 2011. - May-June (V.2,1.3). - P. 77-92.

EFSA Panel on Biological Hazards (BIOHAZ). Scientific opinion on fish oil for human consumption. Food hygiene, including rancidity / EFSA Panel on Biological Hazards (BIOHAZ) // EFSA Journal. - 2010. - V. 8, №10:1874.-48 p.

Eitenmiller, R.R. Vitamin analysis for the health and food sciences, Second Edition / R.R. Eitenmiller, L. Ye, W.O. Landen. - Boca Raton: CRC Press, 2007. - 664 p.

Eitenmiller, R.R. Vitamin E: food chemistry, composition, and analysis / R.R. Eitenmiller, J. Lee. - Boca Raton: CRC Press, 2005. - 540 p.

Emami, J. In vitro - in vivo correlation: from theory to applications / J. Emami // J. Pharm. Pharmaceut. Sci.-2006.-V.9,№2.-P. 169-189.

Erkkila, A.T. Higher plasma docosahexaenoic acid is associated with reduced progression of coronary atherosclerosis in women / A.T. Erkkila, N.R. Mattman, D.M. Herringtofl, A.H. Lichtenstein / J Lipid Research. - 2006. - V.47. - P. 2814-2819.

Esquisabel, A. Influence of melting point and hy-drophUic/lipophilic balance on the release of salbutamol sulfate from lipid matrices / A. Esquisabel, V.A. San, M. Igatura, R.M. Hernandez, A.R. Gascon, M.B. Calvo, J.L. Pedraz // STP Pharma Sei. - 1996. - V. 6. - P. 365-369.

Euromonitor Annual Study 2011: Green Influences - interactive survey of 16,000 respondents globally.

European pharmacopoeia. 7th edition, valid from 1 January 2011 // European Pharmacopoeia Commission, Council of Europe. - Strasbourg: EDQM, 2011. - условия доступа: http:// www.edqm.eu - 26.04.13

Fatouros, D.G. Clinical studies with oral lipid based formulations of poorly soluble compounds / D.G. Fatouros, D.M. Karpf, F.S. Nielsen, A. Mullertz // Ther. Clin. Risk. Manag. -2007. - V. 3, № 4. - p. 591 -604.

Ferenczi-Fodor, K. Validation and quality assurance of planar chromatographic procedures in pharmaceutical analysis / K. Ferenczi-Fodor, Z. Vegh, A. Nagy-Turak // J AOAC Int. - 2001. -V.84, №4. - P. 1265-1276.

Ferenczi-Fodor, K. The frustrated reviewer - recurrent failures in manuscripts describing validation of quantitative TLC/HPTLC procedures for analysis of pharmaceuticals / K. Ferenczi-Fodor, B. Renger, Z. Vegh // J Plan Chrom. - 2010. - V.23, №3. - P. 173-179.

Garci'a, M.A. Microstructural characterization of plasticized starch-based films / M.A. Garcia, M.N. Martino, N.E. Zaritzky // Starch. - 2000. - V.52, №4. - P. 118-124.

Gelatin handbook, Gelatin Manufacturers Institute of America, 2012. - 26 p.

Ghosh, Т.К. Theory and practice of contemporary pharmaceutics / Т.К. Ghosh, B.R. Jasti. -Boca Raton: CRC Press, 2004. - 564 p.

Goel, A. Colloidal Chemistry / A. Goel. - New Delhi: Discovery Publishing House, 2006. -

351 p.

Gomez-Guillen, M.C. Extraction of gelatin from fish skins by high pressure treatment / M.C. Gomez-Guille'n, B. Gimenez, P. Montero // Food Hydrocolloids. - 2005. - V. 19, № 6. - P. 923-928.

Go'mez-Guille'n, M.C. Fish gelatin: A renewable material for developing active biodegradable films / M.C. Go'mez-Guille'n, M. Pe'rez-Mateos, J. Go'mez-Estaca, E. Lo'pez-Caballero, B. Gime'nez, P. Montero // Trends in Food Science & Technology. - 2009. - V. 20, № 1. -P. 3-16.

Gomez-Guillena, M.C. Structural and physical properties of gelatin extracted from different marine species: a comparative study / M.C. Gomez-Guillena, J. Turnayb, M.D. Fernandez-Di'aza, N. Ulmob, M.A. Lizarbeb, P. Montero // Food Hydrocolloids. - 2002. - January (V. 16, Issue 1). - P. 25-34.

Gowena, A. Influence of pre-blanching on the water absorption kinetics of soybeans / A. Gowena, N. Abu-Ghannama, J. Friasa, J. Oliveira // Journal of food engineering. - 2007. - V.78,1. 3.-P. 965-971.

Gracilaria Culture and Seaweed Processing / Training Course conducted by the Zhanjiang Fisheries College People's Republic of China and organized by the Regional Seafarming Development and Demonstration Project (RAS/90/002), August 1990 http://www.fao.Org/docrep/field/003/AB730E/AB730EOO.htm#TOC.

Greenspan, L. Humidity Fixed Points of Binary Saturated Aqueous Solutions / L. Greenspan // Journal of research of the national bureau of standards - A. Physics and Chemistry. - 1977. - V. 81A, №1. —P. 89-96/

Hazard Characterization [Электронный ресурс] / Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. - условия доступа: http://www.who.int/foodsafety/chem/en/ - 26.04.13

Haug, I.J. Physical and rheological properties of fish gelatin compared to mammalian gelatin / I.J. Haug, K.I. Draget, O. Smidsrod // Food Hydrocolloids. - 2004. - March (V. 18, Issue 2). - P. 203-213.

Hossua, A.-M. TLC Applications on separation and quantification of fat-soluble vitamins / A.-M. Hossua, M.-F. Maria, C. Radulescu, M. Ilie and V. Magearu. - Rom. Biotechnol. Lett. -2009.-V. 14, №5.-P. 4615-4619.

Institute of Medicine (IOM). Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride, 1997.

Irwandi, J. Extraction and characterization of gelatin from different marine fish species in Malaysia / J. Irwandi, S. Faridayanti, E.S.M. Mohamed, M.S. Hamzah, H.H. Torla and Y.B. Che Man // International Food Research Journal. - 2009. - № 16. - P. 381 -389.

Johnson, C.J. Meat and bone meal and mineral feed additives may increase the risk of oral prion disease transmission. / C.J. Johnson, D. McKenzie, J.A. Pedersen, J.M. Aiken // J Toxicol Environ Health A. - 2011. - V. 74, № (2-4). - 161-166.

Jork, H. Thin-Layer Chromatography. Reagents and detection methods / H. Jork, W. Funk, W. Fischer, H. Wimmer. - Weisbaden: VCH, 1990. - 464 p.

Joshi, D. Vitamin D deficiency in adults / D. Joshi, J. Center, J. Eisman // Australian Prescriber. -2010. - V. 33, № 4. - P. 103-106.

Karim, A.A. Fish gelatin: properties, challenges, and prospects as an alternative to mammalian gelatins / A.A. Karim, R. Bhat // Food Hydrocolloids. - 2009. - May (V. 23, Issue 3). -P. 563-576.

Kim, K.M. Influence of Sorghum Wax, Glycerin, and Sorbitol on Physical Properties of Soy Protein Isolate Films / K.M. Kim, D.B. Marx, C. Weller, M. Hanna // J. Am. Oil Chemists ' Soc . -2003. January (V. 80, № 1). _ p. 71-76.

Krishnaa, M. Development of fish gelatin edible films using extrusion and compression molding / M. Krishnaa, C.I. Nindoa, S.C. Minb // Journal of Food Engineering. - 2012. - January (V. 108, Issue 2). - P. 337-344.

Lahaye, M. Chemical structure and physico-chemical properties of agar / M. Lahaye and C. Rochas // Hydrobiologia. - 1991. V. 126. - P. 137-148.

Laurienzo, P. Marine Polysaccharides in Pharmaceutical Applications: An Overview / P. Laurienzo // Mar. Drugs. - 2010. - № 8. - P. 2435-2465.

Lennernas, H. In vivo dissolution studies in humans / H. Lennernas // Bulletin Technique Gattefosse. - 1998. - № 91. - P. 33-39.

Lersch, M. Hydrocolloid recipe collection / edited by Martin Lersch. - V.l - Oslo, August 2007.-29 p.

Lersch, M. Texture A - A hydrocolloid recipe collection / edited by Martin Lersch. - V.2. -Oslo, May 2008. - 73 p.

Leuenberger, B.H. Investigation of viscosity and gelation properties of different mammalian and fish gelatins / B.H. Leuenberger // Food Hydrocolloids. - 1991. - August (V. 5, Issue 4). - P. 353-361.

Leung, H. K. Water activity and other colligative properties of foods / edited by M.R. Okos, Physical and chemical properties of food. - Michigan: American society of agriculture engineers, 1986.-P. 138-185.

Levvcock, A. Pharmaphil acquired by US Qualicaps Group, 2007 [Электронный ресурс] /

......- условия доступа: http://vvww.in-pharmatechnologist.com

Liu, R. Water-insoluble drug formulation / edited by Rong Liu. - Second Edition. - Boca Raton: CRC Press, 2008. - 688 p.

Madhavi, D.L.Food antioxidants: technological, toxicological and health perspectives D.L. Madhavi, S.S. Deshpande, D.K. Salunkhe. - NY: CRS Press, 1995. - 512 p.

Mahato, R.I. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery, 2nd edition / R.I. Mahato, A.S. Narang. - NY: CRS Press/ Taylor and Francis Group, 2012. - 472 p.

Mali, S. Water sorption and mechanical properties of cassava starch films and their relation to plasticizing effect / S. Mali, L.S. Sakanaka, F. Yamashita, M.V.E. Grossmann // Carbohydrate Polymers. - 2005. - V. 60,1. 3. - P. 283-289.

Marriott, J.F. Pharmaceutical Compounding And Dispensing / J.F. Marriott, K.A. Wilson, Ch.A. Langley, D. Belcher. - Great Britain: Pharmaceutical press, 2006. - 279 p.

Mason, P. Dietary Supplements / P. Mason. - London: Pharmaceutical press, 2007. - 360 p. Murugusundram, S. Serenoa Repens: does it have any role in the management of androgenetic alopecia? / S. Murugusundram // J Cutan Aesthet Surg. - 2009. - Jan-Jun (V. 2, № 1). -P. 31-32.

Natural Marketing Institute, Supplement/OTC/Rx Database (SORD) Overview, November

2011.

Novakofski, J. Prion biology relevant to bovine spongiform encephalopathy / J. Novakofski, M.S. Brewer, N. Mateus-Pinilla, J. Killefer, R.H. McCusker // J Anim Sci. - 2005. - Jun (V. 83, № 6).-P. 1455-1476.

Nunesa, M.C. Rheological behaviour and microstructure of pea protein/k-carrageenan/starch gels with different setting conditions / M.C. Nunesa, A. Raymundob, I. Sousac // Food Hydrocolloids. - 2006. -№ 20. - P. 106-113.

OceanCaps [Электронный ресурс] / Capsugel. - условия доступа: www.capsugel.com. -26.04.13.

Osada, Y. Polymer gels and networks / Y. Osada, A.R. Khokhlov. - NY: Marcel Dekker, Inc, 2002.-400 p.

Panda H. The Complete Book on Gums and Stabilizers for Food Industry / H. Panda. -Delhi: Asia Pasific Business Press, 2010. - 440 p.

Pandit, N.K. Introduction to the pharmaceutical sciences / N.K. Pandit. - Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.-400 p.

Pat. 0919228 EP, Int. Cl. A61 K 9/48; A61 K 47/32; A61 K 47/38. Capsules for oral preparations and capsule preparations for oral administration / N. Tanida [et al.]; applicant: Hisamitsu Pharmaceutical co. [JP]. -appl. №97933882.9; 01.08.1997; publ. 02.06.1999.-27 p.

Pat. 1598062 EP, Int. Cl. A61 K 9/48; A61 K 9/62. Film forming compositions comprising modified starches and iota-carrageenan and methods for manufacturing soft capsules using same / T.K. Edward [et al.] ; applicant: Scherer technologies Inc. RP [US]. - appl. № 05000447.2; 03.07.2000; publ. 23.11.2005. - 22 p.

Pat. 2012018329 WO, Int. Cl. A61 K 9/48. Film-forming composition for soft capsules / T. Fujii [et al.]; applicant: RP Scherer technologies LLC [US]; Fujii T. [JP]; Nagura M. [JP]; Amemiya T. [JP]. - appl. № PCT/US2010/044419; 04.08.2010; publ. 09.02.2012. - 17 p.

Pat. 2012053703 WO, Int. Cl. A61 K 47/30; A61 K 47/38; A61 K 9/48. Composition for enteric hard capsules, and enteric hard capsule preparedusing the composition / J.R. Son [et al.]; applicant: Samsung fine chemicals co. LTD [KR]; Son J.R. [KR]; Baek H.H. [KR]; Park E.H. [KR]; Lee S.W. [KR]; Song M.G. [KR]; Cha J.H. [KR]; Cha J.U. [KR]; Ko W.H. [KR]. - appl. № PCT/KR2011/001121; 21.02.2011; publ. 26.04.2012. - 14 p.

Pat. 2012056321 WO. Bulk enteric capsule shells / H. Benameur [et al.]; applicant: Capsugel Belgium NV [BE]; Benameur H. [FR]; Cade D.N. [FR]; Robin S. [FR]. - appl. № PCT/IB2011/002894; 24.10.2011; publ. 03.05.2012.-28 p.

Pat. 2013164122 WO, Int. Cl. A61 J 3/07; A61 K 47/38; A61 K 9/10; A61 K 9/48. Aqueous dispersions of controlled release polymers and shells and capsules thereof / H. Benameur; K. Hutchison; applicant: Capsugel France SAS [FR]. - appl. № PCT/EP2013/055302; 14.03.2013; publ. 07.11.2013.-49 p.

Pat. 5253235 JP, Int. Cl. A23 L 1/00; A61 K 47/36; A61 K 47/38; A61 K 9/48; A61 K 47/12. Enteric capsule / T. Uyama [et al.]; applicant: Qualicaps co. LTD. - appl. 16.09.2010; publ. 31.07.2013.- 16 p.

Pat. 6949256 US, Int. Cl. A61 K 47/10; A61 K 47/26; A61 K 47/34; A61 K 47/36; A61 K 8/02; A61 K 8/11; A61 K 8/30; A61 K 8/34; A61 K 8/60; A61 K 8/72; A61 K 8/73; A61 K 8/96;

A61 K 9/48; A61 K 9/70; C08 J 5/18. Non-gelatin capsule shell formulation / F.G. Linus [et al.]; applicant: Linus F.G.; Don A.A.; Aristippos G.; Banner Pharmacaps, Inc. - appl. № 10/051,201; 18.01.2002; publ. 24.07.2003. - 9 p.

Phan, T.D. Functional properties of edible agar-based and starch-based films for food quality preservation / T.D. Phan, F. Debeaufort, D. Luu, A. Voilley // Agric. Food Chem. - 2005. V.53. P. 973-981.

Podczeck, F. Pharmaceutical capsules / F. Podczeck, B.E. Jones. - second edition. - Great Britain: Pharmaceutical press, 2004. - 272 p.

Popescu, L.A. Effect of diet and omega-3 fatty acids in NAFLD / L.A. Popescu, B. Virgolici, D. Lixandru, D. Miricescu, E. Condrut, O. Timnea, A.E. Ranetti, M. Militaru, M. Mohora, L. Zagrean // Rom J Morphol Embryol. - 2013. - № 54(3 Suppl). - P. 785-790.

Porter, C.J. Lipids and lipid-based formulations: optimizing the oral delivery of lipophilic drugs / C.J. Porter, N.L. Trevaskis, W.N. Charman // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2007. - V. 6, № 3. -P. 231-248.

Pranoto Y. Characterizations of fish gelatin films added with gellan and k-carrageenan / Y. Pranotoa, Ch.M. Leeb, H.J. Parke // LWT. - 2007. -№ 40. - P. 766-774.

Psota, T.L. Dietary omega-3 fatty acid intake and cardiovascular risk / T.L. Psota, S.K. Gebauer, P. Kris-Etherton // Am J Cardiol. - 2006. - V.98, № 4 (Suppl.l). - P. 3-18.

Pozharitskaya, O.N. Comparison between HPLC and HPTLC densitometry for the determination of icariin from Epimedium koreanum extracts / O.N. Pozharitskaya, V.M. Kosman, A.N. Shikov, D.V. Demchenko, A.Yu. Eschenko, V.G. Makarov // J.Sep.Sci. - 2007. - V.30, №5. -P. 708-712.

Raja Mohd Hafidz, R. N. Chemical and functional properties of bovine and porcine skin gelatin / R.N. Raja Mohd Hafidz, C.M. Yaakob, I. Amin, A. Noorfaizan // International Food Research Journal. - 2011. - № 18. - P. 813-817.

Rehm, B.H.A. Alginates: Biology and Applications / B.H.A. Rehm. - Berlin: SpringerVerlag, 2009.-266 p.

Renger B., Vegh Z., Ferenczi-Fodor K. Validation of thin-layer and high performance thin layer chromatographic methods / B. Renger, Z. Vegh, K. Ferenczi-Fodor // J Chrom A. - 2011. -V.1218. - P. 2712-2721.

Sanchez Perez, A. A Sensitive Spectrophotometric Method for the Determination of Vitamin D3 Using the Charge-Transfer Spectra of Vitamin D3-Iodine Complex / A. Sanchez Perez, M. J.

Gal lego Matilla, J. Hernandez Mendez // Analytical Letters. -1993. - April (V. 26,1. 4). - P. 721 -731

Sato, A.C.K. Effect of collagen fiber and gelatin on gelling properties of alginate gels / A.C.K. Sato, Cunha, R.L. // 11th International Congress on Engineering and Food. - Atenas, 2011. ICEF 11 Congress Proceedings, 2011.- V. II.-P. 1071-1072.

Scientific opinion on fish oil for human consumption. Food hygiene, including rancidity // EFSA Journal. - 2010. - V.8, №10:1874. - P. 1-48.

See, S.F. Physicochemical properties of gelatins extracted from skins of different freshwater fish species / S.F. See, P.K. Hong, K.L. Ng, W.M. Wan Aida, A.S. Babji // International Food Research Journal.-2010.-№ 17.-P. 809-816.

Shikov, A.N. Effect of Leonurus cardiaca oil extract in patients with arterial hypertension accompanied by anxiety and sleep disorders / A.N. Shikov, O.N. Pozharitskaya, V.G. Makarov, D.V. Demchenko, E.V. Shikh // Phytother. Res. - 2011. - Vol. 25. - P. 540-543.

Shojaei, A.H. Evaluation of poly(acrylic acid-co-ethylhexyl acrylate) films for mucoadhesive transbuccal drug delivery: factors affecting the force of mucoadhesion / A.H. Shojaei, J. Paulson, S. Honary // J. Control. Release. - 2000. - V.67. - P. 223-232.

Simopoulos, A.P. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases / A.P. Simopoulos // Biomed Pharmacother. -2006. - V. 60, № 9. - P. 502-507.

Song, H. Effects of various plasticizers on the moisture sorption and mechanical properties of gelatin-chitosan composite films / H. Song, K. Tang // Advanced Materials Research. - 2011. -V. 295-297.-P. 1202-1205.

Sothornvit, R. Plasticizer effect on mechanical properties of b-lactoglobulin films. / R. Sothornvit, J.M. Krochta // Journal of Food Engineering. - 2001. - V.50. P. 149-155.

Stegemann, S. Hard gelatin capsules today - and tomorrow / S. Stegemann. - Bornem: Capsugel Library, 2002. - 23 p.

Strand, B.L. Alginate-polylisine-alginate microcapsules: Effect of size reduction on capsule properties / B.L. Strand, O. Gaserod, B. Kulseng, T. Espevik, G. Skjak-Braek // J. Microencapsul. -2002.-V.19.-P. 612-630.

Swatz, M.E. Analytical method development and validation / M.E. Swatz, I.S. Krull. - New York: Markel Dekker Inc., 1997. - 84 p.

Tavakolipour, H. Extraction and evaluation of gelatin from silver carp waste / H. Tavakolipour// World Journal of Fish and Marine Sciences. -2011.-V. 3, № 1. - P. 10-15.

Thomazine, M. Physical properties of gelatin films plasticized by blends of glycerol and sorbitol / M. Thomazine, A. Carvalho Rosemary, J.A. Sobral Paulo // Journal of Food Science. -2005. - April (V. 70, Issue 3). - P. 172-176.

Thu, H.-E. Alginate based bilayer hydrocolloid films as potential slow-release modern wound dressing / H.-E. Thu, M.H. Zulfakar, S.-F. Ng // International Journal of Pharmaceutics. -2012.-№434.-P. 375-383.

Timmermann, E.O. Water sorption isotherms of foods and foodstuffs: BET or GAB parameters? / E.O. Timmermann, J. Chirife, H.A. // Iglesias Journal of Food Engineering. - 2001. -V.48.-P. 19-31.

Tobacman, J. K. Review of harmful gastrointestinal effects of carrageenan in animal experiments / J. K. Tobacman Environ // Health Perspect. - 2001. - October (V. 109, № 10). - P. 983-994.

Turhan, M. Application of Peleg model to study water absorption in chickpea during soaking / M. Turhan, S. Sayar, S. Gunasekaran // Journal of Food Engineering. - 2002. - V.53 - P. 153-159.

Urakova, I.N. Development and validation of an LC method for simultaneous determination of ascorbic acid and three phenolic acids in sustained release tablets at single wavelength / I.N. Urakova, O.N. Pozharitskaya, A.N. Shikov, V.M. Kosman, V.G. Makarov // Chromatographia. -2008. - V.67, № 9-10. - P.709-713.

USP 36/NF31 The United States Pharmacopeia. The National Formulary / United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2013.

Vegicaps [Электронный ресурс] / Catalent. - условия доступа: www.catalent.com. -26.04.13.

Vcaps, Plantcaps [Электронный ресурс] / Capsugel. - условия доступа: www.capsugel.com.-26.04.13.

Walsh, G. Biopharmaceuticals: Biochemistry and Biotechnology / G. Walsh. - Great Britain: Wiley, 2003. - 570 p.

Wilesmith, J.W. An epidemiologist's view of bovine spongiform encephalopathy / J.W. Wilesmith // Philos.Trans. R. Soc. London Ser. M - 1994. - V. 343. - P. 357-361.

Williams, R.O. Formulating poorly water soluble drugs / R.O. Williams. - Springer, 2012. -

646 p.

Yamashita, S. In vitro-in vivo correlations: application to water insoluble drugs / S. Yamashita, T. Furubayashi // Bulletin Technique Gattefosse. - 1998. -№. 91. - P. 2530.

Zhong, Q.-P.Physicochemical properties of edible and preservative films from chitosan/cassava starch/gelatin blendplasticized with glycerol / Q.-P. Zhong and W.-Sh. Xia // Food Technol. Biotechnol. - 2008. - V. 46, № 3. - P. 262-269.